CN102711461A - 用于制备他喷他多及相关化合物的中间体化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于制备3-[(1R,2R)-3-(二甲基-氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（他喷他多），其盐和式（A）的相关化合物，包括它们的立体异构体和药用盐的方法，以及在该方法中使用的某些中间体。

Description

用于制备他喷他多及相关化合物的中间体化合物和方法
技术领域
本发明涉及用于制备3-[(1R,2R)-3-(二甲基-氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚盐酸盐（他喷他多）和式（A）的相关化合物的方法，还涉及在该方法中形成的某些中间体。
背景技术
根据所治疗疼痛的严重程度对疼痛管理市场进行划分。
·通常使用非处方药如阿司匹林治疗轻度疼痛（例如头痛）。
·通常使用弱阿片类药物如可待因或氢可酮治疗中度疼痛（例如关节炎），通常需要普通医师开具的处方。
·使用强阿片类药物如***、羟考酮或芬太尼治疗剧烈疼痛（例如，癌症疼痛、慢性背痛），通常需要专科医师开具的处方。
虽然阿片类药物继续在疼痛缓解中作为黄金标准，但其具有公认的缺点：
·明显的不良副作用—例如呼吸抑制、恶心、呕吐、眩晕、镇静、便秘；
·耐受性—慢性患者通常对阿片类药物产生耐受性并需要更大的剂量以有效缓解疼痛，副作用的水平随之增加；
·依赖性—对成瘾性的担忧会影响医师，使其开具的处方少于足够剂量；以及
·潜在的滥用—娱乐用途。
盐酸他喷他多为缓解中度至重度疼痛的口服药物。他喷他多在作用于中枢的镇痛药中具有特殊地位，由于该活性成分可引起明显的疼痛抑制，并且没有阿片类药物已知的副作用。
目前可获得的疼痛治疗药物包括以下镇痛药：非甾类抗炎药（NSAID）、环氧化酶II（COX-II）抑制剂、对乙酰氨基酚和阿片类药物。尽管有众多可获得的镇痛药物，但60%到80%的患有慢性疼痛的患者并未接受适当治疗。他喷他多有助于填补这些对象的现有药物不能有效控制的疼痛这一空缺。
他喷他多以两种方式起作用，阿片样（麻醉）和非阿片样作用。其具有独特的药理学特性，具有两种假定的作用机制，将μ-阿片类受体拮抗剂和去甲肾上腺素再摄取抑制组合在单个分子中。正在将其开发成速释和缓释制剂。
他喷他多（1）的化学结构在EP-A-0693475中作为化合物（+21）被公开。实施例1和实施例24的步骤1至3描述了他喷他多的合成，概述如下（路线1）：
Figure BDA00001834145000021
在以上路线中，他喷他多的合成前体为(2R,3R)-3-(3-甲氧基-苯基)-N,N,2-三甲基戊胺（7），其可通过使用亚硫酰氯连续转化为相应卤化物（6）并随后使用硼氢化锌、氰基硼氢化锌和/或氰基硼氢化锡处理除去Cl以除去(2S,3R)-1-(二甲基氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-戊醇（5）的叔羟基来获得。该方法的缺点在于使用过量的亚硫酰氯制备卤化物化合物，而亚硫酰氯为刺激性氯化剂。此外，氢化剂如硼氢化锌、氰基硼氢化锌和氰基硼氢化锡用于工业规模时具有相当大的失火和健康危险。然而，主要缺点在于使用手性色谱柱分离立体异构体。
WO 2004/108658公开了通过将(2S,3S)-1-(二甲基氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-戊烯醇（9）转化为(2R,3R)（7）和(2R,3S)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺（10）的混合物，来获得(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺（1）的另一种方法，概述如下（路线2）：
Figure BDA00001834145000031
然后将所获得的(2R,3R)和(2R,3S)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基-戊胺分离为单独的立体异构体（7）和（10），以获得所需的(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲氧基戊胺（7），随后可通过如EP-A-0693475中所描述的例如与浓氢溴酸一起加热使其转化为他喷他多。
WO 2005/000788公开了通过将(2S,3S)-1-(二甲基氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-戊醇转化为(2R,3R)和(2R,3S)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺的混合物来获得(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺的另一种方法，概述如下。
WO 2004/108658和WO 2005/000788的方法缺点均在于获得的[3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺是(2R,3R)和(2R,3S)立体异构体的混合物，需进行分离以获得所需的(2R,3R)立体异构体。不需要的(2R,3S)立体异构体不能转化为所需的(2R,3R)立体异构体，因此不得不将其作为化学废弃物处理，这对于任何工业规模生产来说都是不经济的。
WO 2008/012047公开了由1-(3-甲氧基苯基)丙-1-酮起始的另一种制备他喷他多的方法（路线4）：
Figure BDA00001834145000042
WO 2008/012283公开了与WO 2008/012047相同的他喷他多的制备，但进行了一些修改：使用三氟乙酸酐代替氯化氢进行(2S,3R)-1-(二甲基氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇到(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-3-烯-1-胺的转化。
上述制备他喷他多的方法的主要缺点在于需要使用不同的手性试剂或手性色谱进行对映选择性分离。另一个缺点是使用格氏试剂，这要求使用专用设备、特别干的溶剂、惰性气氛和其他安全措施。
上述方法涉及复杂的反应条件和分离技术，使其商业可行性较小。因此，在开发获得光学活性纯形式的他喷他多的方法中存在未满足的需求，其成本有效、使用易得的试剂、容易调整规模并且工业上可行。
发明内容
本发明公开了制备3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚盐酸盐（他喷他多）和式（A）的有关化合物，包括其立体异构体和药用盐的方法，以及在该方法中使用的某些中间体。本发明的方法避免了现有技术具有的缺点，在于其避免了有困难的对映选择性分离步骤，仅使用安全廉价的试剂和步骤，并且易于在工业规模上进行。根据一个实施方式，本发明提供了制式（A）的化合物、或其立体异构体、药用盐、或它们的组合的方法
Figure BDA00001834145000051
该方法包括步骤（a）、（b1）、（c1）、（d）和（e）；或（a）、（b2）、（c2）、（d）和（e）：
a）1-(3-甲氧基-苯基)-丙基-1-酮和如式（I）所示的膦酸酯化合物之间的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯（Horner-Wadsworth-Emmons，HWE）反应，以获得式（II）的化合物：
Figure BDA00001834145000061
其中每个R独立地为可选地被吸电子基团取代的烷基或芳基，其中R优选为2,2,2-三氟乙基、苯基或邻甲苯基；
R’为（i）-NR1R2，其中R1和R2均为烷基；（ii）-OR3，其中R3为烷基、芳基或烷基芳基；或（iii）可转化为胺基的官能团，优选NMe2基；和
R”为H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、烷基芳基或环烷基；
b1）和c1）：氢化化合物（II）以获得式（III）的化合物：
可选地，当R’不是NMe2时，将式（III）的化合物转化为式（IV）的化合物：
Figure BDA00001834145000063
或
氢化化合物（V）以获得式（IV）的化合物：
Figure BDA00001834145000064
d）将在步骤（c1）或（c2）中所获得的式（IV）的化合物还原为式（VI）的化合物：
Figure BDA00001834145000071
和
e）将式（VI）的化合物转化为式（A）的化合物：
Figure BDA00001834145000072
在一个实施方式中，所述方法包括步骤（a）、（b1）、（c1）、（d）和（e）。在另一个实施方式中，所述方法包括（a）、（b2）、（c2）、（d）和（e）。在某些实施方式中，R’不为NMe2，并进行步骤（c1）或（b2）。然而在其他实施方式中，R’为NMe2，不进行步骤（c1）或（b2）。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。
根据一个实施方式，R''为甲基，并且本发明所述方法产生他喷他多，或其立体异构体或药用盐。根据该实施方式，所述方法包括步骤（a）、（b1）、（c1）、（d）和（e），或（a）、（b2）、（c2）、（d）和（e）：
a）1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-酮和式（I-a）的膦酸酯化合物之间的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯（HWE）反应，以获得式（II-a）的化合物：
Figure BDA00001834145000073
其中每个R独立地为可选地被吸电子基团取代的烷基或芳基，其中R优选为2,2,2-三氟乙基、苯基或邻甲苯基；和
R’为（i）-NR1R2，其中R1和R2均为烷基；（ii）-OR3，其中R3为烷基、芳基或烷基芳基；或（iii）可转化为胺基的官能团，优选NMe2基；
b1）和c1）：氢化化合物（II-a）以获得式（III-a）的化合物：
和
可选地，当R’不是NMe2时，将式（III-a）的化合物转化为式（IV-a）的化合物：
Figure BDA00001834145000082
或
b2）和c2）可选地，当R’不是NMe2时，将式（II-a）的化合物转化为式（V-a）的化合物；和
Figure BDA00001834145000083
和
氢化化合物（V-a）以获得式（IV-a）的化合物：
Figure BDA00001834145000084
d）将在步骤（c1）或（c2）中所获得的式（IV-a）的化合物还原为式（VI-a）的3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺：
Figure BDA00001834145000085
和
e）将3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺转化为3-[3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚或其立体异构体
Figure BDA00001834145000091
在目前优选的实施方式中，该方法的产物为他喷他多（即3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚）。在某些实施方式中，制备他喷他多的方法包括步骤（a）、（b1）、（c1）、（d）和（e）。在另一些实施方式中，制备他喷他多的方法包括步骤（a）、（b2）、（c2）、（d）和（e）。在某些实施方式中，R’不为NMe2，并进行步骤（c1）或（b2）。然而在其他实施方式中，R’为NMe2，不进行步骤（c1）或（b2）。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。
在某些实施方式中，本发明所述方法的步骤（a）包括在至少一种添加剂存在下的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯（HWE）反应。在特定实施方式中，所述添加剂为金属三氟乙酸盐或三氟甲磺酸盐，例如三氟甲磺酸盐添加剂可为Sn(OSO2CF3)2。在其他实施方式中，添加剂与胺组合使用，优选叔胺如N-乙基哌啶。在其他实施方式中，添加剂选自无机碱和有机碱。无机碱的非限制性实例包括碱金属、碱土金属氢化物和醇化物。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。在特定实施方式中，碱金属氢化物为氢化钠。有机碱的非限制性实例为叔胺，包括DNU、DBN和二异丙基乙胺。根据本发明的原理，有机碱可与碱金属或碱土金属卤化物组合使用，例如氯化锂或溴化锂。
所获得的步骤（a）的产物，即式（II）或（II-a）的化合物可为Z-异构体、E-异构体或他们的任意混合物的形式。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。
在各种实施方式中，氢化式（II）的化合物以获得式（III）的化合物的步骤（步骤b1），或氢化相应二甲基酰胺衍生物（V）以获得式（IV）的化合物的步骤（步骤c2）在氢气气氛中在催化剂存在下在有机溶剂中进行。在特定实施方式中，催化剂选自由铜、锌、镍、钌、钯、铂、铑、及其氧化物组成的组。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。在其他实施方式中，催化剂与载体（例如固态载体和液态载体）组合使用，包括二氧化硅、氧化铝、二氧化硅-氧化铝、氧化钛、硅藻土、高岭土、活性炭、碳、石墨、沸石、蒙脱石等、粘土和碱土金属硅酸盐。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。在某些实施方式中，催化剂为兰尼镍。在另一个实施方式中，催化剂为Pd/C。
在某些实施方式中，氢化式（II）的化合物以获得式（III）的化合物的步骤（步骤b1），或氢化相应二甲基酰胺衍生物（V）以获得式（IV）的化合物的步骤（步骤c2）在氢气压力高达200巴下进行，优选氢气压力为约1至约200巴。另外，在氢气压力为约5至约40巴下进行氢化。在另一个替代方式中，在氢气压力为约50至约100巴下进行氢化。
在某些实施方式中，氢化步骤包括使用选自由过渡金属络合物组成的组的催化剂，所述过渡金属包括铑、钌、铱、铂、钛、锆、和钯。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。在某些实施方式中，催化剂附着或连接于手性配体，如手性膦配体。
根据本发明的原理，所获得的氢化产物（即步骤（b1）或（c2）的产物）可为光学活性形式，优选为苏型异构体。在其他实施方式中，所获得的氢化产物为外消旋混合物。在其他实施方式中，所获得的产物可为不同的非对映混合物，例如任意比例的(R,R)、(R,S)、(S,R)或(S,S)。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。
在另一个实施方式中，使用还原剂进行酰胺到3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺的还原（步骤d）。在某些实施方式中，还原剂选自由以下物质组成的组：硼烷及其与二甲硫醚、吡啶或三乙胺的络合物；在路易斯酸如三氟化硼***络合物和铝、钛、或钴氯化物等存在下或在三甲基氯硅烷或三氯氧磷存在下的硼氢化锂或硼氢化钠；或氢化铝如AlH3及其与胺的络合物、LiAlH4、双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠（红Al）和二异丁基氢化铝。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。在特定实施方式中，还原剂为三氟化硼***络合物存在下的硼氢化钠。
本发明所述方法可进一步包括将式（A）的化合物或式（VI）的其前体转化为其药用盐的步骤。例如，当式（A）的化合物为他喷他多时，所述方法可包括将他喷他多或式（VI-a）的其前体转化为其药用盐，优选盐酸盐的步骤。
本发明进一步涉及在上述方法中产生的某些中间体。根据第一个方面，本发明提供了由式I-a所示的结构表示的膦酸酯化合物：
Figure BDA00001834145000111
其中每个R独立地为可选地被吸电子基团取代的烷基或芳基，其中R优选为2,2,2-三氟乙基、苯基或邻甲苯基，R’为N(CH3)2。
在一个实施方式中，由式（I-a）的结构表示的膦酸酯化合物用于制备具有碳碳双键的化合物，例如但不限于他喷他多。
根据第二个方面，本发明提供了由式（II）的结构表示的化合物：
Figure BDA00001834145000112
其中R’为-NR1R2，其中R1和R2均为烷基，其中R1和R2优选地均为甲基；R”为烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、烷基芳基或环烷基，其中R”优选为甲基。在一个实施方式中，R1和R2和R''均为甲基。
在一个实施方式中，该化合物作为Z-异构体存在。在另一个实施方式中，该化合物作为Z-异构体和E-异构体的混合物存在。在一个目前优选的实施方式中，化合物（II）中的R''为甲基。在目前优选的其他实施方式中，式（II）中的R'为N(CH3)2。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。
根据第三个方面，本发明提供了由式（III）的结构表示的化合物，或其立体异构体。在某些实施方式中，该化合物以光学活性形式存在，优选以苏型异构体存在：
Figure BDA00001834145000113
其中R’为（i）-NR1R2，其中R1和R2均为烷基，其中R1和R2优选地均为甲基；（ii）-OR3，其中R3为烷基，芳基或烷基芳基；或（iii）可转化为胺基的官能团，优选NMe2基；和
R”为烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、烷基芳基或环烷基，其中R''优选为甲基。
在某些实施方式中，该化合物作为外消旋混合物存在。在一个目前优选的实施方式中，化合物（III）中的R''为甲基。在目前优选的其他实施方式中，式（III）中的R'为N(CH3)2。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。
根据以下提供的详细描述，本发明的其他实施方式和适用性的整个范围将显而易见。然而由于根据详细描述在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员是显而易见的，因此应当理解，在说明本发明的优选实施方式时，该详细描述和具体实例仅仅是以说明的方式提供的。
具体实施方式
如本文中提到的，申请人发现了新的方法，通过该方法可在生产规模上由式（11）的化合物在几步内制备他喷他多和式（A）的类似化合物。如制备式（A）的化合物的路线5-7，或制备他喷他多及其立体异构体的路线8-10中所述，该方法包括步骤（a）、（b1）、（c1）、（d）和（e），或（a）、（b2）、（c2）、（d）和（e）（其中步骤（c1）和（b2）是可选的）。该方法可产生外消旋产物、或光学活性产物，例如对映体或非对映体富集或对映体或非对映体纯的产物。
通常，制备化合物（A）的方法包括以下步骤：
a）1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-酮和式（I）的膦酸酯化合物之间的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯（HWE）反应，以获得式（II）的化合物；
b1）和c1）：氢化化合物（II）以获得式（III）的化合物；以及可选地，当R’不是NMe2时，将式（III）的化合物转化为式（IV）的化合物；或
b2）和c2）：可选地，当R’不是NMe2时，将式（II）的化合物转化为式（V）的化合物；并氢化化合物（V）以获得式（IV）的化合物；
d）将在步骤（c1）或（c2）中所获得的式（IV）的化合物还原为式（VI）的化合物；和
e）将式（VI）的化合物转化为式（A）的化合物。
在一个实施方式中，该方法包括步骤（a）、（b1）、（c1）、（d）和（e），如以下路线5中所描述。
Figure BDA00001834145000131
在另一个实施方式中，该方法包括步骤（a）、（b2）、（c2）、（d）和（e），如以下路线6中所描述。
Figure BDA00001834145000132
在某些实施方式中，R’不为NMe2，进行步骤（c1）或（b2）。然而在其他实施方式中，R’为NMe2，不进行步骤（c1）或（b2）。根据这些实施方式，本发明的方法包括步骤（a）、（b1）、（d）和（e），或（a）、（c2）、（d）和（e）（路线7）：
根据另一个方面，R”为甲基。在一个特定实施方式中，该反应的产物为3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（他喷他多），或其立体异构体或药用盐。在一个实施方式中，制备他喷他多或其立体异构体的方法包括（a）、（b1）、（c1）、（d）和（e），如以下路线8中所描述。
Figure BDA00001834145000142
在另一个实施方式中，制备他喷他多或其立体异构体的方法包括（a）、（b2）、（c2）、（d）和（e），如以下路线9中所描述。
在某些实施方式中，R’不为NMe2，进行步骤（c1）或（b2）。然而在其他实施方式中，R’为NMe2，不进行步骤（c1）或（b2）。根据这些实施方式，本发明的方法包括步骤（a）、（b1）、d）和（e），或（a）、（c2）、（d）和（e）（路线10）：
Figure BDA00001834145000152
每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。应该理解，所述方法可用于制备外消旋化合物以及光学活性化合物，如他喷他多。
在一个实施方式中，本发明的方法可用于制备式（A）的光学活性形式的化合物：
Figure BDA00001834145000161
在另一个实施方式中，本发明的方法可用于制备光学活性形式的他喷他多。该方法包括以下步骤：
a）1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-酮和式（I-a）的膦酸酯化合物之间的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯（HWE）反应，以获得式（II-a）的化合物：
Figure BDA00001834145000162
其中R和R'定义如上，
b1）和c1）在手性催化剂存在下氢化化合物（II-a）以获得式（III-a）的化合物：
Figure BDA00001834145000163
和
可选地，当R’不是NMe2时，将式（III-a）的化合物转化为式（IV-a）的化合物：
Figure BDA00001834145000164
或
b2）和c2）可选地，当R’不是NMe2时，将式（II-a）的化合物转化为式（V-a）的化合物；和
Figure BDA00001834145000171
和
在手性催化剂存在下氢化化合物（V-a）以获得式（IV-a）的化合物：
Figure BDA00001834145000172
d）将在步骤（c1）或（c2）中所获得的式（IV-a）的化合物还原为式（VI-a）的(1R,2R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺：
Figure BDA00001834145000173
和
e）将(1R,2R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺转化为3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（他喷他多）
该方法可进一步包括将式（A）的化合物或式（VI）的其前体转化为其药用盐的步骤。例如，当式（A）的化合物为他喷他多时，所述方法可包括将他喷他多或式（VI-a）的其前体转化为其药用盐，优选盐酸盐的步骤。
本发明进一步涉及在上述方法中产生的某些中间体。根据第一个方面，本发明提供了由式I-a的结构表示的膦酸酯化合物：
其中，每个R独立地为可选地被吸电子基团取代的烷基或芳基，其中R优选为2,2,2-三氟乙基、苯基或邻甲苯基，R’为N(CH3)2。
在一个实施方式中，由式（I-a）的结构表示的膦酸酯化合物用于制备具有碳碳双键的化合物，例如但不限于他喷他多。
根据第二个方面，本发明提供了由式（II）的结构表示的化合物：
Figure BDA00001834145000181
其中，R’为-NR1R2，其中R1和R2均为烷基，其中R1和R2优选地均为甲基；R”为烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、烷基芳基或环烷基，其中R”优选为甲基。优选地，R1和R2和R''均为甲基。
在一个实施方式中，该化合物作为Z-异构体存在。在另一个实施方式中，该化合物作为Z-异构体和E-异构体的混合物存在。在一个实施方式中，化合物（II）中的R''为甲基，且该化合物由式（II-a）的结构表示：
Figure BDA00001834145000182
每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。
根据第三个方面，本发明提供了由式（III）的结构表示的化合物，或其立体异构体。在某些实施方式中，该化合物以光学活性形式存在，优选以苏型异构体存在。在某些实施方式中，该化合物以外消旋混合物存在。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。
其中R’为（i）-NR1R2，其中R1和R2均为烷基，其中R1和R2优选地均为甲基；（ii）-OR3，其中R3为烷基、芳基或烷基芳基；或（iii）可转化为胺基的官能团，优选NMe2基；和
R”为烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、烷基芳基或环烷基，其中R''优选为甲基。
根据第四个方面，本发明提供了由式（IV）的结构表示的酰胺化合物，或其立体异构体。在某些实施方式中，该化合物以光学活性形式存在，优选以苏型异构体存在：
Figure BDA00001834145000191
其中，R”为烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、烷基芳基或环烷基，其中R''优选为甲基。
在其他实施方式中，该化合物以外消旋混合物形式存在。
在其他实施方式中，化合物（IV）中的R”为甲基，并且该化合物由式（IV-a）的结构表示，或其立体异构体，优选苏型异构体。
Figure BDA00001834145000192
根据第五个方面，本发明提供了由式（V）的结构表示的酰胺化合物：
Figure BDA00001834145000193
其中，R”为烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、烷基芳基或环烷基，其中R''优选为甲基。
在一个实施方式中，该化合物作为Z-异构体存在。在另一个实施方式中，该化合物作为Z-异构体和E-异构体的混合物存在。
在一个实施方式中，化合物（V）中的R''为甲基，该化合物由式（V-a）的结构表示：
Figure BDA00001834145000201
化学定义
“烷基”是指任何饱和脂肪族烃，包括直链、支链和环状烷基（环烷基）。在一个实施方式中，烷基具有1-12个碳，在本文中称为C1-C12-烷基。在另一个实施方式中，烷基具有1-6个碳，在本文中称为C1-C6-烷基。在另一个实施方式中，烷基具有1-4个碳，在本文称中为C1-C4-烷基。烷基可为未被取代的或被选自卤素、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基（amido）、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基和硫烷基的一个或多个基团取代的。“杂烷基”是含有一个或多个杂原子（如S、O、N等）的烷基。
“环烷基”是指非芳香族单环或多环***。在一个实施方式中，环烷基具有3-10个碳原子。在另一个实施方式中，环烷基具有5-10个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环戊基、环己基、环庚基等。烷基环烷基是与如本文中所定义的环烷基连接的如本文中所定义的烷基。环烷基可以为未被取代的或被针对烷基所定义的上述任意一个或多个取代基取代。
“芳基”是指含有6-14个碳原子的芳香环***。芳香环可为单环、双环、三环等。芳基的非限制性实例为苯基、萘基包括2-萘基和2-萘基等。“烷基芳基”是与如本文所定义的芳基连接的如本文所定义的烷基。芳基可为未被取代的或通过可用的碳原子被针对烷基所定义的上述一个或多个基团取代。
“杂芳基”是指含有至少一个杂原子环的杂芳香***，其中所述原子选自氮、硫和氧。杂芳基含有5个或更多个环原子。杂芳基可以为单环、双环、三环等。该定义还包括苯并杂环。杂芳基的非限制性实例包括噻吩基、苯并噻吩基、1-萘并噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌嗪基、蝶啶基、咔啉基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基等。杂芳基可为未被取代的或通过可用的原子被针对烷基所定义的上述一个或多个基团取代。
如本文所使用的，术语“吸电子基团”是指可吸引相邻原子的价电子的取代基，即取代基对于相邻原子是电负性的。吸电子基团的非限制性实例包括硝基、酰基、甲酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、卤素等。在某些实施方式中，该吸电子基团为2,2,2-三氟乙基。
如本文所使用的，术语“可转化为胺基的官能团”包括但不限于包括离去基的基团，如
（i）卤素（F、Cl、Br、I），更优选地为Cl；
（ii）-ORa基团，其中Ra为C1至C6直链或支链烷基、C6至C10芳基、或C7至C12烷基芳基。优选地，Ra为C1至C4直链或支链烷基、苯基或苄基。更优选地，R为甲基或乙基；
（ii）N3；
（iii）咪唑基；
（iv）-ORb，其中Rb来自1-羟基-7-氮杂苯并***、1-羟基苯并***、N-羟基马来酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧酸酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐、2-硝基苯酚、3-硝基苯酚、或4-硝基苯酚、五氟苯酚、2,4,5-三氯苯酚、乙氧基乙炔等；
（v）-ORc，其中Rc为酰基、二烷基-或二芳基磷酸酯、或其他含磷的酸的衍生物、含硼衍生物等；或
（vi）ORd，其中Rd为异脲，来自碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC）、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基)碳二亚胺HCl盐（EDC或WSC）等；
（vii）-SRe，其中Re来自2-巯基吡啶、2-噻唑啉-2-硫醇等；和
（viii）氰尿酰氯或氰尿酰氟衍生物，如4-(4,6-二甲氧基-(1,3,5)-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉氯化物（DMTMM）；异噁唑鎓盐，如N-乙基-5-苯基异噁唑鎓-3’-磺酸盐、N-乙基苯并异噁唑四氟硼酸鎓盐；Mukaiyama试剂-2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等，如2-溴-3-乙基-4-甲基噻唑四氟硼酸鎓盐（BEMT）。
每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。
如本文所使用的，术语“异构体”包括所有可能的几何异构体以及立体异构体和构象异构体，由以相同键合顺序连接的相同原子构成，但具有不同的无法互换的三维结构。立体异构体包括所述化合物的基本分子的非对映异构体、对映异构体和/或构象异构体。更具体地，立体异构中心（也称为手性中心）可称为R或S或R，S或d，D，l，L或d，l，D，L。此外，本发明的某些化合物含有一个或多个双键。本发明在每种情况下独立地包括所有结构和几何异构体，包括顺式、反式、E和Z异构体。也考虑上述特征的任意组合。
术语“非对映异构体”适用于具有相同化学组成并包含一个以上立体中心的分子，其中一个或多个这些立体中心的构型不同。非对映异构体可具有顺式或反式构型。
术语“对映异构体”适用于具有相同化学组成并包含一个或多个立体中心的分子，其中一个对映异构体的每个立体中心与其他对映异构体的相应立体中心均不同。
本发明的化合物的所有立体异构体均考虑在内，无论是混合物或是纯的或基本纯的形式。本发明所述化合物可在任意原子处具有不对称中心。因此，化合物可以对映异构体或非对映异构体形式或以混合物形式存在。本发明考虑使用任何外消旋体（即含有等量的各对映异构体的混合物）、对映异构体富集的混合物（即富含一种对映异构体的混合物）、非对映异构体富集的混合物（即富含一种非对映异构体的混合物）、纯对映异构体或非对映异构体、或它们的任意混合物。
纯的立体异构体形式是指基本不含所述化合物或起始原料的相同基本分子结构的其他对映异构体或非对映异构体的异构体。适宜地，术语“立体异构纯或富集的”化合物是指立体异构过量至少约50%（即一种异构体最低为约75%，其他可能的异构体最高为约25%）至立体异构过量约100%（即一种异构体为约100%，没有其他的异构体）的化合物，优选立体异构过量约75%至约100%的化合物，更优选立体异构过量约90%至约100%的化合物，更加优选立体异构过量约94%至约100%的化合物，最优选立体异构过量约97%至约100%。术语“对映异构体富集或纯”和“非对映异构体富集或纯”定义类似，但是分别指所指的混合物对映异构体或非对映异构体过量。
用于制备他喷他多的本发明的方法，例示于在路线11和12中所述的非限制性实施方式中。显然，本发明的方法可进一步具体化并用于制备如本文所述的其他如式（A）所示的化合物和相关化合物。
Figure BDA00001834145000231
该方法包括以下步骤：
a）.通过1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-酮（11）和膦酸酯（15）之间的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯（HWE）反应来制备他喷他多中间体，其中R为烷基或芳基，优选含有吸电子基团，如2,2,2-三氟乙基；苯基或邻甲苯基；并且R’为（i）-NR1R2，其中R1和R2均为烷基；（ii）-OR3，其中R3为烷基、芳基或烷基芳基；或（iii）可转化为胺基的官能团，优选NMe2基。
在一个实施方式中，R’为OR3，其中R3为可通过胺的作用除去的基团，例如R3为直链或直链烷基、芳基、和烷基芳基。在另一个实施方式中，R3为C1至C4直链或支链烷基、苯基或苄基。在目前的优选实施方式中，R3为甲基或乙基。在该步骤中优选使用式（16）的化合物，其中R’为O-Alk（即O-烷基）。目前优选的另一个实施方式是当R’为NR1R2时，其中R1和R2均为甲基（CH3，Me）即R'=N(CH3)2，即NMe2。
如果R'不是NMe2，将（16）的酯基转化为衍生物（17）的二甲基酰胺基。如果R'为NMe2，则不进行该步骤，并且通过（11）和（15）的反应直接获得化合物（17）。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。
b）和c）.随后使用有机金属催化剂对烯烃（16）或（17）进行氢化。优选地，该还原为立体选择性反应，产生光学活性的（18）或（19）。然而，也考虑产生外消旋产物的非立体选择性还原。另外，可将烯烃（16）氢化为酯（18）并转化为酰胺（19），或可将烯烃（16）转化为酰胺（17）然后氢化为酰胺（19）。因此，该方法可包括氢化及随后的酰胺化（步骤（b1）和（c1））；或酰胺化及随后的氢化（步骤（b2）和（c2）），或当R'为NMe2时进行简单氢化（在该情况下不进行可选步骤（b2）和（c1））。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。
d）.下一步涉及将（19）的酰胺基还原为胺（7）。
e）.最后，该方法包括将（7）中的苯酚基团脱保护以得到所需化合物（1）的步骤。
这些单独的步骤和任意组合，以及该步骤产生的化合物也被认为是本发明的部分。在以下讨论和实施例中对该方法进行更加详细的描述。该描述为非限制性的并可进行各种修改和实施其他实施方式对于本领域技术人员是显而易见的。
步骤（a）：
化合物（11）在此处用作原料，其为易得的试剂并可通过已知方法例如WO2007/044796A2中所述的方法制备，将其内容以引用方式并入本文。
可通过以下反应制备膦酸酯（15）：Michaelis-Arbusov反应[Bhattacharya,A.K.;Thyagarajan,G.Chem.Rev.1981,81,415-430]；Michaelis-Becker反应[Worms,K.H.;Schmidt-Dunker，M.In OrganicPhosphorus Compounds;Kosolapoff，G.M.和Maier，L.Ed.;Wiley:New York,1976,Vol.7,pp.27-28;Muller,E.(ed.)Methoden der Organishen Chemie(Houben-Weyl);George Theime Verlag:Stuttgart,1964,Vol 12/1,p.446]；烷基膦酸酯阴离子的酰化[Organic Syntheses,Coll.Vol.9,p.88(1998);Vol.73,p.152(1996)]或磷酸酯交换[Still,W.C.;Gennari,C.Tetrahedron Lett.1983,24,4405-4408;Bodnarchuk,N.D.;Malovik,V.V.;Derkach,G.I.Zh.Obshch.Khim.1970,40,1210]。在实验部分中记载了膦酸酯（15）的制备的某些实例。以引用方式将上述参考文献的全部内容并入本文。
化合物（16）和化合物（17）（或更一般地，化合物（II）、（II-a）、（V）、（V-a））代表具有四个不同碳连接基团的四取代烯烃。这些化合物的有效区域选择性合成和立体选择性合成是有机合成中的特别挑战。目前，合成四取代烯烃的最常用路线采用不同类型的炔基金属碳化反应策略，但另一种常见技术为已有烯烃的转化[A.B.Flynn和W.W.Ogilvie.Stereocontrolled Synthesis of Tetrasubstituted Olefins.Chem.Rev.2007,107,4698-4745]。现有的策略如烯烃复分解反应、自由基序列、和ynolate化学，可作为四取代烯烃形成的可行技术[Mitsuru Shindo,Seiji Mori.Torquoselective Olefination of Carbonyl Compounds with Ynolates:HighlyEfficient Stereoselective Synthesis of Tetrasubstituted Alkenes.[SYNLET，2008,No.15,pp 22312243]。上述参考文献的全部内容以引用方式并入本文。在本发明所述方法中可使用这些方法中的任一种来制备烯烃化合物。
其他经典的双键形成方法为Wittig和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯（HWE）反应，目前在本发明所述方法中优选HWE。存在几种有前景的方法，其基于具有良好选择性的四取代烯烃的方便制备，基于使用金属三氟甲磺酸酯和叔胺进行的双(2,2,2-三氟乙基)-膦酰乙酸甲酯或2-氟-2-二乙基膦酰乙酸乙酯和芳基烷基酮的反应[Sano S.,Yokoyama K.,Fukushima M.,Yagi T.,Nagao Y.,Chem.Commun.,559-560(1997);Sano S.,Ando T.,Yokoyama K.,Nagao Y.,Synlett,777-779(1998);Sano S.,Yokoyama K.,TeranishiR.,Shiro M.,Nagao Y.,Tetrahedron Lett.,43,281-284(2002);Sano S.,Yokoyama K.,Shiro M.,Nagao Y.,Chem.Pharm.Bull.,50,706-709(2002)]。上述参考文献的全部内容以引用方式并入本文。
可调整这些方法特别是HWE反应以适应本发明的方法。然而，其他方法也可用于生成如（16）和（17）的化合物或更一般的如式（II）、（II-a）、（V）、（V-a）的化合物对于本领域技术人员是显而易见的。
在一个实施方式中，本发明涉及在添加剂的存在下，通过1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-酮（11）和膦酸酯（15）的反应来制备式（16）的他喷他多中间体或更一般的式（II）或（II-a）化合物或其酰胺衍生物（V）和（V-a）的方法。添加剂的非限制性实例为金属三氟乙酸盐或三氟甲磺酸盐（三氟甲磺酸盐），如镧系元素三氟甲磺酸盐，例如La(OTf)3、Y(OTf)3、Yb(OTf)3、Sc(OTf)3、Hf(OTf)4、Ga(OTf)3，优选三氟甲磺酸铈，或Al(OTf)3、Ti(OTf)4、Zn(OTf)2、Fe(OTf)3，优选Sn(OSO2CF3)2单独或与胺组合，优选叔胺，如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、卢剔啶（lutidine）和皮考啉（picoline），优选N-乙基哌啶。
其他添加剂为无机碱和有机碱，包括但不限于碱金属和碱土金属氢化物和醇化物，例如氢化钾、氢化钠、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等，碱金属氨基化合物，如双(三甲基硅烷基)氨基钾；单独或在盐如碱金属或碱土金属卤化物例如氯化或溴化锂存在下的叔胺如DNU、DBN、二异丙基乙基胺。目前优选的碱为氢化钠。
优选地，在Sn(OSO2CF3)2和胺存在下的反应在温度为约-10°C至约80°C之间进行，例如在回流温度下进行。反应在任何适宜的溶剂中进行，实施溶剂可选自例如由C6至C14芳香烃、C2至C7酯、C4至C7醚、C1至C5羧酸酰胺如DMF、卤代烃、或这些溶剂以任意比例的适宜混合物组成的组。目前优选的溶剂为卤代烃，如甲叉二氯(二氯甲烷)、二氯乙烯(二氯乙烷)、氯苯、和二氯苯。
优选地，在氢化钠或其他碱添加剂存在下的反应在约-10°C至约80°C之间的温度下进行，例如在回流温度下进行。反应在任何适宜的溶剂中进行，实施溶剂可选自由例如C6至C14芳香烃、C2至C7酯、C4至C7醚、C1至C5羧酸酰胺如DMF、卤代烃、或这些溶剂的适宜混合物组成的组。优选的溶剂为醚，如THF或羧酸酰胺如DMF，或这些溶剂以任意比例的混合物。
具有（一个或多个）吸电子基团的膦酸酯（15）（或更一般地，式（I）或（I-a）所示的化合物）倾向于产生Z-异构体为主的四取代烯烃（16）和（17）（或更一般地，化合物（II）、（II-a）、（V）或（V-a））。
其中R=烷基、芳烷基的膦酸酯（15）（或更一般地，式（I）或（I-a）所示的化合物）倾向于产生作为E-异构体和Z-异构体混合物的四取代烯烃（16）和（17）（或更一般地，化合物（II）、（II-a）、（V）或（V-a））。
本发明的形成碳碳双键的方法预期主要产生Z-异构体、E-异构体和Z-异构体的混合物、或主要形成E-异构体。在形成E-异构体和Z-异构体混合物的情况中，所包含的两种异构体可为任意比例。
化合物（16）和（17）（或更一般地，化合物（II）、（II-a）、（V）或（V-a））足够纯以用于下一步骤，但如果需要，可通过任何合适的技术对其进行纯化，例如通过结晶或柱色谱。
如果在HWE反应中形成的副产物为相对昂贵的磷酸的三氟乙醇衍生物，则以三氟乙醇的形式将其回收并再用于制备磷酸酯（15）或式（I）或（I-a）的类似膦酸酯化合物。
可选地，根据[Organic Syntheses,Coll.Vol.7,p.41(1990);Vol.61,p.24(1983)]所描述的类似步骤，酯（16）通过与二甲基胺反应而被直接转化为二甲基酰胺衍生物（17），其内容以引用方式并入本文，或者另外通过将酯（16）水解成相应的酸（20）并接着使用二甲胺进行酰胺化来间接转化：
Figure BDA00001834145000271
可在碱和有机溶剂的存在下进行酯（16）到相应酸（20）的水解（即皂化反应）。合适的碱包括但不限于碱金属和碱土金属碳酸盐和氢氧化物，例如碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等；伯胺、仲胺和叔胺如哌啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、卢剔啶等；氨水和碱性树脂等。目前优选的碱为氢氧化物，如NaOH或KOH；尤其优选NaOH。用于皂化的合适量的碱为例如每个酯基至少约一当量，优选约1至约5当量；更优选约1至约3当量。合适的溶剂包括但不限于醇、醚、DMF、NMP、DMSO、水或这些溶剂的合适的混合物。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。优选的溶剂的一些实例为THF、或THF-水混合物。
皂化反应优选在温度为约20°C至约100°C下进行，尤其为约50°C至约75°C。皂化的反应时间通常为约15分钟至约48小时，优选约30分钟至约18小时，更优选为约1至约5小时。所述皂化可在常压、升高或降低的压力下进行，优选在常压下进行。
碱在适宜溶剂中可用作溶液，优选的碱溶液为无机氢氧化物的水溶液，如氢氧化钠的水溶液。
皂化后，不经纯化将产物转移至通常在活化试剂存在下进行的酰胺化步骤中。可替代地，可通过酶进行酯（16）的水解，例如通过猪肝酯酶（PLE，Sigma；E-2884）。
本发明进一步包括制备式（17）的中间体的方法，包括将化合物（20）的-COOH基转化为活化的酸衍生物（20A），随后通过二甲胺或其盐或衍生物对活化的酸衍生物（20A）进行氨解。
合适的活化的酸衍生物可以是酰基氯（X=Cl）。可通过使用亚硫酰氯、草酰氯、碳酰氯、POCl3、PCl3、PCl5等来形成酰基氯，优选亚硫酰氯。使用二甲胺或生成二甲胺的试剂处理酰基氯以制备式（17）的化合物。反应优选在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂为例如但不限于卤代烃、芳香烃、酯、醚、腈、酮、酰胺及其混合物；优选二氯甲烷、甲苯、或二异丙基醚。
合适的活化的酸衍生物也可为酸（20）的混合酸酐，可通过任何本领域已知的方法制备，例如通过使用氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸异丙酯、特戊酰氯、或Boc酸酐进行处理，优选使用Boc酸酐。在碱的存在下，在有机溶剂中，通过将活化的碳酸酯如Boc酸酐的溶液引入化合物（20）的溶液中以获得混合酸酐，接着将混合酸酐与二甲胺或二甲胺生成试剂接触来进行酰胺（17）的制备。该反应也优选地在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂为例如但不限于卤代烃、芳香烃、酯、醚、环醚、及其混合物；优选乙酸乙酯或THF；最优选乙酸乙酯。有机碱可选自三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、卢剔啶、和皮考啉，最优选吡啶。
通过皂化为相应羧酸并酰胺化，相同或相似的条件可用于将更一般的化合物（II）或（II-a）转化为酰胺（V）或（V-a）。
步骤（b）和（c）：
本发明所述方法的下一个步骤涉及式（18）的他喷他多中间体的制备，包括在合适固体催化剂存在下使用还原剂还原式（16）的化合物，所述还原剂优选氢。可替代地，将式（17）的酰胺中间体还原为式（19）的化合物。在另一个实施方式中，将中间体（16）还原为化合物（18）并进一步通过酰胺化反应转化为化合物（19）。在另一个实施方式中，将中间体（16）转化为酰胺（17）随后还原为式（19）的化合物。更一般地，该方法可用于通过还原式（II）的中间体来制备式（III）的中间体，并且如果R'不是NMe2时，可用于将化合物（III）转化为式（IV）的酰胺。另外，可首先将化合物（II）酰胺化成式（V）的化合物，再还原为式（IV）的化合物。每种可能性代表本发明的一个独立的实施方式。
已知的用于氢化的固体催化剂可用于本发明。这样的催化机包括但不限于选自由铜、锌、镍、钌、钯、铂、铑，及其氧化物组成的组的催化剂中的至少一个成员。在这样的催化剂中，至少一种其他金属用作助催化剂并且可选自由铬、钼、钨、镁、钡、铝、钙、锆、锰、镍、硅、及它们的氧化物组成的组。
催化剂通常与固态或液态载体共同使用。用于该固态催化剂的载体的实例包括二氧化硅、氧化铝、二氧化硅-氧化铝、氧化钛、硅藻土、高岭土、活性炭、碳、石墨、沸石、蒙脱石等；粘土；碱土金属硅酸盐等。这些催化剂可就这样使用，或优选在使用前经过适当的活化处理，如还原处理。可通过本领域技术人员已知的常规方法进行该活化处理。
镍基催化剂的实例包括但不限于，兰尼镍、镍-硅藻土、镍-氧化铬等，优选兰尼镍。含有例如钌、钯、铂、铑或它们的氧化物的贵金属系固态催化剂包括该金属或其氧化物由载体所支持的固态催化剂，所述载体例如为二氧化硅、氧化铝、二氧化硅-氧化铝、氧化钛、活性炭、碳、石墨等，优选Pd/C。
该反应的合适溶剂包括但不限于醇，尤其是低级醇如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，或乙二醇，二乙二醇，乙二醇单甲醚或乙二醇单***，二乙二醇单甲醚或二乙二醇单***，或酮如丙酮或甲基异丁基酮。溶剂也可为溶剂的混合物或一种或多种溶剂与水的混合物，例如甲醇与水以任意比例的混合物。优选的溶剂为乙醇和异丙醇。
氢化在例如氢气压力高达200巴下进行，优选氢气压力为约1巴至约200巴，最优选氢气压力为约5巴至约40巴。反应在温度为例如约0°C至约80°C下进行，尤其为约25°C至约30°C。
可选地，通过上述酰胺键形成的方法，可将烯烃（16）氢化为酯（18）并随后转化为酰胺（19）。
在另一个实施方式中，本发明包括通过不对称氢化四取代烯烃（16）来制备化合物（18）和通过不对称氢化四取代烯烃（17）来制备化合物（19）的方法，其中化合物（16）和（17）为E-异构体和Z-异构体的混合物。更一般地，本发明包括通过不对称氢化四取代烯烃（II）来制备化合物（III）和通过不对称氢化四取代烯烃（V）来制备化合物（IV）的方法，其中化合物（II）和（V）为E-异构体和Z-异构体的混合物。在另一个实施方式中，本发明包括通过不对称氢化四取代烯烃（II-a）来制备化合物（III-a）和通过不对称氢化四取代烯烃（V-a）来制备化合物（IV-a）的方法，其中化合物（II-a）和（V-a）为E-异构体和Z-异构体的混合物。
在本发明中可以使用用于不对称氢化四取代碳碳双键的已知催化剂作为催化剂。在这些催化剂中，过渡金属如铑、钌、铱、铂、钛、锆和钯的络合物最有效。可选地，催化剂可连接或附着于手性配体，例如手性磷配体。
钌基催化剂的实例包括但不限于Ru2Cl4[(R)-BINAP]2N(C2H5)3,、{RuCl(苯)[(R)-BINAP]}Cl（{RuCl(Benzene)[(R)-BINAP]}Cl）、{RuCl(p-甲基异丙基苯)[(R)-BINAP]}Cl（{RuCl(p-Cymene)[(R)-BINAP]}Cl）、{RuBr(p-甲基异丙基苯)[(R)-BINAP]}Br（{RuBr(p-Cymene)[(R)-BINAP]}）。优选地，通过使用两当量的HBF4对Ru(COD)-(甲代烯丙基)2和手性双膦配体的混合物进行质子化来原位制备Ru催化剂。用于不对称氢化催化的已知的手性双膦配体[Chem.Rev.2003,103,3029-3069，其内容以引用方式并入本文中]可在本发明的方法中用作配体，优选(S,S)-DIOP、(R,R)-Me-DuPhos、(S,S，R,R)-TangPhos、(S)-Cn-TunaPhos，其中n=1-6，最优选(S)-BINAP、(S)-MeO-BIPHEP或C3-TunaPhos：
适用用于本发明方法的铑基催化剂的实例包括但不限于与手性膦配体配合的铑络合物[Rh(二烯)Cl]2，其中所述二烯为1,5-己二烯、1,5-环辛二烯、降冰片二烯，优选与(氨基烷基)-二茂铁基磷配体，例如(R)-N-甲基-N-[2-(二烷基氨基)乙基]-l-[S)-l’,2-双(二苯基膦)二茂铁]乙基胺配合：
其中R=（a）-N(CH2)5-；（b）NEt2；（c）NBu2；（d）-N(CH2)4-
通过将[Rh(nbd)2]BF4，（nbd=降冰片二烯）[Organic Syntheses,Vol.82,p.22(2005)]与可获得的二茂铁磷[WO 2005/068478]混合来制备络合物。将这些参考文献的内容以引用方式并入本文。
铑配合物的另一个实例为[Rh(l,5-环辛二烯)(BPPM)]+ClO4 -，其中手性膦配体可以是下式所示的吡咯烷膦[Tetrahedron Letters,1978,No.29,pp.2583–2584，其内容以引用方式并入本文]：
其中
RCO-＝(CH 3)3COCO-(BPPM)
RCO-＝HCO-(FPPM)
RCO-＝CH 3CO-(APPM)
RCO-＝C6H5CO-(BZPPM)
RCO-＝(CH3)3CCO-(PPPM)
适用于本发明所述方法的铱基催化剂包括但不限于Ir(Py)(PCy3)(COD)]PF6（Crabtree催化剂）、Ir(COD)(BINAP)]BARF、以下通式所示的铱与膦-噁唑啉（PHOX）配体的络合物：
Figure BDA00001834145000322
R1＝Me，R2＝Ph
R1＝H，R2＝Ph
R1＝Me，R2＝Cy
R1＝H，R2＝Cy
BArF=四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸
用于不对称氢化的上述催化剂可用作均相催化剂或可将其连接（graft）于不溶性载体形式以形成非均相催化剂。
氢化在例如氢气压力高达200巴下进行，优选氢气压力为约1巴至约200巴，最优选氢气压力为约50巴至约100巴。反应在温度为例如约0°C至约80°C下进行，尤其是约25°C至约30°C。
步骤（d）:
在下一步骤中，通过使用还原剂还原化合物（19）来制备他喷他多中间体（7）。更一般地，该步骤可涉及还原中间体（IV）以生成胺（VI），或还原（IV-a）以生成胺（VI-a）。
还原剂可以是例如硼烷及其与二甲硫醚、吡啶或三乙胺等的络合物；在路易斯酸如三氟化硼***络合物、铝、钛、或钴氯化物等存在下，或三甲基氯硅烷或三氯氧磷存在下的硼氢化锂或硼氢化钠；或氢化铝如AlH3及其与胺的络合物、LiAlH4、双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠（红Al）或二异丁基氢化铝。还原剂优选为三氟化硼***络合物存在下的硼氢化钠。
步骤（e）:
最后，将化合物（7）的芳香环上的OH-基脱保护以制备他喷他多碱。更一般地，通过将化合物（VI）的芳香环上的OH-基脱保护来制备式（A）的化合物。
可使用例如但不限于以下的试剂进行脱保护：BBr3、HBr的乙酸溶液、吡啶-HBr、季铵盐、2-(二乙基氨基)-乙硫醇、HCl、三氟乙酸、苯甲醚和AlCl3、优选浓氢溴酸。利用合适的溶剂从反应混合物中提取所需化合物。合适的溶剂包括卤代烃、C6至C14芳香烃、C1至C7脂肪烃、C2至C7酯、和C2至C7醚或这些溶剂以任意比例的合适的混合物。优选的溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。
可通过加入氯化氢或生成氯化氢的混合物从二氯甲烷或二氯乙烷溶液中将盐酸他喷他多作为盐酸盐分离出来。可通过本领域技术人员已知的方式来制备其他合适的药用盐。因此，在某些实施方式中，本发明进一步包括将式（1）的化合物，或更一般的式（A）的化合物转化为其药用盐。如本文所使用的，术语“药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备成其酸或碱盐来修饰母体化合物。药用盐包括但不限于碱残基的无机酸盐或有机酸盐。药用盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规季铵盐。例如，无毒盐包括但不限于衍生自无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸选自1,2-乙烷二磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇基对氨苯基胂酸（glycollyarsanilic）、己基间苯二酚酸、海巴胺酸（hydrabamic）、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸（napsylic）、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸（subacetic）、琥珀酸、氨基磺酸、氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、和甲苯磺酸。
在他喷他多的情况中，优选的盐为盐酸盐。然而，也考虑无机酸和有机酸形成的其他盐。
实施例
根据以下实施例和反应顺序制备本发明的代表性特定化合物。未尝试优化任何反应中所获得的产率。本领域技术人员应懂得如何通过反应时间、温度、溶剂和/或试剂的常规变化来提高该产率。除非另有说明，实施例中的材料来自易得的商业供应商或由化学合成领域的技术人员已知的标准方法合成。每步的后处理可通过典型方法实施，其中必要时通过选择或组合常规方法进行分离和纯化，如结晶、重结晶、蒸馏、分配、硅胶色谱、制备HPLC等。
根据以下程序制备起始原料：
三(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯；双(2,2,2-三氟乙基)磷酸酯；双(2,2,2-三氟乙基)氯化磷[J.Fluorine Chem.,113,p.65(2002)]
双-(2,2,2-三氟乙基)磷酰乙酸[ARKIVOC 2003(viii)93-101]
乙基磷酸双-(2,2,2-三氟乙基)酯[Organic Syntheses,Vol.82,p.147(2005)]
2-(双(2,2,2-三氟乙氧基)磷酰基)丙酸甲酯[Chem.Pharm.Bull.50(9)1300—1302(2002)]
2-氯-N,N-二甲基乙酰胺[Huaxue Shiji,28(6),371-372,2000;FamingZhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu,1721392,2006年1月18日;JP59098075(1984);JP 04011542(1992)]
2-溴-N,N-二甲基乙酰胺[J.Org.Chem.1982,47,1284-1291]
将上述出版物的内容以引用方式并入本文中。
实施例1
双(2,2,2-三氟乙基)2-(二甲基氨基)-2-氧乙基膦酸酯（14）的制备
Figure BDA00001834145000351
（i）通过Michaelis-Becker反应
a）在0°C下将PCl3（0.88mL，10mmol）加入咪唑（2.084g，30mmol）的CH2Cl2（20mL）溶液中，然后加入2,2,2-三氟乙醇（20mmol）。搅拌30min后加入水（0.18mL，10mmol）。通过过滤除去盐，并在0°C下使用2-溴-N,N-二甲基乙酰胺（8mmol）和三乙胺（1.69mL，12mmol）处理滤液10min。在室温下搅拌混合物5h。使用水（20mL）淬灭反应。萃取和柱色谱（硅胶35g/己烷-AcOEt（8:1至5:1））可得到无色油状的双(2,2,2-三氟乙基)2-(二甲基氨基)-2-氧乙基膦酸酯（48%，来自2-溴-N,N-二甲基乙酰胺）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.25(d,J=21.6Hz,2H),3.47(s,6H),4.43(dq,J=8.3,8.2Hz,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:37.1(s,NMe2),40.0(d,J=145Hz,P(O)CH2C(O)),62.3(2,dq,J=39.1,5.6Hz,CF3CH2),122.4(2,dq,J=277.4,8.4Hz,CF3),169.4(d,J=4.4Hz,C=O);31P NMR(CDCl3)δ:24.67。
b）.在10°C下将双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯（5.0mmol，0.79mL）加入氢化钠（0.420g，0.018mol）和HMPA（8.6mmol，1.5mL）的THF（20mL）溶液中。加入后立即滴加2-溴-N,N-二甲基乙酰胺（3.9mmol）。将反应温度在10°C维持4.5小时。然后使用饱和氯化铵水溶液（2mL）淬灭反应并进行标准水处理（standard aqueous work-up）。最后通过快速柱色谱进行纯化（硅胶，80%己烷，20%乙酸乙酯）可产生无色油状的所需化合物（34%）。
c）.在0°C下将双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯（1.00mL，6.33mmol）加入叔丁醇钾（705mg，6.33mmol）的无水THF（25mL）溶液中。随后用注射器加入2-溴-N,N-二甲基乙酰胺（12.66mmol）。完成加入步骤后使反应进行一小时，并通过TLC监测。然后使用饱和氯化铵水溶液（20mL）淬灭反应。使用***（3x 20mL）萃取水相。使用水（3x 20mL）和饱和氯化钠溶液（1x 20mL）洗涤合并的有机萃取物。通过旋转蒸发除去溶剂并进一步在油泵下真空浓缩粗产物。通过柱色谱（硅胶，2:1己烷/乙酸乙酯）纯化终产物，得到所需化合物（41%）。
（ii）由双-(2,2,2-三氟乙基)膦酰乙酸制备
a）.通过酰氯
室温下搅拌双-(2,2,2-三氟乙基)膦酰乙酸（0.1mol）和亚硫酰氯（100ml）的溶液3-5h。加入200ml二氯乙烷并将过量的亚硫酰氯与部分溶剂共同蒸馏除去，进行该方法2-3次以完全除去亚硫酰氯。在-5°C至5°C下将浓缩的粗制酰氯的二氯乙烷溶液加入到100mL H2O，40%aq.HNMe2和Na2CO3的混合物中并在室温下搅拌所产生的混合物2-3h。分离有机相并使用二氯乙烷（3x 30ml）萃取水相。使用水（3x 20mL）和饱和氯化钠溶液（1x 20mL）洗涤合并的有机萃取物。通过旋转蒸发除去溶剂后，进一步在油泵下真空浓缩粗产物。蒸馏残余物可得双(2,2,2-三氟乙基)-2-(二甲基氨基)-2-氧乙基膦酸酯，产率为78%。
b）.通过活性酯
将双-(2,2,2-三氟乙基)膦酰乙酸（0.07mol）溶于100ml乙酸乙酯中。在该溶液中加入5.6g吡啶（0.07mol），接着加入20.4g（0.093mol）Boc酸酐。搅拌混合物15min并加入无水二甲胺（0.07mol）。搅拌混合物过夜。在5°C下搅拌混合物1h并进行处理（work-up）。蒸馏后获得双(2,2,2-三氟乙基)-2-(二甲基氨基)-2-氧乙基膦酸酯，产率为80%。
膦酸酯交换
通过类似反应中所述的膦酸酯交换制备双(2,2,2-三氟乙基)-2-(二甲基氨基)-2-氧乙基膦酸酯[Still,W.C.;Gennari,C.Tetrahedron Lett.1983,24,4405-4408;Bodnarchuk,N.D.;Malovik,V.V.;Derkach,;G.I.Zh.Obshch.Khim.1970,40,1210，其内容以引用方式并入本文]：
根据上述步骤制备双(苯基)-2-(二甲基氨基)-2-氧乙基膦酸酯和双(邻甲苯基)-2-(二甲基氨基)-2-氧乙基膦酸酯。
实施例2
[1-(二甲基氨甲酰基)乙基]膦酸-双-(2,2,2-三氟乙基)酯（15）的制备
Figure BDA00001834145000372
a）.在0°C的氮气气氛中，将双(2,2,2-三氟乙基)-2-(二甲基氨基)-2-氧乙基膦酸酯（14）（4.7g，14.2mmol）缓慢加入叔-BuOK（1.9g，17.0mmol）的THF（20ml）溶液中。在该条件下搅拌混合物30分钟，将温度保持在0°C并缓慢加入碘甲烷（4.42ml，70.9mmol）。室温下在氮气气氛中搅拌14h后，使用饱和NH4Cl水溶液处理反应混合物并使用AcOEt（50ml x 3）萃取。浓缩萃取物得到油状残余物，通过真空蒸馏或硅胶柱色谱[n-己烷/AcOEt(2:1)]纯化，得到3.2g无色油状的所需化合物（65%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.52(dd,J=19.8Hz,J=7.3Hz,3H),3.48(s,6H),3.87(1H,dq,J=22.9Hz,J=7.3Hz),4.40(dq,J=8.3,8.2Hz,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:12.4(d,J=7.7Hz,CH3CH)34.4(s,NMe2),62.0(dq,J=38.3,6.1Hz,CF3CH2),64.4(qd,J=37.6,5.0Hz,CH),122.4(dq,J=277.4,8.4Hz,CF3),169.6(C=O)
31P NMR(CDCl3)δ:24.67
C9H14F6NO4P的EI-MS计算值MW 345.18，测定值m/z 345.06；
C9H14F6NO4P的元素分析计算值：C,31.32;H,4.09;F，33.02;N,4.06;P，8.97测定值：C,31.26;H,3.85;F,33.0;N,3.86;P，8.67。
真空蒸馏的产物会含有2-3%由双(2,2,2-三氟乙基)-2-(二甲基氨基)-2-氧乙基膦酸酯的过度烷基化形成的二甲基-杂质。该杂质不参与进一步的反应，因此可使用[1-(二甲基氨甲酰基)乙基]膦酸双-(2,2,2-三氟乙基)酯而无需另外的纯化。
b）.在氩气气氛中，将51.0mL（128mmol，2.41eq.）的2.5M正丁基锂的己烷溶液和40mL THF装入装配有特氟龙涂覆的磁力搅拌棒、温度计、橡胶隔片和氩气入口的火焰干燥的1-L三颈圆底烧瓶中，并在20min内使用干冰-异丙醇-水浴冷却至内部温度为-20±3°C。在氩气气氛中，在装配有橡胶隔片和氩气入口的单独的火焰干燥的100-mL单颈圆底烧瓶中加入29.2mL（139mmol，2.64eq.）的1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷（1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane，HMDS）和40mL的THF。搅拌混合物并通过套管在20min内逐滴加入上述正丁基锂溶液中，同时将内部温度维持在-15°C。然后使用THF（210mL）冲洗100-mL烧瓶，并将THF洗液在5min内通入较大的烧瓶中。在-20±3°C下搅拌所产生的澄清溶液20分钟，并使用干冰-丙酮浴将内部温度降至-75°C。将14.5g（52.9mmol，1.00eq.）的乙基膦酸-双-(2,2,2-三氟乙基)酯，7.84g（72.9mmol，1.38eq.）二甲基氨基甲酰氯和50mL THF装入装配有橡胶隔片和氩气入口的单独的100-mL单颈圆底烧瓶中，并通过套管在30min内逐滴转移至上述HMDS锂溶液中，并同时将内部温度维持在-68°C以下。使用THF（2×10mL）冲洗较小的烧瓶，并通过套管将THF洗液在5min内转移至较大的烧瓶中。将所产生的淡黄色溶液重新冷却至-75°C并搅拌2.5h，然后使用130mL的1.0M HCl溶液缓慢酸化5min以上，并在30min内将内部温度逐渐升高至0°C。使用100mL蒸馏水稀释溶液，并转移至1-L的分液漏斗中。使用***（3×50mL）冲洗烧瓶，将合并的洗液转移至漏斗，振摇，分离有机层，并使用二氯甲烷（4×100mL）萃取水层。干燥（MgSO4）合并的有机相，过滤并通过旋转蒸发（35°C，20mmHg）浓缩，得到19g的黄色油，其可用于进一步反应或通过蒸馏或柱色谱纯化：将黄色油上样于直径为80-mm的使用450克（25cm）硅胶湿法（己烷:乙酸乙酯为4:1）填充的柱上，并依次使用己烷和乙酸乙酯进行梯度洗脱（2:1的2L，1:1的2L，1:2的1L）。将所需产物以75-mL体积的馏分收集，通过旋转蒸发（35°C，20mmHg）浓缩，真空干燥直到恒重（25°C，0.01mmHg）。上述步骤产生[1-(二甲基氨甲酰基)乙基]膦酸双-(2,2,2-三氟乙基)酯，其为澄清的淡黄色油，产率为82–88%。
实施例3
3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-戊烯酸甲酯（16，R′=OCH 3 ）的制备
a）.使用Sn(OSO2CF3)2的HWE反应
在氩气中将乙基-2-[双(2,2,2-三氟乙基)膦酰丙酸酯（1.24mmol）的无水二氯乙烷（5ml）溶液加入Sn(OSO2CF3)2（0.6g，1.48mmol）的无水二氯乙烷（10ml）悬浮液中，并在室温下搅拌5min。加入N-乙基哌啶（0.15g，1.36mmol）后，0°C在氩气气氛下搅拌混合物1h，然后加热回流。将3-甲氧基苯基乙基酮（11）（0.14g，0.88mmol）缓慢加入回流的溶液中。在氩气气氛中回流并通过TLC或GC控制（GC control）确定反应完成（18-20h）后，将反应化合物倒入水中（10ml）并使用二氯甲烷或氯仿（20ml x 3）萃取。将己烷（50ml）加入有机萃取物中，并通过硅胶短柱[正己烷/CHCl3（2:1）]过滤混合物。真空蒸发滤液得到粗产物，其可用于下一步骤或通过硅胶柱色谱纯化[正己烷/MTBE（10:0.5）]以获得无色油状的所需化合物，产率为75%。
b）.使用NaH的HWE反应
0°C下在NaH（在油中60%，66mg，1.65mmol）的无水THF（15ml）悬浮液中加入乙基-2-[双(2,2,2-三氟乙基)膦酰丙酸酯（1.24mmol）的无水THF（10ml）溶液。0°C下在氩气气氛中搅拌混合物1h，并加热回流。向回流的溶液中加入3-甲氧基苯基乙基酮（11）（0.16g，1.0mmol）。
在惰性气氛中回流并通过TLC或GC控制确定反应完成（18-20h）后，加入5%HCl（15ml）并使用MTBE（20ml x 3）萃取。浓缩萃取物以得到粗产物（E:Z=10:90），其可直接用于下一步骤或通过硅胶柱色谱纯化[正己烷/MTBE（10:0.5）]以获得E-异构体和Z-异构体，分别为淡黄色油和无色油。
(Z)-2-甲基-3-(p-甲氧基苯基)-2-戊烯酸甲酯：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04(3H,t,J=7.5Hz),2.02(3H,s),2.38(2H,q,J=7.5Hz),3.51(3H,s),3.82(3H,s),6.40(d,1H),6.87—6.92(2H,m),7.22(1H,t)
C14H18O3的EI-MS计算值MW 234.1256，测定值m/z234.1249(M1)；
C14H18O3的元素分析计算值：C,71.77;H,7.74.测定值：C,71.74;H,7.62
(E)-2-甲基-3-(p-甲氧基苯基)-2-戊烯酸甲酯：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.5Hz),1.73(3H,s),2.59(2H,q,J=7.5Hz),3.78(3H,s),3.82(3H,s),6.42(d,1H),6.87—6.92(2H,m),7.22(1H,t)
C14H18O3的EI-MS计算值MW 234.1256，测定值：m/z234.1245(M1)
C14H18O3的元素分析计算值：C,71.77;H,7.74.测定值：C,71.68;H,7.72
实施例4
3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-2-烯酰胺（17）的制备
a）.使用Sn(OSO2CF3)2的反应
根据实施例3（a），由双(2,2,2-三氟乙基)-1-(二甲基氨基)-1-氧基丙-2-基膦酸酯（15）和3-甲氧基苯基乙基酮（11）制备Z-异构体，产率为75%，纯度>98.5%。(Z)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-2-烯酰胺：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06(3H,t,J=7.5Hz),2.20(2H,q,J=7.5Hz),2.43(3H,s);3.18(3H,s),3.83(3H,s),6.40(d,1H),6.846.90(2H,m),7.20(1H,t)
C15H21NO2的EI-MS计算值MW 247.33，测定值m/z247.32(M1)
C15H21NO2的元素分析计算值：C,72.84;H,8.56;N,5.66测定值：C,72.80;H,8.58;N,5.46。
使用(二芳基磷酰)丙酸酯(ArO)2P(O)CH(CH3)C(O)NMe2获得相同的结果：
Ar=Ph，Z-异构体（产率为72%，纯度为98.6%）
=o-MeC6H4，Z-异构体（产率为76%，纯度为99.0%）
b）.使用NaH的反应
根据实施例3（a）制备3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-2-烯酰胺，其为E-异构体和Z-异构体的混合物（7:93）。
用双(乙基)-1-(二甲基氨基)-1-氧基丙-2-基膦酸酯代替双(2,2,2-三氟乙基)-1-(二甲基氨基)-1-氧基丙-2-基膦酸酯，根据实施例3（a）（NaH，THF，55°C）制备3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-2-烯酰胺，其为E-异构体和Z-异构体的混合物（28:72）。
c）.由3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-2-烯酸甲酯制备
向粗制3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-2-烯酸甲酯（1.25mmol）的乙醇（20ml）溶液中加入10%氢氧化钠水溶液（30g）。在室温下搅拌5h后蒸发反应混合物。使用己烷（10ml）洗涤所产生的残余物。在水层中加入***（50ml）和6N盐酸（200ml）。使用***（3x 30ml）萃取混合物。使用无水硫酸镁干燥醚层并蒸发，得到相应的粗酸（产率88%）。0°C下在惰性气氛中边搅拌边将蒸馏的亚硫酰氯（0.8ml，11.0mmol）加入粗酸的无水苯或二氯乙烷（10ml）的溶液中。回流5h后真空除去挥发物，使用蒸馏的四氢呋喃（10ml）稀释残余物并在0°C下向该溶液中加入50%的二甲胺（1.63g，11.0mmol）水溶液。0°C下搅拌2h后，使用3N盐酸（10ml）淬灭反应并使用***（3x 20ml）萃取。使用无水硫酸镁干燥醚层并蒸发。产率为64%。化合物可直接用于下一步骤或经硅胶柱色谱纯化（己烷/乙酸乙酯，5:1）。
实施例5
(2R,3R)3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊烯酸甲酯（18）的制备
a）.通过Z-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-2-烯酸甲酯（16）的还原
在兰尼镍（0.3g）存在下，在丙-2-醇（15ml）中氢化（15atm H2，20°C，7h）不饱和酯（16）（1mmol）。过滤并蒸发除去溶剂得到粗制赤式-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊烯酸甲酯（(2R,3R)3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊烯酸甲酯（18））。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,t,J=8.0Hz),1.20(3H,dd,J=8.0Hz),1.52(2H,m),2.80(2H,m);3.40(1H,m),3.68(3H,s),3.83(3H,s),6.81-6.86(2H,m),7.08(1H,s),7.26(1H,m).
C14H20O3的EI-MS计算值MW 236.14，测定值m/z 236.14(M1)
C14H20O3的元素分析计算值：C,71.16;H,8.53，测定值：C,71.00;H,8.48。
b）.使用10%活化钯碳氢化可获得相同结果（20巴，室温）
c）.使用Ru基催化剂氢化Z-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-2-烯酸甲酯（16）
使用Ru(COD)(甲代烯丙基)2、C3-TunaPhos和HBF4·Me2O，根据[J.AM.CHEM.SOC.2003,125,9570-9571，其内容以引用方式并入本文]制备的催化剂通过溶于脱气的干燥MeOH或EtOH（3mL）中原位使用，溶液可直接用于氢化。向催化剂溶液中加入底物（Ru:P*:HBF4:底物=1:1:2:20）。将所产生的混合物转移至高压釜中并施加50大气压的H2压力。在室温下搅拌该高压釜18-20小时。随后蒸发反应溶液并使残余物通过短硅胶柱（plug）以除去催化剂。随后直接通过手性GC（chiralselect 1000或gammadex 225）分析所产生的氢化产物以确定对映体过量。以99%的转化率和95%ee获得所需化合物。THF、二氯甲烷或甲苯也可用作溶剂。
d）.使用Rh基催化剂氢化Z-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-2-烯酸甲酯（16）
根据[Tetrahedron Letters,Vol.29,No.46,pp 5969-5972,1988，其内容以引用方式并入本文]，通过在90:10的THF和甲醇混合物中将比例为1:1:1.3的RhCl(NBD)、AgBF4、和手性配体（21a）与5mol%三乙胺混合来原位制备铑催化剂。
在室温下和50大气压的初始氢气压力下，在0.5mol%铑催化剂存在下进行Z-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-2-烯酸甲酯（16）（1.0mmol）的氢化。在30h内完成氢化。随后蒸发反应溶液并使残余物通过短硅胶柱以除去催化剂，得到定量产率的产物。通过使用手性固定相柱进行HPLC分析测得对映体过量为98.5%。使用甲醇作为溶剂代替混合溶剂可提高氢化速率，但立体选择性稍有降低（94.0%ee）。
e）.使用Rh基催化剂氢化E-和Z-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-2-烯酸甲酯的混合物（16）
使用相同的铑催化剂氢化实施例4（b）中的异构体混合物（E:Z=7:93），以6:94的比例得到(S)-异构体和(R)-异构体的混合物。
f）.使用铱催化剂氢化Z-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-2-烯酸甲酯（16）
根据[Adv.Synth.Catal.2008,350,174–178，其内容以引用方式并入本文]制备铱催化剂（22d）。
装配有磁力搅拌棒的50-mL高压釜装有溶于二氯甲烷（0.5mL）的底物（0.1mmol）和铱催化剂（1mol%）。用H2将高压釜加压至50巴，并在室温下搅拌溶液2-5h。缓慢释放压力并蒸发除去溶剂。使残余物通过短硅胶柱以除去催化剂。直接通过GC分析滤液以测定转化率和ee。转化率99%，ee为87%。
实施例6
通过氢化(Z)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-2-烯酰胺（17）来制 备(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺（19）
根据实施例5（a）进行氢化。
以97%ee获得(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺（19），
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:0.76(3H,t,J=8.0Hz),1.18(3H,dd,J=8.0Hz),1.50(2H,m),2.68(2H,m);3.40(1H,m),3.47(6H,s),3.80(3H,s),6.80-6.86(2H,m),7.08(1H,s),7.24(1H,m).
C15H23NO2的EI-MS计算值MW 249.17，测定值m/z 249.17(M1)
C15H23NO2的元素分析计算值：C,72.25;H,9.30;N,5.62，测定值：C,72.0;H,9.48;N,5.28。
b）.使用钌基催化剂氢化
根据实施例5（c）进行氢化，以89%ee获得所需化合物。
c）.使用铑基催化剂氢化
根据实施例5（d）进行氢化，以92%ee获得所需化合物.
实施例7
由(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸甲酯（18）制备(2R,3R)-3-(3- 甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺（19）
根据实施例4（c）进行(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊酸甲酯向(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺的转化。
实施例8
将(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺（7）制备为盐酸盐
将三氟化硼***配合物（boron trifluoride diethyl etherate）（3.5mL，30mmol）溶于25ml干燥四氢呋喃中并在(-10)-(-5)°C下搅拌。将硼氢化钠（1.1g，30mmol）分批加入到该溶液中，并在室温下搅拌混合物1-2h。冷却至0-5°C后，加入(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊酰胺（1.25g，5mmol），在室温下搅拌混合物并通过TLC监测。反应完成后，减压浓缩该混合物得到固体，将其溶于100ml的5%盐酸中，随后使用50ml二异丙醚洗涤盐酸相两次。随后在冰浴中冷却，用浓氢氧化钠溶液碱化盐酸相，并使用50ml二氯甲烷溶剂萃取两次。使用硫酸钠干燥合并的有机相后，真空蒸发除去溶剂并将残余物（5.2g）溶于2-丁酮。然后加入盐酸并结晶出(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺（75%）的盐酸盐；m.p.：162-164°C；[α]D RT=+25.0（c=0.95；甲醇）。
实施例9
他喷他多的制备
根据EP-A-0693475进行他喷他多的制备，其内容以引用方式并入本文。将4.3g（15mmol）的(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺盐酸盐加入100ml浓氢溴酸中。然后加热回流混合物两小时。冷却至室温后减压浓缩反应混合物。使用浓碳酸氢钠溶液处理残余物直到pH=8.0-8.5。用二氯甲烷（50ml x 2）萃取后，用硫酸钠干燥合并的有机相。然后减压蒸发除去二氯甲烷并将残余物（4g）溶于2-丁酮。加入盐酸后，结晶出3.8g盐酸他喷他多（理论产率98%）；m.p.：190-194°C；[α]D RT=+24.2°（c=1.10；甲醇）。
本领域技术人员应理解，本发明不受上文中具体示出和描述的内容的限制。本发明的范围包括上述各特征的组合和子组合以及变化和修改。因此，本发明不应被解释为限于具体描述的实施方式，并且通过参照以下权利要求将更好地理解本发明的范围和构思。

Claims (40)

1.一种用于制备式（A）的化合物或其立体异构体、药用盐、或它们的组合的方法：
所述方法包括步骤（a）、（b1）、（c1）、（d）和（e）；或（a）、（b2）、（c2）、（d）和（e）：
a）1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-酮和式（I）的膦酸酯化合物之间的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯（HWE）反应，以获得式（II）的化合物：
Figure FDA00001834144900012
其中，每个R独立地为可选地被吸电子基团取代的烷基或芳基，优选地其中R为2,2,2-三氟乙基、苯基或邻甲苯基；
R’为（i）-NR1R2，其中R1和R2均为烷基；（ii）-OR3，其中R3为烷基、芳基或烷基芳基；或（iii）能够转化为胺基的官能团，优选NMe2基；以及
R”为H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、烷基芳基或环烷基；
b1）和c1）：氢化化合物（II）以获得式（III）的化合物：
Figure FDA00001834144900013
和
可选地，当R’不是NMe2时，将式（III）的化合物转化为式（IV）的化合物：
Figure FDA00001834144900021
或
b2）和c2）可选地，当R’不是NMe2时，将式（II）的化合物转化为式（V）的化合物；
Figure FDA00001834144900022
以及
氢化化合物（V）以获得式（IV）的化合物：
Figure FDA00001834144900023
d）将在步骤（c1）或（c2）中所获得的式（IV）的化合物还原为式（VI）的化合物：
以及
e）将式（VI）的化合物转化为式（A）的化合物：
Figure FDA00001834144900025
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R''为甲基，式（A）的化合物为3-[3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚、或其立体异构体、药用盐、或它们的组合，优选地其中所述化合物为3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（他喷他多）或其药用盐。
3.根据权利要求2所述的方法，包括步骤（a）、（b1）、（c1）、（d）和（e），或（a）、（b2）、（c2）、（d）和（e）：
a）1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-酮和式（I-a）的膦酸酯化合物之间的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯（HWE）反应，以获得式（II-a）的化合物：
Figure FDA00001834144900031
b1）和c1）：氢化化合物（II-a）以获得式（III-a）的化合物：
以及
可选地，当R’不是NMe2时，将式（III-a）的化合物转化为式（IV-a）的化合物：
Figure FDA00001834144900033
或
b2）和c2）可选地，当R’不是NMe2时，将式（II-a）的化合物转化为式（V-a）的化合物；
Figure FDA00001834144900041
以及
氢化化合物（V-a）以获得式（IV-a）的化合物：
Figure FDA00001834144900042
d）将在步骤（c1）或（c2）中所获得的式（IV-a）的化合物还原为式（VI-a）的3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺：
Figure FDA00001834144900043
以及
e）将3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺转化为3-[3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚或其立体异构体、药用盐或它们的组合：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述产物为他喷他多。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，包括步骤（a）、（b1）、（c1）、（d）和（e）。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，包括（a）、（b2）、（c2）、（d）和（e）。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤（a）中，HWE反应在添加剂存在下进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述添加剂为无机碱或有机碱。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述无机碱选自碱金属和碱土金属氢化物和醇化物，优选氢化钠；或其中，所述有机碱为叔胺，优选DNU、DBN或二异丙基乙胺。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述有机碱与碱金属或碱土金属卤化物组合使用，优选氯化锂或溴化锂。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤（a）中式（II）或式（II-a）的化合物形成为Z-异构体。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤（a）中式（II）或式（II-a）的化合物形成为E-异构体和Z-异构体的混合物。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤（b1）或（c2）中，在氢气气氛中在催化剂存在下在有机溶剂中进行氢化。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述催化剂选自由铜、锌、镍、钌、钯、铂、铑、以及它们的氧化物组成的组，其中所述催化剂优选为兰尼镍或Pd/C。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述催化剂与选自由二氧化硅、氧化铝、二氧化硅-氧化铝、氧化钛、硅藻土、高岭土、活性炭、碳、石墨、沸石、蒙脱石、粘土和碱土金属硅酸盐组成的组中的载体组合使用。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述催化剂选自由过渡金属络合物组成的组，所述过渡金属选自由铑、钌、铱、铂、钛、锆、和钯组成的组。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述催化剂与手性配体相结合，优选手性膦配体。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中，在步骤（b1）中所获得的式（III）或式（III-a）的产物，或在步骤（c1）或（c2）中所获得的式（IV）或式（IV-a）的产物为外消旋混合物的形式。
19.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中，在步骤（b1）中所获得的式（III）或式（III-a）的化合物，或在步骤（c1）或（c2）中所获得的式（IV）或式（IV-a）的化合物为光学活性形式，优选为由以下结构中任一种表示的苏式异构体：
Figure FDA00001834144900061
20.根据权利要求13至19中任一项所述的方法，其中，在氢气压力高达200下进行所述氢化，优选氢气压力为1巴至200，更优选氢气压力为5巴至40。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，R’不为NMe2，并进行步骤（c1）或（b2）。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，R’为NMe2，不进行步骤（c1）或（b2）。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在步骤（d）中使用还原剂进行式（IV）或式（IV-a）化合物的还原，所述还原剂选自由以下物质组成的组：硼烷及其与二甲硫醚、吡啶或三乙胺的络合物；在路易斯酸存在下或在三甲基氯硅烷或三氯氧磷存在下的硼氢化锂或硼氢化钠，其中所述路易斯酸优选地选自三氟化硼***络合物、和氯化铝、氯化钛、或氯化钴；氢化铝，如AlH3及其与胺的络合物、LiAlH4、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠（红-Al）和二异丁基氢化铝，其中所述还原剂优选为三氟化硼***络合物存在下的硼氢化钠。
24.一种制备他喷他多的方法，包括步骤（a）、（b1）、（c1）、（d）和（e），或（a）、（b2）、（c2）、（d）和（e）：
a）1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-酮和式（I-a）的膦酸酯化合物之间的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯（HWE）反应，以获得式（II-a）的化合物：
Figure FDA00001834144900071
b1）和c1）：在手性催化剂存在下氢化式（II-a）的化合物以获得式（III-a）的化合物：
和
可选地，当R’不是NMe2时，将式（III-a）的化合物转化为式（IV-a）的化合物：
Figure FDA00001834144900081
或
b2）和c2）可选地，当R’不是NMe2时，将式（II-a）的化合物转化为式（V-a）的化合物；以及
Figure FDA00001834144900082
和
在手性催化剂存在下氢化式（V-a）的化合物以获得式（IV-a）的化合物：
d）将在步骤（c1）或（c2）中所获得的式（IV-a）的化合物还原为(1R,2R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺：
以及
e）将(1R,2R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺转化为3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（他喷他多）
Figure FDA00001834144900091
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括将式（A）的化合物或式（VI）的其前体转化为其药用盐的步骤。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，式（A）的化合物为他喷他多，并且所述方法进一步包括将他喷他多或式（VI-a）的其前体转化为其盐酸盐的步骤。
27.由式（I-a）的结构表示的膦酸酯化合物：
Figure FDA00001834144900092
其中，每个R独立地为可选地被吸电子基团取代的烷基或芳基，其中R优选为2,2,2-三氟乙基、苯基或邻甲苯基，R’为N(CH3)2。
28.权利要求27所述的膦酸酯在制备具有碳-碳双键的化合物中的应用，其中，所述化合物优选为他喷他多。
29.由式（II）的结构表示的化合物：
Figure FDA00001834144900093
其中，R’为-NR1R2，其中R1和R2均为烷基，其中R1和R2优选地均为甲基；R”为烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、烷基芳基或环烷基，其中R”优选为甲基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中，所述化合物作为Z-异构体存在。
31.根据权利要求29所述的化合物，其中，所述化合物作为Z-异构体和E-异构体的混合物存在。
32.根据权利要求29所述的化合物，其中，R”为甲基，所述化合物由式（II-a）的结构表示：
Figure FDA00001834144900101
33.根据权利要求29所述的化合物，其由式（V）的结构表示：
Figure FDA00001834144900102
34.根据权利要求33所述的化合物，其中，R''为甲基，并且所述化合物由式（V-a）的结构表示：
Figure FDA00001834144900103
35.由式（III）的结构表示的化合物，包括其立体异构体：
Figure FDA00001834144900104
其中，R’为（i）-NR1R2，其中R1和R2均为烷基，其中R1和R2优选地均为甲基；（ii）-OR3，其中R3为烷基、芳基或烷基芳基；或（iii）能够转化为胺基的官能团，优选NMe2基；以及
R''为烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、烷基芳基或环烷基，其中R''优选为甲基。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中，所述化合物以光学活性形式存在，优选作为苏式异构体，其由以下结构表示：
Figure FDA00001834144900111
37.根据权利要求35所述的化合物，其中，所述化合物作为外消旋混合物存在。
38.根据权利要求35所述的化合物，其中，R''为甲基，并且所述化合物由式（III-a）的结构表示，包括其立体异构体：
Figure FDA00001834144900112
39.根据权利要求35所述的化合物，其由式（IV）的结构表示：
Figure FDA00001834144900113
40.根据权利要求39所述的化合物，其中，R''为甲基，并且所述化合物由式（IV-a）的结构表示，包括其立体异构体
Figure FDA00001834144900121
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