JP2014503583A - 増強された生物学的利用能を有するクルクミンを含む水溶性組成物およびその製法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、増強された生物学的利用能を有する水溶性組成物、およびその調製のためのプロセスに関連する。より詳細には、本発明は、少なくとも1種類の抗酸化剤、親水性担体、および脂肪と共にクルクミンを含有し、増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物に関連する。
クルクミン[1,7-ビス(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1,6-ヘプタジエン-3,5-ジオン]は、香辛料のターメリックに由来する強力な抗酸化剤である、疎水性のポリフェノール誘導体である。市販のクルクミンは、およそ、77%のジフェルロイルメタン、17%のデメトキシクルクミン、および6%のビスデメトキシクルクミンを含有する。クルクミンは、太古から使用されているウコン(Curcuma Longa)の主要な活性成分である。ウコン(ターメリック)は、周知の固有のハーブ薬である。ウコンは、抗炎症特性、抗酸化特性、抗増殖特性、抗菌特性、抗発癌特性、および抗血管新生特性を含む多様な生物学的作用および薬理学的活性が公知である。
したがって、本発明の主な目的は、ヒトにおいて抗うつ薬として有用な、増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物を提供することである。
したがって、本発明は、クルクミン、少なくとも1種類の抗酸化剤、親水性担体、および脂肪の相乗的組み合わせを含む、うつ病の処置に有用な増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物を提供する。
(i)クルクミン、少なくとも1種類の抗酸化剤、親水性担体、および脂肪を溶媒中に溶解して、均質なマスを形成する工程;
(ii)結果として生じたマスを、25℃〜60℃の範囲の温度で4〜8時間の間温めて、乾燥湿潤マスを得る工程;
(iii)溶媒を蒸発により除去して、乾燥マスを形成する工程、ならびに
(iv)乾燥マスを粉砕して、細粉を形成する工程。
工程(i)において使用されるクルクミンは、85〜96%の範囲の分析結果を有する、市販されているものであり得る。クルクミンはまた、クルクミンに富むターメリックの抽出物であり得る。添加されるクルクミンの量は、1〜55%クルクミンの分析結果を有する水溶性クルクミンを生成するのに十分であり得る。
18gのクルクミン(95%)、0.75gのアスコルビルパルミタート、0.55 gのEGCGを含有する1.1 gの緑茶抽出物、0.8 Gの天然トコフェロール、10gのHPMC、265 gのポリビニルピロリドン(K 30)、および30gの中鎖トリグリセリドを、600gのイソプロピルアルコール中に懸濁して、均質なマスを得た。結果として生じた均質なマスを次に、摂氏70度に加熱して、乾燥湿潤マスを得、それを次に、イソプロピルアルコールを除去するために減圧した600 mm Hgでの蒸留に供して、乾燥マスを得た。乾燥したマスを次に、ミキサー-グラインダー中で粉砕して、5.8%のクルクミンを含有する細かい黄色の水溶性粉末を形成した。
72gのクルクミン(95%)、8gの天然トコフェロール、6 gのアスコルビルパルミタート、18gのヒドロキシプロピルメチルセルロース、15gの硬化大豆油、および200gのマンニトールを、500gのエチルアルコール中に懸濁して、混合物を得た。混合物を次に、均質化し、摂氏60度で加熱して、均質化したマスを得た。この均質化したマスを、エチルアルコールを除去するために真空下での蒸発に供して、317gの乾燥したマスを得た。結果として生じた乾燥マスを次に、乳鉢において乳棒で粉砕して、20.1%のクルクミンを有する黄色の粉末を得た。
275gのクルクミン(95%)、50% EGCGを含有する5gの緑茶抽出物、10 gのアスコルビルパルミタート、30gの中鎖トリグリセリド、20gの硬化大豆油、および175gのポリビニルピロリドンを、500gのエチルアルコール中に懸濁した。混合物を均質化し、摂氏60度で加熱した。結果として生じた混合物を次に、エチルアルコールを除去するために真空下での蒸発に供して、520gの乾燥したマスを得た。結果として生じた乾燥したマスを次に、乳鉢において乳棒で粉砕して、51.3%のクルクミンを有する黄色の粉末を得た。
274gのクルクミン(95%)、50% EGCGを含有する5.1gの緑茶抽出物、10.6 gのアスコルビルパルミタート、31gの中鎖トリグリセリド、20gの硬化大豆油、および175gのポリエチレングリコール6000を、500gのアセトン中に懸濁した。混合物を均質化し、摂氏55度で加熱して、均質化したマスを得た。結果として生じた混合物を、真空下でのアセトンの蒸発に供して、523gの乾燥したマスを得た。マスを次に、乳鉢において乳棒で粉砕して、50.6%のクルクミンを有する黄色の粉末を得た。
クルクミンの抗うつ活性
試験手順
動物:オスのLacaマウス
方法:ポーソルト強制水泳試験(行動的絶望試験とも呼ばれる)
これは、実験動物、典型的にはラットまたはマウスの行動に対する抗うつ薬の効果を測定するために使用される試験である。動物を、水で満たしかつそこから逃げられないアクリル製ガラスシリンダー中で泳ぐように強制する2回の試験に供する。第1の試験は、15分間続く。次に、24時間後、5分間続く第2の試験を行う。第2の試験において動物が動かずに過ごす時間を測定する。この不動時間は、抗うつ薬により減少する。
1.従来のクルクミン粉末(C-C)、
2.実施例1〜5において例証されるプロセスにより調製された本発明の組成物。所定の実施例において使用されたクルクミン乾燥栄養システム(curcumin dry nutrient system)(以下、DNSという)組成物のパーセンテージは、5%、20%、および50%であり、以下の通りに、DNS 5%は2502-DNS-5B(C-5)として;DNS 20%は2502-DNS-20B(C-20)として、およびDNS 50%は2502-DNS-50B(C-50)として実施例5〜6において表示され、本出願者により供給された;
3.フルオキセチン;ベンラファキシン、デシプラミン、およびトラニルシプロミンなどの、他の市販されている抗うつ病試験薬物。
クルクミンの抗うつ活性についての試験を、従来のクルクミン(C-C)ならびに本発明のより新しい組成物、すなわち、2502-DNS-5B(C-5);2502-DNS-20B(C-20);および2502-DNS-50B(C-50)の3用量、50 mg/kg、100 mg/kg、および200 mg/kg、ならびに10 mg/kgのフルオキセチン(Flx)を用いて行った。下記の表1、表2、および表3は、それぞれ50 mg/kg、100 mg/kg、および200 mg/kgの用量で投与した時の、動物の不動期間および不動の減少のパーセンテージについてのデータを提供する。本明細書に添付する図面に示すように、表1、2、および3から得られた不動期間データを、それぞれグラフ1、グラフ2、およびグラフ3において、投与した用量に対してプロットする。
動物:オスのLacaマウス。
試験手順:ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶(25×12×25 cm3)。
動物:オスのLacaマウス。
試験手順:ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶(25×12×25 cm3)。
動物:オスのLacaマウス。
試験手順:ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶(25×12×25 cm3)。
クルクミンの併用研究を、市販されている様々な抗うつ薬と共に行った。これらの研究から得られた比較データを、表4〜7にまとめる。表4、表5、表6、および表7は、それぞれフルオキセチン(5 mg/kg、ip)、ベンラファキシン(2 mg/kg、ip)、デシプラミン(5 mg/kg、ip)、およびトラニルシプロミン(5 mg/kg、ip)と共に投与した時のクルクミン(用量50 mg/kgで投与)の、動物の不動期間および不動の減少のパーセンテージについての比較データを提供する。本明細書に添付する図面に示すように、表4、5、6、および7から得られた不動期間データを、それぞれグラフ4、グラフ5、グラフ6、およびグラフ7において、投与した用量に対してプロットする。
試験物質:フルオキセチン(5 mg/kg、ip)とともに、50 mg/kgのより新しい製剤である2502-DNS-5B(C-5);2502-DNS-20B(C-20)および2502-DNS-50B(C-50)、ならびに従来のクルクミン(C-C)。
動物:オスのLacaマウス。
試験手順:ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶(25×12×25 cm3)。
試験物質:ベンラファキシン(2 mg/kg、ip)とともに、50 mg/kgのより新しい製剤であるC-5(2502-DNS-5B)、C-20(2502-DNS-20B);およびC-50(2502-DNS-50B)、ならびに従来のクルクミン。
動物:オスのLacaマウス。
試験手順:ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶(25×12×25 cm3)。
試験物質:デシプラミン(5 mg/kg、ip)とともに、50 mg/kgのより新しい製剤である2502-DNS-5B(C-5);2502-DNS-20B(C-20)および2502-DNS-50B(C-50)、ならびに従来のクルクミン(C-C)。
動物:オスのLacaマウス。
試験手順:ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶(25×12×25 cm3)。
試験物質:トラニルシプロミン(5 mg/kg、ip)とともに、50 mg/kgのより新しい製剤である2502-DNS-5B(C-5);2502-DNS-20B(C-20)および2502-DNS-50B(C-50)、ならびに従来のクルクミン(C-C)。
動物:オスのLacaマウス。
試験手順:ポーソルト強制水泳試験。24±1℃に維持された水を15 cm入れた長方形のガラス瓶(25×12×25 cm3)。
様々な抗うつ薬との併用研究について、50 mg/kgを有効量未満として採用した。有効量未満のフルオキセチン(5 mg/kg、選択的セロトニン再取り込み阻害剤)を伴うと、50 mg/kgの本発明のクルクミン製剤のすべてが、FSTにおいて不動時間の減少を促進した。有効量未満のベンラファキシン(2 mg/kg、セロトニンおよびノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤)を伴うと、C-20およびC-50はより有効であり、C-Cで観察されたものと同様の強化された抗うつ効果を示し、不動時間の阻害のパーセンテージは、C-Cと比較して、C-20の場合10%多く、C-50の場合20%多かった。本試験において、C-5は、ベンラファキシンと共にはいかなる強化も示さなかった。有効量未満のデシプラミン(5 mg/kg、三環系抗うつ薬)を伴うと、3つのより新しい製剤のクルクミンのすべて、すなわちC-5、C-20、およびC-50は、強化された抗うつ活性を示した。有効量未満のC-Cは、デシプラミンと共にはいかなる強化も示すことはできなかった。より新しいクルクミン製剤(C-5、C-20、C-50)またはC-Cのいずれも、有効量未満のトラニルシプロミン(5mg/kg、非特異的MAO阻害剤)と共には強化された効果を示さなかった。
HPLCを用いて生物学的アミンレベルにおける変化を研究するために、100 mg/kg用量の、より新しいクルクミン製剤のすべて、すなわちC-5、C-20、C-50、および従来のクルクミンC-Cを、動物に注射し、45分後に屠殺した。
動物:オスのLacaマウス。
試験手順:行動観察の時間と同様に薬物投与の45分後に、動物を屠殺した。
HPLC-ECD検出器:移動相‐リン酸緩衝液:アセトニトリル(87:13)、pH 4.5
カラム‐ODS-3 C-18カラム(250×4.6 mm I.D.;5μm粒子サイズ)
C-5は、対照と比較してドーパミンレベルにおける有意な増加(20.99%)を示した。C-Cと比較したドーパミンレベルにおける増加は、それぞれC-5、C-20、およびC-50の場合、71.13、51.73、および33.02である。C-5およびC-20は、対照と比較して5-HTレベルにおける有意な増加(51.63および59.19)を示した。C-Cと比較した5-HTレベルにおける増加は、それぞれC-5、C-20、およびC-50の場合、41.98、49.05、および31.13である。C-5およびC-20は、対照と比較してノルエピネフリンレベルにおける有意な増加(63.17および41.84)を示した。ノルエピネフリンレベルにおける増加は、C-C処置群において観察されたものと同様であった。
生物学的利用能の比較研究
生物学的利用能の研究を、本出願者からの要請により、Amala Cancer Institute, Thrissur, Keralaで行った。12人の健康な被験者を、研究の目的で募集した。すべてのボランティアに、研究の過程中、クルクミンに富む食物を控えるように求めた。選択された研究設計は、平衡型、非盲検、二処置、二期間、単一用量の生物学的利用能の研究であった。
補給剤1‐OmniActive Health Technologies Ltd., Indiaのクルクミン抽出粉末95%(Curcumin extract powder 95 %)、すなわちC-Cを含むもの(1グラムのクルクミノイドに相当する500 mgカプセル)を、クルクミン抽出粉末95% 500 mgの2カプセルで単一用量として投与した。
補給剤2‐OmniActive Health Technologies Ltd., IndiaのクルクミンUltrasol乾燥栄養システム50%(Curcumin Ultrasol Dry Nutrient System 50%)、すなわちC-50を含むもの(1グラムのクルクミノイドに相当する250 mgカプセル)を、クルクミンUltrasol乾燥栄養システム50% 250 mgの4カプセルで単一用量として投与した。
本研究の第1の目的は、健康なヒト被験者において、2個のクルクミン抽出粉末95%(1グラムのクルクミノイドに相当する500 mgカプセル)の単一用量の投与後のクルクミンの生物学的利用能を、4個のクルクミンUltrasol乾燥栄養システム50%、すなわちC-50(1グラムのクルクミノイドに相当する250 mgカプセル)と比較することであった。研究の第2の目的は、12人の健康なヒト被験者において、投与した時の、1gクルクミノイドの単一用量の安全性および耐容性をモニタリングすることであった。
標準原液(157489.2 ng/ml)の調製
標準名称:ターメリック標準化抽出物であり、標準純度は96.03%である(Kancor, Angamaly, Kerala由来)。
16.4 mgのターメリック標準化抽出物を、100 mlのメスフラスコ中に秤量した。メタノールで溶解し、該容積にメスアップする。
10.0 mLの標準原液を採り、メタノールで100mLに希釈した。
1.0 mLの標準溶液Aを採り、メタノールで20mLに希釈した。
5.0 mLの標準溶液Bを採り、メタノールで10mLに希釈した。
5.0 mLの溶液Aを採り、メタノールで25mLに希釈した。
5.0 mLの溶液Dを採り、メタノールで10 mLに希釈した。
各ブランク血漿試料を、室温に到達させた。1.0 mlのブランク血漿試料および100μlのスパイク用標準溶液Eを、清浄したガラス試験管中で混合した。次に、このスパイクしたブランク溶液を、試料と同一の手順を用いて抽出した。
900μlのブランク血漿および100μlの標準溶液Dをピペットで取り出して、清浄したガラス試験管中に移す。これに、100μlのスパイク用標準溶液Eを添加して混合した。次に、このスパイクした標準を、試料と同一の手順を用いて抽出した。
凍結した血漿試料を、室温に到達させた。1000μlの血漿試料をピペットで取り出して、100μlのスパイク用標準溶液Eでスパイクした。この溶液を、1分間ボルテックスし、3.0 mlの酢酸エチル(HPLCグレード)を上記の溶液に添加した。溶液を再び1分間、シクロミキサー(cyclomixer)の助けを借りてボルテックスし、室温で沈降させた。
上文に記載したように行った研究から得られた結果を、表にまとめた。下記の表12〜17は、得られたデータを示す。
先行技術により、クルクミンが経口投与時にあまり吸収されないことが示されている。3.6 gのクルクミンの経口投与で、約11 ng/mlが血漿中で測定可能である。より低い用量で血漿中のクルクミンを検出するためには、特別の努力/技術が必要とされる。しかしながら、本研究においては、1 gのクルクミンを、両方の補給について二期間ですべての被験者に経口投与した。上述のように、この1グラムの用量は、血漿試料においてクルクミンを検出するには非常に低く、HPLCにおけるその測定を促進するために、血漿試料を25 ngのクルクミンで外部からスパイクした。血漿中のクルクミンの定量化後に、クルクミン濃度に達するように、クロマトグラムの全面積から、25 ngの外部からスパイクしたクルクミンの面積を差し引いた。
本発明の新規水溶性組成物は、
1.うつ病を緩和するために典型的に有用な増強された生物学的利用能を呈する。
2.毒性を有さない。
3.錠剤、カプセル、混合粉末などのような、経口投与可能な形態で容易に製剤化され得る。
4.抗うつ薬などの適用のために、高用量でのクルクミンの経口送達に有用である。
Claims (15)
- 少なくとも1種類の抗酸化剤、親水性担体、および脂肪と共にクルクミンを含む、うつ病の処置に有用な増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物。
- 組成物において使用されるクルクミンの量が、全組成物の1重量%〜約90重量%の範囲である、請求項1に記載のクルクミンの新規水溶性組成物。
- 使用される抗酸化剤の濃度が、全組成物の0.1重量%〜10重量%の範囲である、請求項1および2に記載のクルクミンの新規水溶性組成物。
- 使用される抗酸化剤の濃度が、全組成物の0.1重量%〜10重量%の範囲である、請求項1〜3に記載のクルクミンの新規水溶性組成物。
- 使用される親水性担体の濃度が、全組成物の1重量%〜85重量%の範囲である、請求項1〜4に記載のクルクミンの新規水溶性組成物。
- 使用される脂肪の濃度が、全組成物の0.1重量%〜25重量%の範囲である、請求項1〜5に記載のクルクミンの新規水溶性組成物。
- 使用される抗酸化剤が、天然トコフェロール、アスコルビルパルミタート、ローズマリー抽出物、エピガロカテキンガラート、カテキン、アスコルビン酸、および/またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1〜6に記載のクルクミンの新規水溶性組成物。
- 使用される親水性担体が、可溶性デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、グルコース、糖、および/またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1〜7に記載のクルクミンの新規水溶性組成物。
- 使用される脂肪が、乳脂肪、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、硬化植物油、および/またはそれらの混合物より選択される、請求項1〜8に記載のクルクミンの新規水溶性組成物。
- 以下の工程を含む、うつ病の処置に有用な増強された生物学的利用能を有する新規水溶性組成物を調製するための方法:
(i)クルクミン、少なくとも1種類の抗酸化剤、親水性担体、および脂肪を溶媒中に溶解して、均質なマスを形成する工程;
(ii)結果として生じたマスを、25℃〜60℃の範囲の温度まで4〜8時間の間温めて、乾燥湿潤マスを得る工程;
(iii)溶媒を蒸発により除去して、乾燥マスを形成する工程、ならびに
(iv)乾燥マスを粉砕して、細粉を形成する工程。 - 使用されるクルクミンが、50〜99%の範囲の純度含量を有する、請求項10に記載の方法。
- 使用される抗酸化剤が、天然トコフェロール、アスコルビルパルミタート、ローズマリー抽出物、エピガロカテキンガラート、カテキン、アスコルビン酸、および/またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項10および11に記載の方法。
- 使用される親水性担体が、可溶性デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、グルコース、糖、および/またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項10〜12に記載の方法。
- 使用される脂肪が、乳脂肪、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、硬化植物油、および/またはそれらの混合物より選択される、請求項10〜13に記載の方法。
- 使用される溶媒が、イソプロピルアルコール、アセトン、メタノール、アルコール、および/またはそれらの混合物より選択される、請求項10〜14に記載の方法。
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