CN102690278A

CN102690278A - 新颖嘧啶并环化合物作为细胞因子抑制剂

Info

Publication number: CN102690278A
Application number: CN2011100668207A
Authority: CN
Inventors: 柏旭; 项金宝; 裴亚中
Original assignee: CHANGCHUN DISCOVERY SCIENCES Ltd
Current assignee: CHANGCHUN DISCOVERY SCIENCES Ltd
Priority date: 2011-03-21
Filing date: 2011-03-21
Publication date: 2012-09-26
Anticipated expiration: 2031-03-21
Also published as: CN102690278B

Abstract

本发明提供了低分子量的新颖嘧啶并环化合物及其组合物作为细胞因子抑制剂。特别地，本发明所概括的化合物可用作抗炎剂。本发明还提供了制备此类药剂的方法和它们在预防或治疗由细胞因子介导的疾病中的应用。这些疾病包括关节炎、疼痛、心血管疾病和癌症。

Description

新颖嘧啶并环化合物作为细胞因子抑制剂

技术领域

本发明涉及可作为细胞因子抑制剂的低分子量的新颖嘧啶并环化合物及其组合物，和它们的制备。本发明还涉及治疗、预防、减轻和控制各种疾病的方法，包括细胞因子介导和失调相关的疾病，包括细胞因子抑制剂的给药方式，单独或与已知疗法的联合使用。本发明还涉及利用这些化合物所制备的药剂和使用剂量及其在治疗自身免疫疾病、炎症、心血管疾病癌症等一系列疾病中的应用。这些制剂也可与其他治疗方法同时使用以达到治疗效果。

背景技术

免疫***机能的精妙平衡是由促炎介质和抗炎介质或细胞因子的活性来控制的。有些细胞因子促进炎症而被称之为促炎细胞因子，而另一些细胞因子抑制促炎细胞因子的活性而被称之为抗炎细胞因子。例如IL-4、IL-10、和IL-I 3是B淋巴细胞的有效激活剂，但也是有效的抗炎剂。他们之所以被称为抗炎细胞因子是因为它们具有抑制促炎细胞因子，诸如IL-1、TNF和趋化因子的基因的能力(CA.Dinarello，Chest.2000，118，503)。

这些介质活性的失控能够导致严重炎症。例如，当免疫***细胞(淋巴细胞、巨噬细胞)变得对自身敏感就会导致自身免疫疾病。在通常情况下，淋巴细胞和巨噬细胞是在***可控范围内的。然而，由于尚不明确的诱因，免疫***可能错误地对自身机体组织发起进攻。一种假设是，当淋巴细胞认出了一种与自身相似的抗体，从而导致免疫***不同组成部分一连串的活化，最终导致对自身机体组织的破坏。某些遗传因素也可能导致自身免疫失调。

肿瘤坏死因子-α(TNF-a)和白细胞介素-1(IL-I)是促炎细胞因子，它们介导身体对传染性病原体和其他细胞环境突变有关的炎症感应。IL-1和TNF-α等细胞因子的过量产生被认为是导致许多炎症性疾病基本原因，所述炎症性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、克罗恩氏病、炎症性肠病、多发性硬化症、内毒素性休克、骨质疏松症、阿耳茨海默氏病、充血性心力衰竭、和牛皮癣等其他疾病(Dinarello，CA.et al.，Rev.Infect.Diseases 1984，6，51；Salituro et al.，Curr.Med.Chem.1999，6，807；Henry et al.，Drugs Fut.1999，24，1345)。近期临床试验结果表明使用细胞因子的蛋白质拮抗剂，例如可溶性TNF-α受体融合蛋白(依那西普etanercept)(Moreland etal.，Ann.Intern.Med.1999，130，478)或单克隆TNF-α抗体(英夫利西infliximab)，对治疗类风湿性关节炎、克罗恩氏病、少年慢性关节炎和牛皮癣性关节炎具有良好的效果(Rankin et al.，Br.J.Rheumatol.1995，34，334；Galadari et al.Int.J.Dermatol.2003，42，231；Reimold，Am J Med Sci.2003，325(2)，75)。因此，减少促炎细胞因子，诸如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1b)，已被公认为是治疗上述各种疾病的有效方法。

发明内容

本发明提供了低分子量化合物及其药品成分。特别地，本发明的化合物具有多种有效用途，包括作为细胞因子释放抑制剂。本发明还提供了制备此类化合物的方法和它们单独、联合或与其他治疗试剂联合制备药剂用于治疗多种疾病。例如，本发明提供了这类化合物用于预防和治疗由细胞因子介导的各种失调诸如炎症、心血管疾病、自身免疫失调、癌症、疼痛等其他疾病的方法。

因此，根据本发明的一个方面，提供了具有结构式I的化合物：

及其立体异构体，互变异构体、溶剂合物、药物前体、和其药效学上可接受的盐，其中：X是N(R⁷)、O、S、S(O)、S(O)₂、C(O)、C(R⁸)(R⁹)，其中R⁷、R⁸和R⁹独立地选自H，未取代的或取代的烷基、烯基和炔基，或者未取代的或取代的环烷基、杂烷基和杂环烷基，或者未取代的或取代的芳基、杂芳基和芳烷基。

Y是(CR¹⁰R¹¹)_m，其中m是1或2、N(R¹²)、O、S、S(O)、S(O)₂、N(R¹³)C(O)、C(O)N(R¹³)、N(R¹³)C(O)N(R¹⁴)、N(R¹³)C(S)N(R¹⁴)、N(R¹³)C(NR¹⁵)N(R¹⁴)、N(R¹³)S(O)₂、S(O)₂N(R¹³)，其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立地选自H、一个未取代的或取代的烷基、烯基和炔基，或者一个未取代的或取代的环烷基、杂烷基和杂环烷基，或者一个未取代的或取代的芳基、杂芳基和芳烷基。

A环是任何一个3至8元的环，其中包括但不限于，芳香性的和非芳香性的碳环或杂环，非芳香性的碳环或杂环还包括完全饱和的和含有不饱和键的环。

R¹选自H、F、Cl、Br，硝基，腈基，一个未取代的或取代的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，或者OR¹⁶，或者NR¹⁷R¹⁸，其中R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地选自H、一个未取代的或取代的烷基、烯基和炔基，或者一个未取代的或取代的环烷基、杂烷基和杂环烷基，或者一个未取代的或取代的芳基、杂芳基和芳烷基。

R²是H、未取代的或取代的烷基、烯基和炔基，或者一个未取代的代或取代的环烷基、杂烷基和杂环烷基，或者一个未取代的或取代的芳基、杂芳基和芳烷基。

R³是H、OR¹⁹、NR²⁰R²¹，一个未取代的或取代的烷基、烯基和炔基，或者一个未取代的或取代的环烷基、杂烷基和杂环烷基，或者一个未取代的或取代的芳基、杂芳基和芳烷基。

其中R¹⁹、R²⁰和R²¹独立地选自H、一个未取代的或取代的烷基、烯基和炔基，或者一个未取代的或取代的环烷基、杂烷基和杂环烷基，或者一个未取代的或取代的芳基、杂芳基和芳烷基。

R⁴可独立地选自氢，卤素基团，氰基，硝基，未取代的和取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂环基；-OR²²，-NR²³R²⁴，-OC(O)R²⁵，-C(O)OR²²，-C(O)NR²³R²⁴，-NR²³C(O)R²⁵，-NR²³SO₂R²⁵，-SO₂NR²²R²³，-NR²³C(O)NR²⁴R²⁶，-NR²³C(NR²⁴)NR²⁶R²⁷，其中R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶和R²⁷独立地选自氢，未取代的和取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂环基；其中每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6。

2、一个要求I中的化合物，其中A环是，但不限于，如下所示的5或6元的芳香环：

其中R⁵独立地是H、一个未取代的或取代的烷基、烯基和炔基，或者一个未取代的或取代的环烷基、杂烷基和杂环烷基，或者一个未取代的或取代的芳基、杂芳基和芳烷基、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、OR²⁸，NR²⁹R³⁰、N(R²⁹)C(O)R³⁰、C(O)OR³²、OC(O)R³²、NR²⁹C(O)R³⁰、C(O)N(R²⁹R³⁰)、N(R²⁹)C(O)N(R³⁰R³¹)、N(R²⁹)C(S)N(R³⁰R³¹)、N(R²⁹)C(NR³⁰)N(R³¹R³²)、N(R²⁹)S(O)₂R³⁰、S(O)₂N(R²⁹R³⁰)，其中R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹和R³²独立地选自一个未取代的或取代的烷基、烯基和炔基，或者一个未取代的或取代的环烷基、杂烷基和杂环烷基，或者一个未取代的或取代的芳基、杂芳基和芳烷基，每个n独立地是0、1、2、3或4；

R⁶是H、一个未取代的或取代的烷基、烯基和炔基，或者一个未取代的或取代的环烷基、杂烷基和杂环烷基，或者一个未取代的或取代的芳基、杂芳基和芳烷基；

在一些其他实施方案中，细胞因子抑制剂可从表I中选择

列表I：

4-苯亚磺酰基-6-苯基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮亚砜

4-(4-甲氧基苯磺酰基)-6-苯基-8-甲氧基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜

4-对甲基苯磺酰基-6-苯基-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜

4-苯磺酰基-6-(4-甲基苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜

4-苯磺酰基-6-苯基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮亚砜

4-苯磺酰基-6-(4-氟苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜

4-(4-氯苯磺酰基)-6-苯基-8-氯嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜

4-正丁胺基-6-丙基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜

4-正丁胺基-6-苄基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜

4-正丁胺基-6-苯基-8-甲氧基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮亚砜

4-正丁胺基-6-苯基-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮亚砜

4-正丁胺基-6-苯基-8-氯嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜

4-正丁胺基-6-(4-甲基苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜

4-正丁胺基-6-苯基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜

4-正丁胺基-6-(4-氟苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜

4-正丁胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-甲基苯氨基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜

4-(4-甲氧基苯磺酰基)-6-(4-甲氧基苯基)-8-甲氧基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-甲氧基苯磺酰基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲氧基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-环己基-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(4-甲氧基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(2-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(3-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

砜

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-苯基-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(4-氯苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(2，4-二氯苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(4-溴苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(2-氟苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(3-氟苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(4-氟苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(4-三氟甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(4-硝基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(N-氧吡啶-3-基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-苯磺酰基-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-苯磺酰基-6-(2-甲基苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-苯磺酰基-6-(3-甲基苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-苯磺酰基-6-(4-甲基苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-苯磺酰基-6-苯基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-苯磺酰基-6-(4-氯苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜

4-苯磺酰基-6-(2，4-二氯苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-苯磺酰基-6-(2-氟苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-苯磺酰基-6-(3-氟苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-苯磺酰基-6-(4-氟苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-苯磺酰基-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-苯磺酰基-6-(4-硝基苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜

4-(4-氟苯磺酰基)-6-(4-甲基苯基)-8-氟嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜

4-正丁胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-氟苯甲胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲氧基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜

4-(吡啶-3-基甲胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲氧基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(N-甲基-N-苄基胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲氧基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-氟苯胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲氧基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-氯苯胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-[6-(吡咯烷-1-基)正己胺基)]-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-苯胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(N，N-二乙基胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜

4-甲胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-乙胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜

4-正丙胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-异丙胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-异丁胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜

4-仲丁胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(2-羟基乙胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(3-羟基丙胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜

4-环丁胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-环丙胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(呋喃-2-基甲胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(3-甲基苯胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜

4-[2-(二甲胺基)乙胺基]-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜

4-[(1r，4r)-4-羟基环己胺基]-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(3-氯苯胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-甲氧基苯胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(2-甲基苯胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-氟苯胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜

4-(4-甲氧基苯胺基)-6-(3-氟苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜。

在一些实施例中，10μM浓度的本发明化合物抑制来自细胞的诱发性TNFα释放约50％或大于50％。

在另一方面，本发明提供了药品组成，该药品组成包括本文中所述的化合物和药学上可接受的载体。

在其他的方面，本发明还提供了治疗因细胞因子介导的失调而导致的疾病的方法，这些疾病包括但不限于炎性失调、自身免疫失调、心血管失调、癌症和疼痛。这些方法包括对需要它的病人给予所描述的有效化合物的剂量。在一些这样的实施例中，细胞因子介导的失调是一种p38MAPK介导的失调。在其他实施例中，细胞因子选自TNFa、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF、和IFN-γ或者其中任意两种或更多种组合。在一些实施例中，细胞因子是TNFa或IL-1。在一些实施例中，这种方法还包括加入本专利所描述的附加药物成份(在这之后称为成份A)的给药方式。

细胞因子介导的疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、牛皮癣性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症、移植物抗宿主病、***性红斑狼疮、中毒性休克综合症、过敏性肠综合症、肌肉退化、同种异体移植物排斥、胰腺炎、胰岛炎、血管球性肾炎、糖尿病性肾病、肾脏纤维化、慢性肾衰竭、痛风、麻风病、急性滑膜炎、赖特氏综合症、痛风性关节炎、***、脊椎炎、子宫内膜异位症、非-关节性炎症状态、诸如椎间盘综合症状态、粘液囊炎、肌腱炎、腱鞘炎或纤维肌痛综合症；和急性或慢性疼痛、包括但不限于神经疼痛、神经病、多发性神经病、糖尿病-相关的多发性神经病、外伤、偏头痛、紧张性疼痛和丛发性头痛、霍顿氏病、静脉曲张性溃疡、神经痛、肌-骨骼疼痛、骨-外伤性疼痛、骨折、营养失调、脊椎关节炎、纤维肌痛症、假性肢痛、背疼、脊椎疼、术后疼痛、椎间盘脱出-诱发的坐骨神经痛、癌症-相关的疼痛、血管性疼痛、内脏疼痛、分娩或HIV-相关的疼痛。

其他细胞因子介导的疾病是中风、慢性心脏衰竭、血毒症、再灌注损伤、缺血再灌注、心肌缺血、再狭窄、血栓症、血管再生、冠心病、冠状动脉疾病、急性冠状动脉综合症、高安动脉炎、心力衰竭诸如心脏衰竭、心肌病、心肌炎、脉管炎、脉管再狭窄、心瓣膜病或冠状动脉旁路、高胆固醇血脂、跟血液凝结或纤维蛋白溶解有关的疾病或状态，诸如例如急性静脉血栓症、肺栓塞、怀孕期间的血栓症、出血性皮肤坏疽、急性或慢性弥散性血管内凝血、由手术引起的凝结形成、长期卧床休息或长期固定、静脉血栓症、爆发性脑膜炎球菌血症、急性血栓性中风、急性冠脉闭塞、急性外周动脉阻塞、大块肺栓塞、腋静脉血栓症、大块股静脉血栓症、闭塞性动脉或静脉套管、心肌病、肝脏的静脉闭塞性疾病、低血压、减少的心输出量、减少的血管阻力、肺高血压、减少的肺顺应性、白血球减少症或血小板减少症；或动脉硬化症，还有其他的疾病是过敏性结膜炎、葡萄膜炎、绿内障、视神经炎、视网膜缺血、糖尿病性视网膜病、激光诱导的视损伤、或手术或损伤-诱导的增殖性玻璃体视网膜病。细胞因子介导的疾病还包括：过敏性鼻炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺部炎症、慢性阻塞性肺病、闭塞性细支气管炎、肺气肿、支气管炎、粘液分泌过多、硅肺病、SARS感染和呼吸道炎症。也包括牛皮癣、天疱疮、湿疹、遗传性过敏皮炎、接触性皮炎或痤疮，其他细胞因子介导的疾病是格-巴氏综合症、帕金森氏病、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化和其他脱髓鞘病、病毒性和细菌性脑膜炎、CNS外伤、脊髓损伤、癫痫、痉挛、橄榄体脑桥小脑萎缩、艾滋病痴呆综合症、MERRF和MELAS综合症、勒伯尔病、韦尼克氏脑病、雷特氏综合症、同型胱胺酸尿症、高脯氨酸血症、高同型半胱氨酸血症、非酮类高甘胺酸血症、羟丁氨基酸尿症、亚硫酸盐氧化酶缺乏症、综合***疾病、铅毒性脑病、图雷特氏症、肝性脑病、药物成瘾、抗药性、药物依赖性、抑郁、焦虑症和精神***症、动脉瘤或癫痫。本发明的另一方面，细胞因子介导的疾病包括骨再吸收疾病，例如骨硬化病、骨质疏松症或骨关节炎。也包括糖尿病、全身性恶病质、感染或恶性继发的恶病质、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)继发的恶病质、肥胖、厌食症或暴食症。此外，细胞因子介导的疾病可以是脓血症、HIV感染、HCV感染、疟疾、感染性关节炎、利什曼病、莱姆症、癌症，包括但不限于乳腺癌、结肠癌、肺癌、***癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、非-霍奇金淋巴癌、骨肉瘤、滤泡性淋巴瘤、Castleman’s病或抗药性。在一些实施例中，细胞因子介导的疾病是类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、糖尿病、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、天疱疮、慢性阻塞性肺病、疼痛、动脉硬化症、缺血再灌注、再狹窄、急性冠状动脉综合症、心力衰竭、多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤或骨肉瘤。

在本发明的一些实施例中，细胞因子介导的失调是一种嗜中性粒细胞介导的失调，诸如例如支气管哮喘、鼻炎、流感、中风、心肌梗塞、热损伤、成人型呼吸窘迫综合症(ARDS)、外伤继发的多发性器官损伤、急性肾小球性肾炎、伴随有急性炎症成份的皮肤病、急性化脓性脑膜炎、血液透析、白细胞清除术、粒细胞输血相关综合症或坏死性小肠结肠炎。

在本发明的一些实施例中，细胞因子介导的失调产生于异常出血、脓肿、光线性类网状细胞增多综合症、急性精神错乱性偏头痛、急性混乱型老年痴呆症、急性肝细胞损伤、急性肾小管坏死、腺垂体病、腺病毒感染、粘连、粘连性囊炎、子宫***、血中丙球蛋白贫乏、敏感症、秃头症、纤维性肺泡炎、淀粉样变性病、血管成形术、心绞痛、抗磷脂综合症、脑动脉硬化性痴呆、颞动脉炎、虫传性脑炎、昏厥、特应性过敏、心房颤动、海狸热、胆汁性肝硬化、骨质疏松、细支气管炎、内分泌腺癌、喉癌、念珠菌病、小细胞肺癌、心脏肥大、心脏手术、心脏扩大症、心脏炎、颈动脉血管成形术、颈动脉内膜切除、颈动脉支架、颈动脉溃疡、脂泻病、硬化、大肠炎、大肠炎性肉芽肿、冠状动脉旁路搭桥、冠状动脉旁路手术、皮质性白内障、激素耐药型哮喘、关节变性病、皮炎、痢疾、***神经病、***血管病变(特别是糖尿病***神经病变和血管病变)目涩、血脂障碍(包括血脂过多(增多的脂肪)、血胆脂醇过多(增多的胆固醇)、高甘油酯血症(增多的甘油酯)、高甘油三酯血症(增多的甘油三酯)、高脂蛋白血症(增多的脂蛋白)、高乳糜微粒血症(增多的乳糜微粒)、混合型高脂血症(增加的异构酶和甘油三酯)、家族性高胆固醇血症(血液胆固醇过多是由染色体19的缺陷决定的(19pl3.1-13.3))、低脂蛋白血症(减少的脂蛋白)、低胆甾醇血症(减少的胆固醇)、无β脂蛋白血症(减少的β脂蛋白)、和Tangier病(减少的高密度脂蛋白)、呼吸困难、浮肿、晚期肾病、发热、滤泡性甲状腺癌、胃肠炎、心脏病发作、心脏搭桥手术、心脏手术、心脏移植、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、慢性肝炎、抗胰岛素症、肾衰竭肾移植、成人慢性白血病、肝硬化、肝移植、脑膜炎、细菌性脑膜炎、骨髓增生性疾病、肌病、肌炎、新生儿多***炎性疾病、肾炎、神经肌肉疾病、神经病、闭塞性细支气管炎、口腔癌、经皮冠状动脉介入治疗、牙周骨丧失、末梢(外周)神经病变、腹膜透析、胸膜疾病、肺炎、多肌炎、后囊膜混浊、瘙痒症(包括眼睛、皮肤和其他瘙痒症)、肺纤维化、肾癌、血液肾透析、硬皮病、脓毒性关节炎、Sjogren综合症、强直性脊柱炎、Still病、交感性眼炎、血毒症、肺结核、风疹、病毒性肝炎、或Wegener肉芽肿。

在另一方面，本发明还提供了降低机体内细胞因子数量的方法。此方法包括给予需要治疗的机体所需剂量的本专利描述的化合物或它的立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前体药物、或药学上可接受的盐，这些物质加入后能够有效地降低细胞因子的数量。在一些实施例中，细胞因子降低的水平至少10％，至少30％，至少50％，或至少90％。在一些实施例中，机体正承受细胞因子介导的疾病或处于发病前期。在一些实施例中，细胞因子选自TNFa、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF、IFN-γ、或者是一个其中1种、2种或更多种的组合物。在其他实施例中，细胞因子是TNFa或IL-1。在一些实施例中，细胞因子的水平从机体或机体的一部分中测量，比如说组织或体液例如机体的血液。在其他实施例中，细胞因子的水平从机体的滑膜中测量。在其他实施例中，细胞因子的水平从机体的皮肤中测量。在本发明的一些实施例中，这种方法还包括加入本专利所描述的附加药物成份(在这之后称为成份A)的给药方式。

在另一个方面，本发明还提供了降低由至炎刺激引起的细胞所释放的细胞因子的数量的方法。这种方法包括将一个细胞暴露于所述剂量的化合物、或它的立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前体药物、或药学上可接受的盐，这些物质加入后能够有效降低由至炎刺激引起的细胞中释放的细胞因子的数量。在一些实施例中，细胞因子降低的水平至少10％、至少30％、至少50％、或至少90％。在一些实施例中，至炎刺激源于以下物质的存在而产生，包括TNFa、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF、IFN-γ、LPS、或者是一个其中任意两种或更多种的组合物。在其他实施例中，细胞因子数量就是TNFa、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF、IFN-γ，或者是一个其中任意两种或更多种的组合物的数量。在本发明的一些实施例中，这种方法还包括对细胞加入本专利所描述的附加药物成份(在这之后称为成份A)。

在另一个方面，本发明还提供了抑制p38活性的方法。这种方法包括将p38与所述剂量的本专利描述化合物或者是它的立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前体药物、或药学上可接受的盐接触，可有效抑制p38活性，p38磷酸化或两者都抑制。在一些实施例中，对p38活性或磷酸化水平的抑制至少10％、至少30％、至少50％、或至少90％。p38可从诸如非细胞的体外***、细胞内制备分离得到或者存在于细胞内。在一些实施例中，机体正承受本专利描述的细胞因子介导的疾病或处于发病前期。在本发明的一些实施例中，p38在机体中，这种方法还包括对机体加入本专利所描述的附加药物成份(在这之后称为成份A)的给药方式。在另一方面，本发明还提供了降低促炎介质活性的方法。这种方法包括给予机体所需剂量的本专利描述的化合物或者它的立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前体药物、或药学上可接受的盐，这些物质加入后能够有效的降低促炎介质的活性。在一些实施例中，促炎介质活性降低的水平至少10％，至少30％，至少50％，或至少90％。在特定的实施例中，机体正承受本专利描述的细胞因子介导的疾病或处于发病前期。在一些实施例中，促炎介质在血液中的浓度与未使用本专利所述的化合物前的浓度相比降低，从而导致其活性降低；在一些这样的实施例中，促炎介质活性降低的水平至少10％，至少30％，至少50％，或至少90％。在一些这样的实施例中，促炎介质是***素或白细胞三烯，或者是其中2种或更多种的组合。在一些其他实施例中，活性的降低来自于对促炎介质分泌的抑制。在一些这样的实施例中，对促炎介质分泌的抑制至少10％，至少30％，至少50％，或至少90％。在一些这样的实施例中，促炎介质是***素、白细胞三烯、COX-2、NO-合酶、或者其中2种或更多种的组合。在本发明的一些实施例中，这种方法还包括加入本专利所描述的附加药物成份(在这之后称为成份A)的给药方式。

在另一方面，本发明还提供了分别或同时降低C反应蛋白或类风湿因子在血液中浓度的方法。此方法包括给予需要药物的机体所需剂量的本专利描述的化合物或者它的立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前体药物、或药学上可接受的盐，这些物质加入后能够有效的降低机体血液中C反应蛋白或类风湿因子在血液中浓度。在一些实施例中，给药前的循环C反应蛋白水平比给药后高约287mg/L。在一些实施例中，循环的C反应蛋白水平降低至少10％，至少30％，至少50％，或至少90％。在一些实施例中，机体正承受本专利描述的细胞因子介导的疾病或处于发病前期。在本专利一些特定的实施例中，这种方法还包括加入本专利所描述的附加药物成份(在这之后称为成份A)的给药方式。例如，本方法还包括使用甲氨蝶呤。在另一个方面，本发明的还提供了降低至少一种类风湿性关节炎指标的方法。这种方法包括给予存在一种或多种类风湿性关节炎指标的机体所需剂量的本专利描述的化合物或者它的立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前体药物、或药学上可接受的盐，这些物质加入后能够有效的降低至少其中一种类风湿性关节炎指标的水平。此处所指的指标选自红细胞沉降率、关节疼痛数和关节压痛数、关节疼痛水平、关节晨僵、Ritchie’s指数、晨僵时间、关节不活动、关节肿胀、和/或循环的C反应蛋白水平。在本专利一些实施例中，这种方法还包括加入本专利所描述的附加药物成份(在这之后称为成份A)的给药方式。

本专利还提供了降低牛皮癣临床症状数量和程度的方法。所述的方法包括向显示出一种或多种牛皮癣临床症状的机体给予本专利所述剂量的化合物或它的立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前体药物、或药学上可接受的盐，这些物质加入后能够可有效降低牛皮癣的临床症状的数量和程度。这些临床症状包括：身体表面受牛皮癣影响的面积比例(BSA)、牛皮癣板块的厚度、牛皮癣患处的淋巴细胞水平、T细胞浸润、病理性表皮样增、细胞介导的免疫反应、破伤风抗体应答、淋巴细胞亚群、或者其中的两种或更多种。在一些实施例中，牛皮癣的一种或两种临床症状，特别是身体表面受牛皮癣影响的面积比例(BSA)被降低至少10％、至少30％、至少50％、至少70％或至少90％。在本发明的一些实施例中，这种方法还包括加入本专利所描述的附加药物成份(在这之后称为成份A)的给药方式。

复方治疗中使用本发明所述的细胞因子抑制剂与其他药物成份组合(在这之后称为成份A)提供了有益的治疗效果，特别是累加或超-累加效应(over-additive effect)，或治疗的副作用全面减少。此种有益的治疗效果在治疗本专利中所描述的细胞因子介导的疾病中是令人满意的，特别是在治疗类风湿性关节炎、克罗恩氏病和牛皮癣中，和本专利所述的其他方法是很有优势的。因此，一方面，本专利提供的方法还包括给予机体一种或多种，通常是一种本专利描述的成份A和一种或多种，通常是一种本发明的化合物。在一些实施例中，所述的方法用于治疗细胞因子介导的疾病或者症状。在一些实施例中，任意两种或更多中成份A于一个本专利所述的化合物组成复方药物。当与单个本发明的化合物或成份A相比较时，本发明复方药物的累加或超-累加(例如，协同)效应可提供减少剂量、减少副作用和/或延长间隔时间的效果。当两种药物在同一配方中同时给药时，或在它们在分开的配方中相继给药时，都观察到了上述效果。当成份A是可注射的、特别是生物试剂的情况下，也可以观察到加入本发明的化合物所产生的其他的益处。例如，伴随间隔/或剂量减少的成本降低。

许多成份A被考虑用于本发明的组合中，例如可以使用非甾体抗炎药(NSAIDs)，该类药被广泛用于治疗炎症、疼痛和发热。此类非甾体抗炎药(NSAIDs)包括对乙酰氨基苯酚、阿斯匹林、布洛芬、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺络芬钙、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、卡布洛芬、吲哚洛芬、酮咯酸氨丁三醇、水杨酸镁、甲氯酚那酸钠、甲芬那酸、噁丙嗪、吡罗昔康、水杨酸钠、舒林酸、托美汀、美洛昔康、罗非考昔、塞乐考昔、埃托利考昔、伐地考昔、萘丁美酮、萘普生、氯诺昔康、尼美舒利、吲哚洛芬、瑞芬宗、双水杨酸酯、噻洛芬酸、氟舒胺和类似物，或者其中2种或更多种的组合。

血管发生抑制剂可以充当成份A，诸如VEGF抑制剂、紫杉醇、己酮可可碱和/或沙利度胺。生物试剂是指任何天然或人造/合成的生物分子或其片段，诸如抗体、蛋白质、融合蛋白质、受体、核酸、类脂、碳水化合物和类似物。因此，成份A包括生物试剂，诸如依那西普、英利昔单抗、阿乐法单抗、阿达木单抗、依法珠单抗、阿那白滞素、IL-IRA、α-干扰素、生化干扰素β1-B、CTLA-4和针对TNFa，IL1-6，LFA-I，或C5的其他抗体或受体结构物。本发明所述的成份A还包括类甾醇，诸如糖皮质激素和维生素D3和它们的类似物(维生素D3)，单独使用(后者主要用于牛皮癣)或者联合使用，类甾醇包括丁地去炎松、***、氟轻松醋酸酯、氢化可的松、倍他米松、卤倍他索(乌倍他索)、甲泼尼龙、***龙、***、氯倍他松、地氟可特、氟轻松、氟替卡松、曲安奈德、莫米松和二氟可龙。维生素D3的衍生物有卡泊三醇、他卡西醇、马沙卡醇(maxacalcitol)和他卡西妥(tacalitol)、固钙性激素、1-α，2，5-二羟基维生素D，和甲状旁腺激素-相关的肽。

许多类型的免疫调节药物、免疫抑制药物和细胞抑制药物也可以与本发明所述的化合物组合使用。示范性试剂包括羟氯喹、D-青霉胺、柳氮磺吡啶、金诺芬、硫代苹果酸金钠、米诺环素、氨苯砜、苯丁酸氮芥、巯基嘌呤、他克莫司、西罗莫司、吡美莫司、霉酚酸吗啉乙酯(mycophcnolate mofetil)、环孢霉素、来氟米特、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、大环内酯、子囊霉素、羟基脲、6-硫鸟嘌呤(Orfanos C E，1999，Cutis 64(5)347)、阿乐发单抗、来氟米特、英利昔单抗、依那西普、依法株单抗、抗-CD4、抗-CD25、肽T、LFA3TIP、DAB₃₈₉、CTLA-4Ig、抗-CD80，例如IDFC-114或ABX-IL8、DAB-IL-2、IL-10、抗-TAC、巴利昔单抗(basiliximab)、和达克珠单抗(daclizumab)。此外，作用于其他目标或免疫介导的产物的试剂或药物也适合作为成份A。这些包括例如蛋白酪氨酸激酶(PTKs)的抑制剂，诸如表皮生长因子受体(FGFR)、E-选择素抑制剂、和广泛用于牛皮癣的治疗剂，诸如蒽林、煤焦油、光治疗，包括紫外线B(UVB)或补骨脂素紫外线A(PUVA)，光动力学疗法和激光疗法。

维甲酸疗法也可以用作成份A。因此，例如，贝沙罗汀、阿维A、阿维A酯、塔扎罗汀(tazarotene)、羟基脲、6-硫鸟嘌呤和光治疗是合适的附加成份(Ortanos C E，1999Cutis 64(5)347-53，see also Saurat J H，1999J Am Acad Derm 41(3Pt 2)S2-6)。

适用于本发明的成份A还包括小分子抑制剂，该小分子抑制剂的靶点是参与信号转导途径的酶，或细胞粘附分子如LFA-I或ICAM 1。

针对牛皮癣，现行使用的组合疗法已被证明是有效的，并被用作交替疗法来维持缓解，或者用于对常规的***性疗法无良好反应的病例。大部分的组合具有不同的作用方式，或者为了提高功效，或者为了通过减少剂量来减小副作用，参见Van de Kerkhof，P 1997Clinics inDermatology，15831，该文献报道了使用***性药剂和表皮涂用类固醇或维生素D的疗效。被广泛使用的两种组合疗法包括紫外线B(UVB)或补骨脂素紫外线A(PUVA)分别加维甲酸甲氨蝶呤、或环孢霉素和维甲酸的组合。

典型的治疗牛皮癣的复方疗法是本发明所述的化合物与免疫治疗药物相结合，免疫治疗药物包括环孢霉素、吡美莫司、他克莫司、子囊霉素、抗-CD4、抗-CD25、肽T、LFA3TIP、DAB₃₈₉、CTLA-4Ig、E-选择素抑制剂、阿法西普、英利昔单抗、依那西普、依法珠单抗和那些公开在Griffiths，Christopher E M，1998Hospital Medicine，Vol 59No 7中的药物，以及其明显的变体。治疗牛皮癣的另一典型的组合是本发明所述的化合物与甲氨蝶呤(MTX)。因为患者对甲氨蝶呤(MTX)在短期内具有良好的耐受性和疗效，进一步维持缓解会使患者具有良好的生活质量。治疗牛皮癣的另一典型的组合是本发明所述的化合物与环孢霉素，特别是因为环孢霉素有效的诱导牛皮癣缓解的缘故。本发明的另一实施方案包括以下的顺序给药：用本发明所述化合物与环孢霉素诱导，在环孢霉素剂量减少并停止后，继续给予本发明所述化合物。治疗牛皮癣的另一典型组合是本发明所述的化合物与类视色素组合。类视色素的疗效不佳，并且可能对肝功能有副作用以及致畸性危险，通过使用本发明所述的化合物进行持续治疗可缓解这些不良反应。还有另一治疗牛皮癣的典型组合是本发明所述的化合物与表皮涂抹成份A，成份A选自类甾醇，诸如糖皮质激素、维生素D衍生物、视色素和蒽三酚。在这些组合疗法中，类甾醇和视色素可局部给药。治疗牛皮癣较为典型的组合是本发明所述的化合物与维生素D衍生物，最典型的是卡泊三醇或他卡西醇。治疗牛皮癣的另一典型的组合是本发明所述的化合物与大环内酯的组合，最典型的是局部地与子囊霉素类似物的组合，更为典型的是与可以口服的诸如吡美莫司的组合。治疗牛皮癣的另一典型的组合是本发明所述的化合物与细胞粘附分子抑制剂诸如LFA3、和/或抗LFA的组合。这包括通过重组融合蛋白质如阿法西普、抗LFA3-IgCl，或通过抗-CDl1单克隆抗体、依法珠单抗和他们显而易见的变体进行的粘附分子阻滞(blockage)。细胞粘附分子抑制剂似乎提供了可接受的反应速率，并具有有限的耐受性问题。与本发明所述的化合物的组合能够避免它们可注射形式的缺点，同时CAM抑制剂被间歇性地使用。本发明的另一实施方案包括以下顺序给药：用本发明所述的化合物和CAM抑制剂诱导，然后单独使用本发明所述化合物进行维持治疗，如果出现明显的复发，用CAM抑制剂再次治疗。

治疗牛皮癣的另一典型组合是本发明所述的化合物与另一抗TNFa成份A。典型的实施方案是这样的：其中其他抗-TNFa成份选自英利昔单抗或依那西普，通常是英利昔单抗。英利昔单抗被认为对诱导牛皮癣缓解具有较快的疗效并且维持时间长。在本发明范围内与本发明所述的化合物组合，还可局部地或***地使用TNFa反义(antisense)抑制剂，诸如alicaforsen。治疗牛皮癣的另一典型组合是本发明所述化合物与抗-CD4，抗-CD80(IDEC-114或ABX-1L8)、DAB 1L-2、DAB₃₈₉IL-2、CTLA4-Ig、IL-I O、IL2受体抑制剂诸如达克珠单抗daclizumab(抗-TAC)或巴利昔单抗(参见Tutrone，″Biologic Therapy for Psoriasis，A BriefHistory，I，″Biologic Therapy for Psoriasis，2001，68，331，Ben-Bassat，″Biological activity oftyrosine kinase inhibitors Novel agents for psoriasis therapy，″Biological activity of tyrosine kinaseinhibitors Novel agents for psoriasis therapy，″Current Opinion in Inv estigational Drugs，2001，2(11)，1539Sahm.ct al，″Targeting interleukin-2as a treatment for psoriasis，″Current Opinion inInvestigational Drugs，2001，2(11)，1546)

上述复方疗法还能用于降低牛皮癣的临床指标的数量或程度。

本发明范围内的任何上述复方疗法可以通过本领域内已知的动物模型测试。在这点上，可以参照：Schon，Michael P.1999Animal models of Psoriasis--What can we learn from them，TheSociety for Investigative Dermatology-Reviews，12.No.4，405-410.

针对类风湿性关节炎，免疫抑制剂或免疫调节剂的组合已是长期使用并具有公认的疗效的范例。组合伴侣来自各种治疗方法。它们的发现有些是基于临床经验有些是基于对病理和药理不断加深的了解。这些试剂通常被称为改善病情抗风湿药(DMARDs)或者慢作用抗风湿药(SAARDs)。除了下面列出的组合外，本发明所述的化合物与一种或多种归为DMARD/SAARD或NSAID和/或类甾醇的组合被包括在本发明中。

治疗类风湿性关节炎的典型组合是本发明所述的化合物与下述免疫抑制剂、免疫调节剂或细胞抑制药物中的一种或多种组合，诸如羟氯喹、D-青霉胺、柳氮磺吡啶、金诺芬、硫代苹果酸金钠、米诺环素、氨苯砜、苯丁酸氮芥、巯基嘌呤、他克莫司、西罗莫司、霉酚酸吗啉乙酯、环孢霉素、来氟米特、甲氨蝶呤、硝唑嘌呤或环磷酰胺。治疗类风湿性关节炎的另一典型组合是本发明所述的化合物与血管发生抑制剂组合，血管发生抑制剂诸如针对VEGF的化合物、紫杉酚、己酮可可碱、沙利度胺、干扰素beta-IB和α-干扰素。治疗类风湿性关节炎的还有另一典型组合是本发明所述的化合物与细胞粘附抑制剂，例如LFA-I或ICAM-I抑制剂组合。

治疗类风湿性关节炎更为典型的组合是本发明所述的化合物与以下物质组合：抗-TNFa抗体或TNFa-受体拮抗剂诸如依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗(D2E7)或生物试剂诸如CTLA-4，或针对目标如CD-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、C5、或IL-1受体的生物试剂。在另一实施方案中，本发明所述的化合物单独与英利昔单抗组合或者与英利昔单抗和甲氨蝶呤组合。治疗类风湿性关节炎的另一典型组合是本发明所述的化合物与IL-I受体拮抗剂诸如：阿那白滞素(Kineret)组合。治疗类风湿性关节炎还有另一典型的组合是本发明所述的化合物与NSAIDs组合，包括醋氨酚、阿司匹林、布洛芬、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺络芬钙、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、卡布洛芬、吲哚洛芬、酮咯酸氨丁三醇、水杨酸镁、甲氯酚那酸钠、甲芬那酸、噁丙嗪、吡罗昔康、水杨酸钠、舒林酸、托美汀、美洛昔康、罗非考昔、塞乐考昔、埃托利考昔、伐地考昔、萘丁美酮、萘普生、氯诺昔康、尼美舒利、吲哚洛芬、瑞芬宗、双水杨酸酯、噻洛芬酸、氟舒胺和类似物。治疗类风湿性关节炎的另一典型的组合是本发明所述的化合物与类甾醇，诸如糖皮质激素，例如倍他米松、***、甲泼尼龙、***龙和地氟可特组合。

上述组合还可用于减轻至少一种类风湿性关节炎的指标。

本发明范围内的任何上述组合可以用本领域已知的动物模型测试(参见Wooley，P H 1998，Animal models of arthritis in Klippel J H，Dieppe，P A，(eds)Rheumatology，second edition，581-586Mosby，London，Philadelphia，St Louis，Sydney，l kyo)。

在克罗恩氏病中，本发明所述的化合物可与下述各类药物组合形成有效的复方：类固醇诸如布地缩松、5-ASA药物如美沙拉明、免疫抑制剂、生物试剂和粘附分子抑制剂。治疗克罗恩氏病的典型组合是本发明所述的化合物与下述物质中的一种或多种组合：类固醇包括所有在本文中列出的那些物质、5-ASA、甲氨蝶呤、和硫唑嘌呤。治疗克罗恩氏病的另一典型的组合是本发明所述的化合物与IL-I受体拮抗剂诸如：阿那白滞素(Kineret)组合。治疗克罗恩氏病的还有另一经典组合是本发明所述的化合物与下述物质组合：抗-TNFa抗体或TNFa-受体拮抗剂，诸如依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗(D2E7)或生物试剂诸如CTLA-4，或针对目标如CD-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、或C5的生物试剂。在另一实施方案中，本发明所述的化合物与英利昔单抗和甲氨蝶呤组合。更典型地，本发明所述的化合物与英利昔单抗组合。治疗克罗恩氏病的另一典型组合是本发明所述的化合物与IL-10、alicaforsen(抗ICAM 1)或者antegren(VCAM受体激动剂)组合。

本发明公开的化合物可以与一种或多种抗凝结或纤维蛋白溶解剂组成复方疗法。这些药物包括重组组织血纤维蛋白溶酶原活化剂(rtPA)、链激酶(SK)、尿激酶(UK)、尿激酶原、肝素、伊诺肝素(enoxoparin)、德它肝素(dalteparin)、香豆素抗凝血剂、阿斯匹林、dipyrimidamole、aggrennox、噻氯匹定、氯吡格雷(Plavix)、阿昔单抗、RheoPro、依替格林(integrilin)、替罗非班(aggrestat)和类似物。抗凝结或纤维蛋白溶解剂给药的具体剂量、配方和方法都是本领域已知的。由于这些都是已知的***息，本发明所述的化合物与抗凝结或纤维蛋白溶解剂组合的合适给药剂量、配方和方法的确定都在本领域技术范围内。

在另一方面，本发明还提供了控制、治疗或预防肥胖和肥胖相关的症状和疾病的方法，这种方法包括给予需要药物的机体本发明所述的化合物和一种或多种成份A的组合物。其中，成份A选自治疗肥胖和肥胖相关症状和疾病有效的药物。在这样的一些实施例中，与肥胖相关的疾病选自过度饱食、暴食行为、神经性贪食、糖尿病、胰岛素浓度升高、抗胰岛素、代谢综合症、脂质异常、高脂血、脂肪代谢障碍、骨关节炎、变形性关节炎、lumbodyma、月经病、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆石、非酒精性脂性肝炎、心脏病、心率不齐和心率失调、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病、冠状动脉疾病、心绞痛、高血压、猝死、中风、脑梗死、脑血栓、短暂性脑缺血、多囊卵巢病、颅咽管瘤、Pickwickian综合征、脂肪肝、Prader-Willi综合症、Frohhch’s综合症、GH-缺乏、正常变异性身材矮小、Turner’s综合症、儿童急性淋巴细胞白血病、***症、男性性腺机能减退、女性多毛症、胃动力失调、呼吸***紊乱、心血管***疾病、炎症、动脉硬化、血胆脂醇过多、高尿酸血、下腰痛、胆囊疾病、痛风、子宫内膜癌、乳腺癌、***癌、结肠癌或肾癌。在本发明的其他实施例中，患者希望与使用组合物之前相比降低体重。在一些实施例中，所述的方法还包括使用发育不全、胃旁路术、腹腔镜调节胃部粘合术、胆胰分流术或胃垂直带成形术治疗患者。

在一些实施例中，本发明所述的化合物和成份A都采用口服给药。在其他实施例中，本发明所述的化合物和成份A都采用静脉注射、皮下注射或吸入给药。在还有的实施例中，本发明所述的化合物采用口服，成份A采用静脉注射、皮下注射或吸入给药。作为选择，本发明所述的化合物可采用静脉注射、皮下注射或吸入给药，而成份A采用口服给药。

在另一方面中，本发明提供了一种方法，即将本发明所述化合物或其中任何两种或更多种和/或它的立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前体药物、或药学上可接受的盐，和一种或多种成份A组合，给予一个需要治疗的患者有效的剂量，与单独使用成份A相比增加或提高了有效性。其中，成份A选自有效治疗肥胖症或与肥胖相关的症状和疾病的试剂。在一些实施例中，有效性的提高可根据与单独使用该试剂相比组合物中一种或多种成份A剂量的减少来体现。

在另一方面，本发明还提供了一种方法，该方法包括给予需要的此种治疗的患者本发明所述化合物或它的立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前体药物、或药学上可接受的盐和成份A。与用药之前相比，本发明所述化合物和成份A能够有效降低患者的代谢功能方面的风险。其中，成份A选自有效的治疗肥胖和肥胖相关的症状和疾病的试剂。在一些实施例中，代谢疾病风险的降低可依据与未使用本发明所述的化合物和成份A的组合物相比，患者体重的降低来体现。

在治疗使用方面，成份A和本发明所述的包含化合物的药物组合，可以以任何常规的剂型，以任何常规的方式给药，包括任何本文中描述的途径。因此，给药途径包括但不限于静脉内、肌肉内、皮下、滑液内、通过灌输、舌下、经皮、口、局部和通过吸入给药。通常的给药方式是口、表皮或静脉内给药。

在复方疗法中，成份A和本发明所述的化合物可以独立给药，或以加入其他成份或佐剂的组合配方的方式同时给药。这些其他成份和佐剂可增强抑制剂的稳定性、方便含有它们的药物组合物的给药、增加药物的溶解性或分散性、增加抑制活性、提供辅助治疗，或提供类似的优点。此种复方治疗通常利用最低剂量的常规治疗剂，来避免当着些药物作为单一疗法时可能的毒性和副作用。成份A与本发明所述的化合物的药物组合可以与常规治疗剂或其他佐剂形成单一的药剂。所使用的成份A和本发明所述的化合物，可以作为盐、溶剂合物、互变异构体和/或药物前体以及作为单一立体异构体或立体异构体的混合物，包括外消旋体。

根据本发明，可以组合使用的成份A和本发明所述的化合物的比例是可变的。成份A和本发明所述的化合物也可以它们溶剂化物或水合物的形式存在。依据成份A和本发明所述的化合物的选取，可以在本发明范围内使用的重量比例可根据各种化合物的分子量以及它们的不同药效来变化。重量比例的确定取决于特定的成份A和本发明所述的化合物，并在本领域技术范围内。

在本发明的还有另一个方面，提供了一种治疗癌症的方法，这种方法包括给予需要本发明所述的化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体的机体有效的剂量。

在本发明的一些具体实施例中，治疗癌症的方法还包括手术治疗、放射线治疗、冷冻疗法、一种或多种抗增殖药物或一种药物组合物。在一些这样的实施例中，抗增殖药物是烷基化物、铂类药物、抗代谢物、拓朴异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、抗裂剂、芳香酶抑制药、胸苷酸合成酶抑制剂、DNA拮抗剂、法呢酰基转移酶抑制剂、泵抑制剂、组蛋白乙酰转移酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、核苷还原酶抑制剂、内皮素A受体拮抗剂、维生素A酸受体激动剂、免疫调变剂、荷尔蒙或康荷尔蒙药物、光动力学试剂、血管生成抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂。在这样的一些实施例中，烷基化物是白消安、甲基苄肼、异环磷酰胺、六甲蜜胺、六甲三聚氰胺、磷雌氮芥、噻替派、氮芥、氮烯唑胺、链脲霉素、洛莫司汀、替莫唑胺、环磷酰胺、司莫司汀或者苯丁酸氮芥。铂类药物的例子包括螺铂、洛铂(Aeterna)、四铂、沙铂(JohnsonMatthey)、奥马铂、异丙铂、米铂(Sumitomo)、nexplatin(AnorMED)、polymer platinate(Access)、奥沙利铂、卡铂。

在一些实施例中，抗代谢物是氮胞啶、三甲曲沙、氟尿苷、脱氧柯福霉素、2-氯脱氧腺苷、葡萄糖酸锑、6-巯基嘌呤、羟基脲、6-硫代鸟嘌呤、地西台宾(SuperGen)、阿糖胞苷、氯伐拉滨(Bioenvision)、2-氟脱氧胞苷、伊罗夫文(MGI Pharma)、甲氨蝶呤、拓优得。乙炔胞啶(Taiho)、氟达拉滨、吉西他滨、雷替曲塞或卡培他滨。在另外一些实施例中，拓扑异构酶抑制剂是安吖啶、甲磺酸依沙替康(Daiichi)、epirubicm、舒美特(ChemGenex)、依托泊苷、吉马替康(Sigma-Tau)、替尼泊苷、米托蒽醌、二氟替康(Beaufour-Ipscn)、7-乙基-10-羟基喜树碱、右丙亚胺(TopoTarget)、依沙芦星(Spectrum)、匹杉琼(NOλuspharma)、edotecarin(Merck&Co)、becatecarin(Exehxis)、karenitecm(BioNumerik)、BBR-3576(Novuspharma)、贝洛替康(ChongKun Dang)、鲁比特康(SupeiGen)、伊立替康(CPT-11)、或拓扑替康。在其他实施例中，抗肿瘤抗生素是放线菌素D(更生霉素)、amonafide、戊柔比星、蒽吡唑、道诺霉素、四唑硫蒽酮、thcrarubicin、洛索蒽醌、伊达比星、bleomycinic acid、rubidazone、沙柔比星(美纳里尼)、须霉素、13-氢氧化去氧阿霉素(Gem Pharmaceuticals)、porfiromycm、表阿霉素、米托蒽醌(诺消灵)或氨萘非特。抗有丝***的药物是，秋水仙碱、ABT-751(Abbott)、长春碱、xyotax(CellTherapeutics)、去乙酰长春酰胺、IDN 5109(Bayer)、海兔毒素10(NCI)、A 105972(Abbott)、根霉素、A204197(Abbott)、米伏布林(Warner-Lambert)、synthadotin(BASF)、西马多丁(BASF)、吲地布林(AS I A.Mcdica)、RPR 10988IA(Avcntis)、IXD 258(Avcntis)、combretastatin A4(BMS)、埃博霉素B(Novartis)、isohomohalichondrin-B(PharmaMar)、T 900607(Tularik)、ZD6126(AstraZeneca)、巴他布林(Tulank)、cryptophycin 52(Eh Lilly)、长春氟宁(Fabre)、hydravin(Prescient NeuroPharma)、auristatin PE(Teikoku Hormone)、氮杂埃坡霉素B(BMS)、伊沙匹隆(BMS)、tavocept(BioNumenk)、BMS 184476(BMS)、考布他丁A-4磷酸二钠盐(OXiGENE)、BMS 188797(BMS)、多拉司他汀-10(NIH)、taxoprexin(Protarga)、cantuzumab mertansine(GlaxoSmithKlinc)、多烯紫杉醇、长春瑞滨或长春新碱。在一些实施例中，芳香酶抑制剂是氨鲁米特、阿他美坦(BioMedicines)、福美坦、法倔唑、来曲唑、依西美坦或阿那曲唑。在其他实施例中，胸苷酸合酶抑制剂是培美曲塞(Eh Lilly)、诺拉曲塞(Eximias)、ZD-9331(BTG)、去氧氟尿苷(Nippon Roche)或5，10-亚甲基四氢叶酸(BioKeys)。在其他实施例中DNA拮抗剂是trabectedin(PharmaMar)、依度曲肽(Novartis)、葡磷酰胺(Baxter International)、马磷酰胺(BaxterInternational)、apaziquone(Spectrum Pharmaceuticals)、或thymectacin(NewBiotics)。在其他实施例中，法呢酰基转移酶抑制剂是arglabin(NuOncology Labs)、tipifarnib(Johnson&Johnson)、lonafarnib(Schcring-Plough)、紫苏子醇(DOR BioPharma)、或索拉非尼(Bayer)。泵抑制剂的实施例是zosuquidar trihydrochloride(Eli Lilly)、tariquidar(Xenova)、biricodar dicitrate(Vertex)、或MS-209(Schering AG)。组蛋白乙酰转移酶抑制剂的例子包括泰克地那林(Pfizer)、pivaloyloxymethyl butyrate(Titan)、AP-CANC-03和AP-CANC-04(Aton Pharma)、缩酚酸肽(Fujisawa)、或MS-275(Schering AG)。在一些实施例中，金属蛋白酶抑制剂是新伐司他(Aeterna Laboratories)、metastat(CollaGcncx)、或马立马司他(British Biotech)。在其他实施例中，核苷还原酶抑制剂是镓麦芽酚(Titan)、tezacitabine(Aventis)、triapine(Vion)、或didox(Molecules for Health)。在其他实施例中，内皮缩血管肽A受体拮抗剂是阿曲生坦(Abbott)、波生坦(Roche)、安博森坦(BASF)、司他生坦(Encysive)、克拉生坦(Roche)、达卢生坦(Knoll)、和ZD-4054(AstraZeneca)。在其他实施例中，维甲酸受体激动剂是芬维A胺((Johnson&Johnson)、阿利维A酸(Ligand)、他佐罗汀(Allcrgan)、tctrinoin(Roche)、异维甲酸(Roche)、13-顺视黄酸(UCSD)、或LGD-1550(Ligand)。在一些实施例中，免疫***调节剂是干扰素、干扰素Alfa-2a(Roche)、dexosome therapy(Anosys)、oncophage(Antigenics)、pentrix(AustralianCancerTechnology)、GMK疫苗(Progenies)、CDl 54细胞疗法(Tragen)、腺癌疫苗(Biomira)、transvax(Intercell)、勒党碱(AVI BioPharma)、norelin(Biostar)、IRX-2(lmmuno-Rx)、BLP-25脂质体疫苗(Biomira)、PEP-005(Peplin Biotech)、多神经节苷脂疫苗(Progenies)、synchrovaxvaccine(CTL Immuno)、β-alethine(Dovetail)、黑瘤疫苗(CTL Immuno)、vasocare(Vasogen)、利妥昔单抗(Genentech/Biogen Idec)、或p21RAS疫苗(GemVax)。在其他实施例中，荷尔蒙药物是***、***、共轭***、强的松、乙炔***、甲强龙、氯烯雌醚、***龙、双烯雌酚、氨鲁米特、己酸孕酮、丙瑞林、甲孕酮、奥曲肽、***、mitυtane、丙酸***、氟羚甲基***、甲基***、2-甲氧基***(EntreMed)、己烯雌酚、阿佐昔芬(EliLilly)、甲地孕酮、它莫西芬、比卡鲁胺、托瑞米芬、氟他胺、戈舍瑞林、尼鲁米特、或亮丙瑞林。在其他实施例中，光动力学试剂是他拉泊芬(Light Sciences)、Pd-bacteriophcophorbidc(Yeda)、thcralux(Theratechnologies)、镥化合物(Pharmacyclics)、莫特沙芬、钆(Pharmacyclics)、或金丝桃素。在其他实施例中，血管再生抑制剂是新伐司他(AEterna Zentaris)、ATN-224(Attenuon)、索拉非尼(Bayer)、镇静剂、贝伐单抗(Genentech)、兰尼单抗(Genentech)、氟草胺(Lane Labs)、L-651582(Merck&Co)、瓦他拉尼碱(Novartis)、或索坦(Pfizer)。酪氨酸激酶抑制剂的例子包括伊马替尼(Novartis)、来氟米特(Aventis)、kahalide F(PharmaMar)易瑞沙(AstraZeneca)、来他替尼(Cephalon)、埃罗替尼(Oncogene Science)、卡奈替尼(Pfizer)、坦度替尼(Millenium)、角鲨胺(Genaera)、米哚妥林(Novartis)、苯妥帝尔、SLJ6668(Pharmacia)、西妥昔单抗(ImClone)、贝伐单抗(Genentech)、ZD6474(AstraZeneca)、MDX-H210(Mcdarcx)、瓦他拉尼(Novartis)、奥密塔克(Genentech)、lapatimb(GlaxoSmithKline)、帕尼单抗(Abgenix)、IMC-I Cl 1(ImClone)、索拉非尼(Bayer)或曲妥单抗(Genentech)。在一些实施例中，抗增生试剂是美法仑、卡莫司汀、顺铂、5-氟脲嘧啶、丝裂霉素C、阿霉素(doxorubicin)、博来霉素、或泰素(紫杉醇*)。

在本发明的一些实施例中，癌症是骨肉瘤、卡波济氏肉瘤、结肠直肠癌、脑癌、上皮细胞引发的瘤(上皮瘤)、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、腺癌、胃肠癌、唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌、胃癌(stomach cancer)、肠癌(gastric cancer)、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、***、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌(basal cell cancer)、***癌、肾细胞癌、白血病、淋巴瘤、成红细胞瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、星形细胞瘤、成肌细胞瘤、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、非霍氏淋巴瘤、或滤泡性淋巴瘤。在这样的一些实施例中，癌症是肢端黑色素瘤、光化角化病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星形细胞肿瘤、***癌、基底细胞癌(basalcell carcinoma)、支气管腺体癌、毛细***瘤，癌、癌肉瘤、海绵状瘤、肝胆管型肝癌、软骨肉瘤、脉络丛***状瘤/癌、明细胞癌、囊腺瘤、内胚层窦瘤、子宫内膜增生、内膜肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜的、上皮样的、尤因肉瘤，、纤维化的、灶性结节性增生、促胃液素瘤、生殖细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、高血糖素瘤、血管网织细胞瘤、血管内皮瘤、肝血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛瘤、上皮内瘤变、上皮林转细胞瘤变、外阴鳞状细胞***、大细胞癌、平滑肌肉瘤、素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、成神经管细胞瘤、髓质口皮瘤、黑素瘤、脑膜的、间皮的、转移癌、粘液表皮样癌、成神经细胞瘤、神精腺癌小结黑素瘤、燕麦细胞瘤、少突胶质细胞肿瘤、骨肉瘤、胰多肽、***状浆液性腺癌、松果体细胞、垂体瘤、浆细胞瘤、假性肉瘤、肺母细胞瘤、肾细胞癌、眼癌、横纹肌肉瘤、恶性毒瘤、浆液性癌、小细胞癌、软组织癌、生长抑素分泌瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、间皮瘤、浅表扩散性黑素瘤、未分化癌、葡萄膜黑色素瘤、疣状癌、脂肪瘤、高分化癌、或胚胎性癌肉瘤。

在一些实施例中，癌症是白血病、成红细胞瘤、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤或滤泡淋巴瘤。在一些实施例中，癌症是滤泡性淋巴瘤、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤或非霍奇金淋巴瘤或滤泡淋巴瘤。

在其他实施例中，癌症是脑癌、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、大脑星状细胞瘤、成神经管细胞瘤、成神经细胞瘤或眼癌。在一些这样的实施例中，癌症是神经胶质瘤或成胶质细胞瘤。

在还有的其他实施例中，癌症是骨肉瘤、卡波济氏肉瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤或成肌细胞瘤。在一些这样的实施例中癌症是骨肉瘤。

在一些实施例中，癌症是乳腺、肺、肾或***癌转移。在一些这样的实施例中肿瘤是癌症骨转移。

在另一个方面，本发明还提供了一种治疗、减轻或控制疼痛的方法，该方法包括给予患者治疗上有效剂量的本发明所述的化合物，或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或立体异构体的混合物。在一些实施例中，混合物还包括抗抑郁药物、抗高血压药物、抗焦虑药物、钙通道阻滞药、肾上腺素受体激动剂、肾上腺素受体拮抗剂、***、麻醉剂、肌肉迟缓药物、非麻醉***止疼药、非类固醇抗炎药、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质甾类药物、抗痉挛药物、高压氧、α2δ-配体、NMDA受体拮抗剂或其中两种或更多种的组合。在一些这样的实施例中，抗抑郁药是去甲替林、阿密曲替林、丙咪嗪、多虑平、氯米帕明、氟西汀、舍曲林、nefd/odone、文拉法辛、曲唑酮或、安非拉酮。在其他实施例中，降压药是硝苯吡啶、特拉唑嗪、哌唑嗪、氯沙坦\异搏定、替米沙坦、福森普利、波生坦或奥美沙坦。在其他实施例中，抗焦虑药物是氟西汀、氟苯哌苯醚、舍曲林或文拉法辛。钙通道阻滞药的例子包括硝苯吡啶、戊脉安和枸橼酸氯米芬。在其他实施例中，肾上腺素受体激动剂是枸橼酸氯米芬或甲氧安福林。在其他实施例中，α肾上腺素受体拮抗剂是特拉唑嗪、哌唑嗪、或多沙唑嗪。在一些实施例中，***是普鲁卡因、利多卡因、甲哌卡因、阿替卡因、丙胺卡因、依替卡因、丁哌卡因、或罗哌卡因。阿片类止疼药的例子包括，氢***酮、氧可酮、硫酸***、哌替啶、和芬太尼透皮贴剂。在一些实施例中，NSAID是COX-2抑制剂、乙酰水杨酸、布洛芬、酮洛芬、甲氧萘丙酸钠、酮咯酸、双氯芬酸、吲哚美辛、或醋氨酚。在一些这样的实施例中，COX-2抑制剂是罗非考昔、塞来考昔、或伐地考昔。在其他实施例中，皮质甾类药物是***、***或氢化可的松。在其他实施例中，抗惊厥药是卡巴咪嗪、奥卡西平、加巴喷丁、普加巴林、苯妥英、丙戊酸钠、氯硝西泮、托吡酯、拉莫三嗪、唑尼沙胺、硫加宾、法莫替丁、镇静安眠剂、苯妥英、美芬妥因、乙基苯妥英、普罗米那、普里米酮、乙琥胺、甲琥胺、米浪丁、三甲双酮、苯二氮、醋酰尿素苯、乙酰唑胺、普罗加胺、α-正丙基戊酸钠二聚物、硫酸镁注射液、美沙比妥、帕腊二酮、氯巴占、舒噻嗪、仑丁、二苯、或5-羟色氨酸。在一些实施例中，NMDA受体拮抗剂是美沙芬、右啡烷、克他命、美金刚、三环癸胺、胍丁胺、阿替加奈、加维斯替奈、塞福太、7-chlorokynuratc、瑞马西胺、利鲁唑、吡咯喹啉醌或顺-4-邻甲基-2-哌啶甲盐。在其他实施例中，α2δ配体是加巴喷丁、普加巴林、[(1R，5R，6S)-6-(氨甲基)二环[320]庚-6-基乙酸、3-(1-氨甲基-环己基甲基)-4氢-[1，2，4]-恶二唑-5-酮和碳-[1-(1氢-四氮唑-5-基甲基)-环庚基]-甲基胺、(3S，4S)-(1-氨甲基-3，4-二甲基-环庚基)-乙酸、(1α，3α，5α)(3-氨甲基1-二环[320]庚-3基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-寅酸和(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-癸酸。在其他实施例中，成分还包括乙酰水杨酸、双氯芬酸、布洛芬、消炎痛、氟灭酸、甲灭酸、***、哌鱼替啶、***、芬太尼、丁丙诺啡、反胺苯环醇、加巴喷丁、普加巴林、卡巴咪嗪、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦、普鲁卡因、利多卡因、阿替卡因、丙胺卡因、依替卡因、丁哌卡因、罗哌卡因、阿密曲替林、帕罗西丁、西酞普兰、安非他酮度洛西汀、克他命、美金刚、或其中任意两种或更多种的组合。

在本发明的一些实施例中，疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、急性创伤导致的***和软组织损伤所致的疼痛、神经性疼痛。中风后疼痛、疱疹后神经痛、枕骨神经痛、三叉神经痛、节性或脉间神经痛或其他神经痛。与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛。肌肉骨骼痛、脊髓疼痛、中枢神经疼痛、下腰痛、坐骨神经痛、牙痛、肌肉筋膜疼痛综合征、外阴切开术后疼痛、痛风、和烧伤、深度和内脏疼痛导致的疼痛、肌肉疼痛、眼痛、炎性痛、口颌面部疼痛、腹痛、和妇产科疼痛、体因性疼痛、神经核神经跟损伤相关的疼痛、与切除手术相关的疼痛、三叉神经痛、神经瘤、或脉管炎、糖尿病神经病变、化学疗法诱导的神经病变、急性疱疹、和疱疹后神经痛、非典型性面部疼痛、神经性下腰痛、和蛛网膜炎、三叉神经痛、部分或脉间神经痛、HIV相关的神经痛、AIDS相关的神经痛和其他神经痛、异常性疼痛、痛觉过敏、烧伤痛、先天性疼痛、化学疗法导致的疼痛、枕骨神经痛、精神性疼痛、臂丛神经撕脱、与下肢不宁综合征相关的疼痛、与胆结石相关的疼痛、急(慢)性醇中毒或甲状腺机能减退或***或维生素缺乏导致的疼痛、癌症导致的神经痛和非神经性疼痛、癌症疼痛、幻肢痛、功能性腹痛、头痛、颞下颌疼痛和上颌骨凹处疼痛、强直性脊柱炎导致的疼痛、增强性膀胱收缩导致的疼痛、复杂区域性疼痛综合症、交感神经持续疼痛综合症、反射***感神经萎缩症、反射性神精与血管营养障碍、反射性营养失调、创伤后骨萎缩、痛觉神经营养不良、肩手综合征、创伤后营养失调、慢性疲乏综合征、神经根病、梅毒性神精病、或由术后镇痛药引起的神经性疼痛、伤疤痛、或慢性非神经性疼痛。

在一些这样的实施例中，骨骼肌疼痛是与过度疲劳、扭伤或骨损伤相关的疼痛。在其他实施例中，中枢神经***疼痛是脊髓或脑干损伤导致的疼痛。在其他实施例中，深度和内脏疼痛是心脏痛。在其他实施例中，口颌面部疼痛是牙痛。在一些实施例中，妇产科疼痛是痛经、分娩同和子宫内膜异位导致的疼痛。在其他实施例中，与神经或神经根损伤相关的疼痛是与末梢神经紊乱相关的疼痛。在一些这样的实施例中，末梢神经紊乱是***内陷或臂丛神经撕裂。在一些其他实施例中，头痛是先兆性偏头痛、非先兆性偏头痛、血管头痛、急性或慢性紧张性头痛、窦性头痛或丛集性头痛。在其他实施例中，慢性非神经性疼痛是与HIV相关的疼痛、关节痛、脉管炎或纤维肌痛。在一些实施例中，综合性区域疼痛综合症是指I型或II型。

在一些其他实施例中，疼痛是刺激性疼痛或神经痛。

在一些这样的实施例中，刺激性疼痛是与化学或热灼伤、皮肤切伤、皮肤擦伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮(SLE)、腱炎、或肌筋膜疼痛相关。在其他实施例中，神经性疼痛是糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、中风后疼痛、复杂性局部疼痛综合症、交感神经持续疼痛综合症、反射交感性营养不良、反射神经血管性应验不良、反射性营养障碍、脊髓损伤后疼痛、创伤后骨萎缩、痛觉神经营养不良、肩手综合症、创伤后营养失调、癌症相关的疼痛或转移、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲乏综合症、神经根病、梅毒性神经病、或药物导致的疼痛神经病变。在实施例中，疼痛与癌症或转移相关。癌症是骨肉瘤、结肠癌、脑癌、上皮细胞癌、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰癌、卵巢癌、***、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、扁平细胞和/或基底细胞癌、***癌、肾细胞癌、和影响全身上皮细胞的其他已知癌症、白血病、淋巴瘤、或血管再生包括肿瘤形成。在其他实施例中，转移是乳腺、肺、肾或***癌转移。在另一个方面，本发明还提供了一种治疗天疱疮的方法，该方法包括给予患者含有有效剂量的本发明所述的化合物的药剂，或者或它的立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前体药物、或药学上可接受的盐的混合物。在治疗天疱疮的一些实施例中，天疱疮是寻常型天疱疮、增生型天疱疮、落叶型天疱疮、红斑型天疱疮、大疱性类天疱疮、副肿瘤性天疱疮、良性黏膜类天疱疮、大疱性脓疱病或葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征。

在另一方面，本发明提供了有效治疗天疱疮的方法，该方法包括给予需要治疗的患者相应的组合物，该组合物包括有效剂量的本发明所述的化合物和有效剂量的一种或多种的治疗成份A。其中，成份A的有效剂量小于单独使用时所需的剂量。

本发明还提供了治疗天疱疮的方法，包括给予表现出一种或多种天疱疮临床症状的患者一定剂量的所述化合物，与未使用所述化合物前相比，此疗法可有效降低的天疱疮的数量和严重程度等临床指标。其中，天疱疮临床症状指标包括感染面积占身体总表面积(BSA)的百分比、天疱疮病变厚度、新天疱疮病变的数量、活跃的天疱疮病变数量(包括大水泡和腐蚀)、活跃病变的康复时间(例如康复80％的时间)、血清抗-桥粒芯糖蛋白-1(DSGl)抗体水平、血清抗-DSG3抗体水平、血清TNF-a水平、血清IL6水平、皮肤TNF-a mRNA水平、皮肤IL6mRNA水平或其中任何两种或更多种。在本发明的一些实施例中，治疗方法还包括给予患者有效剂量的用于治疗天疱疮的一种或两种成份A。在一些这样的实施例中，成份A的有效剂量少于单独使用时所需的剂量。

在本发明的一些方法实施例中，治疗方法还包括给予患者一种成份A，这个成份A是一种抗炎药物、一种免疫抑制剂、一种抗感染药物、一种抗生素、一种金盐、一种烷基化试剂、一种免疫球蛋白，或其中两种或更多种的组合。

在一些实施例中成份A是一种抗炎药物，这种抗炎药物可以是一种皮质类固醇、一种COX-2抑制剂、一种非类固醇类抗炎药(NSAID)、一种TNF-a拮抗剂或者一种IL-I拮抗剂。例如，皮质类固醇可以是波尼松、氢化波尼松或6-甲基氢化波尼松。这些皮质类固醇可与苯丁酸氮芥或麦考酚酸酯合用。在一些实施例中，TNF-a拮抗剂是英夫利昔单抗、依那西普、或阿达木单抗。在其他实施例中，IL-I拮抗剂是阿那白滞素。

在其他实施例中，免疫抑制剂是麦考酚酸酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、阿法赛特、利妥昔单抗、抗干扰素γ或环磷酰胺。在一些其他实施例中，抗感染药物是氨苯砜或羟化氯喹。在一些实施例中，金盐是金硫基代丁二酸钠或硫代葡萄糖金。在一些实施例中，烷基化试剂是瘤可宁。在一些实施例中，抗生素是四环素、二甲胺四环素或强力霉素。在一些这样的实施例中，治疗方法还包括使用烟碱或烟酰胺。在本发明方法的其他实施例中，治疗方法还包括对机体使用血浆透吸疗法和光致迁动疗法。

在本发明所述的治疗方法的一些实施例中，在达到相同治疗效果的情况下，成份A的剂量与单独使用时相比可减少10％-90％。在一些实施例中，成份A的剂量至少减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、或约60％。在一些实施例中，成份A是一种皮质类固醇，例如波尼松或氢化波尼松。在一些其他实施例中，成份A包含一种皮质类固醇和苯丁酸氮芥或麦考酚酸酯。在一些实施例中，波尼松的剂量减小到低于约70mg/天，低于约50mg/天，低于约30mg/天，低于约20mg/天，低于约15mg/天或低于约10mg/天。

在其他实施例中，此处所述的化合物通过口服或表皮涂抹给药。在一些实施例中，成份A是一种皮质类固醇或抗生素并且通过口服、表皮涂抹、漱口剂或口腔喷剂给药。

下面的术语贯穿运用于本文中，定义如下。

一般的，当提到某些元素诸如氢或H时，旨在包括该元素所有同位素。例如，如果R基团被定义为包括氢或H，它也包括氘和氚，因此，同位素标记的化合物在本发明的范围内。

普遍地讲，术语“取代”对一个有机化学基团而言(例如烷基)，具有如下定义：其中一个或多个含有氢原子的键被不含氢原子或未取代的碳原子的键替代。取代基团还包括一个或多个与碳原子或氢原子相连的键被一个或多个与杂原子相连的键，包括双键和三键，替代。因此，除非特殊定义外，一个被取代的基团将含有一个或多个取代基。在一些实施例中，一个被取代的基团，被1，2，3，4，5，或6个取代基取代。取代基的例子包括卤素(例如，F、Cl、Br、和I)、羟基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环氧基和杂环烷氧基、羰基(oxo)、羧基、酯、聚氨酯橡胶、肟、羟胺、烷氧基胺、硫醇、硫化物、亚砜、砜、磺酰基、磺酰胺、胺、N-氧化物、肼、酰肼、腙、叠氮化物、氨基化合物、脲、脒、胍、烯胺、酰亚胺、异氰酸盐(或酯)、异硫氰酸盐(或酯)、氰酸盐、硫氰酸盐(或酯)、亚胺、腈(例如CN)及类似物。

被取代的环基诸如被取代的环烷基，芳基，杂环基和杂芳基，还包括环和并环体系，其中一个与氢原子相连的键被一个与碳原子相连的键取代。因此，被取代的环烷基，芳基，杂环基和杂芳基也可以被按照如下定义的被取代的或未被取代的烷基、烯基和炔基取代。

烷基包括含有1到约20个碳原子的直链和支链烷基，并且典型的是1到12个碳或在一些实施例中从1到8，1到6，或1到4个碳原子。烷基还包括，按照如下定义的环烷基。直链烷基的例子包括含有从1到8个碳原子的基团，诸如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的例子包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和2，2-二甲基丁基。典型的被取代烷基可以是被上述基团取代1次或多次。环烷基是环状烷基包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施例中，环烷基包括3到10或3到8元环，而在其他实施例中环的碳原子数从3到5、3到6或3到7。环烷基还包括单环、双环和多环体系，诸如如下所述的桥环烷基、和并环、包括但不限于十氢化萘及类似物。在一些实施例中，多环环烷基含有3个环。取代的环烷基可以被上述非-氢和非-碳基团取代一次或多次。然而，取代的环烷基还包括环上原子被上面定义的直链或支链的烷基、烯基或炔基取代。典型的取代环烷基可以是单取代或多取代的，包括，但不限于被上述基团2，2-、2，3-、2，4-、2，5-或2，6-取代的环己基。

桥环烷基是其中两个或多个氢原子被一个亚烷基桥取代的环烷基，其中如果被取代的这两个氢原子位于一个碳原子上亚烷基桥可以包含2到6个碳原子、或者如果这两个氢原子位于两个临近的碳原子上亚烷基桥可以包含1到5个碳原子、或者如果这两个氢原子位于被1个或2个碳原子隔开的碳原子上亚烷基桥可以包含2到4个碳原子。桥环烷基可以是二环，诸如，例如二环[2.1.1]己烷；或三环、诸如，例如金刚烷。典型的桥环烷基包括二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.3.2]癸基、金刚烷基、noradamantyl、冰片基或降冰片基。取代的桥环烷基可以是被上述基团，包括支链或支链的烷基、烯基、炔基取代1次或多次。典型取代的桥环烷基可以是单取代或多取代的，包括，但不限于被上述取代基取代的单、二或三取代金刚烷基。

环烷基烷基是上述定义烷基中的一个氢或碳键被上述定义的环烷基取代的烷基。在一些实施例中，环烷基烷基有4到20个碳原子、4到16个碳原子、和典型的有4到10个碳原子。被取代的环烷基烷基可以是在烷基、环烷基被取代或在两者上都被取代。典型取代的环烷基烷基可以是单取代或多取代的，包括，但不限于被上述取代基团单、二或三取代。

烯基包括直链和支链和以及上面定义的环烷基，但至少有一个双键存在于两个碳原子间。因此，烯基有2到约20个碳原子，典型的有2到12个碳原子或，在一些实施例中2到8，2到6，或2到4个碳原子。在一些实施例中，烯基包括环烯基，有4到20个碳原子，5到20个碳原子5到10个碳原子，或甚至5，6，7或8个碳原子。例如包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH₃)、-CH＝C(CH₃)₂、-C(CH₃)＝CH₂、-C(CH₃)＝CH(CH₃)、-C(CH₂CH₃)＝CH₂、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基。典型的取代烯基可以是单取代或多取代的，包括，但不限于被上述取代基团单、二或三取代。

环烯基烷基是上述定义烷基中的一个氢或碳键被上述定义的环烯基取代的烷基。取代的环烯基烷基可以是在烷基、环烯基被取代或烷基和环烯基两者上都被取代。典型取代的环烯基烷基可以是被上述基团取代1次或多次。

炔基包括直链和支链烷基，但至少有一个三键存在于两个碳原子间。因此，炔基有2到约20个碳原子，典型的有2到12个碳或，在一些实施例中，有2到8，2到6，或2到4个碳原子。例如包括，但不限于-C≡CH、-C≡C(CH₃)、-C≡C(CH₂CH₃)、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)和-CH₂C≡C(CH₇CH₃)，除了别的以外。典型取代的炔基可以是单取代或多取代的，包括，但不限于被上述取代基团单、二或三取代。

芳基是不含有杂原子的环状芳烃。芳基包括单环、双环和多环体系。因此，芳基包括，但不限于苯基、并坏庚三烯基、联苯基、二环戊二烯并苯基、芴基、菲基、三联苯基、芘基、稠四苯基、口基、联苯基、蒽基、茚基、茚满基、并环戊二烯基、和萘基。在一些实施例中芳基含有6到14个碳原子，在其他实施例中环的部分含有6到12个或者甚至6到10个碳原子。

虽然“芳基”一词包括含有并环的基团，诸如，芳环并脂肪环体系(例如茚满基、四氢萘基及类似物)，但是不包括含有环上连接有其他基团，诸如烷基或卤素原子的芳基。一定程度上，苯甲基归于取代的芳基。典型的取代芳基可以是单取代或多取代的。例如，单取代芳基包括，但不限于被上述取代基团2-、3-、4-、5-、或6-取代的苯基或萘基。

芳烷基是上面定义的烷基中的一个氢或碳键被一个芳基取代的烷基。在一些实施例中，芳烷基含有7到20个碳原子，7到14个碳原子或7到10个碳原子。取代的芳烷基可以是在烷基、芳基或烷基和芳基两者上取代。典型的芳烷基包括但不限于苯基，苯乙基和并环(环烷基芳基)烷基，诸如4-乙基-茚满基。典型的取代芳烷基可以是被上述基团取代1次或多次。杂环基包括芳香(也可指代杂芳基)和非芳香环化合物，包括3环或多环化合物，其中一个或多个环成员是杂原子，包括但不限于N、O和S。在一些实施例中，杂环基包括3到20元环，而其他类似的基团含有3到6，3到10，3到12或3到15元环。杂环烷基包括不饱和的、部分饱和的和饱和的环系，例如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基。术语“杂环烷基”包括并环体系包括那些并环的芳香和非芳香基团，诸如，例如，苯并***基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基。术语还包括含有一个杂原子的桥环多环体系，包括，但不限于，quinuclidyl。但是，术语不包括环上连有其他基团，诸如，烷基、羰基或卤原子的杂环基。在一定程度上，这些化合物定义为“取代的杂环基”。杂环基包括，但不限于吖啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑基、四氢苯硫基、四氢呋喃、1，3-间二氧杂环戊烯基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、***基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、恶二唑基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷、双氧基、亚硫酰基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢亚硫酰基、单哌嗪基、quinuclidyl、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲哚啉基、苯并***基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、benzoxadiazolyl、苯并嗪基、苯并噻吩基、benzoxathrinyl、苯并噻嗪基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、benzo[1，3]dioxolyl、pyrazolopyridyl、咪唑并吡啶基(azabenzimidazolyl)、triazolopyridyl、isoxazolopyridyl、嘌呤基、叶黄素基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、quinolizinyl、喹喔啉基、喹唑啉基、噌嗪基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、thianaphthalenyl、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧芑、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并***基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢***并吡啶基和四氢喹啉基。典型取代的杂环基可以是单取代或多取代的。包括，但不限于被上述取代基团2-、3-、4-、5-、或6-取代、或二取代的吡啶基或***啉基。

杂芳基是其中一个或多个环成员是杂原子包括但不限于N，O，和S的5元环或更多元环的芳香化合物。杂芳基包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯硫基、苯并苯硫基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、杂氮吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(杂氮苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、***并吡啶基、苯并***基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异恶唑并吡啶基、thianaphthalenyl、嘌呤基、叶黄素基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。虽然术语“杂芳基”包括并环化合物诸如吲哚基和2，3-二氢吲哚基，但是术语不包含其他基团，诸如烷基、与环成员相连的杂芳基。一定程度上，含有这种取代模式的杂芳基称为“取代的杂芳基”。典型取代的杂芳基可以是被上述基团取代1次或多次。

杂环烷基是指前面定义的烷基基团，在其中，烷基基团的一个氢或碳键被一个与前面定义的杂环基基团形成的键所取代。取代的杂环烷基可以是在烷基、杂环基或烷基和杂环基两者上取代。典型的杂环烷基包括，但不限于，4-乙基-吗啉基、4-ptopylmorphohnyl、呋喃-2基、甲基呋喃-3-基甲基吡啶-3基甲基四氢呋喃-2基乙基和吲哚-2基丙基。典型的取代杂环烷基可以是被上述基团取代1次或多次。

杂芳烷基是指前面定义的烷基基团，在其中，烷基基团的一个氢或碳键被一个与前面定义的杂芳基基团形成的键所取代。取代的杂芳烷基可以是在烷基、杂芳基或烷基和杂芳基两者上取代。代表性的取代杂芳烷基可以是被上述基团取代1次或多次。

烷氧基是指羟基基团(-OH)中的与氢原子的键被与前面定义的取代的或未取代的烷基基团的碳原子形成的键所取代。线性烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基及类似物。支链烷氧基的例子包括但不限于异丙氧基、叔丁氧基、季丁氧基、异戊氧基、异己氧基及类似物。环烷氧基的例子包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基及类似物。典型的取代烷氧基可以是被上述基团取代1次或多次。

术语“芳氧基”和“芳烷氧基”分别指代的是，一个取代和未取代的芳基连有氧原子的基团和一个取代和未取代的芳烷基的烷基上连有氧原子的基团。例子包括但不限于苯氧基、萘氧基和苄氧基。典型取代的芳氧基和芳烷氧基可以是被上述基团取代1次或多次。

烷基、烯基、炔基基团可以是单价的或二价的。烷基，烯基，炔基的化合价在本技术领域的背景下很容易的辨认。例如，芳烷基中的烷基是二价的。在一些实施例中，二价可以通过在此处定义的术语中加后缀″ene″或″ylene″来清楚地指示。因此，例如″alkylene″指代的是二价的烷基而alkenylene指代的是二价的烯基。

术语“羧基”此处代表的是-COOH基团。

术语“羧酸酯”此处代表的是-COOR^a基团。R^a是本发明定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环烷基或杂环基。

术语“酰胺基”(或“胺基”)包括C-和N-取代的基团，例如，分别是-C(O)NR^bR^c和-NR^bC(O)R^c。R^b和R^c是本发明定义的独立的氢或取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基，芳基、芳烷基、杂环烷基、或杂环基。胺基包括但不限于氨基甲酰基(-C(O)NH₂)和甲酰胺基(-NHC(O)H)。氨基甲酸酯包括N-和O-氨基甲酸酯基团，例如，分别是-NR^eC(O)OR^f和-OC(O)NR^eR^f。R^e和R^f是本发明定义的独立的氢或取代基或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、或杂环基。

术语“氨”(“氨基”)此处代表的是-NHR^g和-NR^gR^h，其中R^g和R^h是本发明定义的独立的氢或取代基或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、或杂环基。在一些实施例中，胺是NH₂、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、异丙氨基、苯氨基或苄氨基。

术语“磺酰胺基”包括S-和N-磺酰胺基基团，例如，分别是-SO₂NRⁱR^j和-NRⁱSO₂R^j。Rⁱ和R^j是本发明定义的独立的氢或取代基或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、或杂环基。因此，磺酰胺基包括但不限于磺胺基(-SO₂NH₂)。

术语“硫醇”指的是-SH基团，其中硫化物包括-SR^k，亚砜包括-S(O)R^k，砜包括-SO₂R^k，和磺酰基包括-SO₂OR^k。R^k是本发明定义的独立的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环烷基。

术语“尿素”指代的是-NR¹-C(O)-NR^mRⁿ基团。R¹、R^m和Rⁿ是本发明定义的独立的氢或取代基或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、或杂环基。

术语“眯”指代的是-C(NR^o)NR^pR^q和-NR^oC(NR^p)R^q基团，其中R^o，R^p和R^q是本发明定义的独立的氢或取代基或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、或杂环基。

术语“胍”指代的是-NR^rC(NR^s)NR^tR^u基团，其中R^r、R^s、R^t和R^u是本发明定义的独立的氢或取代基或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、或杂环基。术语“烯胺”指代的是-C(R^v)＝C(R^w)NR^xR^y和-NR^vC(R^w)＝C(R^x)R^y基团，其中R^v、R^w、R^x和R^y是本发明定义的的独立的氢或取代基或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、或杂环基。

术语“酰亚胺”指代的是-C(O)NR^zC(O)R^a1基团，其中R^z和R^a1是本发明定义的独立的氢或取代基或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、或杂环基。

术语“亚胺”指代的是-CR^b1(NR^c1)和-N(CR^b1R^c1)基团，其中R^b1和R^c1是本发明定义的独立的氢或取代基或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、或杂环基，并限定R^b1和R^c1不同时是氢。

与羟基基团，胺基基团，羧基基团和巯基基团有关的术语“被保护”指代的是这些官能度的形式，它们用保护基进行保护以免遭受不利反应。保护基团是本领域技术人员知道的，可以用已知的步骤加入或除去，诸如Organic Synthesis，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，John Wiley&Sons，NewYork，N Y，(3rd Edition，1999)所阐述的。被保护的羟基基团的例子包括但不限于甲硅烷基醚诸如那些通过将羟基基团与下述试剂反应获得的，包括但不限于叔丁基二甲基氯代硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷、取代的甲基和乙基醚包括但不限于甲氧基甲醚，苄氧基甲醚，叔丁氧基甲醚，2-甲氧基乙氧基甲醚，四氢吡喃基醚，1-乙氧基***，烯丙醚，二苄醚、酯包括但不限于苯甲酰甲酸甲酯，甲酸酯，乙酸酯，三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。

N保护基团包括酰基诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、a-氯丁酰基、苯(甲)酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基及类似物。磺酰基，诸如苯磺酰基、对甲基苯磺酰基及类似物。氨基甲酸酯形成的基团诸如苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、1-(邻联苯基)-1-甲基乙氧羰基、αα-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲氧羰基、叔丁氧羰基、二异丙基甲氧羰基、异丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、环丙氧羰基、金刚烷氧酰基(adamantyloxycarbonyl)、环己基氧羰基、环戊氧羰基、苯基硫代羰基及类似物。烷基基团诸如苯基、三苯甲基、苯氧基甲基及类似物。甲硅烷基基团诸如三甲基硅基及类似物。典型的N保护基团是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁乙酰基、苯磺酰基、苄基、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)。被保护的羟基基团的例子包括但不限于硫醚诸如S-苄硫醚、S-叔丁基硫醚、和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物诸如半硫基(hemithio)，二硫基和氨基硫代缩醛；和其他。典型的羧基保护基团是C₁到C₈的烷基(例如：甲基，乙基或叔丁基及类似物)；卤烷基、烯基、环烷基和它的取代衍生物诸如环己基，环戊基及其类似物；环烷基烷基和它的取代衍生物诸如环烷基甲基，环戊基甲基及其类似物；芳烷基，例如，苯乙基或苄基和它的取代衍生物诸如烷氧基苄基，硝基苄基及其类似物；芳烯基，例如，苯乙烯基及其类似物；芳基和它的取代衍生物，例如，5-茚满基及其类似物；二烷基氨基烷基(例如：二甲氨基乙基及其类似物)；烷酰氧基烷基(alkanoyloxyalky)基团诸如乙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基，戊酰氧基甲基，异丁酰氧基甲基，异戊酰氧基甲基，1-(丙酰氧基)-1-乙基，1-(特戊酰氧基)-1-乙基，1-甲基-1-(丙酰氧基)-1-乙基，特戊酰氧基甲基，丙酰氧基甲基及其类似物；环烷酰氧基烷基(cycloalkanoyloxyalkyl)基团诸如环丙羰氧基甲基，环丁羰氧基甲基，环戊羰氧基甲基，环己羰氧基甲基及其类似物；芳酰氧基烷基，如苯酰氧基甲基，苯酰氧基乙基及其类似物；芳烷酰氧基烷基，诸如苄羰氧甲基，2-苄羰氧乙基及其类似物；烷氧羰基烷基，诸如甲氧羰基甲基，环己氧羰基甲基，1-甲氧羰基-1-乙基及其类似物；烷氧羰酰氧基烷基，诸如甲氧羰氧甲基，叔丁氧羰氧甲基，1-乙氧羰氧-1-乙基，1-环己氧羰氧-1-乙基等；烷氧羰氨基烷基，诸如叔丁氧羰氨乙基等；烷基氨基羰氨烷基，如甲基氨基羰氨甲基及其类似物；烷羰酰氨基烷基(alkanuylaminoalkyl)，诸如乙酰氨基甲基及其类似物；杂环羰酰氧基烷基，诸如4-甲基哌嗪羰酰氧基甲基及其类似物；二烷氨基羰基烷基，诸如二甲氨基羰基甲基，二乙氨基羰基乙基及其类似物；(5-(烷基)-2-羰基-1，3-二氧戊环-4-基)烷基，诸如(5-叔丁基-2-羰基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基及其类似物；(5-苯基-2-羰基-1，3-二氧戊环-4-基)烷基，诸如(5-苯基-2-羰基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基及其类似物。

本领域技术人员将意识到发明中的化合物可能会存在互变异构，构象异构，几何异构和(或)光学异构的现象。专利说明书和声明中所画的分子式只能表现出其中一种可能的互变异构，构象异构，光学异构或几何异构形式，应当理解的是本专利包括涉及具有一种或多种用途的化合物所有的互变异构，构象异构，光学异构和或几何异构形式，和各种异构形式的混合物。术语“互变异构体”指的是相互平衡的化合物的同分异构形式。各异构形式的浓度将取决于化合物所处的环境，并可以根据化合物是处于固体或者是处于有机或含水溶液中而有所变化。

例如，含水溶液中，三氮唑可能会出现以下异构形式，这被称为相互的互变异构体：

在本领域技术人员所容易理解地，许多官能团和其他结构可以显示出互变异构。本发明所述的化合物所有的互变异构体都在本发明的范围内。

除非明确标示的特定的立体化学，化合物的立体异构体(也称为光学异构体)包括全部手性的，非对映的，外消旋的异构体形式。本发明中的化合物包括在任一个或所有不对称中心部分或完全拆分的旋光异构体。外消旋和非对映异构体化合物，以及单个光学异构体可以分离或合成，以使得充分地与它们的对映异构体或非对映异构体伴侣分离，这些也是在本发明的范围之内。

本发明使用的溶剂合物是指一个本专利所述的化合物分子和一个或多个溶剂分子的聚合体。在固体状态下，有些化合物具有结合一定摩尔比率溶剂的趋势。溶剂分子可以与非溶剂分子通过偶极偶极相互作用，离子偶极交互作用，配位键及类似的方式相互作用。当溶剂是水的时，溶剂合物是水合物。许多有机溶剂也可以形成溶剂合物，包括，例如，醚如***和四氢呋喃，醇如甲醇和乙醇，酮如丙酮，DMF，DMSO，以及其他溶剂。溶剂合物可以通过本技术领域各种各样方法鉴别。例如，溶剂分子中含有氢的溶剂合物可以通过核磁共振观察到。其他有效的来鉴定溶剂合物的方法有热重分析，差示扫描量热法，X射线衍射分析，元素分析。溶剂合物可通过多种方式形成，例如，将化合物溶解在一种溶剂中并蒸发掉未被捕获的溶剂分子，或冻干，或重结晶。因此溶剂合物的形成完全是在本技术领域范围内的。事实上，化合物经常需要通过细致的干燥来除去溶剂合物中包含的溶剂。本专利描述的化合物也有能会形成溶剂合物，所有的溶剂合物都在本发明的范围之内。

本发明范围内的某些化合物是衍生物，称为“前体药物”。“前体药物”意味着它是一个已知的，对疾病有直接疗效的药物的衍生物，例如酯和酰胺，与药物相比，这些衍生物具有改善药物的给药方式，有助其吸收和提高其疗效的作用，并且它在体内通过酶或化学过程被转化为活性药物。参见Notari，R.E.，″Theory and Practice of Prodrug Kinetics，″Methods in Enzymology/72：309-323(1985)；Bodor，N.，″Novel Approaches in Prodrug Design，″Drugs of the Future 6：165-182(1981)；and Bundgaard，H.，″Design of Prodrugs：Bioreversible-Derivatives for VariousFunctional Groups and Chemical Entities，″in Design of Prodrugs(H.Bundgaard，ed.)，Elsevier，New York(1985)，Goodman and Gilmans，The Pharmacological Basis of Therapeutics，8th ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992。前述参考文献和本文中列出的所有参考文献通过参考整体并入本文。

本发明的化合物药学上可接受的盐被认为是在本发明的范围之内，当本发明中的化合物含有碱性基团时，诸如，氨基基团，可以与无机酸(诸如盐酸，硼酸，硝酸，硫酸和磷酸)，有机酸(如蚁酸，乙酸，三氟乙酸，反丁烯二酸，草酸，酒石酸，乳酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸和甲苯磺酸)或酸性氨基酸(如天冬氨酸和谷氨酸)形成药学上可接受的盐。当本发明中的化合物含有酸性基团时，诸如例如，一个羧基基团，它可以和金属，诸如碱金属和碱土金属(如Na⁺、Li⁺、K⁺、Ca⁺、Mg²⁺、Zn²⁺)，氨水，有机胺(例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺)，或碱性氨基酸(例如精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸)形成药学上可接受的盐。

本发明中的化合物可以通过本领域技术人员熟知的技术容易地合成。

C-反应蛋白(CRP)是一种由肝脏产生的急性期血浆蛋白质。CRP是急性期反应物类的成员之一，在身体发生炎症的过程中，他在血液中的水平明显升高。CRP主要是用来作为炎症的一种标志物。测量和跟踪CRP值对了解病情发展和治疗效果非常有用。通常，血液样品可收集在血清分离管中，在医学实验室或测试点进行分析。多种分析方法可用于CRP值的确定，诸如酶联免疫吸附测定，免疫散射比浊法，快速免疫扩散和视觉凝集。研究表明CRP基础水平升高的人患糖尿病，高血压和心血管疾病的风险就会高。据认为，CRP值低于1mg/L代表患心血管疾病的风险低，而CRP值高于3mg/L代表患心血管疾病的风险高。

葡萄糖或者“血糖”，在人体内正常浓度约为80-120mg/dl，是人类和许多其他生物碳水化合物能量的主要来源。过量的葡萄糖以肝糖的形式贮存在体内(特别是在肝脏和肌肉内)，肝糖是一种类似于淀粉的物质，本质上是多聚葡萄糖。在人体需要时，肝糖代谢转化为葡萄糖。正常情况下，葡萄糖刺激胰岛素的分泌和生物合成。然而，除葡萄糖刺激胰岛素分泌以外，还存在一个基础胰岛素分泌途径，即在没有葡萄糖刺激或其他促进胰岛素分泌的物质存在的情况下，胰岛素被释放到血液循环中的生化过程。这个途径会使胰岛素水平高于“禁食”或未进食时的水平。禁食和进餐后(吃饭后)健康人体内的胰岛素水平大概分别是14到145pmol/L，100到300pmol/L，有胰岛素抵抗力的人大概是正常值的3-4倍。

糖基化(或糖化)血红蛋白(血红蛋白A1c、Hb1c、HbA1c或HgA1c)是血红蛋白的一种，主要被用于衡量血糖在一段时间内的持续浓度。HbA1c的正常范围(即在正常人中)为4％至5.9％。糖尿病患者往往有较高的HbA1c水平。虽然糖尿病患者的治疗目标不同，但很多都包含有一个HbA1c目标范围。如果一个糖尿疾病患者对血糖有良好的控制，他的HbA1c水平应接近或在正常范围之内。国际糖尿病联合会和美国内分泌学院建议HbA1c值应低于6.5％，而美国糖尿病协会建议延伸到7％，高的HbA1c指数代表葡萄糖控制不良。

抗胰岛素状态是指正常数量的胰岛素在脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞中不足以产生的正常的胰岛素效应。在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的储备；两者共同导致血糖含量的升高。由胰岛素抗性引起的血浆中胰岛素和血糖含量的升高经常会导致代谢综合症和2型糖尿病。代谢综合症，也称为X综合症，X代谢综合症，胰岛素抵抗综合症，它是一种内科疾病的组合，至少具有下述的三种症状和特征，空腹高血糖(包括2型糖尿病或空腹葡萄糖失控，糖耐量失控或抗胰岛素状态)，高血压，中央型肥胖(也称内肥胖)，高密度脂蛋白胆固醇降低，甘油三酸酯升高。

抗胰岛素性可通过以下方法检测，血液中胰岛素水平的增加，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)检测中血液中葡萄糖水平的增加，使用胰岛素试验中磷酸化蛋白激酶B水平的降低，及类似方法。胰岛素抵抗性可能是细胞中与胰岛素受体相关的***传导灵敏度降低，和/或胰腺中通过细胞凋亡而导致β细胞损失引起的，另外也有证据表明胰岛素抵抗性可能意味着潜在炎症的存在。

在本发明语境中的“细胞因子抑制剂”是这样一种化合物，当它的浓度在10μM时，它对细胞在诱导情况下所释放的细胞因子有高于50％的抑制率。例如，诱导TNFa的释放可以通过但不限于脂多糖(LPS)或IL-1b刺激细胞或细胞系来实现。被本发明所述的化合物可抑制这种TNFa的释放。

本发明中范围内的“治疗”指全部或部分地，缓解与疾病相关的症状，减慢或停止这些症状的进一步发展或恶化，或预防和防止危险群体的发病。如本文中所述，本发明的化合物的“治疗上有效剂量”指的是该剂量可全部或部分地减慢或停止这些症状的进一步发展或恶化，预防或防止危险群体的发病。正如本领域技术人员所熟知的，本发明的化合物的治疗上有效剂量可以依据所治疗的症状的不同而有所变化。例如，用于治疗细胞因子介导的疾病的有效剂量，与治疗其他疾病，诸如心血管疾病、糖尿病，胰岛素抵抗症和代谢综合症，的有效剂量相比很可能是不同的。

本发明描述的化合物治疗上有益的主体是任何动物，在一些实施例中，主体是指哺乳动物，例如，人、灵长类动物、狗、猫、马、牛、猪、啮齿动物，诸如例如大老鼠或小老鼠。典型的主体是人。

那些处于心血管或脑血管疾病危险期的患者会至少表现出一种心血管疾病/事件的症状。这些症状包括胸部疼痛，心电图异常，缺血性指标，坏疽指标或凝血酶/纤维生成指标水平升高。这样指标包括，并不局限于，肌酸激酶同工酶MB(CKMB)，D-二聚体，F 1.2，凝血酶抗凝血酶(TAT)，可溶性纤维蛋白单体(SFM)，纤维肽A(FPA)，肌球素，血栓前体蛋白(TPP)，血小板单核细胞聚合体(PMA)以及肌钙蛋白(cTn)。发病前期的患者还包括有血栓性疾病病史的，其中包括冠心病(CHD)，中风或者短暂性脑缺血发作(TIA)的患者。冠心病病史包括例如，MI病史，冠状血管重建手术，缺血性心绞痛，或阳性冠状动脉造影分析(例如，至少一个主要冠状动脉显示狭窄程度大于50％)。

术语“癌症”指代的是以细胞增殖为特征的任何不同的恶性肿瘤，而这种增殖细胞可以侵入周围组织以及向新的身体部位转移。良性肿瘤和恶性肿瘤的分类都可根据其所存在的器官的类型来确定。例如，纤维瘤是指纤维***的肿瘤，黑素瘤是指色素(黑色素)细胞的异常生长。始于上皮细胞组织(例如，皮肤，支气管和胃)的恶性肿瘤均为癌。在***，***和结肠等上皮腺体组织的恶性肿瘤被称作腺癌。***的恶性生长，例如肌肉，软骨，淋巴组织和骨则被称作肉瘤。淋巴瘤和白血病属于白细胞中的恶性肿瘤。

在肿瘤，癌症和肿瘤生长或肿瘤细胞生长的情况下，抑制活性可通过以下方式评估，原发性或继发性肿瘤出现的延迟，原发性或继发性肿瘤发展的减慢，原发性或继发性肿瘤发生的降低，继发性肿瘤程度的减缓或降低，阻止肿瘤生长和肿瘤衰退，等等。在极端的情况下，这里的完全抑制是指预防或化学预防。在这种情况下，术语“预防”包括完全防止在临床中已显明的肿瘤的形成或防止临床前处于明显危险期中的肿瘤的发作。此定义也包括预防或阻止正常细胞向肿瘤细胞的转变，或阻止或反转细胞癌变的的过程。这包括那些处于肿瘤发病前期的人群的预防性治疗。

术语“创伤性疼痛”包括，但不限于，化学或热灼伤的疼痛，皮肤割伤，皮肤擦伤，骨关节炎，类风湿性关节炎，腱炎或肌盘膜痛。

术语“神经性疼痛”包括，但不限于，CRPS(复杂区域性疼痛综合症)I型，CRPSII型，反射交感性发育不良(RSD)，反射性神经血管发育不良，反射性发育不良，交感性持续疼痛综合症，灼性神经痛，创伤后骨萎缩，痛觉神经发育不良，肩手综合症，创伤性发育不良，三叉神经痛，疱疹后神经痛，癌症和转移的相关疼痛，幻肢痛，纤维肌痛，慢性疲劳综合症，脊髓损伤疼痛，中枢性中风后疼痛，神经根病，糖尿病性神经病变，中风后疼痛，梅毒神经病以及诸如像长春新碱，万柯，沙利度胺等药物诱导的神经性疼痛。神经性疼痛可源于单神经病，多神经病，复杂区域疼痛综合症或传入神经阻滞。

术语“神经病”包括，但不限于，神经***，特别是在***神经***，在功能上的失调或病理性变异，临床上表现为感官或运动神经元异常。术语“单神经病”是指单一的神经受到影响，而术语“多神经病”是指几个神经均受到影响。传入神经阻滞是指身体某一部分的感官输入的缺失，这可能是由中枢神经或外周感觉纤维神经的中断所引起的。神经病的病因可能是已知的也可能是未知的。已知的病因包括某种疾病或中毒状态的并发症，诸如糖尿病，辐射，缺血或脉管炎，其中糖尿病是最普遍的引起神经病的代谢疾病。本发明的方法可被用于治疗各种已知或未知病因的慢性疼痛或其他慢性神经病。

本发明中的化合物在治疗上的有效剂量可以依据给药途径和剂型而变化。本发明化合物的有效剂量通常在约0.001到100mg/kg/天范围内。更通常地，在约0.05到10mg/kg/天。通常，选择一个或多个本发明中的化合物配成具有高治疗指数的制剂。治疗指数是毒性效果和治疗效果之间的剂量比，该指数可以表达为LD₅₀和ED₅₀之间的比率。LD₅₀是50％的群体致死的量，ED₅₀是50％的群体有治疗效果的剂量。LD₅₀和ED₅₀在动物细胞培养物和动物实验中通过标准的药学程序进行测定。

治疗方法也可以包括与其他疗法一起给予本发明中的化合物或药物制剂，本发明的组合疗法可以是同时，分别，或依次给药。例如，本发明的化合物和药物制剂可以在手术程序和/或辐射治疗之前，期间或之后给药。依具体情况而定，本发明的化合物也可以与本文中描述的其他抗炎剂，抗肿瘤剂和其他药物组合给药。本文中描述的炎症调节剂，多种类型的免疫调节剂，免疫抑制剂，抑制细胞生长的药物，可以和本发明所描述的化合物组合使用。

活性添加剂的具体剂量是根据很多因素确定的。这些因素包括所使用具体药剂的，所治疗和维持的疾病的类型，疾病的严重程度和阶段，和同时给药的化合物的剂量和其他可选的活性添加剂。

在本发明的一些实施例中，通过特定的方式，对一个机体，特别是人体给与本发明中的一个或多个化合物和活性添加剂，给药方式可以是顺次和在一定时间间歇内给药，与其他给药方式相比，化合物可以和其他药剂发生联合作用，提高治疗效果。例如，活性添加剂可以一同剂型方式同时给药，同时给药或不同间隔内次序依次给药；然而，如果不能同时给药，它们给药的时间也必须十分接近以便达到所需的治疗或预防效果。在一些实施例中，化合物和活性添加剂起效时间会有重叠。每一个活性添加剂都能以任何适当形式和任何途径单独给药。在其他一些实施例中，化合物在服用活性添加剂之前，同时或之后给药。

在各种例子中，化合物和活性添加剂可以在下述时间间隔内给药，少于1个小时，大约1个小时，1个小时到2个小时，2个小时到3个小时，3个小时到4个小时，4个小时到5个小时，5个小时到6个小时，6个小时到7个小时，7个小时到8个小时，8个小时到9个小时，9个小时到10个小时，10个小时到11个小时，11个小时到12个小时，不超过24小时或不超过48小时。在其他一些例子中，化合物和活性添加剂同时给药。在另外的一些实施例中，化合物和活性添加剂以同制剂形式同时给药。

在其他一些例子中，化合物和活性添加剂还可以在下述时间间隔内给药，2到4天，4到6天，1个星期，1到2个星期，或者超过2个星期。

在某些例子中，本发明中的化合物和可选的活性添加剂可通过轮换的方式对患者给药。循环疗法涉及使用第一个药物一段时间后，接着使用第二个或第三个制剂药物一段时间，再不断重复这个用药次序。循环疗法有很多好处，例如，降低对一个或多个疗法产生抗药性的几率，避免或降低一个或多个疗法的副作用，和/或提高治疗效果。

在其他一些例子中，本发明中的化合物和可选的活性添加剂以少于3周的循环周期给药，大约每两周一次，每十天一次，每周一次。一个循环可以包括本发明中的化合物和可选的第二个活性药物以输液的形式给药，给药时间为大约一次90分钟，一次一小时，一次45分钟，一次30分钟，一次15分钟。每次循环可以包括至少一周，至少两周，至少三周的休息时间。循环给药的次数是从一到十二，更典型的是从二到十，更典型的是从二到八。

同一个患者可以按不同的疗程进行同步治疗，例如，活性添加剂的每个剂量还可以单独的方式给药，但在一定的时间间隔内，以使本发明中的化合物可以与活性添加剂相互作用。例如，一周一次给药的成份可以和每两周一次或每三周一次给药的其他成份相结合。换句话说，即使治疗过程不是同时给药或者不是同一天给药，给药方案也可以同步进行。

活性添加剂可以起到附加的疗效，更典型的是与本发明的化合物互相促进达到附增的作用。在一个例子中，本发明中的化合物和一个或多个第二类活化剂以同剂组合的方式同时给药。在另一个的例子中，本发明中的化合物和一个或多个第二类活化剂以不同药剂的方式同时给药。在另一个例子中，本发明中的化合物先于或后于第二类活化剂给药。本发明考虑本发明中的化合物和第二类活化剂以相同或不同的途径给药，例如口服或注射。在某些实施例中，当发明的化合物和第二类活化剂同时给药，而第二类活化剂具有潜在的副作用，这些副作用包括但不限于毒性。这样，第二类活化剂的剂量就可以设在引起副作用的剂量之下。

本发明也提供了药物制剂和药品，该药物制剂和药品可以通过将一个或多个本发明中的化合物，其药物前体，其药学上可以接受的盐，其立体异构体，其互变异构体，其溶剂合物，与药学上可接受的载体，赋形剂，粘合剂，稀释剂或类似物混合制备而得。该药物制剂和药品可用于预防和治疗各种本文描述的与过量细胞因子产生有关的各种疾病，例如，炎症、疼痛、癌症等所涉及的疾病和病因。此种药品可以是如下各种形式，如，颗粒，粉剂，片剂，胶囊，糖浆，栓剂，注射剂，乳剂，酏剂，悬浮剂或溶液。本药品制剂可用于各种给药途径，例如，通过口服，肠外，皮肤，直肠，鼻，***给药，或通过可植入容器(implanted reservoir)给药。肠外或全身性给药包括但不限于如下各类注射方式，如皮下，静脉，腹腔，肌肉，关节内，滑液内，胸骨下，腱鞘内，病灶内和头颅内。下面的剂型仅做为例子，并且不是限制本发明的范围。

粉剂，悬浮剂，颗粒，片剂，药丸，胶囊，粒状胶囊(gelcaps)和胶囊片适用于口服，口腔和舌下给药的固体剂型。这些剂型可以通过将一个或多个本发明中的化合物，或其药学上可接受的盐或其互变异构体，与至少一种添加剂混合制备而得。合适的添加剂包括蔗糖，乳糖，纤维素糖，甘露醇，麦芽糖醇，葡聚糖，淀粉，琼脂糖，海藻酸盐，几丁质，壳聚糖，果胶，黄芪胶，***胶，凝胶，胶原，酪蛋白，清蛋白，合成或半合成的聚合物或甘油酯。为方便给药口服制剂也可以含有其他组分，诸如无活性的稀释剂、或润滑剂诸如硬脂酸镁，或防腐剂诸如对羟基苯甲酸酯类(paraben)或山梨酸，或抗氧化剂诸如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸、分解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、增香剂或芳香剂。片剂和药丸可以进一步用本领域已知的包衣材料处理。

乳剂，糖浆，酏剂，悬浮液和溶液是药学上适用于口服给药的液体剂型。它们可以含有无活性的稀释剂诸如水。药物配方和药剂可以用无菌液体，包括但不限于油，水，醇和这些物质的组合，制备成液体悬浮液或溶剂。还可以加入药学上合适的助溶剂，悬浮剂，乳化剂，以用于经口服或肠外给药。

如上所述，悬浮液可能包括油。此类油包括但不限于花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油和橄榄油。悬浮液配方也可以含有脂肪酸的酯，诸如油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，甘油脂肪酸酯和乙酰化甘油脂肪酸酯。悬浮液配方可以包括醇类，包括但不限于乙醇，异丙醇，十六醇，甘油和丙二醇；醚类，包括但不限于聚乙二醇，石油烃诸如矿物油和石蜡；水也可以用于悬浮液配方。

可注射剂型一般包括水悬浮液，或油悬浮液，其可以用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂制备而得。可注射药品可以是在溶液相(solution phase)或悬浮物形式，它们可以用溶剂或稀释剂制备。可接受的溶剂或载体包括无菌水，Ringer′s溶液，或等渗压含水盐水溶液。无菌油也可被用作溶剂或悬浮剂。通常，油或脂肪酸是非挥发性的，包括天然或合成的油，脂肪酸，单酸甘油酯，甘油二酯或甘油三酯。

用于注射的药物制剂和药品可以是适合再溶解的粉末。这些粉末可以是包括但不限于冷冻干燥的，旋转干燥的或喷雾干燥的粉末，无定形粉末，颗粒，沉淀物或微粒。注射制剂也可以含有稳定剂，pH调节剂，助溶剂，生物利用度修饰剂(bioavailability modifiers)或这些物质的组合。

栓剂，药膏，灌肠剂，片剂或软膏是适于直肠给药的药物制剂和药品，用于在肠、乙状结肠和/或直肠内释放药物。直肠栓剂通过将一种或多种本发明中的化合物，或药学上可接受的盐或化合物的互变异构体，与可接受的载体，例如可可油或聚乙二醇混合制备而得，它们在正常的存储温度下以固相存在，在体内，诸如直肠内适当的温度下以液相存在以便于药物的释放。油也可以用于制备软凝胶类型的制剂和栓剂。水，盐水，含有右旋糖和相关糖溶液和甘油可以用于制备悬浮制剂，该悬浮制剂也可以包括悬浮剂诸如果胶，卡波姆，甲基纤维素，羟丙基纤维素和羧甲基纤维素，以及缓冲液和防腐剂。

本发明的化合物可以通过鼻子或嘴吸入对肺给药。适于吸入的药物制剂包括溶液，喷雾，干粉和气雾剂，它们可含有任何合适的容剂和可选的其他化合物包括但不限于稳定剂，抗微生物剂，抗氧化剂，pH调节剂，助溶剂，生物可利用度修饰剂和这些物质的组合。用于吸入给药的制剂含有辅剂，例如乳糖，聚氧化乙烯-9-十二硅基醚，甘胆酸盐和脱氧胆酸盐。含水和不含水的气雾剂通常被用于通过吸入来传递本发明的化合物。

在通常情况下，含水气雾剂通过将化合物的含水溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制而成。载体和稳定剂随着特定化合物的需求而变化，但是一般包括非离子助溶剂(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)，无毒蛋白质如血清白蛋白，脱水山梨醇酯，油酸，卵磷脂，氨基酸诸如甘氨酸，缓冲液，盐，糖或糖醇。气雾剂一般由等渗溶液制备而得，非水悬浮液(例如碳氟推进剂)也可以用于传递本发明的化合物。

含有用于本发明中的化合物的气雾剂传统上通过使用下述物质传递：吸入器，雾化器，加压包、或喷雾器和合适的推进剂，包括但不限于，加压的二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，氮气，空气或二氧化碳。在这些加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过阀门来控制，以传递特定的剂量(metered amount)。含有化合物和合适的粉末载体，诸如乳糖或淀粉，的混合物可用凝胶制成吸入器或吹入器中的胶囊和药丸。使用声波喷雾器(sonic nebulizers)传递本发明的气雾剂是可行的，这是因为喷雾器使得试剂经受最小的剪切力，因为剪切力会降解化合物。

对于经鼻给药，药物制剂和药品可以是喷雾剂，滴鼻剂或气雾剂，它们含有合适的溶剂和可选的其他化合物，包括但不限于稳定剂，抗微生物剂，抗氧化剂，pH调节剂，助溶剂，生物利用度修饰剂和这些化合物的组合。对于滴鼻剂形式的给药，化合物可以作为油状溶液或作为胶体配制。对于鼻气雾剂给药，可以使用任何合适的推进剂，包括压缩空气，氮气，二氧化碳，或低沸点的碳氢化合物。

本发明化合物用于皮肤(包括口腔和舌下)或穿皮给药的剂型包括粉末，喷雾，膏，糊，乳，洗剂，胶，溶液和贴片。活性组分可以在无菌条件下与药学上可接受的载体和辅剂及与所需的防腐剂或缓冲液混合。粉末和喷雾剂可以用辅剂诸如乳糖，云母，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物制备。药膏，糊剂，乳剂和胶也可以含有辅剂，诸如动物和植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄芪胶，纤维素衍生物，聚乙二醇、硅树脂，膨润土，云母、和氧化锌、或这些物质的混合物。

穿皮贴剂具有控释本发明中的化合物的优点。此种剂型可以通过将试剂溶解和分散在合适的介质中而制备。也可以加入吸收增强剂来增加本发明化合物对皮肤的渗透。渗透速度可以通过速度控制膜来控制或将化合物分散在聚合物基质和胶中来控制。

眼用制剂、眼膏、粉末、溶液和类似物，也被考虑在本发明的范围内。本发明的化合物可以掺入到各种类型的眼用制剂中，以传递给眼睛(例如表面、前眼房内、或通过植入)。化合物通常掺入到表面眼用制剂中，以传递给眼睛。化合物可以与眼科可接受的防腐剂，粘性增强剂，渗透增强剂，缓冲液，氯化钠和水组合起来，形成含水的、无菌眼用悬浮液或溶液。眼用溶液制剂可以通过将化合物溶解在生理上可接受的等渗压含水缓冲液中制备而得。此外，眼用溶液可以包括眼科上可接受的助溶剂，以帮助溶解化合物。此外，眼用溶液可以含有试剂，以增加粘性，诸如羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或类似物，以增加制剂在结膜囊中的存留时间。也可以使用胶凝剂，包括但不限于冷胶和黄原胶。本发明的化合物与防腐剂可混合于合适的载体，诸如矿物油、液态羊毛脂或白矿脂中来制备无菌眼膏制剂。根据公开的类似的眼科制剂配方，可以将本发明的化合物悬浮在亲水剂中制备无菌眼胶制剂，亲水剂可通过卡巴普-974或类似物的组合制备而得。也可以掺入防腐剂和张力剂。

一次性或持续灌输腱鞘内给药可以将化合物直接输送到脊髓的局部区域，诸如背角区域，和含有CSF(脑脊液)的蛛网膜下腔。

通过硬膜外注射至蛛网膜外的脊髓区域，可以达到对脊髓神经区域给药的目的。使用高渗透压溶液或加入渗透增强剂可增强化合物对脑膜的渗透性。这些渗透增强剂包括但不限于脂质体包封，表面活化剂或离子配对剂。

除了上述那些代表性的剂型，药学上可接受的辅剂和载体一般是本领域技术人员所知道的，因此，包括在本发明之中。辅剂和载体在文献中有描述，例如″Remingtons PharmaceuticalSciences″Mack Pub Co，New Jersey(1991)中，该文献通过参考并入本文。

如下所述，本发明的制剂也可被设计成短效型的(short-acting)，快速释放型的(fast-releasing)，长效型的(long-acting)，持续释放型的(sustained-releasing)。因此，药物制剂也可以配制成可控释放或缓慢释放形式。

本发明中的制剂也可以包括微胶粒或脂质体或一些其他的分装形式，或可以以延长释放的形式给药，以提供延长的存储和/或释放效果。因此，药物制剂和药剂可以压缩成丸或柱体，并作为注射存储物或移植物用于支架肌内或皮下植入，此种移植物可以用已知的惰性材料诸如硅树脂和生物可降解聚合物制作。

本发明也提供了包含本文所描述的化合物的医疗装置。典型的装置包括将本文所描述的化合物涂于或灌注于血管支架中。该设备可以通过一定形式***血管并在血管中释放本文描述的化合物，减轻或防止血管炎症。

其他实施例揭示包括本专利所述的化合物或包括本专利所述的化合物和额外组份A的组合物的医疗装置。本文所述的化合物可被涂于医疗装置的表面或该装置被化合物浸透饱和，这样，此装置可以在一段时间之内持续释放化合物。这些医疗装置，包括但不限于，含有本专利所述的化合物的血管医疗装置，诸如血管支架。

支架和制作和使用药物涂层支架或浸渍支架的方法，在本技术领域是众所周知的，参见U SApplication No US20050181977and U S Application No US20050129729具体剂量可以根据疾病状况、年龄、体重、一般健康状况、性别、患者饮食习惯、剂量间隔、给药途径、***速率和药物组合这些因素进行调整。含有有效量的任何上述剂型完全在常规实验范围内，因此完全在本发明的范围内。

在癌症治疗方面，本发明所描述的化合物可以在本发明所述的方法和制剂中单独使用，或者与其他疗法或活性成份及其制剂联合使用。附加治疗包括手术治疗、放射线治疗、冷冻疗法，附加药品成份包含抗增殖剂的使用。联合用药的目的是对大多数癌细胞，例如癌，黑色素瘤，淋巴瘤和肉瘤，起到细胞毒协同效应，以及降低或消除耐药细胞的出现和降低每个药物的副作用。活性添加剂的具体数量的确定取决于所使用的特定试剂，癌症类型，严重程度和阶段，以及本文描述的化合物的剂量和同时给药的其他活性添加剂剂量。可以与本专利所述的化合物联合使用的其他附加活性成份在本领域是众所周知的。

一般地讲，手术和放射线治疗作为潜在的根治疗法主要应用于年龄在70岁以下的人群，而这些人的癌症是局部的且期望至少再活十年。

术语“抗增殖剂”包括预防细胞生长、成熟或扩散的试剂，它们可通过毒性直接起作用或通过对生物机制和生物效应的修改间接地起作用。目前已有多种抗增殖剂处于临床使用，临床评估和临床前开发阶段，这些化合物都在本专利所述的组合药物治疗癌症的范围内。

典型的抗增殖剂可归类为烷基化物、铂类药物、抗代谢物、拓朴异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、抗裂剂、芳香酶抑制药、胸苷酸合成酶抑制剂、DNA拮抗剂、法呢酰基转移酶抑制剂、泵抑制剂、组蛋白乙酰转移酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、核苷还原酶抑制剂、内皮素A受体拮抗剂、维生素A酸受体激动剂、免疫调变剂、荷尔蒙或康荷尔蒙药物、光动力学试剂、血管生成抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂及类似物。一些抗增殖剂可通过多种机制或未知的机制起作用，因此可以将其纳入不止一个类别。

可与本专利所描述的化合物联合使用的一类抗增殖剂是烷基化药物。人们认为，烷基化药物通过烷基化和交联鸟嘌呤和DNA中可能的其他碱性位点来抑制细胞***的。典型的烷基化药物包括氮芥，环乙亚胺化合物，烷基硫酸盐，顺铂，以及各种亚硝基脲。这些化合物的缺点是他们不仅攻击肿瘤细胞，同时也攻击其他正常***的细胞，诸如骨髓细胞，皮肤细胞，肠道黏膜细胞，和胎儿组织细胞。本专利中可能使用的合适的烷基化药物包括但不限于，白消安、甲基苄肼、异环磷酰胺、六甲蜜胺、六甲基三聚氰胺、磷雌氮芥、噻替派、氮芥、氮烯唑胺、链脲霉素、洛莫司汀、替莫唑胺、环磷酰胺、司莫司汀、和苯丁酸氮芥。

可与本专利所描述的化合物联合使用的另一类抗增殖剂是铂类药物。本专利中可能使用的合适的烷基化药物包括但不限于螺铂、洛铂(Aeterna)、四铂、沙铂(Johnson Matthey)、奥马铂、异丙铂、米铂(Sumitomo)、nexplatin(AnorMED)、polymerplatinate(Access)、奥沙利铂、卡铂。可与本专利所描述的化合物联合使用的另一类抗增殖剂是抗代谢类型药物。抗代谢药物是典型的可逆或不可逆的酶抑制剂，或者是通过其他方式干扰核酸的复制，翻译或转录的化合物。本专利中可能使用的合适的抗代谢药物包括但不限于氮胞啶、三甲曲沙、氟尿苷、脱氧柯福霉素、2-氯脱氧腺苷、葡萄糖酸锑、6-巯基嘌呤、羟基脲、6-硫代鸟嘌呤、地西台宾(SuperGen)、阿糖胞苷、氯伐拉滨(Bioenvision)、2-氟脱氧胞苷、伊罗夫文(MGI Pharma)、甲氨蝶呤、拓优得。乙炔胞啶(Taiho)、氟达拉滨、吉西他滨、雷替曲塞或卡培他滨。

可与本专利所描述的化合物联合使用的另一类抗增殖剂是拓朴异构酶抑制剂。本专利中可能使用的合适的拓朴异构酶抑制剂包括但不限于安吖啶、甲磺酸依沙替康(Daiichi)、表阿霉素、舒美特(ChemGenex)、依托泊苷、吉马替康(Sigma-Tau)、替尼泊苷、米托蒽醌、二氟替康(Beaufour-Ipscn)、7-乙基-10-羟基喜树碱、右丙亚胺(TopoTarget)、依沙芦星(Spectrum)、匹杉琼(NOλuspharma)、edotecarin(Merck&Co)、becatecarin(Exelixis)、karenitecin(BioNumerik)、BBR-3576(Novuspharma)、贝洛替康(Chong Kun Dang)、鲁比特康(SupeiGen)、伊立替康(CPT-11)、或拓扑替康。

可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是抗生素类抗增殖剂。本专利中可能使用的合适的抗生素类抗增殖剂包括但不限于达托霉素(放线菌素D)、azonafide、戊柔比星、蒽吡唑、柔红霉素(柔红霉素)、四唑硫蒽酮、therarubicin、洛索蒽醌、去甲氧柔红霉素、博来霉素、柔红霉素苯腙、沙柔比星(Menarini))、光神霉素、1，3-脱氧阿霉素盐酸盐(Gem Pharmaceuticals)、紫菜霉素、表阿霉素、米托蒽醌(诺肖林)或氨萘非特。

可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是抗有丝***类药物。本专利中可能使用的合适的抗有丝***类药物包括但不限于秋水仙碱、ABT-751(Abbott)、长春碱、xyotax(CellTherapeutics)、去乙酰长春酰胺、IDN 5109(Bayer)、海兔毒素10(NCI)、A 105972(Abbott)、根霉素、A 204197(Abbott)、米伏布林(Warner-Lambert)、synthadotin(BASF)、cemadotin(BASF)、indibulin(AS I A.Mcdica)、RPR 10988IA(Avcntis)、IXD 258(Avcntis)、combretastatinA4(BMS)、埃博霉素B(Novartis)、isohomohalichondrin-B(PharmaMar)、T 900607(Tularik)、ZD 6126(AstraZeneca)、巴他布林(Tulank)、cryptophycin 52(Eh Lilly)、长春氟宁(Fabre)、hydravin(Prescient NeuroPharma)、auristatin PE(Teikoku Hormone)、氮杂埃坡霉素B(BMS)、伊沙匹隆(BMS)、tavocept(BioNumenk)、BMS 184476(BMS)、考布他丁A-4磷酸二钠盐(OXiGENE)、BMS 188797(BMS)、多拉司他汀-10(NIH)、taxoprexin(Protarga)、cantuzumabmcrtansine(GlaxoSmithKlinc)、多烯紫杉醇、长春新碱。

可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是芳香酶抑制剂。本专利中可能使用的合适的芳香酶抑制剂包括但不限于氨鲁米特、阿他美坦(BioMedicines)、福美坦、法倔唑、来曲唑、依西美坦或阿那曲唑。

可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是胸苷酸合成酶抑制剂。本专利中可能使用的合适的胸苷酸合成酶抑制剂包括但不限于培美曲塞(Eh Lilly)、诺拉曲塞(Eximias)、ZD-9331(BTG)、去氧氟尿苷(Nippon Roche)或5，10-亚甲基四氢叶酸(BioKeys)。

可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是DNA拮抗剂。本专利中可能使用的合适的DNA拮抗剂包括但不限于trabectedin(PharmaMar)、依度曲肽(Novartis)、葡磷酰胺(BaxterInternational)、马磷酰胺(Baxter International)、apaziquone(Spectrum Pharmaceuticals)、或thymectacin(NewBiotics)。

可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是法呢酰基转移酶抑制剂。本专利中可能使用的合适的法呢酰基转移酶抑制剂包括但不限于arglabin(NuOncology Labs)、tipifarnib(Johnson&Johnson)、lonafarnib(Schcring-Plough)、紫苏子醇(DOR BioPharma)、或索拉非尼(Bayer)。可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是泵抑制剂。本专利中可能使用的合适的泵抑制剂包括但不限于zosuquidar trihydrochloride(Eli Lilly)、tariquidar(Xenova)、biricodar dicitrate(Vertex)、或MS-209(Schering AG)。

可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是组蛋白乙酰转移酶抑制剂。本专利中可能使用的合适的组蛋白乙酰转移酶抑制剂包括但不限于泰克地那林(Pfizer)、pivaloyloxymethyl butyrate(Titan)、AP-CANC-03和AP-CANC-04(Aton Pharma)、缩酚酸肽(Fujisawa)、或MS-275(Schering AG)。

可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是金属蛋白酶抑制剂。本专利中可能使用的合适的金属蛋白酶抑制剂包括但不限于新伐司他(Aeterna Laboratories)、metastat(CollaGcncx)、或马立马司他(British Biotech)。

可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是核苷还原酶抑制剂。本专利中可能使用的合适的核苷还原酶抑制剂包括但不限于镓麦芽酚(Titan)、tezacitabine(Aventis)、triapine(Vion)、或didox(Molecules for Health)。

可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是内皮缩血管肽A受体拮抗剂。本专利中可能使用的合适的内皮缩血管肽A受体拮抗剂包括但不限于阿曲生坦(Abbott)、波生坦(Roche)、安博森坦(BASF)、司他生坦(Encysive)、克拉生坦(Roche)、达卢生坦(Knoll)、and ZD-4054(AstraZeneca)。

可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是维甲酸受体激动剂。维甲酸受体激动剂包括天然的视黄醇(维生素A)和人工合成的类似物，类维生素A与一个或多个维甲酸受体结合，从而启动不同进程，诸如复制、骨形成的发展，细胞增殖和分化，凋亡，造血，免疫功能和幻觉。类维生素A是维持几乎所有细胞的正常分化和增殖所必需的，在多种体内外癌实验模型中显示其具有反转/抑制癌变的作用，参见(Moon et al.，Ch.14Retinoids and cancer. In The Retinoids，Vol.2.Academic Press，Inc.1984)。本专利中可能使用的合适的维甲酸受体激动剂包括但不限于可以与本发明联合应用的维甲酸受体激活剂包括但不限于芬维A胺((Johnson&Johnson)、阿利维A酸(Ligand)、他佐罗汀(Allergan)、tretinoin(Roche)、异维甲酸(Roche)、13-顺视黄酸(UCSD)、或LGD-1550(Ligand)。

可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是免疫调节剂。本专利中可能使用的合适的免疫调节剂包括但不限于另一种可与本发明结合使用的抗增殖剂是免疫调节剂，其包括但不限于干扰素、干扰素Alfa-2a(Roche)、dexosome therapy(Anosys)、oncophage(Antigenics)、pentrix(Australian CancerTechnology)、GMK疫苗(Progenies)、CDl 54细胞疗法(Tragen)、腺癌疫苗(Biomira)、transvax(Intercell)、勒党碱(AVI BioPharma)、norelin(Biostar)、IRX-2(lmmuno-Rx)、BLP-25脂质体疫苗(Biomira)、PEP-005(Peplin Biotech)、多神经节苷脂疫苗(Progenies)、synchrovax vaccine(CTL Immuno)、β-alethine(Dovetail)、黑瘤疫苗(CTLImmuno)、vasocare(Vasogen)、利妥昔单抗(Genentech/Biogen Idec)、或p21RAS疫苗(GemVax)。

可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是光动力学试剂。本专利中可能使用的合适的光动力学试剂包括但不限于***、***、共轭***、强的松、乙炔***、甲强龙、氯烯雌醚、***龙、双烯雌酚、氨鲁米特、己酸孕酮、丙瑞林、甲孕酮、奥曲肽、***、mitotane、丙酸***、氟羚甲基***、甲基***、2-甲氧基***(EntreMed)、己烯雌酚、阿佐昔芬(Eli Lilly)、甲地孕酮、它莫西芬、比卡鲁胺、托瑞米芬、氟他胺、戈舍瑞林、尼鲁米特、或亮丙瑞林。

可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是荷尔蒙药物。本专利中可能使用的合适的荷尔蒙药物包括但不限于他拉泊芬(Light Sciences)、Pd-bacteriopheophorbide(Yeda)、theralux(Theratechnologies)、镥化合物(Pharmacyclics)、莫特沙芬、钆(Pharmacyclics)、或金丝桃素。可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是血管再生抑制剂。本专利中可能使用的合适的血管再生抑制剂包括但不限于新伐司他(AEterna Zentaris)、ATN-224(Attenuon)、索拉非尼(Bayer)、镇静剂、贝伐单抗(Genentech)、兰尼单抗(Genentech)、氟草胺(Lane Labs)、L-651582(Merck&Co)、瓦他拉尼碱(Novartis)、或索坦(Pfizer).

可与本专利联合使用的另一类抗增殖剂是酪氨酸激酶抑制剂。本专利中可能使用的合适的酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于伊马替尼(Novartis)、来氟米特(Aventis)、kahalide F(PharmaMar)易瑞沙(AstraZeneca)、来他替尼(Cephalon)、埃罗替尼(Oncogene Science)、卡奈替尼(Pfizer)、坦度替尼(Millenium)、角鲨胺(Genaera)、米哚妥林(Novartis)、苯妥帝尔、SLJ6668(Pharmacia)、西妥昔单抗(ImClone)、贝伐单抗(Genentech)、ZD6474(AstraZeneca)、MDX-H210(Mcdarcx)、瓦他拉尼(Novartis)、奥密塔克(Genentech)、拉帕替尼(GlaxoSmithKline)、帕尼单抗(Abgenix)、IMC-I Cl1(ImClone)、索拉非尼(Bayer)或曲妥单抗(Genentech)。

另外可与本发明联合使用的抗增殖剂有美法仑、卡莫司汀、顺铂、5-氟脲嘧啶、丝裂霉素C、阿霉素(doxorubicin)。

在治疗疼痛治疗方面，本发明所描述的化合物在疗法和药剂等方面可以与其它附加活性成份或药剂联合使用。通常，附加活性成份能够起到镇痛，抑制炎性反应，镇静，或治神经痛，或确保患者舒适等效果。附加活性成份的例子包括但不限于阿片类镇痛药、非麻醉性镇痛药、消炎药、COX-2抑制剂、α-肾上腺素受体激动剂和拮抗剂、***、麻醉剂、NMDA受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、类固醇、高压氧和其他已知的减轻病人疼痛的疗法，以及它们药学上可接受的盐，溶合化物，水合物，立体异构体，药物前体及其他具有药理活性的代谢物。阿片类药物可用于治疗剧烈疼痛。阿片类镇痛药的例子包括但不仅限于氧可酮(OxyContin^TM)、硫酸***(MS Contin^TM，Duramorph^TM，Astramorph^TM)、哌替啶(Demerol^rM)、及芬太尼透皮贴剂(Duragesic^TM)和其他已知的常规药物[参见，例如，Physicians′DeskReference，594-595，2851and 2991(57^th ed.2003)]。氧可酮(OxyContin ^TM)是一种长效阿片类药物，通常用于CRPS的初期和晚期。硫酸***用于镇痛是由于其可靠的和好的疗效，安全性高；并且其活性容易被纳洛酮逆转。硫酸***美国的销售商标名称是MS Contin^TM、Duramorph^TM或Astramorph^TM[参见，例如，Physicians′Desk Reference，594-595(57^th ed，2003)]。芬太尼透皮贴剂(Duragesic^TM)是一种强力麻醉镇痛药，其半衰期比硫酸***哌替啶(Demerol ^TM)和氢***酮(Dilaudid^TM)要短很多，也可以用于治疗疼痛[参见，例如，Physicians′Desk Reference，2991(57^thed，2003)]。

在怀孕期和哺乳期，非麻醉性镇痛药和抗炎药是控制疼痛的安全药物。通常，抗炎药诸如非甾体抗炎药(NSAIDs)和COX-2抑制剂是通过降低环氧合酶的活性从而抑制炎症反应和疼痛，而环氧合酶的功能是是合成***素。NSAIDs可在疼痛综合症的早期阶段用来缓解疼痛。抗炎药的例子包括但不限于乙酰水杨酸(Aspirin^TM)，布洛芬(Motrin^TM，Advil^TM)，酮基布洛芬(Oruvail^TM)，罗非昔布(Vioxx^TM)，萘普生钠(Anaprυx^TM，Naprelan^TM，Naprosyn^TM)，酮咯酸(Acular)，和其他已知的常规药物。一个特指的COX-2抑制剂是赛来考昔(Celebrex^TM)[参见，例如，Physicians′Desk Reference，1990.1910-1914and 2891(57^thed 2003)Physicians′Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements，511，667and 773(23^rd ed，2002)]。

抗抑郁药通过抑制突触前神经元膜对血清素和去甲肾上腺素的再摄取来增加它们在突触中的浓度。一些抗抑郁药也有阻断钠离子通道的能力，以减少受损伤的外周传入纤维的放电率。抗抑郁药的例子包括但不限于去甲替林(Pamelor^TM)、阿米替林(Elavil^TM)、米帕明(Tofranill)、多塞平(Sinequan^TM)、氯米帕明(Anafranil^TM)、氟西汀(Prozac′^M)、舍曲林(Zoloft^I M)、奈法唑酮(Serzone^TM)、文拉法辛(Effexor ^TM)、曲唑酮(Desyrel^TM)、安非他酮(Wellbutrin^TM)和其他已知的常规药物[参见，例如，Physicians′Desk Reference，329，1417，1831and 3270(57^thed.，2003)]。

抗惊厥药物也可在本发明的实施例中使用。抗惊厥药物的例子包括但不限于卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁(Neurontin^TM)、苯妥英钠、丙戊酸钠、氯硝西泮、托吡酯、拉莫三嗪、唑尼沙胺、和硫加滨[参见，例如，Physicians′Desk Reference，2563(57^th ed.，2003)]。糖皮质激素(例如，强的松、***或氢化可的松)，具有口服活性的Ib类抗心律失常药物(例如，美西律)，钙通道阻滞剂(例如，硝苯地平)，β-阻断剂(例如，***)，α-受体阻滞剂(例如，酚苄明)、和α2-肾上腺素受体激动剂(例如，可乐定)也可与本发明所述的化合物联合使用。[参见，例如，Physicians′Desk Reference，1979，2006and 2190(57^th ed.，2003)]。

活性添加剂的具体数量的确定依赖于所使用的特定试剂，所治疗的疼痛的类型、严重程度和阶段，和同时给药的化合物的数量和其它活性添加剂。

氢***酮(Dilaudid)是治疗中度到剧烈疼痛药物，其典型的初始剂量约为口服2毫克或静脉注射1毫克[参见，例如，Physicians′Desk Reference，594-595(57^th ed.，2003)]。硫酸***(Duramorph^TM，Astramorph^TM，MS Contin ^TM)典型的初始剂量约为2毫克1V/SC/1M，依据病人是否已服用麻醉性镇痛药而定[参见，例如，Physicians′Desk Reference，594-595(57^th ed.，2003)]。具体的给药剂量没有固定的限制，只要病人没有观测到不良反应，特别是呼吸减慢的情况即可。许可的静脉给药剂量很宽，通常用滴定法观测直到获得想要的结果。对于不是使用长期这类药物的患者，少至2毫克IWSC的剂量就可能是足够的。对于长期服用麻醉性镇痛药的患者通常需要大的剂量。硫酸***有立即释放和延时释放的口服剂型。长效口服类型可以一天给药两次。立即释放类型可在疼痛加剧时使用，其剂量可依据先前使用的剂量而定。氧可酮(OxyContin^TM)是一种阿片长效制剂，用于疼痛综合症的初期和后期。氧可酮(OxyContin^TM)剂量通常每次约10-160毫克，一天两次[参见，例如，Physicians′DeskReference，2851(57^th ed.，2003)]。哌替啶(Demerol^TM)的典型剂量是一次50-150毫克PO/IWIM/SC，3-4小时一次。哌替啶(Demerol^TM)的典型儿童剂量为一次1-1.8毫克/kg(0.5-0.8mg/lb)PO/IV/IM/SC，3-4小时一次[参见，例如，Physicians′Desk Reference，2991(57^th ed.，2003)]。芬太尼透皮贴剂(Duragesic^TM)是一种可通过表皮吸收的剂型。大多数患者是72小时间隔给药，但部分患者要求48小时间隔给药。典型的成人剂量为25mcg/h(10cm²)，50mcg/h(20cm²)，75mcg/h(75cm²)，或100mcg/h(100cm²)[参见，例如，Physicians′DeskReference，1775(57^th ed.，2003)]。

非麻醉性镇痛药和抗炎药诸如NSAIDs和COX-2抑制剂可用于治疗患者的轻度到中度的疼痛。布洛芬(Motrin^TM，Advil^TM)口服剂量为每次400-800毫克，每日三次[参见，例如，Physicians′Desk Reference，1900-1904(57^th ed.，2003)；Physicians′Desk Reference for Nonprescription Drugsand Dietary Supplements，511，667and 773(23^rded.，2002)]。萘普生钠(Anaprox^TM。Naprclan^TM，Naprosyn^TM)也可用于治疗轻度到中度疼痛，用量约为每次275毫克，每日三次，或每次550毫克，一日两次[参见，例如，Physicians′Desk Reference，1417，2193and 2891(57^th ed.，2003)]。抗抑郁药，例如，去甲替林(Pamelor^TM)，也可在本发明中使用来治疗患者的慢性和/或神经性疼痛。成人口服剂量通常为25-100/天，一般不超过200毫克/天。儿童服用的初始口服剂量约为0.1毫克/kg，随着耐药性的增强可达到0.5-2毫克/天。阿密曲替林(Etraton M)也常用于治疗神经性头痛，成人口服剂量约为25-100毫克[参见，例如，Physicians′Desk Reference，1417and 2193(57^th ed，2003)]。

抗惊厥药诸如加巴喷丁(Neurontin^TM)也可用于治疗慢性和神经性疼痛，通常，加巴喷丁的口服剂量约为每次100-1200毫克，每日3次[参见，例如，Physicians′Desk Reference，2563(57¹ed，2003)]。卡马西平(Tegretol^TM)用于治疗真性三叉神经痛。成人口服初始剂量通常约为每次100毫克，一天两次，随着耐药性的增强可达到约2400毫克/天[参见，例如，Physicians′Desk Reference，2323-25(57^thed，2003)]。

可与本发明联合使用治疗天疱疮的药物包括但不限于抗炎药，免疫抑制剂，抗感染药，抗生素，金盐，烷基化剂，免疫球蛋白，或其中的两个或多个试剂的组合物。抗炎药物的例子包括糖皮质激素、COX-2抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID)、TNFa拮抗剂、和IL-1拮抗剂。例如，糖皮质激素可以是***、氢化***、6-甲氢化***。这些糖皮质激素药物也可以与苯丁酸氮芥或麦考酚酸酯一起给药。TNFa拮抗剂的例子是英利昔单抗、依那西普、和阿达木单抗。IL-l拮抗剂的例子是阿那白质素。免疫反应抑制剂的例子是霉氛酸酯、环孢霉素、咪唑硫嘌呤、甲氨喋呤、阿乐法单抗、利妥昔单抗、抗干扰素γ和环磷酰胺，而抗感染药物包括氨苯砜和羟基氯喹。在一些例子中，金盐可以是金硫基代丁二酸钠或硫代葡萄糖金。一个烷基化试剂的例子是瘤可宁。在组合物中有用的抗生素是四环素，二甲胺四环素和强力霉素，有时与烟碱、或烟酰胺联合使用。

天疱疮的治疗也可以包括血浆置换疗法或光分离复置疗法。

附图说明

图1细胞模型中化合物2.3.2抑制p38α磷酸化情况

具体实施方式

以上文字对本发明进行了概括性地描述，为更容易理解本发明，下述实施例仅为示范，不应被理解为限制本发明的范围。

示例：下述关于化学术语的缩写被运用于整个专利申请中：

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

m-CPBA：间氯过氧苯甲酸

EtOAc：乙酸乙酯

HPLC：高压液相色谱

IC₅₀value：IC50值是指使得测量活性减少50％的抑制剂的浓度

LC-MS：液相色质谱

THF：四氢呋喃

TMS：三甲基硅基

eq：当量

化合物使用自动命名软件Autonom 2000(MDL Information Systems，San Leandro，CA)，或Chemdraw Ultra(CambridgeSoft，Cambridge，MA)提供的自动命名工具命名，上述命名软件根据IUPAC规则以及立体化学受Cahn-lngold-Prelog规则支持对化学结构生成***名称。

实施例1：嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

衍生物的合成合成实验步骤：

前体原料1的合成参照已发表的论文和专利(Bai，X.et，al.J.Org.Chem.，2005，70，10810.和PCT/US2006/006303)。

嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜的合成：

将4-苯硫基-6-苯基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

1.0(1.0mmol)溶于CH₂Cl₂(10mL)中，室温磁力搅拌下，缓慢滴加m-CPBA(2.2mmol)的CH₂Cl₂(15mL)溶液，用时1小时，滴完后继续反应3小时。反应液依次用饱和NaHSO₃，饱和Na₂CO₃和饱和NaCl溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，减压蒸干溶剂，硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，v/v)得4-苯亚磺酰基-6-苯基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜2.1和4-苯磺酰基-6-苯基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

2.2混合物，混合物总收率65％。MS(ESI)：m/z 430.1[M+H⁺].

将嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

1(1.0mmol)溶于CH₂Cl₂(10mL)中，室温磁力搅拌下，缓慢滴加m-CPBA(3.6mmol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液，用时1小时，滴完后继续反应7小时。反应液依次用饱和NaHSO₃，饱和Na₂CO₃和饱和NaCl溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，减压蒸干溶剂，硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，v/v)得目标产物2.3。

亚砜2.3.1：黄色固体，熔点：171-172℃，产率：53％，¹H NMR(CDCl₃)δ：9.00(s，1H)，8.09-8.02(m，4H)，7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67-7.53(m，3H)，7.34(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.91(d，J＝2.7Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.80(s，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ：169.0，164.8，164.4，161.9，157.3，155.0，137.7，136.1，133.2，132.1，131.2，129.1，127.6，123.2，119.2，115.9，114.7，56.0，51.3；MS(ESI)：m/z 506.1[M+H⁺].

亚砜2.3.2：黄色固体，熔点：＞300℃，产率：55％，¹H NMR(CDCl₃)δ：8.99(s，1H)，7.98(d，J＝4.8Hz，2H)，7.91(d，J＝4.5Hz，3H)，7.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.38-7.35(m，4H)，7.20(s，1H)，2.49(s，3H)，2.46(s，3H)，2.39(s，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ：169.1，164.0，156.6，154.4，145.7，143.9，141.9，141.6，134.9，134.7，134.0，133.4，131.0，130.6，129.8，129.5，126.1，121.1，21.8，21.7，21.3；MS(ESI)：m/z 487.9[M+H⁺].

4-对甲基苯磺酰基-6-苯基-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜2.3.3：黄色固体，熔点：200-202℃，产率：58％，¹H NMR(CDCl₃)δ：9.00(s，1H)，8.05-7.98(m，4H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.58-7.53(m，2H)，7.38(d，J＝7.8Hz，2H)，7.22-7.21(m，1H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ：169.3，164.0，156.8，154.7，145.8，141.9，141.7，137.6，134.5，134.1，133.2，132.9，131.0，130.6，129.8，129.5，128.8，126.0，121.2，21.8，21.3；MS(ESI)：m/z 474.1[M+H⁺].

4-苯磺酰基-6-(4-甲基苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜2.3.4：黄色固体，熔点：169-172℃，产率：59％，¹H NMR(CDCl₃)δ：9.01(s，1H)，8.12-8.08(m，2H)，8.04(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，2H)，7.83(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.61-7.54(m，3H)，7.41(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，2.48(s，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ：169.1，163.8，156.5，154.6，144.9，144.1，137.7，134.8，134.5，133.4，133.2，131.0，130.8，130.3，129.6，129.4，129.1，126.1，121.2，21.7；MS(ESI)：m/z 460.1[M+H⁺].

4-苯磺酰基-6-苯基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮亚砜2.3.5：黄色固体，熔点：171-173℃，产率：60％，¹H NMR(CDCl₃)δ：9.02(s，1H)，8.13-8.08(m，2H)，8.05-8.01(m，2H)，7.86(td，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.65-7.53(m，7H)，7.44(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ：169.2，163.7，156.6，154.7，144.9，137.5，137.4，134.5，133.3，133.1，133.0，130.9，130.8，130.2，129.3，129.0，128.7，126.0，121.1；MS(ESI)：m/z 446.0[M+H⁺].

4-苯磺酰基-6-(4-氟苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜2.3.6：黄色固体，熔点＞300℃，产率：52％，¹H NMR(CDCl₃)δ：9.00(s，1H)，8.09-8.03(m，5H)，7.86(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.64-7.56(m，3H)，7.44(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)；¹³CNMR(CDCl₃)δ：167.9，165.7，163.6，156.9，154.9，145.0，137.4，134.6，133.8，133.5，133.4(J＝11.5Hz)，133.0，131.0，130.2，129.5，129.1，125.9，121.4，116.1；MS(ESI)：m/z 464.0[M+H⁺].

4-(4-氯苯磺酰基)-6-苯基-8-氯嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮亚砜2.3.7：黄色固体，熔点：190-192℃，产率：55％，¹H NMR(CDCl₃)δ：9.00(s，1H)，8.05-7.99(m，5H)，7.82(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.62-7.56(m，4H)，7.44(d，J＝2.1Hz，1H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ：168.1，163.4，156.8，154.9，143.3，141.6，137.6，136.9，135.6，133.5，133.4，132.8，131.0，130.9，130.0，129.5，129.0，127.2，122.9；MS(ESI)：m/z 514.0[M+H⁺].

通过m-CPBA氧化合成化合物3.3：

将4-胺基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

3.0(1.0mmol)溶于CH₂Cl₂(20mL)中，0℃磁力搅拌下，缓慢滴加m-CPBA(1.05mmol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液，用时60分钟，滴完后继续反应3小时。反应混合物依次用饱和NaHSO₃，饱和Na₂CO₃和饱和NaCl溶液洗涤，Na₂SO₄干燥，减压蒸干溶剂，硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1～2∶1，v/v)得目标产物3.3。

4-正丁胺基-6-丙基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜3.3.1：黄色油状物，产率90％，¹H NMR(CDCl₃)δ：8.50(s，1H)，8.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.60-7.52(m，2H)，5.79(t，J＝5.4Hz，1H)，3.56-3.45(m，2H)，3.16-3.06(m，1H)，3.01-2.91(m，1H)，1.78-1.69(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.47-1.35(m，2H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 343.2[M+H⁺].

4-正丁胺基-6-苄基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜3.3.2：黄色油状物，产率92％，¹H NMR(CDCl₃)δ：8.49(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.33-7.24(m，5H)，5.60(t，J＝5.0Hz，1H)，4.36(d，J＝3.3Hz，2H)，3.44(q，J＝6.7Hz，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.42-1.30(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 391.2[M+H⁺].

4-正丁胺基-6-苯基-8-甲氧基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮亚砜3.3.3：黄色油状物，产率80％，¹H NMR(CDCl₃)δ：8.53(s，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86-7.81(m，2H)，7.60-7.44(m，3H)，7.33(dd，J＝9.0，0.8Hz，1H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，5.85(t，J＝5.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.57(q，J＝6.8Hz，2H)，1.74-1.64(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 407.1[M+H⁺].

4-正丁胺基-6-苯基-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜3.3.4：黄色油状物，产率85％，¹H NMR(CDCl₃)δ：8.53(s，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.64-7.49(m，4H)，7.16(s，1H)，5.85(t，J＝5.6Hz，1H)，3.57(q，J＝7.2Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.74-1.64(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 391.1[M+H⁺].

4-正丁胺基-6-苯基-8-氯嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜3.3.5：黄色固体，熔点：142-144℃，产率80％，¹H NMR(CDCl₃)δ：8.54(s，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82-7.77(m，3H)，7.63-7.51(m，3H)，7.35(d，J＝1.8Hz，1H)，5.86(t，J＝5.7Hz，1H)，3.58(q，J＝6.9Hz，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.53-1.40(m，2H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 411.1[M+H⁺].

通过取代反应合成化合物3.3：

将嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜2.3(1.0mmol)溶于CH₂Cl₂(10mL)中，室温磁力搅拌下，加入正丁胺(3.0mmol)，反应15分钟。减压蒸干溶剂，硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1～2∶1，v/v)得目标产物3.3。

4-正丁胺基-6-(4-甲基苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜3.3.6：黄色固体，熔点：142-144℃，产率88％，¹H NMR(CDCl₃)δ：8.52(s，1H)，8.08(dd，J＝8.1，0.6Hz，1H)，7.81(td，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，5.87(t，J＝5.4Hz，1H)，3.61-3.53(m，2H)，2.46(s，3H)，1.74-1.64(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 391.2[M+H⁺].

4-正丁胺基-6-苯基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮亚砜3.3.7：黄色油状物，产率90％，¹H NMR(CDCl₃)δ：8.54(s，1H)，8.09(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.85-7.79(m，3H)，7.60-7.47(m，4H)，7.38(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，5.88(t，J＝5.7Hz，1H)，3.62-3.54(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.53-1.40(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ：168.5，157.6，157.5，153.1，146.8，138.4，133.2，132.2，130.0，129.9，129.8，128.9，126.6，121.1，120.4，41.3，31.8，20.4，14.0；MS(ESI)：m/z 377.1[M+H⁺].

4-正丁胺基-6-(4-氟苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮亚砜3.3.8：黄色油状物，产率92％，¹HNMR(CDCl₃)δ：¹H NMR(CDCl₃)δ：8.54(s，1H)，8.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.87-7.80(m，3H)，7.52(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.37(d，J＝6.9Hz，1H)，7.23-7.17(m，2H)，5.81(t，J＝5.7Hz，1H)，3.62-3.53(m，2H)，1.74-1.64(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 395.2[M+H⁺].

嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜的合成：

将嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

1(7.07mmol)溶于CH₂Cl₂(100mL)中，0℃磁力搅拌下，缓慢滴加m-CPBA(42.4mmol)的CH₂Cl₂(150mL)溶液，用时5小时，滴完后继续反应12小时。减压蒸干溶剂，残留物抽滤，甲醇洗涤得目标产物2.4。

砜2.4.1：黄色固体，熔点：252-253℃，产率69％，MS(ESI)：m/z 552.1[M+H⁺].

砜2.4.2：黄色固体，熔点：212-213℃，产率78％，MS(ESI)：m/z 536.1[M+H⁺].

砜2.4.3：黄色固体，熔点：259-261℃，产率95％，MS(ESI)：m/z 495.8[M+H⁺].

砜2.4.4：熔点：235-236℃，产率91％，黄色固体，MS(ESI)：m/z 520.0[M+H⁺].

砜2.4.5：黄色固体，熔点：258-260℃℃，产率95％，MS(ESI)：m/z 504.0[M+H⁺].

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(3-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜2.4.6：黄色固体，熔点：249-251℃，产率95％，MS(ESI)：m/z 504.0[M+H⁺].

砜2.4.7：黄色固体，熔点：265-267℃，产率：94％，¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：9.01(s，1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，2H)，7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.34(m，5H)，2.48-2.46(m，9H)；MS(ESI)：m/z 504.0[M+H⁺].

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-苯基-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4.8：黄色固体，熔点：280-282℃，产率98％，MS(ESI)：m/z 490.1[M+H⁺].

砜2.4.9：黄色固体，熔点：247-248℃，产率88％，¹H NMR(CDCl₃)δ：9.03(s，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02-7.97(m，4H)，7.66-7.63(m，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.42-7.37(m，3H)，2.48(d，J＝1.5Hz，6H)；MS(ESI)：m/z 523.9[M+H⁺].

砜2.4.10：黄色固体，熔点：270-271℃，产率99％，MS(ESI)：m/z 558.0[M+H⁺].

砜2.4.11：黄色固体，熔点：253-255℃，产率92％，MS(ESI)：m/z 567.9[M+H⁺].

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(2-氟苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4.12：黄色固体，熔点：＞300℃，产率85％，MS(ESI)：m/z 507.8[M+H⁺].

砜2.4.13：黄色固体，熔点：252-253℃，产率80％，MS(ESI)：m/z 508.0[M+H⁺].

砜2.4.14：黄色固体，熔点：266-268℃，产率99％，MS(ESI)：m/z 508.0[M+H⁺].

砜2.4.15：黄色固体，熔点：221-223℃，产率78％，MS(ESI)：m/z 557.8[M+H⁺].

砜2.4.16：产率73％，黄色固体，熔点：268-271℃，MS(ESI)：m/z 534.9[M+H⁺].

砜2.4.17：黄色固体，熔点：225-227℃，产率91％，¹H NMR(CDCl₃)δ：9.01(s，1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，2H)，7.92(d，J＝7.2Hz，2H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41-7.34(m，5H)，2.48-2.46(m，6H)；MS(ESI)：m/z 507.0[M+H⁺].

4-苯磺酰基-6-(4-甲氧基苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4.18：黄色固体，熔点：151.8-153.7℃，产率83％，MS(ESI)：m/z 491.9[M+H⁺].

4-苯磺酰基-6-(2-甲基苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4.19：黄色固体，熔点：218-219℃，产率95％，MS(ESI)：m/z 475.8[M+H⁺].

4-苯磺酰基-6-(3-甲基苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4.20：黄色固体，熔点：232-234℃，产率84％，¹H NMR(CDCl₃)δ：9.05(s，1H)，8.30-8.26(m，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，2H)，7.87-7.81(m，4H)，7.76-7.71(m，1H)，7.63-7.58(m，3H)，7.45-7.43(m，2H)，2.46(s，3H)；MS(ESI)：m/z 476.0[M+H⁺].

4-苯磺酰基-6-(4-甲基苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4.21：黄色固体，熔点：239-241℃，产率80％，MS(ESI)：m/z 476.0[M+H⁺].

4-苯磺酰基-6-苯基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4.22：黄色固体，熔点：227-229℃，产率90％，¹H NMR(CDCl₃)δ：9.04(s，1H)，8.30-8.24(m，1H)，8.15-8.11(m，2H)，8.05-8.01(m，2H)，7.88-7.80(m，2H)，7.76-7.70(m，1H)，7.66-7.52(m，6H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ：170.8，160.9，156.0，153.0，142.2，138.5，137.1，135.0，134.7，133.8，132.9，132.6，131.5，131.1，130.2，129.8，129.6，129.2，129.1，128.7，128.3，126.5；MS(ESI)：m/z 462.0[M+H⁺].

4-苯磺酰基-6-(4-氯苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4.23：黄色固体，熔点：243-245℃，产率85％，MS(ESI)：m/z 495.9[M+H⁺]

4-苯磺酰基-6-(2，4-二氯苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4.24：黄色固体，熔点：227-229℃，产率75％，MS(ESI)：m/z 529.6[M+H⁺].

4-苯磺酰基-6-(2-氟苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4.25：黄色固体，熔点：241-243℃，产率92％，MS(ESI)：m/z 480.1[M+H⁺].

4-苯磺酰基-6-(3-氟苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4.26：黄色固体，熔点：217-219℃，产率84％，MS(ESI)：m/z 480.1[M+H⁺].

4-苯磺酰基-6-(4-氟苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4.27：黄色固体，熔点：237-239℃，产率93％，¹H NMR(CDCl₃)δ：9.06(s，1H)，8.31-8.28(m，1H)，8.12-8.07(m，4H)，7.89-7.86(m，2H)，7.65-7.60(m，3H)，7.29-7.25(m，3H)；MS(ESI)：m/z 480.1[M+H⁺].

4-苯磺酰基-6-(4-三氟甲基苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4.28：黄色固体，熔点：229-230℃，产率81％，MS(ESI)：m/z 529.9[M+H⁺].

4-苯磺酰基-6-(4-硝基苯基)嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4.29：黄色固体，熔点：219-221℃，产率82％，MS(ESI)：m/z 507.0[M+H⁺].

4-(4-氟苯磺酰基)-6-(4-甲基苯基)-8-氟嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4.30：黄色固体，熔点：296-298℃，产率91％，MS(ESI)：m/z 512.0[M+H⁺]

将4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4.7(0.1mmol)溶于异丙醇(3mL)中，室温磁力搅拌下，依次加入正丁胺(0.12mmol)和三乙胺(0.14mmol)，反应24小时。有黄色固体析出，反应液抽滤，固体用异丙醇洗涤得目标产物4-正丁胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜3.4.1，黄色固体，熔点：199-200℃，产率50％，MS(ESI)：m/z 420.7[M+H⁺].

取嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜2.4(50mg)溶于异丙醇(1mL)中，依次加入相应的胺(10eq)和三乙胺(10eq)，90℃反应24～48小时。向反应液中加水析出固体，离心，固体用乙醇洗涤得目标产物，产率18～92％，化合物经LC-MS分析，测试数据如表一所示。

表一

实施例2：p38激酶抑制-体外试验

实验方法：激酶试验采用Invitrogen Corporation公司(501Charmany Drive，Madison，Wisconsin，53719)的SelectScreen^TM Kinase Profiling Service进行。具体实验步骤为：将化合物用DMSO溶解，配成100x的母液。然后用激酶缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，0.01％BRIJ-35，10mM MgCl₂，1mM EGTA)配制成4x的工作液，取2.5μL加入384孔板中，另设0抑制对照和100％抑制对照，然后向孔中加入5μL用激酶缓冲液配制2x MAPK14(p38α)、失活的MAPKAPK2和Ser/Thr04肽的混合物，再向每孔中加入2.5μL用激酶缓冲液稀释4x ATP溶液，形成10μL的反应体系，振板30s，室温孵育1h；再加入5μL显影液(1∶1024稀释)，振板30s，室温孵育1h，荧光分析仪上检测并分析数据。

结果显示：列表I中的化合物可在10μM浓度下对p38活性抑制超过30％，例如4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

亚砜2.3.2在10μM浓度下对

p38活性抑制率为100％。

实施例3：细胞模型抑制p38α磷酸化试验

实验所用细胞：MM1S细胞株、U266细胞株

试验方法：MM1S细胞株与U266细胞株均在37℃，5％CO₂条件下用1640培养基培养，1640培养基中含有10％小牛血清、1％双抗、1％L-谷氨酰胺。将化合物2.3.2用DMSO溶解配成浓度为10mM溶液，并用1640培养基配置成浓度为10μM的溶液，分别作用于MM1S细胞和U266细胞，另设溶剂组和对照组，在37℃，5％CO₂培养箱中培养3h，收集细胞，提取蛋白，通过Western blot试剂盒(Cell Signaling Antibody，cat.#9211)检测化合物对p38α磷酸化的影响；同时将化合物2.3.2配成10μM、1μM、0.1μM、0.01μM等不同浓度(DMSO的含量均为0.2％)，作用于MM1S细胞3h，检测化合物2.3.2对p38α磷酸化的影响。

结果显示：化合物2.3.2在MM1S和U266细胞模型中都对p38α的磷酸化(活化)具有很好的抑制性(图1A)。而且，在MM1S细胞模型中，化合物2.3.2对p38α磷酸化的抑制性呈现良好的剂效关系(图1B)，在10μM浓度下p38α的活性几乎被完全抑制。

实施例4：细胞模型抗肿瘤活性试验

实验所用细胞：Hela细胞株

实验方法：Hela细胞株在37℃，5％CO₂条件下用1640培养基培养，1640培养基中含有10％小牛血清、1％双抗、1％L-谷氨酰胺。取对数生长期的Hela细胞制成3×10⁴·mL^-1的细胞悬液，按100μL·孔^-1接种于96孔板，37℃，5％CO₂培养箱中培养24h后，吸去原培养液，每孔加入不同浓度的样品溶液200μL(样品用DMSO溶解，并用1640培养基配制成溶液)，溶液浓度为100μM，33μM，11μM，3.7μM，1.4μM，0.4μM，0.1μM，每个浓度设四个复孔，另设阴性对照组和空白对照组，37℃，5％CO₂培养箱中培养48h，培养结束前4h每孔加入5mg·mL^-1的MTT溶液20μL，培养结束后小心吸弃孔内培养液，加入150μL DMSO，震荡10mins，于酶标仪波长490nm处测定各孔OD值，按下式计算样品做用48h的抑制率，并应用软件计算半数抑制浓度(IC₅₀)。

抑制率＝(对照组OD值-给药组OD值)/对照组OD值×100％

结果显示：下列化合物抑制Hela细胞生长的IC50为小于1μM

4-甲胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜3.4.10

砜3.4.16

4-(3-羟基丙胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜3.4.17

4-环丙胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜3.4.19

下列化合物抑制Hela细胞生长的IC50为1-10μM：

4-正丁胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜3.4.1

4-(吡啶-3-基甲胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲氧基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜3.4.3

砜3.4.4

砜3.4.6

4-[6-(吡咯烷-1-基)正己胺基)]-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜3.4.7

4-苯胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜3.4.8

4-(N，N-二乙基胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜3.4.9

4-乙胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜3.4.11

4-正丙胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜3.4.12

4-异丙胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜3.4.13

4-异丁胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜3.4.14

4-仲丁胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜3.4.15

砜3.4.20

4-(3-甲基苯胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜3.4.21

4-[2-(二甲胺基)乙胺基]-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜3.4.22

4-[(1r，4r)-4-羟基环己胺基]-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜3.4.23

砜3.4.24

4-(4-氟苯胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜3.4.27

下列化合物抑制Hela细胞生长的IC50为10-100μM

亚砜2.3.2

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(4-甲氧基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜2.4.4

4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜2.4.7

4-(4-氟苯甲胺基)-6-(4-甲基苯基)-8-甲氧基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜3.4.2

砜3.4.5

4-环丁胺基-6-(4-甲基苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮

砜3.4.18

砜3.4.25

砜3.4.26

4-(4-甲氧基苯胺基)-6-(3-氟苯基)-8-甲基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮砜3.4.28

对于本领域技术人员显而易见的是，对于任何和所有目的，特别是在提供书面描述方面，本文中所述的所有范围也包括任何和所有可能的亚范围和这些亚范围的组合。任何列出的范围都意味着所述范围可以被分解为至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非-限制性例子，本文所述的每一个范围可以容易地分解为较低的三分之一、中间的三分之一和较高的三分之一等。对于本领域技术人员显而易见的是，所有语言“高达”、“至少”、“大于”、“小于”和类似语言包括被描述的数，如上所述，所指范围可以进一步被分解为亚范围。最后，对于本领域技术人员显而易见的是，所指范围包括每一个单个的数。因此，例如具有1-3个原子的基团是指具有1、2或3个原子的基团。与此类似，具有1-5个原子的基团是指具有1、2、3、4或5个原子的基团，依次类推。

所有本专利申请所参考的出版物、专利申请、出版的专利和其他文献都通过参考并入本文，正如是每一篇单独的出版物、专利申请、出版的专利和其他文献都特定地和单独地以其整体形式并入本文。所引入的参考资料中若包含与本文中的定义相矛盾的章节，这些章节便应排除在本发明的范围之外。

尽管本发明中的某些实施例已被表明和描述，根据本领域的公知常识可以进行一定的变化和修改，但这种变化和修改不应该被理解为超出本发明如下所要求的较宽的范围。

Claims

1.一个具有结构式I的化合物：

及其立体异构体，互变异构体、溶剂合物、药物前体、和其药效学上可接受的盐，其中：

X是N(R⁷)、O、S、S(O)、S(O)₂、C(O)、C(R⁸)(R⁹)，其中R⁷、R⁸和R⁹独立地选自H，未取代的或取代的烷基、烯基和炔基，或者未取代的或取代的环烷基、杂烷基和杂环烷基，或者未取代的或取代的芳基、杂芳基和芳烷基。

2.一个要求I中的化合物，其中A环是，但不限于，如下所示的5或6元的芳香环：

3.一个要求2中的化合物，其中R¹是H。

4.一个要求3中的化合物，其中A环是一个被取代或未被取代的苯环。

5.一个要求4中的化合物，其中X是S，S(O)or SO₂。

6.一个要求5中的化合物，其中Y是S，S(O)，SO₂orNH。

7.一个含有要求1-6中任何一个化合物和一个药学上适用的载体的药品制剂。

8.一种使用有效剂量的要求1-6中任何一个化合物治疗患者由细胞因子导致的疾病的方法。

9.根据要求8，所治疗的细胞因子导致的疾病是类风湿关节炎，骨关节炎科恩的疾病，溃疡性结肠炎，银屑病关节炎，创伤性关节炎，风疹关节炎，发炎性肠道疾病，多发性硬化症，移植物抗宿主病，***性红斑狼疮，中毒性休克综合征，肠易激综合症，肌肉变性，移植排斥反应，胰腺炎，胰岛炎，肾小球肾炎，糖尿病肾病，肾纤维化，慢性肾功能衰竭，痛风，麻风病，急性滑膜炎，瑞特综合征，痛风性关节炎，***，强直性脊柱炎，子宫内膜异位症，非关节发炎症状，急性或慢性疼痛，中风，慢性心脏衰竭，最终毒血症，再灌注损伤，缺血再灌注损伤，心肌缺血，血管再狭窄，血栓形成，血管增生，冠心病，冠状动脉疾病，急性冠状动脉综合征，多发性大动脉炎，心脏衰竭，高胆固醇血症，凝血或纤维蛋白溶解症，动脉粥样硬化，过敏性结膜炎，葡萄膜炎，青光眼，视神经炎，视网膜缺血，视网膜病变，激光引起的视神经损伤，手术或外伤引起的增生性玻璃体视网膜病变，过敏性鼻炎，哮喘，成人呼吸窘迫综合症，慢性肺部发炎，慢性阻塞性肺疾病，肺气肿，支气管炎，粘液分泌过多，矽肺，严重急性呼吸***综合征，呼吸道炎症，牛皮癣，天疱疮，湿疹，异位性皮炎，接触性皮炎，痤疮，格林巴利综合征，帕金森氏病，亨廷顿氏病，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化症，多发性硬化，脱髓鞘疾病，病毒性脑膜炎，细菌性脑膜炎，中枢神经***损伤，脊髓损伤，癫痫发作，抽搐，橄榄桥脑小脑萎缩症，艾滋病痴呆，MERRF患者综合征，MELAS综合征，莱伯氏症。

韦尼克脑病，Rett综合征，胱硫醚β合酶缺乏症，脯氨酸过高，高半胱氨酸过高，非酮症高血糖，亚硫酸盐氧化酶的不足，综合***性疾病相，铅性脑病，抽动秽语综合征，肝性脑病，吸毒，药物耐受性，药物依赖，抑郁，焦虑，精神***症，动脉瘤，癫痫，糖尿病，***性恶病质，恶病质继发感染或恶性肿瘤，恶病质继发于后天免疫缺损综合症，肥胖症，神经性厌食，神经性贪食症，骨再吸收性疾病，骨症，骨质疏松症，败血症，感染艾滋病毒，丙型肝炎病毒感染，疟疾，感染性关节炎，利什曼病，莱姆病，癌症，Castleman病，或耐药性。

10.根据要求8，所治疗的细胞因子所导致的疾病是癌症。

11.根据要求10，所治疗的癌症是骨肉瘤，卡波西氏肉瘤，大肠直肠癌，脑肿瘤，上皮细胞源性肿瘤(上皮癌)，基底细胞癌，腺癌，胃肠癌，唇癌，口腔癌，食道癌，小肠癌，胃癌，胃癌，结肠癌，肝癌，膀胱癌，胰脏癌，卵巢癌，***，肺癌，乳腺癌，皮肤癌，鳞状细胞癌，基底细胞癌，***癌，肾细胞癌，白血病，淋巴瘤，血红细胞瘤，胶质母细胞瘤，神经胶质瘤，脑膜瘤，星形细胞瘤，肌母细胞瘤，多发性骨髓瘤，急性髓细胞性白血病，骨髓增生异常综合征，非霍奇金淋巴瘤或滤泡淋巴瘤。在某些实事例中，所指的癌症是肢端恶性痣黑素瘤，光化性角化病，腺癌，腺样囊性癌，腺瘤，腺肉瘤，腺肿瘤，星形细胞瘤，***癌，基底细胞癌，支气管腺体癌，毛细血管类癌，癌，肉瘤，海绵状，胆管癌，软骨肉瘤，脉络丛***状瘤/癌，透明细胞癌，性囊腺瘤，内胚窦瘤，子宫内膜增生，子宫内膜间质肉瘤，子宫内膜腺癌，室管膜瘤，上皮样瘤，尤因氏肉瘤，纤维板层瘤，局部结节性增生，胃泌素瘤，生殖细胞瘤，胶质母细胞瘤，胰高血糖素，血管母细胞瘤，血管内皮瘤，血管瘤，肝腺瘤，肝腺瘤，肝细胞癌，胰岛素瘤，上皮内瘤，上皮间鳞状细胞瘤，浸润性鳞状细胞癌，大细胞癌，平滑肌肉瘤，恶性痣黑素瘤，恶性黑色素瘤，恶性间皮瘤，髓母细胞瘤，髓上皮瘤，黑色素瘤，脑膜和皮上的转移性癌，神经母细胞瘤，神经上皮癌，结节性黑色素瘤，燕麦细胞癌，少突胶质细胞瘤，骨肉瘤，浆液性***状腺癌，松果体细胞瘤，垂体瘤，肺母细胞瘤，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，浆液性癌，小细胞癌，软组织肿瘤，生长抑素分泌肿瘤，鳞状细胞癌，鳞状细胞癌，皮下表面扩散黑色素瘤，未分化癌，葡萄膜黑色素瘤，疣状癌，高分化癌，或肾母细胞的肿瘤。

12.根据要求10，所治疗的癌症是白血病，血红细胞瘤，多发性骨髓瘤，急性髓细胞性白血病，骨髓增生异常综合征，非霍奇金淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。在一些实事例中，所指的癌症是滤泡淋巴瘤，急性髓细胞性白血病，多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。

13.根据要求10，所治疗的癌症是乳腺癌，肺癌，肾癌，***癌转移和骨转移。

14.一种使用一定剂量的要求1-6中任何一个化合物来有效地降低患者体内细胞因子浓度的方法。

15.一种使用一定剂量的要求1-6中任何一个化合物来有效地降低细胞在致炎因素刺激下所分泌的细胞因子的数量的方法。

16.一种使用一定剂量的要求1-6中任何一个化合物来与p38激酶相络合从而有效地抑制p38激酶的活性或p38激酶的磷酸化，或二者皆之。

17.一种使用一定剂量的要求1-6中任何一个化合物来有效地降低患者体内致炎因子的方法。

18.一种使用一定剂量的要求1-6中任何一个化合物来有效地降低患者血液中C-反应蛋白或类风湿因子，或二者皆之，的浓度的方法。

19.一种使用一定剂量的要求1-6中任何一个化合物来有效地降低患者至少一个类风湿关节炎表征指标的方法。这些表征指标选自红细胞沉降率(ESR)，关节红肿程度，关节痛严重性，关节压痛严重性，里奇关节指数，晨僵持续时间，关节僵硬程度，关节肿胀程度，和/或循环C反应蛋白水平。

20.一种使用一定剂量的要求1-6中任何一个化合物来有效地降低具有一个或多个银屑病临床表征指标的患者至少一个银屑病临床表征指标的方法。这些银屑病临床表征指标是牛皮癣的总体表面积百分比(BSA)，牛皮癣斑块厚度，牛皮癣创面内的淋巴细胞水平，表皮厚度，T细胞浸润，表皮增生病理，细胞介导的免疫反应，淋巴细胞亚群破伤风抗体反应，或其中任何两个或两个以上。

21.一个选自列表I中的化合物。

列表I：

4-苯亚磺酰基-6-苯基嘧啶并[4，5-b][1，4]苯并硫氮