ES2761868T3 - Cápsula blanda de 2,2,6,6-tetraisopropil-4,4-2-bifenol y método para la preparación de la misma - Google Patents
Cápsula blanda de 2,2,6,6-tetraisopropil-4,4-2-bifenol y método para la preparación de la misma Download PDFInfo
- Publication number
- ES2761868T3 ES2761868T3 ES12880562T ES12880562T ES2761868T3 ES 2761868 T3 ES2761868 T3 ES 2761868T3 ES 12880562 T ES12880562 T ES 12880562T ES 12880562 T ES12880562 T ES 12880562T ES 2761868 T3 ES2761868 T3 ES 2761868T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- oil
- biphenol
- capsule
- soft capsule
- oils
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Una cápsula blanda de 2,2',6,6'-tetraisopropil-4,4'-bifenol, caracterizada por que el contenido encapsulado en la cápsula blanda comprende los siguientes componentes: de un 1 % a un 30 % de 2,2',6,6'-tetraisopropil-4,4'-bifenol, de un 60 % a un 90 % de un dispersante, de un 1 % a un 20 % de un antioxidante, de un 0 % a un 0,3 % de un conservante, sobre la base del contenido de la cápsula, en la que el dispersante se selecciona entre uno de aceites vegetales, aceites de cadena media y aceites estructurados, o una mezcla de al menos dos de ellos, y los aceites vegetales se seleccionan entre aceite de perilla, aceite de algodón, aceite de oliva, ácido linolénico, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de cártamo y aceite de maíz.
Description
DESCRIPCIÓN
Cápsula blanda de 2,2',6,6'-tetraisopropil-4,4'-2-bifenol y método para la preparación de la misma
Campo de la invención
La presente invención pertenece al campo de las formulaciones farmacéuticas y se refiere a una nueva formulación de 2,2',6,6'-tetraisopropil-4,4'-bifenol y, en particular, a una cápsula blanda de 2,2',6,6'-tetraisopropil-4,4'-bifenol. Antecedentes
En el mercado actual, el 2,2',6,6'-tetraisopropil-4,4'-bifenol (abreviado como "bifenol" en lo sucesivo en el presente documento) es un compuesto contra las crisis epilépticas (véase el documento CN 101804043 A, titulado "Uso de bifenoles y derivados de los mismos como medicamentos para el tratamiento de la epilepsia"). Se puede usar para tratar muchos síntomas epilépticos tales como crisis tónico-clónicas generalizadas (gran mal), crisis de ausencias (pequeño mal), crisis parciales simples, crisis parciales complejas (crisis psicomotoras) y crisis autonómicas (crisis episódicas). Estudios experimentales han demostrado que el bifenol tiene una muy fuerte afinidad por los receptores GABA, tiene actividad agonista para GABA y también actividad antagonista para receptores de NMDA, regula el flujo de Ca2+ a través de los canales de Ca2+ y proporciona protección frente a la excitotoxicidad causada por el ácido kaínico.
Puesto que el bifenol es un compuesto altamente soluble en lípidos, insoluble en agua y con tendencia a la oxidación, los presentes autores han ensayado tensioactivos tales como ciclodextrinas, Tween 80, VC y DMSO para ayudar a disolver o para solubilizar el bifenol, aunque encuentran difícil conseguir resultados deseables, lo que afecta al aprovechamiento de la eficacia del fármaco y limita las aplicaciones clínicas del bifenol.
Para la solubilización del dipropofol, un agente antibacteriano, usando un sacárido y ácido ascórbico, Ogata et al., Bio. and Pharma. Bulletin of Japan, Vol. 30, N.° 8, 1565-1568, 2007, divulgan el uso del ácido ascórbico como antioxidante para prevenir la oxidación de un difenol debida al aire.
Mientras tanto, el documento CN 102475770 A divulga una cápsula blanda que comprende un líquido encapsulado y una cubierta de cápsula; en la que el líquido encapsulado consiste en 100-200 partes en peso de saponinas de Panax notoginseng, 50-90 partes de extracto de espino, 10-30 partes de aceite de soja, 0,1-0,3 partes de vitamina E, 0,95-1,05 partes de gelatina y 0,6-0,8 partes de glicerina. La cápsula no implica el uso de bifenol.
A fin de ejercer mejor el efecto terapéutico del bifenol, la investigación actual se ha centrado en la selección de una formulación particular adecuada para el bifenol, que es también una demanda urgente de la medicina clínica actual. Un objeto de la presente invención es proporcionar una cápsula blanda de bifenol que sea fácil de preparar y que sea conveniente y segura de administrar.
Uno de los objetos de la presente invención es proporcionar una cápsula blanda de bifenol que, no solo mejore la estabilidad, la biodisponibilidad y el efecto antiepiléptico de este fármaco, sino que también facilite el almacenamiento y transporte del mismo.
Aunque las cápsulas blandas se conocen desde hace bastante tiempo como medio convencional para solucionar la baja solubilidad de los fármacos, el problema que pretende resolver la presente invención es crear de forma racional una formulación de acuerdo con las especiales propiedades físicas y químicas del bifenol en particular, a fin de producir una cápsula blanda de bifenol eficaz, estable y segura.
En general, las cápsulas blandas se preparan a partir de una cubierta de cápsula y el contenido que se va a encapsular en la cápsula mediante una máquina de formación de cápsulas blandas. Las mejoras de la estabilidad y la eficacia de los fármacos están asociadas, no solo a la composición del contenido del interior de las cápsulas, sino también a los materiales para la cubierta de la cápsula.
Sumario de la invención
La presente invención es tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Así, en un aspecto, la presente invención proporciona una cápsula blanda de 2,2',6,6'-tetraisopropil-4,4'-bifenol, caracterizada por que el contenido encapsulado en la cápsula blanda comprende los siguientes componentes: de un 1 % a un 30 % de 2,2',6,6'-tetraisopropil-4,4'-bifenol,
de un 60 % a un 90 % de un dispersante,
de un 1 % a un 20 % de un antioxidante,
de un 0 % a un 0,3 % de un conservante, sobre la base del contenido de la cápsula,
en la que el dispersante se selecciona entre uno de los siguientes: aceites vegetales, aceites de cadena media y aceites estructurados, o una mezcla de al menos dos de ellos, y los aceites vegetales se seleccionan entre aceite de perilla, aceite de algodón, aceite de oliva, ácido linolénico, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de cártamo y aceite de maíz.
Los presentes autores han llevado a cabo una investigación a largo plazo y han encontrado de forma sorprendente que una cápsula blanda hecha con 2,2',6,6'-tetraisopropil-4,4'-bifenol (abreviado como "bifenol" a lo largo de la presente memoria descriptiva) no solo supera los inconvenientes de la baja solubilidad en agua, sino que permite también una administración oral conveniente y una buena biodisponibilidad.
Considerando que los grupos fenólicos hidroxilo del bifenol, el principio activo de la presente invención, se oxidan con facilidad, los presentes autores han realizado estudios y han encontrado de forma sorprendente que la vitamina E y sus derivados son particularmente adecuados para evitar la oxidación del bifenol, ya que la adición de vitamina E y sus derivados por un lado mejora la estabilidad de la formulación y, por otro, potencia de forma inesperada la eficacia de la formulación. En particular, la adición de un 5 % a un 10 % de un antioxidante con respecto al peso del contenido de la cápsula puede asegurar una mejor estabilidad del fármaco en la formulación.
El antioxidante se selecciona opcionalmente entre la vitamina E y sus derivados, preferentemente uno o más de los siguientes: tocoferol, acetato de tocoferilo, tocotrienol y tocotrienoles, en particular preferentemente acetato de tocoferilo.
El dispersante preferente de acuerdo con la presente invención no solo puede disolver bien el bifenol, sino también mejorar la estabilidad del bifenol.
La expresión "aceites estructurados" de acuerdo con la presente invención se refiere a aceites obtenidos mediante reordenaciones estructurales aleatorias de ácidos grasos de cadena media y ácidos grasos de cadena larga sobre la cadena principal de una sola molécula del glicerol mediante hidrólisis y reesterificación de estos ácidos grasos a una temperatura elevada con un catalizador presente.
Los aceites vegetales son preferentemente uno o una combinación de más de uno de los siguientes: aceite de perilla, aceite de algodón, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de cártamo y aceite de maíz.
El conservante se selecciona opcionalmente entre uno o más de los siguientes: ácido sórbico, sorbato de metilo, phidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo y p-hidroxibenzoato de propilo.
De acuerdo con una realización preferente de la presente invención, el conservante se puede añadir no solo al contenido del interior de la cápsula, sino también a la cubierta de la cápsula, pudiendo efectuar ambos una mejora considerable de la estabilidad de la cápsula blanda.
Un objeto de la presente invención es proporcionar una cubierta de cápsula adecuada para cápsulas blandas de bifenol y la cubierta de la cápsula se puede seleccionar simplemente entre materiales convencionales para cubiertas de cápsula de la técnica.
De acuerdo con una realización preferente de la presente invención, la cápsula blanda de la presente invención puede comprender una cubierta de cápsula que está compuesta por un material de gel, un plastificante y un disolvente, en la que el material de gel se selecciona entre goma arábiga, carragenano y gelatina, preferentemente gelatina; el plastificante se selecciona entre uno o más de los siguientes: glicerol, xilitol, sorbitol y sorbato de metilo; se selecciona el agua como disolvente; y la proporción en peso entre los componentes es preferentemente material de gel : plastificante : agua = 1 : 0,3 a 0,6 : 1.
De acuerdo con una realización preferente de la presente invención, la cubierta de cápsula de la presente invención consiste en un material de gel, un plastificante, un conservante y un disolvente; y la proporción en peso entre los componentes es preferentemente material de gel : plastificante : conservante : agua = 1 : 0,3 a 0,6 : 0,005 a 0,05 : 1.
Un método para preparar una cápsula blanda de bifenol puede comprender las etapas de:
(1) preparación de una cubierta de cápsula: se toma un material de gel y agua en una cantidad apropiada y se mezclan por completo; por separado se toma un plastificante y se mezcla por completo con una cantidad adecuada de agua, se funde esta mezcla mediante calentamiento y después se añade a la misma la solución de material de gel preparada, se calienta la mezcla con agitación hasta un estado fundido, seguido de una mezcla a fondo y una evacuación, y se mantiene la temperatura hasta su uso;
(2) preparación del contenido que se va a encapsular en la cápsula: se mezcla el bifenol con un dispersante y un antioxidante, se añade a los mismos un conservante, se calienta la mezcla hasta una temperatura de aproximadamente 55 °C a 80 °C en atmósfera protectora de gas nitrógeno, seguido de una agitación a fondo hasta su disolución y se mantiene la temperatura hasta su uso;
(3) preparación de una cápsula blanda: se prepara una cápsula blanda a partir del contenido que se va a
encapsular en la cápsula y del material para la cubierta de cápsula preparados anteriormente usando una máquina de formación de cápsulas blandas, seguido de un secado para producir la cápsula blanda de bifenol.
Un método para preparar una cápsula blanda de bifenol puede comprender las etapas de
(1) preparación de una cubierta de cápsula: se toma un material de gel y agua en una cantidad apropiada y se mezclan por completo; por separado se toma un plastificante y se mezcla por completo con una cantidad adecuada de agua, se funde esta mezcla mediante calentamiento y después se añade a la misma la solución de material de gel preparada, se añade un conservante a la misma con agitación, se calienta la mezcla hasta un estado fundido, seguido de una mezcla a fondo y una evacuación, y se mantiene la temperatura hasta su uso; (2) preparación del contenido que se va a encapsular en la cápsula: se mezcla el bifenol con un dispersante y un antioxidante, se calienta la mezcla hasta una temperatura de aproximadamente 55 °C a 80 °C en atmósfera protectora de gas nitrógeno, seguido de una agitación a fondo hasta su disolución y se mantiene la temperatura hasta su uso;
(3) preparación de una cápsula blanda: se prepara una cápsula blanda a partir del contenido que se va a encapsular en la cápsula y del material para la cubierta de cápsula preparados anteriormente usando una máquina de formación de cápsulas blandas, seguido de un secado para producir la cápsula blanda de bifenol;
en el que la temperatura mantenida en la etapa (2) es preferentemente de aproximadamente 60 °C a 75 °C.
El dispersante basado en aceite vegetal usado en la presente invención puede disolver bien al bifenol. Debido a que el fármaco está completamente disuelto en un aceite comestible, se puede obtener una formulación muy segura. El dispersante se puede digerir rápidamente en los ácidos grasos libres debido a su biocompatibilidad, proporcionando de este modo una alta biodisponibilidad y un efecto antiepiléctico excelente.
La adición de vitamina E y sus derivados al contenido en el interior de la cápsula blanda de la presente invención puede mejorar estructuralmente la estabilidad del bifenol en gran medida. Además, y más importante, los aceites vegetales añadidos forman un disolvente compuesto junto con los antioxidantes tales como la vitamina E para disolver el bifenol a fin de proporcionar una formulación líquida estable de bifenol molecular.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención comprende una cápsula blanda de 2,2',6,6'-tetraisopropil-4,4'-bifenol, dispersante y antioxidante para su uso en el tratamiento de la epilepsia, incluyendo éste el tratamiento de varios síntomas epilépticos tales como crisis tónico-clónicas generalizadas, crisis de ausencias, crisis parciales simples, crisis parciales complejas y crisis autonómicas, en la que el dispersante se selecciona entre uno de los siguientes: aceites vegetales, aceites de cadena media y aceites estructurados, o una mezcla de al menos dos de ellos, y los aceites vegetales se seleccionan entre aceite de perilla, aceite de algodón, aceite de oliva, ácido linolénico, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de cártamo y aceite de maíz.
La formulación se puede preparar convenientemente para administración oral.
La cápsula blanda de la presente invención se puede preparar mediante un proceso simple con buena estabilidad y se puede administrar convenientemente y cumple los requerimientos de seguridad de la medicación clínica.
Descripción detallada
Los siguientes ejemplos se pretende que ilustren adicionalmente la presente invención, si bien no limitan en modo alguno el alcance de la presente invención. La presente invención se explicará con más detalle con referencia a los ejemplos que siguen. El experto en la técnica entenderá que la presente invención no se limita a estos ejemplos ni a los métodos de preparación usados. Asimismo, el experto en la técnica puede efectuar sustituciones de equivalentes, combinaciones, mejoras o modificaciones con respecto a la presente invención, estando englobados todos ellos en el alcance de la presente invención.
Parte I. Cápsulas blandas preparadas con bifenol a varias concentraciones
E m l 1. l l n n n 2 if n l
Se prepararon en total 1000 cápsulas blandas.
Procedimiento de preparación:
1) preparación del contenido que se va a encapsular en la cápsula: se mezclan 100 g de bifenol con 350 g de aceite de soja y 50 g de acetato de tocoferilo, se añade 1 g de p-hidroxibenzoato de metilo a los mismos, se calienta la mezcla a 70 °C en atmósfera protectora de gas nitrógeno, seguido de una agitación hasta su disolución y se mantiene la temperatura hasta su uso;
2) preparación de una cubierta de cápsula: se pesan 100 g de gelatina y una cantidad adecuada de agua, y se mezclan por completo; por separado se pesan 40 g de glicerol y se mezclan por completo con agua, después se añade a los mismos la solución de material de gel preparada, se calienta la mezcla con agitación hasta un estado fundido, seguido de una mezcla a fondo y una evacuación, y se mantiene la temperatura hasta su uso;
3) preparación de una cápsula blanda: se prepara una cápsula blanda a partir del contenido y el material para la cubierta de cápsula preparados anteriormente usando una máquina de formación de cápsulas blandas, seguido de un secado para producir la cápsula blanda de bifenol.
E m l 2. l l n n^ n 1 if n l
Se prepararon en total 1000 cápsulas blandas.
Procedimiento de preparación:
1) preparación del contenido que se va a encapsular en la cápsula: se mezclan 50 g de bifenol con 400 g de aceite de maíz y 50 g de tocotrienol, se calienta la mezcla a 70 °C en atmósfera protectora de gas nitrógeno, seguido de una agitación hasta su disolución y se mantiene la temperatura hasta su uso;
2) preparación de una cubierta de cápsula: se pesan 100 g de gelatina y una cantidad adecuada de agua, y se mezclan por completo; por separado se pesan 40 g de glicerol y se mezclan por completo con agua, después se añade a los mismos la solución de material de gel preparada, se añade 1 g de p-hidroxibenzoato de metilo a los mismos con agitación, se calienta la mezcla hasta un estado fundido, seguido de una mezcla a fondo y una evacuación, y se mantiene la temperatura hasta su uso;
3) preparación de una cápsula blanda: se prepara una cápsula blanda a partir del contenido y el material para la cubierta de cápsula preparados anteriormente usando una máquina de formación de cápsulas blandas, seguido de un secado para producir la cápsula blanda de bifenol.
E m l . l l n n n if n l
Se prepararon en total 1000 cápsulas blandas.
El procedimiento de preparación era el mismo que el del Ejemplo 1.
E m l 4. l l n n n if n l
Se prepararon en total 1000 cápsulas blandas.
El procedimiento de preparación era el mismo que el del Ejemplo 2.
Parte II. Cápsulas blandas preparadas con dispersantes en varias cantidades Ejem lo 5. Cá sula blanda de bifenol con un 60 % de aceite de soja
Se prepararon en total 1000 cápsulas blandas.
El procedimiento de preparación era el mismo que el del Ejemplo 1.
Ejem lo 6. Cá sula blanda de bifenol con un 70 % de aceite de cártamo
Se prepararon en total 1000 cápsulas blandas.
El procedimiento de preparación era el mismo que el del Ejemplo 2.
Ejemplo 7. Cá sula blanda de bifenol con un 80 % de aceite de maíz
Se prepararon en total 1000 cápsulas blandas.
El procedimiento de preparación era el mismo que el del Ejemplo 1.
Ejem perilla
Se prepararon en total 1000 cápsulas blandas.
Parte III. Cápsulas blandas preparadas con antioxidantes en varias cantidades
El procedimiento de preparación era el mismo que el del Ejemplo 2.
Ejem lo 9. Cá sula blanda con un 5 % de vitamina E
Se prepararon en total 1000 cápsulas blandas.
El procedimiento de preparación era el mismo que el del Ejemplo 1.
Ejem lo 10. Cá sula blanda con un 10 % de vitamina E
Se prepararon en total 1000 cápsulas blandas.
El procedimiento de preparación era el mismo que el del Ejemplo 2.
Ejem lo 11. Cá sula blanda con un 20 % de vitamina E
Se prepararon en total 1000 cápsulas blandas.
Parte IV. Cápsulas blandas preparadas con conservantes en varias cantidades El procedimiento de preparación era el mismo que el del Ejemplo 1.
Ejem lo 12. Cá sula blanda con un 03 % de conservante
Se prepararon en total 1000 cápsulas blandas.
El procedimiento de preparación era el mismo que el del Ejemplo 1.
Ejem lo 13. Cá sula blanda con un 01 % de conservante
Se prepararon en total 1000 cápsulas blandas.
El procedimiento de preparación era el mismo que el del Ejemplo 2.
E m l 14. l l n in n rv n
Se prepararon en total 1000 cápsulas blandas.
El procedimiento de preparación era el mismo que el del Ejemplo 1.
E m l 1. l l n n n 1 if n l
Se prepararon en total 1000 cápsulas blandas.
El procedimiento de preparación era el mismo que el del Ejemplo 2.
Ejem lo 16. Cá sula blanda con un 1 % de vitamina E
Se prepararon en total 1000 cápsulas blandas.
El procedimiento de preparación era el mismo que el del Ejemplo 1.
Ejemplo de ensayo 1. Solubilidad del bifenol en aceites de cadena media, aceites estructurados y aceites vegetales. Se midió la solubilidad del bifenol en aceites de cadena media, aceites estructurados y aceites vegetales mediante un método de medición de la solubilidad. Los resultados se muestran a continuación.
La solubilidad del bifenol en todos los aceites anteriores es superior a 300 mg de bifenol/g de aceite, siendo la máxima solubilidad en aceite de soja, es decir, 480 mg de bifenol/g de aceite de soja.
Ejemplo de ensayo 2. Ensayo antioxidante
Debido a que el bifenol tiene grupos fenólicos hidroxilo y se degrada fácilmente por oxidación, se ha de añadir un antioxidante a la formulación. Se investigó el efecto antioxidante de un 5 % de acetato de tocoferilo en aceite de soja. Se preparó una solución de 100 mg/g de bifenol en aceite y se llevó a cabo la degradación acelerada a 80 °C durante 3 días. Los resultados se muestran a continuación.
continuación
Los resultados demuestran que la cápsula blanda de bifenol con un 5 % de antioxidante apenas mostraba una reducción del contenido tras el ensayo de estabilidad, mientras que la cápsula blanda de bifenol sin antioxidante mostraba una reducción del contenido de un 30 %.
Ejemplo de ensayo 3. Selección de la concentración del antioxidante
Los presentes autores efectuaron igualmente estudios en profundidad sobre el efecto antioxidante de la vitamina E (acetato de tocoferilo) en la formulación de la presente invención. Se investigaron formulaciones con concentraciones de acetato de tocoferilo del 0 %, 1 %, 5 %, 10 %, 20 % y 30 %, respectivamente, llevando a cabo la degradación a 80 °C durante 3 días y ensayos de HPLC (100 mg de bifenol disueltos en 1 g de aceite de soja en las soluciones de muestra). Los resultados se muestran a continuación.
Los resultados muestran que la vitamina E a una concentración del 5 % o más producía un mejor efecto antioxidante, y que el contenido de fármaco ya no variaba cuando la concentración superaba el 20 %. Teniendo en cuanta que no es adecuado usar una cantidad excesiva de vitamina E como antioxidante, se recomienda una concentración del 5 % al 10 %. En este caso, la concentración de vitamina E se calcula como (vitamina E/aceite de soja) * 100 %.
Ejemplo de ensayo 4. Ensayos de estabilidad en cápsulas blandas de bifenol
1 Ensayos de factores relevantes
Se dispusieron cápsulas blandas de bifenol en una condición de alta temperatura de 40 °C, una condición de alta temperatura de 60 °C, una condición de alta humedad (humedad relativa: 90 % ± 5 %) y una condición de luz intensa (4500 lx ± 500 lx), respectivamente, durante 10 días. Se tomaron muestras el día 5 y el día 10 para efectuar las mediciones. Los resultados se muestran a continuación.
continuación
Los resultados anteriores demuestran que las cápsulas blandas de bifenol eran esencialmente las mismas que el control del "día 0" en términos de aspecto, tiempo de desintegración y contenido, lo que indica que las cápsulas blandas de bifenol son estables en cuanto a su calidad en condiciones de alta temperatura, alta humedad y luz intensa.
2. Ensayo acelerado
Se tomaron las muestras preparadas de acuerdo con los Ejemplos 1, 3, 5, 9, 11 y 14 y se dispusieron a una temperatura de 40 °C ± 2 °C y una humedad relativa del 75 % ± 5 % durante 6 meses a fin de llevar a cabo un ensayo acelerado. Los resultados se muestran a continuación.
Los resultados anteriores demuestran que las cápsulas blandas de bifenol eran esencialmente las mismas que el
control del "mes 0" en términos de aspecto, tiempo de desintegración y contenido, lo que indica que las cápsulas blandas de bifenol son estables en cuanto a su calidad.
3. Ensayo a largo plazo
Se dispusieron muestras preparadas de acuerdo con los Ejemplos 1, 3, 5, 9, 11 y 14 a una temperatura de 25 °C ± 2 °C y una humedad relativa del 60 % ± 10 % durante 12 meses a fin de llevar a cabo un ensayo a largo plazo. Los resultados se muestran a continuación.
Los resultados anteriores demuestran que las cápsulas blandas de bifenol eran esencialmente las mismas que el control del "mes 0" en términos de aspecto, tiempo de desintegración y contenido, lo que indica que las cápsulas blandas de bifenol son estables en cuanto a su calidad.
Ejemplo de ensayo 5. Experimentos farmacodinámicos
Para estos experimentos, se dividieron ratones Kunming en 5 grupos, en concreto el grupo modelo, el grupo control (grupo CMC-Na-bifenol), el grupo de administración 1, el grupo de administración 2 y el grupo de administración 3 (se seleccionaron cápsulas blandas preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 para cada grupo de administración), con 20 ratones por grupo.
1. Experimentos farmacodinámicos para ensayar el efecto de cápsulas blandas con varias concentraciones de bifenol en el tratamiento de la epilepsia inducida por pentilentetrazol (PTZ) en ratones.
Los experimentos se llevaron a cabo en 5 grupos, para los que se muestran la vía de administración, el agente administrado y la dosificación en la tabla siguiente. A fin de establecer modelos, 2 horas después de la
administración, se inyectó PTZ (75 mg/kg) intraperitonealmente. Los resultados se muestran a continuación.
Los grados de las crisis se estimaron para los modelos animales de epilepsia de acuerdo con la escala estándar de Racine (Grado 0: sin reacción; Grado I: espasmos rítmicos faciales y bucales; Grado II: cabeceo o sacudida de la cola; Grado III: espasmos en una extremidad; Grado IV: crisis tónica o espasmos en más extremidades; Grado V: crisis tónico-clónica generalizada).
2. Experimentos farmacodinámicos para ensayar el efecto de cápsulas blandas con varias concentraciones de bifenol en el tratamiento de epilepsia inducida por bicuculina en ratones.
Los experimentos se llevaron a cabo en 5 grupos, para los que se muestran la vía de administración, el agente administrado y la dosificación en la tabla siguiente. A fin de establecer modelos, 2 horas después de la administración, se inyectó Bic (2,7 mg/kg) subcutáneamente. Los resultados se muestran a continuación.
continuación
Criterios de evaluación para el modelo de la bicuculina (Bic): puesto que este modelo lleva a una tasa de mortalidad del 100 %, cualquier supervivencia tras la administración indica eficacia.
3. Experimentos farmacodinámicos para ensayar el efecto de cápsulas blandas con varias concentraciones de bifenol en el tratamiento de la epilepsia inducida por ácido 3-mercaptopropiónico en ratones.
Los experimentos se llevaron a cabo en 5 grupos, para los que se muestran la vía de administración, el agente administrado y la dosificación en la tabla siguiente. A fin de establecer modelos, 2 horas después de la administración, se inyectó 3-MP (60 mg/kg) subcutáneamente. Los resultados se muestran a continuación.
Criterios de evaluación para el modelo del ácido 3-mercaptopropiónico (3-MP): Grado I: periodo latente; Grado II: crisis convulsivas clónicas (extremidad anterior clónica); Grado III: crisis convulsivas tónicas (extremidad posterior tónica).
3. Experimentos farmacodinámicos para ensayar el efecto de cápsulas blandas con varias concentraciones de bifenol en el tratamiento de la epilepsia inducida por electrochoque en ratones.
Los experimentos se llevaron a cabo en 5 grupos, para los que se muestran la vía de administración, el agente administrado y la dosificación en la tabla siguiente. A fin de establecer modelos, 2 horas después de la administración, se aplicó MES. Los resultados se muestran a continuación.
continuación
Criterios de evaluación para el modelo de electrochoque (MES): la presencia o la ausencia de extremidades tónicas en los animales se consideran con crisis o sin crisis.
5. Experimentos farmacodinámicos para ensayar el efecto de cápsulas blandas con varias concentraciones de bifenol en el tratamiento de la epilepsia inducida por penicilina en ratones.
Los experimentos se llevaron a cabo en 5 grupos, para los que se muestran la vía de administración, el agente administrado y la dosificación en la tabla siguiente. A fin de establecer modelos, 2 horas después de la administración, se inyectó penicilina (6 millones U/kg) intraperitonealmente. Los resultados se muestran a continuación.
Los grados de las crisis tras la inducción por penicilina se estimaron para los modelos animales de epilepsia de acuerdo con la escala estándar de Racine (Grado 0: sin reacción; Grado I: espasmos rítmicos faciales y bucales; Grado II: cabeceo o sacudida de la cola; Grado III: espasmos en una extremidad; Grado IV: crisis tónica o espasmos en más extremidades; Grado V: crisis tónico-clónica generalizada).
Los resultados experimentales demuestran que las cápsulas blandas de bifenol mostraban un incremento de varias veces de la eficacia del fármaco en comparación con el CMC-Na-Bifenol, lo que indicaba que la disolución del bifenol en los aceites de la fórmula de acuerdo con la presente invención mejora la absorción del fármaco y potencia significativamente el efecto terapéutico.
Ejemplos comparativos 1-8
Ensayos para la comparación de la estabilidad
Se tomaron las muestras preparadas de acuerdo con los Ejemplos 1, 2, 5, 6, 9, 10, 12 y 13 y los Ejemplos comparativos 1-8 y se dispusieron a una temperatura de 40 °C ± 2 °C y una humedad relativa del 75 % ± 5 % durante 6 meses a fin de llevar a cabo un ensayo acelerado. Los resultados se muestran a continuación.
(continuación)
(continuación)
Los resultados demuestran que las cápsulas blandas de bifenol de los Ejemplos tenían el mismo aspecto y tiempo de desintegración que los de los Ejemplos comparativos, aunque mostraban una estabilidad del contenido significativamente mayor que la de los Ejemplos comparativos, lo que indica que la formulación y el proceso usado de acuerdo con la presente invención estabilizan adicionalmente la calidad de las cápsulas blandas de bifenol.
Experimentos para la comparación de las farmacodinámicas
Se tomaron las muestras preparadas de acuerdo con los Ejemplos 1, 2, 5, 6, 9, 10, 12 y 13 y los Ejemplos comparativos 1-8 y se ensayaron para determinar la eficacia del fármaco sobre la epilepsia inducida por PTZ en ratones. Los experimentos se llevaron a cabo en 17 grupos, para los que se muestran la vía de administración, el agente administrado y la dosificación en la tabla siguiente. A fin de establecer modelos, 2 horas después de la administración, se inyectó PTZ (75 mg/kg) intraperitonealmente. Los resultados se muestran a continuación.
(continuación)
(continuación)
Los grados de las crisis se estimaron para los modelos animales de epilepsia de acuerdo con la escala estándar de Racine (Grado 0: sin reacción; Grado I: espasmos rítmicos faciales y bucales; Grado II: cabeceo o sacudida de la cola; Grado III: espasmos en una extremidad; Grado IV: crisis tónica o espasmos en más extremidades; Grado V: crisis tónico-clónica generalizada).
Los resultados experimentales demuestran que todas las cápsulas blandas de bifenol de acuerdo con los Ejemplos mostraban una mejor eficacia del fármaco que la de los Ejemplos comparativos.
Claims (5)
1. Una cápsula blanda de 2,2',6,6'-tetraisopropil-4,4'-bifenol, caracterizada por que el contenido encapsulado en la cápsula blanda comprende los siguientes componentes:
de un 1 % a un 30 % de 2,2',6,6'-tetraisopropil-4,4'-bifenol,
de un 60 % a un 90 % de un dispersante,
de un 1 % a un 20 % de un antioxidante,
de un 0 % a un 0,3 % de un conservante, sobre la base del contenido de la cápsula,
en la que el dispersante se selecciona entre uno de aceites vegetales, aceites de cadena media y aceites estructurados, o una mezcla de al menos dos de ellos, y los aceites vegetales se seleccionan entre aceite de perilla, aceite de algodón, aceite de oliva, ácido linolénico, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de cártamo y aceite de maíz.
2. La cápsula blanda de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el contenido encapsulado en la cápsula blanda comprende de un 5 % a un 20 % de un antioxidante sobre la base del contenido de la cápsula.
3. La cápsula blanda de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el contenido encapsulado en la cápsula blanda comprende de un 5 % a un 10 % de un antioxidante sobre la base del contenido de la cápsula.
4. La cápsula blanda de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que la cubierta de cápsula está compuesta por un material de gel, un plastificante y un disolvente, en la que el material de gel se selecciona entre goma arábiga, carragenano y gelatina, preferentemente gelatina; el plastificante se selecciona entre uno o más de glicerol, xilitol, sorbitol y sorbato de metilo; el disolvente se selecciona entre agua; y la proporción en peso entre los componentes de la cubierta de cápsula es material de gel : plastificante : agua = 1 : 0,3 a 0,6 : 1.
5. Una cápsula blanda de 2,2',6,6'-tetraisopropil-4,4'-bifenol, dispersante y antioxidante para su uso en el tratamiento de la epilepsia, incluyendo éste el tratamiento de varios síntomas epilépticos tales como crisis tónico-clónicas generalizadas, crisis de ausencias, crisis parciales simples, crisis parciales complejas y crisis autonómicas, en la que el dispersante se selecciona entre uno de aceites vegetales, aceites de cadena media y aceites estructurados, o una mezcla de al menos dos de ellos, y los aceites vegetales se seleccionan entre aceite de perilla, aceite de algodón, aceite de oliva, ácido linolénico, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de cártamo y aceite de maíz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012102246736A CN102716103B (zh) | 2012-07-02 | 2012-07-02 | 2,2′,6,6′-四异丙基-4,4′-二联苯酚软胶囊制剂及其制备方法 |
| PCT/CN2012/079589 WO2014005363A1 (zh) | 2012-07-02 | 2012-08-02 | 2,2',6,6'-四异丙基-4,4'-二联苯酚软胶囊制剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2761868T3 true ES2761868T3 (es) | 2020-05-21 |
Family
ID=46942061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES12880562T Active ES2761868T3 (es) | 2012-07-02 | 2012-08-02 | Cápsula blanda de 2,2,6,6-tetraisopropil-4,4-2-bifenol y método para la preparación de la misma |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9693963B2 (es) |
| EP (1) | EP2868317B1 (es) |
| JP (1) | JP6043429B2 (es) |
| CN (1) | CN102716103B (es) |
| CA (1) | CA2880945C (es) |
| ES (1) | ES2761868T3 (es) |
| WO (1) | WO2014005363A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102716103B (zh) | 2012-07-02 | 2013-12-18 | 西安力邦制药有限公司 | 2,2′,6,6′-四异丙基-4,4′-二联苯酚软胶囊制剂及其制备方法 |
| CN104546809B (zh) * | 2015-01-13 | 2018-08-24 | 西安力邦制药有限公司 | 3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在预防及治疗缺血性脑卒中中的应用 |
| CN104557532B (zh) * | 2015-01-13 | 2017-03-01 | 西安力邦制药有限公司 | 二联苯衍生物及其应用 |
| CN110872213A (zh) * | 2018-08-31 | 2020-03-10 | 西安力邦肇新生物科技有限公司 | Gabaa受体变构增强化合物及其制备和用途 |
| CN110870856B (zh) | 2018-08-31 | 2023-03-28 | 西安力邦肇新生物科技有限公司 | 一种gabaa受体变构增强剂在医药上的应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CO4940469A1 (es) * | 1997-03-05 | 2000-07-24 | Sugen Inc | Composicion oral de estabilidad mejorada que comprende un derivado de indolinona y una mezcla de gliceridos o esteres de polietilenglicol |
| JP2000095676A (ja) | 1998-09-21 | 2000-04-04 | Tokai Capsule Kk | ビタミンｂ１２含有ソフトカプセル剤 |
| EP1527774A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-04 | Basilea Pharmaceutica AG | New formulation for retinoid-containing soft gelatin capsules |
| US20050192340A1 (en) * | 2003-11-05 | 2005-09-01 | Moshe Flashner-Barak | Simvastatin formulations and methods of making same |
| CN1257711C (zh) | 2003-12-05 | 2006-05-31 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 丁苯酞软胶囊及其制备工艺 |
| CN101804043B (zh) * | 2010-04-30 | 2012-04-11 | 西安力邦制药有限公司 | 二联苯酚及其衍生物在制备治疗癫痫药物中的应用 |
| CN102475770A (zh) * | 2010-11-30 | 2012-05-30 | 西安福迪医药科技开发有限公司 | 一种具有镇静安神作用的软胶囊及其制备方法 |
| CN102716103B (zh) | 2012-07-02 | 2013-12-18 | 西安力邦制药有限公司 | 2,2′,6,6′-四异丙基-4,4′-二联苯酚软胶囊制剂及其制备方法 |
-
2012
- 2012-07-02 CN CN2012102246736A patent/CN102716103B/zh active Active
- 2012-08-02 EP EP12880562.9A patent/EP2868317B1/en active Active
- 2012-08-02 JP JP2015518776A patent/JP6043429B2/ja active Active
- 2012-08-02 US US14/412,296 patent/US9693963B2/en active Active
- 2012-08-02 CA CA2880945A patent/CA2880945C/en active Active
- 2012-08-02 ES ES12880562T patent/ES2761868T3/es active Active
- 2012-08-02 WO PCT/CN2012/079589 patent/WO2014005363A1/zh active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2880945A1 (en) | 2014-01-09 |
| CA2880945C (en) | 2016-10-11 |
| EP2868317A1 (en) | 2015-05-06 |
| CN102716103A (zh) | 2012-10-10 |
| EP2868317A4 (en) | 2015-12-30 |
| US20150352052A1 (en) | 2015-12-10 |
| WO2014005363A1 (zh) | 2014-01-09 |
| EP2868317B1 (en) | 2019-11-13 |
| US9693963B2 (en) | 2017-07-04 |
| JP2015521633A (ja) | 2015-07-30 |
| JP6043429B2 (ja) | 2016-12-14 |
| CN102716103B (zh) | 2013-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2761868T3 (es) | Cápsula blanda de 2,2,6,6-tetraisopropil-4,4-2-bifenol y método para la preparación de la misma | |
| ES2831037T3 (es) | Composición farmacéutica oral automicroemulsionante de fármacos hidrófilos y método de preparación | |
| ES2230608T3 (es) | Composicion farmaceutica destinada a una administracion por via oral. | |
| ES2904691T3 (es) | Composiciones de taxanos orales y métodos | |
| EP1903866A1 (en) | Improved delivery of tetrahydrocannabinol | |
| BR112012000287B1 (pt) | composição farmacêutica para um inibidor de protease viral de hepatite c | |
| Nakmode et al. | Fundamental aspects of lipid-based excipients in lipid-based product development | |
| CN102579341A (zh) | 一种多西他赛固体脂质纳米粒及其制备方法 | |
| KR20100016048A (ko) | 타미바로텐 캡슐제 | |
| EP2616053A2 (en) | Pharmaceutical compositions of curcumin | |
| Katekar et al. | Pharmacokinetics and brain targeting of trans-resveratrol loaded mixed micelles in rats following intravenous administration | |
| Parikh et al. | Lipid-based nanosystem of edaravone: development, optimization, characterization and in vitro/in vivo evaluation | |
| Bei et al. | Novel norcantharidin-loaded liver targeting chitosan nanoparticles to enhance intestinal absorption | |
| CN104352566A (zh) | 一种水包油型复方金霉素纳米乳 | |
| CN109481401A (zh) | 乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂及其制备方法、及其应用 | |
| ES2965914T3 (es) | Micelas de succinato 1000 de polietilenglicol de d-alfa-tocoferilo | |
| CN104274826B (zh) | 一种水包油型复方粘菌素纳米乳 | |
| CN101011373A (zh) | 一种含左卡尼汀的药物组合物及其制备方法 | |
| CN102552137A (zh) | 雷公藤内酯醇脂肪乳注射剂及其制备方法 | |
| CN106714794A (zh) | 用于治疗甲状腺功能亢进的制剂 | |
| EP2034957B1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| ES2344674A1 (es) | Composicion farmaceutica inyectable de taxanos. | |
| CN108079306A (zh) | 一种载青蒿素类药物及金属卟啉类化合物的纳米粒及其制备方法和应用 | |
| KR102042453B1 (ko) | 가용화 타입의 이데베논 안정화 조성물, 그의 제조방법 및 그를 함유한 화장료 조성물 | |
| CN101214223B (zh) | 一种氯氰碘柳胺或其钠盐长效缓释注射剂及其制备方法 |