CN102686578A - Pde4的双环杂芳基抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可以用作磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂以治疗或预防炎症性疾病和涉及细胞因子和促炎介质水平升高的其他疾病的化合物和方法。

Description

PDE4的双环杂芳基抑制剂
本申请要求2009年8月19日提交的美国申请第12/544,185号的优先权权益，其公开内容通过引用并入本文，如同将其全部内容写入本文。
本文公开的是新型双环杂芳基化合物和组合物以及它们作为药物用于治疗疾病的应用。还提供了抑制人类和动物受试者的磷酸二酯酶4(PDE4)活性的方法，所述方法是用于治疗诸如炎症性疾病和涉及细胞因子和促炎介质水平升高的其他疾病的疾病。
慢性炎症是一种多因子病(multi-factorial disease)并发症，其特征为许多类型的炎性细胞的活化，所述炎性细胞如淋巴谱系(包括T淋巴细胞)和骨髓谱系(包括粒细胞、巨噬细胞和单核细胞)的细胞。这些活化的细胞产生促炎介质，包括细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)和白介素1(IL-1)。因此，抑制这些细胞的活化或其产生促炎细胞因子的试剂可以用于炎症性疾病和涉及升高的细胞因子水平的其他疾病的治疗处理。
环腺苷酸(cAMP)是介导细胞对大范围胞外刺激的生物反应的第二信使。当适当的激动剂与特定细胞表面受体结合时，腺苷酸环化酶被激活，以将三磷酸腺苷(ATP)转化为cAMP。已经建立理论：激动剂诱导的cAMP在细胞内的作用主要是由cAMP依赖性蛋白质激酶作用介导的。cAMP的细胞内作用通过以下方式终止：所述核苷酸向细胞外的运输，或环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的酶切割，所述环核苷酸磷酸二酯酶水解3’-磷酸二酯键以形成5’-腺苷一磷酸(5’-AMP)。5’-AMP是无活性的代谢物。
PDE超家族细分为两大类：Ⅰ类和Ⅱ类，其不含有可识别的序列相似性。Ⅰ类包括所有已知的哺乳动物PDE，且由是单独基因的产物的11个鉴定的家族组成。一些PDE高特异性水解cAMP(PDE4、PDE7、PDE8)，一些是高cGMP特异性(PDE5、PDE6、PDE9)，而一些具有混合特异性(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10、PDE11)。所有表征的哺乳动物PDE都是二聚的，但是不了解二聚结构对每种PDE的功能的重要性。
PDE4的亚家族由4个成员组成：PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。这些酶具有推测介导二聚化的N末端调节结构域，其导致最佳调节的PDE活性。此外，通过此上游调节结构域中的cAMP依赖性蛋白质激酶磷酸化位点调节活性。PDE4酶具有广泛的表达和分布。
在人骨髓和淋巴谱系细胞中，cAMP水平的升高与细胞活化的抑制有关。因此，PDE的细胞内酶家族调节细胞中cAMP的水平。在这些细胞中，PDE4是一种主要的PDE同种型，且是cAMP降解的主要贡献者。因此，PDE功能的抑制可以防止cAMP向无活性代谢物5’-AMP转化，因而维持较高的cAMP水平，并因此抑制细胞活化。
已显示，PDE4抑制剂抑制TNFα的产生，并部分抑制单核细胞释放IL-1β(见Semmler等，Int.J.Immunopharmacol.，15，第409-413页，(1993)；Molnar-Kimber等，Mediators of Inflammation，1，第411-417页，(1992))。还显示，PDE4抑制剂抑制人多形核白细胞产生超氧化物自由基(参见Verghese等，J.Mol.Cell.Cardiol.，21(增刊2)，S61(1989)；Nielson等，J.Allergy Immunol.，86，第801-808页，(1990))；抑制人嗜碱性粒细胞释放血管活性胺和***素(参见Peachell等，J.Immunol.，148，第2503-2510页，(1992))；抑制嗜酸性粒细胞中的呼吸爆发(参见Dent等，J.Pharmacol.，103，第1339-1346页，(1991))；以及抑制人T淋巴细胞的活化(参见Robicsek等，Biochem.Pharmacol.，42，第869-877页，(1991))。
已暗示炎性细胞的活化和过度的或未调节的细胞因子(如TNFα和IL-1β)的产生参与过敏、自身免疫和炎性疾病和病症，如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎、甲状腺相关眼病、Behcet病、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症(gramnegative sepsis)、革兰氏阳性脓毒症、中毒性休克综合征(toxic shocksyndrome)、哮喘、慢性支气管炎、成人型呼吸窘迫综合征、慢性肺炎性疾病(如慢性阻塞性肺疾病、硅肺病、肺结节病)、心肌、脑、肢的再灌注损伤、纤维化、囊性纤维化、瘢痕疙瘩形成(keloid formation)、瘢痕形成(scar formation)、动脉粥样硬化、移植排斥紊乱(如移植物抗宿主反应和同种异体移植物排斥(allograft rejection))、慢性肾小球肾炎、狼疮、炎性肠病(如Crohn病和溃疡性结肠炎)、增生性淋巴疾病(proliferative lymphocyte diseases)(如白血病)、眼科疾病(如炎症或手术造成的干眼和眼痛)和炎性皮肤病(如特应性皮炎、牛皮癣和风疹)。
以细胞因子水平升高为特征的其他疾患包括普通创伤引起的脑损伤、心肌疾病(如充血性心力衰竭)、恶病质、感染或恶性肿瘤继发性恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发性恶病质、ARC(AIDS相关的综合症)、感染引起的发烧肌痛(fever myalgias)、脑型疟、骨质疏松症和骨吸收疾病、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成和发热。
此外，TNFα的许多性质，如刺激胶原酶、体内刺激血管发生、刺激骨吸收和增强肿瘤细胞对内皮粘附的能力，符合TNF在癌症于宿主中发展和转移传播中的作用。最近已暗示TNFα直接参与促进肿瘤细胞的生长和转移(参见Orosz等，J.Exp.Med.，177，第1391-1398页，(1993))。
研究人员已经对使用PDE4抑制剂作为抗炎剂表现出相当大的兴趣。早期证据表明PDE4抑制对多种炎性细胞(如单核细胞、巨噬细胞、Th-1谱系的T细胞和粒细胞)具有有益的影响。在这些细胞中，许多促炎介质(如细胞因子)、脂质介质、超氧化物和生物胺(如组胺)的合成和/或释放被PDE4抑制剂的作用减弱。PDE4抑制剂还影响其他细胞功能，包括：T细胞增殖、响应化学毒性物质的粒细胞迁移和血管内皮细胞连接的完整性。
已经报道了许多PDE4抑制剂的设计、合成和筛选。甲基黄嘌呤，如咖啡因和茶碱，是第一批被发现的PDE抑制剂，但是这些化合物对于抑制哪种PDE没有选择性。药物咯利普兰(抗抑郁药)是第一批被报道的特异性PDE4抑制剂之一，其报道的抑制重组人PDE4的IC50为约200nM。
研究人员继续寻找对抑制PDE4更具有选择性的PDE4抑制剂，其具有比咯利普兰更低的IC50，并避免与施用咯利普兰相关的非期望的中枢神经***(CNS)副作用，如干呕、呕吐和镇静作用。此外，一些公司现在正进行其他PDE4抑制剂的临床试验。然而，关于效力和不良副作用的问题，如呕吐和中枢神经***紊乱，仍然没有解决。
因此，选择性抑制PDE4和减少或消除与先前PDE4抑制剂相关的不良副反应的化合物可用于治疗过敏和炎性疾病，以及与过度或未调节的细胞因子(如TNF)产生有关的其他疾病。此外，选择性PDE4抑制剂可用于治疗受益于特定靶组织中的cAMP水平升高或PDE4功能减少的疾病。
发现了新型化合物和药物组合物，发现其中某些新型化合物和药物组合物抑制PDE4，并且发现了合成和使用所述化合物的方法，包括通过施用所述化合物来治疗患者的PDE4介导的疾病的方法。
在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式I：
Figure BPA00001530369700041
其中：
A是任选地取代的饱和或不饱和烃链或包含杂原子的烃链，其含有3-5个原子，形成五至七元环；
U和V独立选自O、N(R7)和SOq；
R1和R2独立选自氢、-(CH2)sG1G2G3、酰基、酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、酰氨基烷基、氨基、烷基、烷基烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、醚、杂烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、芳基、胍、杂芳基、杂芳烷基、氢和羟烷基，其中任何一个均可以被任选地取代；
s是0-8；
G1选自烷氧基、氨基、酰氨基、羰基、羟基、醚、氨基酸和空缺(null)；
G2选自烷基、烷氧基、氨基、芳基、卤基、卤代烷基、杂环烷基、杂芳基、羧基烷基氨基、胍、氨基酸和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代；
G3选自烷基、烷氧基、氨基、羟基、醚、羧基、氧肟酸、氨基酸、膦酸基(phosphonate)、磷酰胺和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代；
R3和R4各自独立选自氢、卤素、烷氧基和低级烷基；
R5选自-(CR8R9)mW(CR10R11)n-和-(CR12R13)p-；
m、n和q各自独立为0、1或2；
p是1或2；
W选自O、N(R7)、C(O)N(R7)和SOq；
R6选自羧基、烷基羧基、酰氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、杂烷基、酰基和氧肟酸，其中任何一个均可以被任选地取代；
R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立选自氢、卤素、羟基、低级烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氨基烷基和氨基烷氧基和氢和任选地取代的低级烷基。
本文公开的某些化合物可拥有有效的PDE4抑制活性，且可以用于治疗或预防其中PDE4起积极作用的疾病或疾患。因此，在广泛方面，某些实施方案还提供包含一个或多个本文公开的化合物和药学可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用所述化合物和组合物的方法。某些实施方案提供了抑制PDE4的方法。其他实施方案提供了在需要所述治疗的患者中治疗PDE4介导的病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。相关实施方案公开了本文公开的某些化合物作为治疗剂的用途，例如，在治疗炎症性疾病和涉及细胞因子和促炎介质水平升高的其他疾病中的用途。还提供了本文公开的某些化合物用于生产用来治疗通过抑制PDE4可改善的疾病或疾患的药物的用途。
在某些实施方案中，化合物具有结构式II：
Figure BPA00001530369700061
其中：
X1是NR14；
X2选自C(O)、(CR15R16)和空缺；
X3选自C(O)、N(R17)和(CR18R19)；
R1和R2独立选自氢、-(CH2)sG1G2G3、酰基、酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、酰氨基烷基、氨基、烷基、烷基烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、醚、杂烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、芳基、胍、杂芳基、杂芳烷基、氢和羟烷基，其中任何一个均可以被任选地取代；
s是0-8；
G1选自烷氧基、氨基、酰氨基、羰基、羟基、醚、氨基酸和空缺；
G2选自烷基、烷氧基、氨基、芳基、卤基、卤代烷基、杂环烷基、杂芳基、羧基烷基氨基、胍、氨基酸和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代；
G3选自烷基、烷氧基、氨基、羟基、醚、羧基、氧肟酸、氨基酸、膦酸基、磷酰胺和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代；
R3和R4独立选自氢、卤素、烷氧基和低级烷基；
R5选自-(CR8R9)mW(CR10R11)n-和-(CR12R13)p-；
m、n和q各自独立为0、1或2；
p是1或2；
W选自O、N(R7)、C(O)N(R7)和SOq；
R6选自羧基、烷基羧基、酰氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、杂烷基、酰基和氧肟酸，其中任何一个均可以被任选地取代；
R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立选自氢和任选地取代的低级烷基；
R14和R17各自独立选自氢、卤素、羟基、低级烷基、羟烷基、卤代烷基、氨基烷基和键；和
R15、R16、R18和R19各自独立选自氢、卤素、低级烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基和空缺。
在某些进一步实施方案中，本发明化合物具有结构式III
其中：
X1是NR14；
X2选自C(O)和空缺；
X3选自C(O)和(CR18R19)；
R1和R2独立选自氢、-(CH2)sG1G2G3、酰基、酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、酰氨基烷基、氨基、烷基、烷基烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、醚、杂烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、芳基、胍、杂芳基、杂芳烷基、氢和羟烷基，其中任何一个均可以被任选地取代；
s是1-8；
G1选自烷氧基、氨基、酰氨基、羰基、羟基、醚、氨基酸和空缺；
G2选自烷基、烷氧基、氨基、芳基、卤基、卤代烷基、杂环烷基、杂芳基、羧基烷基氨基、胍、氨基酸和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代；
G3选自烷基、烷氧基、氨基、羟基、醚、羧基、氧肟酸、氨基酸、膦酸基、磷酰胺和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代；
R3和R4独立选自氢、卤素、烷氧基和低级烷基；
R5选自-(CR8R9)mW(CR10R11)n-和-(CR12R13)p-；
m、n和q各自独立为0、1或2；
p是1或2；
W选自O、N(R7)、C(O)N(R7)和SOq；
R6选自羧基、烷基羧基、酰氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、杂烷基、酰基和氧肟酸，其中任何一个均可以被任选地取代；
R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立选自氢和任选地取代的低级烷基；
R7和R14独立选自氢、卤素、羟基、低级烷基、羟烷基、卤代烷基、和氨基烷基；和
R15和R16各自独立选自氢、卤素、低级烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基和空缺。
在某些实施方案中，本发明化合物具有结构式Ⅳ
Figure BPA00001530369700101
其中：
X3是(CR18R19)；
R1和R2独立选自氢、-(CH2)sG1G2G3、酰基、酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、酰氨基烷基、氨基、烷基、烷基烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、醚、杂烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、芳基、胍、杂芳基、杂芳烷基、氢和羟烷基，其中任何一个均可以被任选地取代；
s是1-8；
G1选自烷氧基、氨基、酰氨基、羰基、羟基、醚、氨基酸和空缺；
G2选自烷基、烷氧基、氨基、芳基、卤基、卤代烷基、杂环烷基、杂芳基、羧基烷基氨基、胍、氨基酸和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代；
G3选自烷基、烷氧基、氨基、羟基、醚、羧基、氧肟酸、氨基酸、膦酸基、磷酰胺和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代；
R3和R4各自独立选自氢、卤素、烷氧基和低级烷基；
R5选自-(CR8R9)mW(CR10R11)n-和-(CR12R13)p-；
m、n和q各自独立为0、1或2；
p是1或2；
W选自O、N(R7)、C(O)N(R7)和SOq；
R6选自羧基、烷基羧基、酰氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、杂烷基、酰基和氧肟酸，其中任何一个均可以被任选地取代；
R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立选自氢和任选地取代的低级烷基；
R7和R14独立选自氢、卤素、羟基、低级烷基、羟烷基、卤代烷基、和氨基烷基；和
R18和R19各自独立选自氢、卤素、低级烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基和空缺。
在进一步的实施方案中，本发明化合物具有结构式Ⅴ
其中：
R1和R2独立选自氢、-(CH2)sG1G2G3、酰基、酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、酰氨基烷基、氨基、烷基、烷基烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、醚、杂烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、芳基、胍、杂芳基、杂芳烷基、氢和羟烷基，其中任何一个均可以被任选地取代；
s是1-8；
G1选自烷氧基、氨基、酰氨基、羰基、羟基、醚、氨基酸和空缺；
G2选自烷基、烷氧基、氨基、芳基、卤基、卤代烷基、杂环烷基、杂芳基、羧基烷基氨基、胍、氨基酸和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代；
G3选自烷基、烷氧基、氨基、羟基、醚、羧基、氧肟酸、氨基酸、膦酸基、磷酰胺和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代；
R5选自-(CR8R9)mW(CR10R11)n-和-(CR12R13)p-；
m、n和q各自独立为0、1或2；
p是1或2；
W选自O、N(R7)、C(O)N(R7)和SOq；
R6选自羧基、烷基羧基、酰氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、杂烷基、酰基和氧肟酸，其中任何一个均可以被任选地取代；
R7和R14独立选自氢、卤素、羟基、低级烷基、羟烷基、卤代烷基、和氨基烷基；和
R19选自氢、卤素、低级烷基和卤代烷基。
在又一进一步的实施方案中，提供化合物，其中R7和R14独立选自氢、卤素和任选地取代的低级烷基；
在又一进一步的实施方案中，提供化合物，其中R6选自芳基和杂芳基，其中任何一个均可以被任选地取代；
在又一进一步的实施方案中，提供化合物，其中R19是氢。
在又一进一步的实施方案中，提供化合物，其中R6选自苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪，其中任何一个均可以被任选地取代。
在又一进一步的实施方案中，提供化合物，其中R6选自苯基、吡啶和嘧啶，其中任何一个均可以被任选地取代。
在又一进一步的实施方案中，提供化合物，其中R14是氢。
在又一进一步的实施方案中，提供化合物，其中：
R5是-(CR8R9)mW(CR10R11)n-；
m和n均是0；
W是N(R7)；和
R7是氢。
在又一进一步的实施方案中，提供化合物，其中R6具有式
Figure BPA00001530369700131
其中
X4是CR20或N；
X5是CR21或N；
X6是CR22或N；
X7是CR23或N；
X8是CR24或N；
其中X4-X8中不超过2个可以是N；和
R20、R21、R22、R23和R24独立选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氨基和羧基。
在又一进一步的实施方案中，提供化合物，其中R6具有选自以下的结构式：
在某些实施方案中，提供化合物，其中R2是低级烷基。
在进一步的实施方案中，R2是甲基。
在又一进一步的实施方案中，提供化合物，其中：
R1选自-(CH2)sG1G2G3、低级烷基、环烷基、环烷基烷基和杂环烷基，其中任何一个均可以被任选地取代；
s是1-6；
G1选自氨基、酰氨基和空缺；
G2选自烷氧基、芳基、卤基、杂环烷基和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代；和
G3选自烷基、羧基和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代。
在进一步的实施方案中，本发明的化合物具有结构式VI
Figure BPA00001530369700151
其中：
R1和R2独立选自氢、-(CH2)sG1G2G3、酰基、酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、酰氨基烷基、氨基、烷基、烷基烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、醚、杂烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、氢和羟烷基，其中任何一个均可以被任选地取代；
s是1-8；
G1选自烷氧基、氨基、酰氨基、羰基、羟基、醚、氨基酸和空缺；
G2选自烷基、烷氧基、氨基、芳基、卤基、卤代烷基、杂环烷基、杂芳基、羧基烷基氨基、胍、氨基酸和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代；
G3选自烷基、烷氧基、氨基、羟基、醚、羧基、氧肟酸、氨基酸、膦酸基、磷酰胺和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代；和
R20和R24独立选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氨基和羧基。
在某些实施方案中，R20和R24独立选自氢、卤素和低级烷基。
在某些实施方案中提供化合物，其中：
R1和R2独立选自-(CH2)sG1G2G3、酰基、酰基烷基、C1-C10烷基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂芳基和杂芳烷基，其中任何一个均可以被任选地取代；和
G2选自烷基、烷氧基、氨基、芳基、卤基、杂环烷基、杂芳基、羧基烷基氨基、氨基酸和空缺，其中任何一个均可以被选自以下的取代基任选地取代：低级烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基氨基、羟烷基氨基、环烷基和杂环烷基。
在其他实施方案中，R20和R24独立选自卤素和低级烷基。
在某些实施方案中，R2是低级烷基。
在进一步的实施方案中提供化合物，其中：
R1选自-(CH2)sG1G2G3、低级烷基、环烷基、环烷基烷基和杂环烷基，其中任何一个均可以被任选地取代；
s是1-6；
G1选自氨基、酰氨基和空缺；
G2选自烷氧基、氨基、芳基、卤基、杂环烷基和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代；和
G3选自烷基、羧基和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代。
在进一步的实施方案中，R2是甲基。
在又一进一步的实施方案中，R1是-(CH2)sG2。
在某些实施方案中，s是6。
在其他实施方案中，R20和R24独立选自卤素和甲基。
在又一其他实施方案中，R20和R24独立选自氯和甲基。
在进一步的实施方案中，G2选自氨基和杂环烷基。
在进一步的实施方案中，G2选自含有一或两个氮的五、六和七元杂环烷基。
在又一进一步的实施方案中，G2具有选自以下的结构式：
Figure BPA00001530369700171
t是1或2；
w是0或1；
R25和R26独立选自氢、甲基、-(CH2)xOH和-(CH2)3N(CH3)2；
x是2或3；和
R27选自氢和甲基。
在又一进一步的实施方案中，G2具有选自以下的结构式：
Figure BPA00001530369700181
R25和R26独立选自甲基和-(CH2)xOH。
在某些实施方案中，R20和R24各自为氯。
在其他实施方案中，G2具有结构式
Figure BPA00001530369700182
在某些实施方案中提供化合物，其中R27是甲基。
在其他实施方案中，t是1。
在又一其他实施方案中，t是2。
在进一步的实施方案中，G2具有选自以下的结构式
Figure BPA00001530369700183
在某些实施方案中，G2具有结构式
在某些实施方案中，G2是-NR25R26。
在其他实施方案中
R25是甲基；和
R26是-(CH2)xOH。
在又一其他实施方案中，x是2。
在进一步的实施方案中，R25和R26各自为甲基。
在进一步的实施方案中，R20和R24各自为甲基。
在某些实施方案中，本发明化合物具有结构式VII
Figure BPA00001530369700191
其中：
R1和R2独立选自氢、-(CH2)sG1G2G3、酰基、酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、酰氨基烷基、氨基、烷基、烷基烷氧基、氨基烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、醚、杂烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、芳基、胍、杂芳基、杂芳烷基、氢和羟烷基，其中任何一个均可以被任选地取代；
s是1-8；
G1选自烷氧基、氨基、酰氨基、羰基、羟基、醚、氨基酸和空缺；
G2选自烷基、烷氧基、氨基、芳基、卤基、卤代烷基、杂环烷基、杂芳基、羧基烷基氨基、胍、氨基酸和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代；
G3选自烷基、烷氧基、氨基、羟基、醚、羧基、氧肟酸、氨基酸、膦酸基、磷酰胺和空缺，其中任何一个均可以被任选地取代；和
R20、R22和R24独立选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氨基和羧基。
本发明的化合物可以各种方式对PDE4的亚型(isoform)PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D具有选择性。例如，本文所述化合物可以相对其他两种亚型对PDE4B和PDE4D具有选择性，可以是所有亚型的全抑制剂(pan-inhibitor)，或可以只对一种亚型具有选择性。在某些实施方案中，本发明化合物可以相对其他亚型对PDE4B具有选择性。
本文还提供选自实施例15至98的化合物：
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-(二甲基氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(3-吗啉丙氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)庚氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(8-(4-甲基哌嗪-1-基)辛氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(6-氨基己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-(2-羟乙基氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-((2-羟乙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(6-(双(2-羟乙基)氨基)己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-(3-羟丙基氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-((3-羟丙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(哌啶-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(吡咯烷-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
8-(6-(二甲基氨基)己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-(6-((3-羟丙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-(6-((2-羟乙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(4-羟丁氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(5-羟戊氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-羟己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(5-(二甲基氨基)戊氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(4-吗啉丁氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(5-吗啉戊氧基)喹啉-2(1H)-酮，
2-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)乙酰胺，
4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)丁酸，
5-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)戊酸，
7-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)庚酸，
8-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)辛酸，
9-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)壬酸，
4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)丁酰胺，
5-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)戊酰胺，
6-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)己酰胺，
7-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)庚酰胺，
8-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)辛酰胺，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-异丁氧基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
1-(6-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)己基)胍，
(S)-2-(5-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)戊酰胺基)-3-羟丙酸，
6-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)己酰胺，
(S)-2-(5-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)戊酰胺基)琥珀酸，
8-(3-(2H-四唑-5-基)丙氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(4-(2H-四唑-5-基)丁氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(5-(2H-四唑-5-基)戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮，
8-(6-(2H-四唑-5-基)己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
5-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)戊酸，
6-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)己酸，
7-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)庚酸，
8-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)辛酸，
9-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)壬酸，
8-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(4-(1H-咪唑-1-基)丁氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(5-(1H-咪唑-1-基)戊氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(6-(1H-咪唑-1-基)己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-(3-羟丙氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-(4-羟丁氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-(5-羟戊氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-(6-羟己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(3-(2H-四唑-5-基)丙氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(4-(2H-四唑-5-基)丁氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(5-(2H-四唑-5-基)戊氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(6-(2H-四唑-5-基)己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)丁酰胺，
5-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)戊酰胺，
7-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)庚酰胺，
8-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)辛酰胺，
9-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)壬酰胺，
2-(5-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)戊酰胺基)乙酸，
(S)-2-(5-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)戊酰胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(3-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(2，5，8，11-四氧杂十四烷-14-基氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，和
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(3-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)丙氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
或其盐。
在某些实施方案中，化合物选自实施例15、16、30、35和38：
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-((2-羟乙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮，和
8-(6-(二甲基氨基)己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
或其盐。
在某些实施方案中，化合物选自4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮和4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐。
在某些实施方案中，化合物是4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐。
在某些实施方案中，化合物是4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐。
在某些实施方案中，化合物具有结构式V
Figure BPA00001530369700281
其中：
R1是低级烷基；
R2是-(CH2)sG1G2G3；
s是6-8；
G1是空缺；
G2选自氨基和含氮杂环烷基，其中任何一个均可以被任选地取代；
G3是空缺；
R5选自-(CR8R9)mW(CR10R11)n-和-(CR12R13)p-；
m、n和q各自独立为0、1或2；
p是1或2；
W选自O、N(R7)、C(O)N(R7)和SOq；
R6选自羧基、烷基羧基、酰氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、杂烷基、酰基和氧肟酸，其中任何一个均可以被任选地取代；
R7和R14独立选自氢、卤素、羟基、低级烷基、羟烷基、卤代烷基和氨基烷基；和
R19选自氢、卤素、低级烷基和卤代烷基。
在进一步的实施方案中，眼科药物组合物具有结构式V，其中
R5是-(CR8R9)mW(CR10R11)n-；
m和n各自独立为0；
W是N(R7)；
R7是氢；
R14是氢；
R19是氢；和
R6选自芳基和杂芳基，其中任何一个均可以被任选地取代。
在又一进一步的实施方案中，化合物具有结构式V，其中
R6选自苯基和单环杂芳基，其中任何一个均可以被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：氢、卤素和低级烷基；和
G2选自氨基和单环含氮杂环烷基，其中任何一个均可以被低级烷基任选地取代。
在又一进一步的实施方案中，G2具有选自以下的结构式：
Figure BPA00001530369700301
t是1或2；
R25和R26独立选自甲基和-(CH2)xOH；和
R27选自氢和甲基。
在又一进一步的实施方案中，R6具有结构式
Figure BPA00001530369700302
其中
R20和R24是选自卤素和甲基；和
R21和R23是氢。
在又一进一步的实施方案中，化合物具有结构式VIII
Figure BPA00001530369700311
其中
R20和R24是选自卤素和甲基；
R1是低级烷基；
G2具有选自以下的结构式：
Figure BPA00001530369700312
R25和R26独立选自甲基和-(CH2)xOH；和
R27选自氢和甲基。
在又一进一步的实施方案中，
R20和R24两者相同并选自氯和甲基；
R1是低级甲基；
G2具有选自以下的结构式：
Figure BPA00001530369700313
R25和R26两者均是甲基；和
R27是甲基。
本文还提供选自实施例15至98的化合物或其盐，其用作药物。
本文还提供选自实施例15至98的化合物或其盐，其用于生产用来预防或治疗通过抑制PDE4可改善的疾病或疾患的药物。
在某些实施方案中，PDE4是PDE4B亚型。
在某些实施方案中，所述PDE4介导的疾病是眼科疾病。
在某些实施方案中，所述眼科疾病选自过敏性结膜炎、干眼、青光眼、角膜新生血管形成、视神经炎、Sjogren综合征、视网膜神经节退化、眼缺血、视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、眼恐光症和与眼组织急性损伤有关的炎症和疼痛。
本文还提供选自实施例15、16、30、35和38的化合物或其盐，其用于生产用来预防或治疗过敏性结膜炎的药物。
本文还提供化合物4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐，其用于生产用来预防或治疗过敏性结膜炎的药物。
本文还提供化合物4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐，其用于生产用来预防或治疗过敏性结膜炎的药物。
本文还提供包含选自实施例15至98的化合物或其盐和药学可接受的载体的药物组合物。
本文还提供包含4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐和药学可接受的载体的药物组合物。
本文还提供的包含4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐和药学可接受的载体的药物组合物。
在某些实施方案中，药物组合物配制用于局部施用。
在某些实施方案中，所述局部施用是施用于眼睛(即，药物制剂是眼科药物制剂)。
在进一步的实施方案中，局部药物组合物是水溶液或悬浮液。
在进一步的实施方案中，局部药物组合物是水溶液。
在进一步的实施方案中，局部药物组合物是软膏。
本文还提供配制为眼药水的包含4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐和药学可接受的载体的眼科药物组合物。
本文还提供包含4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐和药学可接受的载体的眼药水组合物。
在进一步的实施方案中，所述组合物用于治疗过敏性结膜炎。
本文还提供配制为眼药水的包含4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐和药学可接受的载体的眼科药物组合物。
本文还提供包含4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐的眼药水组合物。
在进一步的实施方案中，所述组合物用于治疗过敏性结膜炎。
本文还提供包含喹诺酮PDE4抑制剂的眼科药物组合物，所述喹诺酮PDE4抑制剂具有末端被环状或非环状胺或含氮杂环或杂芳基取代的六碳烷氧基取代基，其中所述PDE4抑制剂稳定至少六个月、至少一年、至少两年、至少三年、至少四年、至少五年或至少十年。
本文还提供包含喹诺酮PDE4抑制剂的眼科药物组合物，所述喹诺酮PDE4抑制剂具有末端被环状或非环状胺或含氮杂环或杂芳基取代的六碳烷氧基取代基，其中所述PDE4抑制剂在水溶液中稳定至少一年。
在进一步的实施方案中，眼科药物组合物可溶于水溶液。
在又一进一步的实施方案中，眼科药物组合物在PDE4介导的眼睛病症的治疗中有效。
在又一进一步的实施方案中，眼科药物组合物在过敏性结膜炎的治疗中有效。
在又一进一步的实施方案中，眼科药物组合物不含有羧酸基团。
在某些实施方案中，眼科药物组合物具有结构式V
其中：
R1是低级烷基；
R2是-(CH2)sG1G2G3；
s是6；
G1是空缺；
G2选自氨基和含氮杂环烷基，其中任何一个均可以被任选地取代；
G3是空缺；
R5选自-(CR8R9)mW(CR10R11)n-和-(CR12R13)p-；
m、n和q各自独立为0、1或2；
p是1或2；
W选自O、N(R7)、C(O)N(R7)和SOq；
R6选自羧基、烷基羧基、酰氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、杂烷基、酰基和氧肟酸，其中任何一个均可以被任选地取代；
R7和R14独立选自氢、卤素、羟基、低级烷基、羟烷基、卤代烷基和氨基烷基；和
R19选自氢、卤素、低级烷基和卤代烷基。
在进一步的实施方案中，眼科药物组合物具有结构式V，其中
R5是-(CR8R9)mW(CR10R11)n-；
m和n各自独立为0；
W是N(R7)；
R7是氢；
R14是氢；
R19是氢；和
R6选自芳基和杂芳基，其中任何一个均可以被任选地取代。
在又一进一步的实施方案中，眼科药物组合物具有结构式V，其中
R6选自苯基和单环杂芳基，其中任何一个均可以被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：氢、卤素和低级烷基；和
G2选自氨基和单环含氮杂环烷基，其中任何一个均可以被低级烷基任选地取代。
在又一进一步的实施方案中，G2具有选自以下的结构式：
Figure BPA00001530369700361
t是1或2；
R25和R26独立选自甲基和-(CH2)xOH；和
R27选自氢和甲基。
在又一进一步的实施方案中，R6具有结构式
Figure BPA00001530369700362
其中
R20和R24是选自卤素和甲基；和
R21和R23是氢。
在又一进一步的实施方案中，眼科药物组合物具有结构式VIII
Figure BPA00001530369700371
其中
R20和R24是选自卤素和甲基；
R1是低级烷基；
G2具有选自以下的结构式：
Figure BPA00001530369700372
R25和R26独立选自甲基和-(CH2)xOH；和
R27选自氢和甲基。
在又一进一步的实施方案中，
R20和R24两者相同并选自氯和甲基；
R1是低级甲基；
G2具有选自以下的结构式：
Figure BPA00001530369700381
R25和R26两者均是甲基；和
R27是甲基。
在进一步的实施方案中，具有结构式VIII的眼科药物组合物在水溶液中稳定至少一年。
本文还提供抑制PDE4的方法，所述方法包括用选自实施例15至98的化合物或其盐接触PDE4。
本文还提供治疗PDE4介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的选自实施例15至98的化合物或其盐。
在某些实施方案中，所述PDE4介导的疾病是眼科疾病。
在某些实施方案中，所述眼科疾病选自过敏性结膜炎、干眼、青光眼、角膜新生血管形成、视神经炎、Sjogren综合征、视网膜神经节退化、眼缺血、视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、眼恐光症和与眼组织急性损伤有关的炎症和疼痛。
本文还提供治疗过敏性结膜炎的方法，所述方法包括向有需要的患者施用选自实施例15、16、30、35和38的化合物。
在某些实施方案中，化合物是4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐。
在某些实施方案中，化合物是4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐。
本文还提供在患者中实现效果的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的选自实施例15至98的化合物或其盐，其中所述效果选自治疗鼻部过敏、治疗眼睛过敏、治疗眼科病症、治疗干眼和眼睛组织止痛。
如本文所述，本发明还涉及了抑制至少一种PDE4功能的方法，所述方法包括用式Ⅰ化合物接触PDE4的步骤。可以监控细胞表型、细胞增殖、PDE4的活性、活性PDE4产生的生物化学产物、PDE4的表达或PDE4与天然结合配偶体的结合的变化。所述方法可以是疾病治疗、生物检验、细胞检验、生物化学检验的模式或类似模式。
如本文所用，以下术语具有所指定的含义。
当公开值的范围和使用“从n1...到n2”或“n1...和n2之间”(其中n1和n2是数字)的表示法时，除非另外指明，此表示法意在包括数字本身和它们之间的范围。此范围可以是端值之间的整数或连续范围，且包括端值。例如，范围“从2至6个碳”意在包括二、三、四、五和六个碳，因为碳为整数单位。对比，例如，范围“从1至3μM(微摩尔)，”其意在包括1μM、3μM和在其间的所有数字至任何位数的有效数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。当n设定为“0个碳原子”情形中的0时，意在指示键或空缺。
如本文所用，术语“约”意在限定其修饰的数值，表明所述值是误差幅度内的变量。当没有详述特别的误差幅度，如在数据图或表中给定的平均值的标准偏差时，术语“约”应理解为表示可以包括所述值的范围，和考虑到有效数字，可以被所述数字的上下舍入(rounding up ordown)所包括的范围。
如本文所用，术语“酰基”单独或在组合中指连接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基或任何其他部分的羰基，其中连接至所述羰基的原子是碳。“乙酰基”指-C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”指通过羰基基团连接到母分子部分的烷基。所述基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
如本文所用，术语“烯基”单独或在组合中指含有一个或多个双键并包含2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述烯基将包含2至6个碳原子。术语“亚烯基(alkenylene)”指二或多个位置处连接的碳-碳双键***，如亚乙烯基[(-CH＝CH-)，(-C::C-)]。合适的烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基和类似烯基。除非另外指明，术语“烯基”可以包括“亚烯基”基团。
如本文所用，术语“烷氧基”单独或在组合中指烷基醚基，其中术语烷基如下面所定义。合适的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和类似烷基醚基。
如本文所用，术语“烷基”单独或在组合中指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施方案中，所述烷基将包括1至10个碳原子。在进一步的实施方案中，所述烷基将包含1至6个碳原子。烷基可以任选地进行本文所定义的取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基(noyl)和类似烷基。如本文所用，术语“亚烷基(alkylene)”单独或在组合中指在二或多个位置进行连接的衍生自直链或支链饱和烃的饱和脂肪基，如亚甲基(-CH2-)。除非另外指明，术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。
如本文所用，术语“烷基氨基”单独或在组合中指通过氨基连接到母分子部分的烷基。合适的烷基氨基可以是单或二烷基化的，形成如，例如，N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-乙基甲基氨基和类似烷基氨基的基团。
如本文所用，术语“烷叉(alkylidene)”单独或在组合中指其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基所连接的部分的烯基。
如本文所用，术语“烷基硫”单独或在组合中指烷基硫醚(R-S-)基，其中术语烷基如上文所定义，且其中所述硫可以是单或双重氧化的。合适的烷基硫醚基的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基和类似烷基硫醚基。
如本文所用，术语“炔基”单独或在组合中指含有一个或多个三键并含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述炔基包含2至6个碳原子。在进一步的实施方案中，所述炔基包括从2到4个碳原子。术语“亚炔基”指在两个位置被连接的碳-碳三键，如亚乙炔基(-C:::C-，-C≡C-)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基和类似炔基。除非另外指明，术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。
如本文所用，术语“酰氨基”和“氨基甲酰基”单独或在组合中指通过羰基连接到母分子部分的如下文所述的氨基，或反之亦然。如本文所用，术语“C-酰氨基”单独或在组合中指-C(＝O)-NR2基团，其中R如本文所定义。如本文所用，术语“N-酰氨基”单独或在组合中指RC(＝O)NH-基团，其中R如本文所定义。如本文所用，术语“酰基氨基”单独或在组合中包括通过氨基连接到母体部分的酰基。“酰基氨基”基团的实例是乙酰氨基(CH3C(O)NH-)。
如本文所用，术语“氨基”单独或在组合中指-NRR’，其中R和R’独立选自氢、烷基、羟烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中任何一个自身可以被任选地取代。此外，R和R’可组合形成杂环烷基，其中任何一个可以被任选地取代。
如本文所用，术语“氨基酸”单独或在组合中指可连接到母分子部分以获得N末端氨基酸或C末端氨基酸的-NHCHRC(O)O-基团，其中R独立选自氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、氨基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、羧基、羧基烷基、胍烷基、羟基、硫醇和硫代烷基，其中任何一个自身可以被任选地取代。如本文所用，术语C末端单独或在组合中指母分子部分与氨基酸的氨基结合以获得如本文所述的酰胺，而未结合羧基，从而产生末端羧基或相应的羧酸根阴离子。如本文所用，术语N末端单独或在组合中指母分子部分与氨基酸的羧基结合以获得如本文所述的酯，而未结合氨基，从而产生末端仲胺或相应的铵阳离子。换句话说，C末端指-NHCHRC(O)OH或-NHCHRC(O)O-，而N末端指H2NCHRC(O)O-或H3N+CHRC(O)O-。
如本文所用，术语“芳基”单独或在组合中指含有一、二或三个环的碳环芳香***，其中所述多环***可以稠合在一起。术语“芳基”包括如苯基、萘基、蒽基和菲基的芳族基。
如本文所用，术语“芳基烯基”或“芳烯基”单独或在组合中指通过烯基连接到母分子部分的芳基。
如本文所用，术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”单独或在组合中指通过烷氧基连接到母分子部分的芳基。
如本文所用，术语“芳基烷基”或“芳烷基”单独或在组合中指通过烷基连接到母分子部分的芳基。
如本文所用，术语“芳基炔基”或“芳炔基”单独或在组合中指通过炔基连接到母分子部分的芳基。
如本文所用，术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”单独或在组合中指衍生自芳基取代的链烷羧酸(alkanecarboxylic acid)的酰基，如苯酰基、萘酰基、苯乙酰基、3-苯丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基和类似基团。
如本文所用，术语芳氧基单独或在组合中指通过氧连接到母分子部分的芳基。
如本文所用，术语“苯并”或“苯基”单独或在组合中指衍生自苯的二价基C6H4＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
如本文所用，术语“氨基甲酸酯”单独或在组合中指氨基甲酸的酯(-NHCOO-)，其可以从氮或酸末端连接到母分子部分，且其可以任选地进行如本文所定义的取代。
如本文所用，术语“O-氨基甲酰基”单独或在组合中指-OC(O)NRR’基团，其中R和R’如本文所定义。
如本文所用，术语“N-氨基甲酰基”单独或在组合中指ROC(O)NR’-基团，其中R和R’如本文所定义。
如本文所用，术语“羰基”单独时包括甲酰基[-C(O)H]和在组合中为-C(O)-基团。
如本文所用，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”指-C(O)OH或相应的“羧酸”阴离子，如在羧酸盐中。“O-羧基”基团指RC(O)O-基团，其中R如本文定义。“C-羧基”基团指-C(O)OR基团，其中R如本文所定义。
如本文所用，术语“氰基”单独或在组合中指-CN。
如本文所用，术语“环烷基”，或可选地“碳环”单独或在组合中指饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基，其中每个环部分含有3至12个碳原子环成员，并且其任选地可以是任选地进行了如本文所定义的取代的苯并稠合环***。在某些实施方案中，所述环烷基将包含5至7个碳原子。所述环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2，3-二氢-1H-茚基、金刚烷基和类似环烷基。如本文所用，术语“双环”和“三环”意在均包括两种稠合环***(如十氢化萘，八氢化萘)和多环(多中心)饱和或部分不饱和型。后一类异构体的一般示例如：双环[1，1，1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3，2，1]辛烷。
如本文所用，术语“酯”单独或在组合中指桥接两个在碳原子处连接的部分的羧基。
如本文所用，术语“醚”单独或在组合中指桥接两个在碳原子处连接的部分的氧基。
如本文所用，术语“胍”单独或在组合中指-NHC(＝NH)NH2或对应的胍盐阳离子。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”单独或在组合中指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”单独或在组合中指通过氧原子连接到母分子部分的卤代烷基。
如本文所用，术语“卤代烷基”单独或在组合中指其中一个或多个氢原子被卤素取代的具有上文定义的烷基。具体包括单卤代烷基，二卤代烷基和多卤代烷基。举一个实例，单卤代烷基可以在所述基团中含有一个碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可以含有两个或多个相同的卤原子或不同卤基的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”指在两个或多个位置连接的卤代烷基。实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF2-)、氯亚甲基(-CHCl-)和类似卤代烷基。
如本文所用，术语“杂烷基”单独或在组合中指完全饱和或含有从1到3的不饱和度的，由指定数目的碳原子和一至三个选自O、N和S的杂原子组成的稳定的直链或支链、或环状的烃基、或其组合，且其中氮和硫原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N和S可以置于杂烷基的任何内部位置。最多两个杂原子可以是连续的，如，例如，-CH2-NH-OCH3。
如本文所用，术语“杂芳基”单独或在组合中指3至7元的不饱和杂单环或含有至少一个选自O，S和N的原子的稠单环、双环或三环***(其中至少一个稠环是芳香族的)。在某些实施方案中，所述杂芳基将包含5至7个碳原子。该术语还包括稠多环基团，其中杂环与芳环稠合，其中杂芳环与其他杂芳环稠合，其中杂芳环与杂环烷基环稠合，或者其中杂芳环与环烷基环稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、***基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并***基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基和类似杂芳基。三环杂环基团的示例包含咔唑基、benzidolyl、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、吨基和类似三环杂环基团。
如本文所用，术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”单独或在组合中均指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环、双环或三环杂环基，其中每个所述杂原子可以独立选自氮、氧和硫。在某些实施方案中，所述杂环烷基将包含1至4个杂原子作为环成员。在进一步的实施方案中，所述杂环烷基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中，所述杂环烷基将在每个环中包含3到8个环成员。在进一步的实施方案中，所述杂环烷基将在每个环中包含3至7个环成员。在又一进一步的实施方案中，所述杂环烷基将在每个环中包含5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”意在包括砜、亚砜、叔氮环成员的N-氧化物和碳环稠合和苯环稠合的环***；此外，两术语还包括杂环被稠合到芳基(如本文所定义)或另一杂环基的***。杂环基的实例包括氮丙啶基、吖丁啶基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、异吲哚啉基、吗啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫吗啉基、二氮杂环庚烷基和类似杂环烷基。除非特殊禁止，所述杂环基可以被任选地取代。
如本文所用，术语“肼基”单独或在组合中指以单键相连的两个氨基，即-N-N-。
如本文所用，术语“羟基”单独或在组合中指-OH。
如本文所用，术语“羟烷基”单独或在组合中指通过烷基连接到母分子的羟基。
如本文所用，术语“氧肟酸”单独或在组合中指-C(＝O)NHOH，其中母分子部分通过碳原子连接到氧肟酸基团。
如本文所用，术语“亚氨基”单独或在组合中指＝N-。
如本文所用，术语“亚氨基羟基”单独或在组合中指＝N(OH)和＝N-O-。
术语“主链中的”指以基团与本文公开的任何一个结构式的化合物的连接点开始的最长碳原子连续链或邻接链。
术语“异氰酸基”指-NCO基团。
术语“异硫氰酸基”指-NCS基团。
短语“原子的直链”指独立选自碳、氮、氧和硫的原子的最长直链。
如本文所用，术语“低级”单独或在组合中，在未另外特殊定义的情况下，指包含1至且包含6个碳原子。
如本文所用，术语“低级芳基”单独或在组合中指苯基或萘基，其可以如所提供被任选地取代。
如本文所用，术语“低级杂芳基”单独或在组合中指1)包含五或六个环成员的单环杂芳基，其中一至四个所述成员可为选自O、S和N的杂原子，或2)双环杂芳基，其中每个稠环包含五或六个环成员，所述环成员包含一至四个选自O、S和N的杂原子。
如本文所用，术语“低级环烷基”单独或在组合中指具有三至六个环成员的单环环烷基。低级环烷基可为不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“低级杂环烷基”单独或在组合中指具有三至六个环成员的单环杂环烷基，其中一至四个所述成员可为选自O、S和N的杂原子。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可为不饱和的。
如本文所用，术语“低级氨基”单独或在组合中指-NRR’，其中R和R’独立选自氢、低级烷基和低级杂烷基，其中任何一个均可以被任选地取代。此外，低级氨基的R和R’可合并形成五或六元杂环烷基，其中任何一个均可以被任选地取代。
如本文所用，术语“巯基”单独或在组合中指RS-基团，其中R如本文所定义。
如本文所用，术语“硝基”单独或在组合中指-NO2。
如本文所用，术语“氧”或“氧杂”单独或在组合中指-O-。
如本文所用，术语“氧代”单独或在组合中指＝O。
术语“全卤代烷氧基”指所有氢原子全被卤原子取代的烷氧基。
如本文所用，术语“全卤代烷基”单独或在组合中指其中所有氢原子均被卤原子取代的烷基。
如本文所用，术语“膦酸基”单独或在组合中指-P(＝O)(OR)2基团，其中R选自烷基和芳基。如本文所用，术语“膦酸”单独或在组合中指-P(＝O)(OH)2基团。
如本文所用，术语“磷酰胺”单独或在组合中指-P(＝O)(NR)3基团，其中R如本文所定义。
如本文所用，术语“磺酸酯(sulfonate)”，“磺酸”和“磺酸基”单独或在组合中指-SO3H基团和其阴离子(当其作为磺酸用于成盐时)。
如本文所用，术语“硫烷基”单独或在组合中指-S-。
如本文所用，术语“亚硫酰基”单独或在组合中指-S(O)-。
如本文所用，术语“磺酰基”单独或在组合中指-S(O)2-。
术语“N-亚磺酰氨基”指RS(＝O)2NR′-基团，其中R和R’如本文所定义。
术语“S-亚磺酰氨基”指-S(＝O)2NRR′基团，其中R和R’如本文所定义。
如本文所用，术语“硫杂”和“硫代”单独或在组合中指-S-基团或其中氧被硫取代的醚。硫杂和硫代的定义中包括硫代基团的氧化衍生物，即亚硫酰基和磺酰基。
如本文所用，术语“硫醇”单独或在组合中指-SH基团。
如本文所用，术语“硫代羰基”单独时包含硫醛基-C(S)H和在组合中为-C(S)-基团。
术语“N-硫代氨基甲酰基”指ROC(S)NR′-基团，其中R和R’如本文所定义。
术语“O-硫代氨基甲酰基”指-OC(S)NRR′基团，其中R和R’如本文所定义。
术语“硫氰基”指-CNS基团。
术语“三卤代甲氧基”指X3CO-基团，其中X是卤素。
本文的任何定义可以与任何其他定义组合使用以描述复合的结构基团。按照惯例，任何这种定义的尾组成是连接至母体部分的组成。例如，复合基团烷基酰氨基可以代表通过酰氨基连接至母分子的烷基，术语烷氧基烷基可以代表通过烷基连接至母分子的烷氧基。
当基团被定义为“空缺”时，即说明缺乏所述基团。当指示-(CH2)sG1G2G3的G1、G2和G3中的任何一个或多个是“空缺”时，如果所述基团占据内部位置(如G1和G2的情况)，则其缩成一个键，或者如果所述基团占领末端位置(如G3的情况)，则其不存在。因此，例如，如果G1和G3两者都空缺时，则-(CH2)sG1G2G3缩成-(CH2)sG2。如果G2和G3两者都空缺时，则-(CH2)sG1G2G3缩成-(CH2)sG1。类似地，如果G1和G2两者都空缺时，则-(CH2)sG1G2G3缩成-(CH2)sG3。当s指示为0时，则-(CH2)sG1G2G3中的(CH2)s部分缩成连接O与G1G2G3的键。G1、G2和G3中的每一个不应同时为空缺，并且G1、G2和G3中仅有两个可以同时均为空缺。
术语“任选地取代”指先前基团可以被取代或不取代。当取代时，“任选地取代”基团的取代基可以包括但不限于，一种或多种独立地选自以下基团或一组特别指定的基团(单独或在组合中)取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基(alkanyol)、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级羧酰氨、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、硝基、硫醇、低级烷基硫、低级卤代烷基硫、低级全卤代烷基硫、芳基硫、磺酸酯、磺酸、三取代甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。两个取代基可以结合起来形成一个稠合的五、六或七元碳环或由零至三个杂原子组成的杂环，例如形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。任选地取代的基团可以是非取代的(例如，-CH2CH3)，完全取代的(例如，-CF2CF3)，单取代的(例如，-CH2CH2F)或介于完全取代和单取代之间的任何水平的取代(如-CH2CF3)。如果列举取代基时未对取代进行限定，则取代和未取代形式均包括在内。当指明取代基为“取代的”时，则意指特殊的取代形式。此外，可以根据需要针对特殊部分定义不同组的任选取代基；在这些种情况下，所述任选取代基将如下所定义，通常紧跟在词组“任选地用...取代”后。
除非另外说明，独自出现且没有指定数字的术语R和术语R’指选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基(其中任何一个可以被任选地取代)的部分。如本文所定义，所述R和R’基团应理解为被任选地取代。不论R基团是否指定了数字，每个R基团(包括R、R’和Rn，其中n＝1，2，3，...n)、每个取代基和每个术语均应理解为独立于组中所有其他的选择。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、R等)在分子式或通用结构中出现不只一次，则其每次出现的定义独立于所有其他地方出现的定义。本领域技术人员应进一步理解，某些基团可以从所书写的任何一端连接至母分子或占据组成链的位置。因此，仅作为实例，不对称基团如-C(O)N(R)-可在碳或氮上连接至母体部分。
本文公开的化合物存在不对称中心。这些中心根据手性碳原子周围的取代基的构型用符号“R”或“S”来指示。应理解，本发明包括所有的立体化学异构形式，包括非对映、对映和差向形式，以及d-异构体和l-异构体和其混合物。化合物的单一立体异构体可以从可商业获得的含有手性中心的起始物质合成制备，或通过制备对映体产物的混合物，然后分离，如转化成非对映异构体的混合物然后通过分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映异构体或本领域已知的其他合适的方法来制备。具有特定立体化学的起始化合物可商业获得，或通过本领域已知的技术制备和拆分。此外，本文公开的化合物可以存在几何异构体。本发明包括所有顺、反、顺(syns)、反(anti)、反式(entgegen)(E)和顺式(zusammen)(Z)异构体以及其合适的混合物。此外，化合物可以以互变异构体存在，本发明提供所有互变异构体。此外，本文公开的化合物可以非溶剂化形式以及与药学可接受的溶剂(如水，乙醇及类似物)的溶剂化形式存在。通常，认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
术语“键”指两个原子或两个部分(当通过所述键连接的原子被认为是较大亚结构的部分时)之间的共价连接。除非另外指明，键可以是单、双和三键。分子图示中两原子之间的虚线指示在该位置上可以存在或不存在额外的键。
如本文所用，术语“疾病”意思通常与术语“病症”和“疾患”同义，且可以与之互换，因为其均反应人类或动物身体或身体的一个部位的异常情况，所述异常情况损害正常的功能，通常通过有区别的病征和症状显示出来，并引起人类或动物的寿命期缩短或生活质量降低。
术语“组合治疗”指施用两种或多种治疗剂，以治疗在本公开书中描述的治疗疾患和病症。所述施用包括以基本同时的方式共同施用这些治疗剂，如以含有固定比例的活性成分的单个胶囊，或以每种活性成分的多个、分离的胶囊。此外，所述施用也包括以顺序的方式使用每种类型的治疗剂。在两种情况下，治疗方案将在治疗本文所述疾患和病症中提供药物组合的有益影响。
本文使用的“PDE4抑制剂”指在下文所述的通常PDE4试验测量时，针对PDE4活性表现出的IC50不超过约100μM和更通常地不超过约50μM的化合物。“IC50”是将酶(如PDE4)的活性降至半数最大值的水平的抑制剂浓度。已发现本发明某些代表性化合物表现出针对PDE4的抑制作用。在某些实施方案中，在本文所述的PDE4试验测量时，化合物针对PDE4将表现出的IC50不超过约10μM；在进一步的实施方案中，化合物针对PDE4将表现出的IC50不超过约5μM；在又一进一步的实施方案中，化合物针对PDE4将表现出的IC50不超过约1μM。在又一进一步的实施方案中，化合物针对PDE4将表现出的IC50不超过约200nM。
术语“治疗有效的”意在限定用于治疗疾病或病症的活性成分的量。所述量将实现减轻或消除所述疾病和病症的目标。
术语“治疗可接受的”指适于被用于接触患者组织且不产生不当的毒性、刺激和过敏反应，与合理的益处/风险比例相当且对它们的目标用途而言有效的那些化合物(或盐、前药、互变异构体或两性离子形式等)。
如本文所用，患者的“治疗”意在包括预防。术语“患者”指包括人在内的所有哺乳动物。患者的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。优选地，所述患者是人。
术语“前药”指在体内变得更有活性的化合物。某些本文公开的化合物也可以以前药存在，参见Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism：Chemistry，Biochemistry，and Enzymology(药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学)(Testa，Bernard和Mayer，JoachimM.Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland 2003)。本文所述化合物的前药是所述化合物的结构修饰形式，其容易在生理条件下发生化学变化以提供所述化合物。此外，前药可以在间接体内环境中通过化学或生物化学的方法转化为所述化合物。例如，当同合适的酶或化学试剂置于透皮贴剂储库(reservoir)时，前药可以缓慢地转化为化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们比所述化合物或母体药物更加容易施用。例如，它们通过口服施用是可以生物利用的，而母体药物则不是。前药可以在药物组合物中具有超过母体药物的提高的溶解度。本领域中已经知道种类繁多的前药衍生物，如依赖于前药水解***或氧化活化的前药衍生物。前药的非限制性实例是以酯的形式(“前药”)施用，但是然后被代谢水解成羧酸，即其活性实体的化合物。其他的实例包括化合物的肽衍生物。
本文公开的化合物可以以治疗可接受盐存在。本发明包括上述列举的化合物的盐形式，包含酸加成盐。合适的盐同时包括与有机和无机酸形成的盐。所述酸加成盐一般地将是药学可接受的。然而，非药学可接受的盐的盐可以被用于所讨论化合物的制备和纯化。也可以制备碱加成盐，且其是药学可接受的。有关盐制备和选择的更加完全的讨论，参见Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(药物盐：性质、选择和用途)(Stahl，P.Heinrich.Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002)。
如本文所用，术语“治疗可接受盐”代表本文公开的化合物的盐或两性离子形式，其是水或油溶性的或可分散的，和治疗可接受的(如本文所定义)。所述盐可以在化合物最后的分离和纯化过程中或单独地通过使游离碱形式的适当的化合物与合适的酸反应来制备。代表性的酸加成盐包含醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、安息香酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐(mesitylenesulfonate)、甲磺酸盐、亚萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、重碳酸盐、对甲苯磺酸盐(p-甲苯磺酸盐)和十一酸盐。同样地，本文公开的化合物中的碱性基团可以用以下基团季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、十二烷基、十四烷基和甾醇基氯化物、溴化物、碘化物；和苄基和苯乙基溴化物。可以用于形成治疗可接受加成盐的酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，和有机酸，如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。盐也可以通过化合物同碱金属或碱土离子的配位作用来形成。因此，本发明包括了本文公开的化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，和其类似物。
碱加成盐可以在化合物最后分离和纯化过程中通过羧基与合适的碱(如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、或重碳酸盐)或与氨水或有机伯胺、仲胺、叔胺的反应来制备。治疗可接受盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒季胺阳离子如铵、四甲基铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N，N’-二苄乙二胺。其他可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包含乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
化合物的盐可通过使游离碱形式的适当的化合物与适当的酸反应来制备。
虽然本发明的化合物可以粗化学品施用，但是也可以药物制剂(等同于“药物组合物”)的形式提供它们。因此，本文提供的是包含一种或多种本文公开的某些化合物，或其一种或多种药学可接受盐、酯、前药、酰氨或溶剂化物，以及一种或多种其药学可接受载体和任选地一种或多种其他治疗成分的药物制剂。由于要与制剂的其他成分相容和对其接受者无害，载体必须是“可接受的”。合适的制剂依赖于选择的施用路径。任何公知的技术、载体和赋形剂均可合适和按本领域理解地使用；如在Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿氏药物科学)中。本文公开的药物组合物可以以本领域已知的任何方法生产，如通过常规的混合、溶解、粒化、糖衣片制造(dragee-making)、研细、乳化、胶囊化、包埋或压缩(compression)过程。
所述制剂包括适合口服、肠胃外(包括皮下、皮内的、肌肉内、静脉内、关节内、髓内)，腹膜内、透黏膜(transmucosal)、透皮、直肠和局部(包括皮肤、口腔(buccal)、舌下和眼内)施用的那些，尽管最合适的路径可依赖于例如，接受者的疾患和病症。所述制剂可以方便地制成单位剂量形式且可以通过制剂学领域任何公知的方法制备。通常，这些方法包括使本发明的化合物或其药学可接受盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体发生缔合的步骤。通常，所述制剂通过以下方法来制备：使活性成分和液体载体或细微分开的固体载体或两者同时均一和密切地缔合，然后，如果需要，将产品制成需要的制剂。
适用于口服施用的本文公开的化合物的制剂可以制成离散的单位，如各包含预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；如粉剂或颗粒；如在含水液体或非含水液体中的溶液或悬浮液；或如水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分还可以制成丸剂(bolus)，药糖剂(electuary)或糊剂。
可口服使用的药物制品包括片剂、明胶制备的推-合(push-fit)胶囊和由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制备的密封的软胶囊。可以任选地与一种或多种辅助的成分通过压缩或模塑来制备片剂。压缩的片剂可以通过在合适的机器中压缩任选地与粘结剂、惰性稀释剂、或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的，自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模塑的片剂可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。所述片剂可以任选地被包衣或刻痕(scored)并可以被配制以提供其中活性成分的缓释或控释。所有口服施用的制剂应具有适合所述施用的剂量。所述推-合胶囊可以包含活性成分与填充物(如乳糖)、粘结剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)和任选地稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体，如脂肪油、液体石蜡或液态聚乙二醇。此外，可以加入稳定剂。糖衣片核提供有合适的包衣。为此，可以使用浓糖溶液，其可以任选地包含***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣片包衣加入染料或色素以鉴别或突出活性化合物剂量的不同组合的特征。
所述化合物可以配制为通过注射(如通过快速推注或连续输注)肠胃外施用。用于注射的制剂可以与添加的防腐剂制成单位剂量形式，如在安瓿中或在多剂量容器中。所述组合物可以是如在油性或水性媒介物(vehicle)中的悬浮液、溶液或乳剂形式，并可以包含配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。所述制剂可以制成在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并可以以粉末形式或冷冻干燥(freeze-dried)(冻干(lyophilized))状态储存，其只需要在使用前立即加入无菌液体载体，如盐水或无菌无热原水即可。即用注射溶液和悬浮液可以从上文所述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外施用的制剂包括活性化合物的含水和非含水(油性)无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予所述制剂与预期接受者血液等渗的溶质；和含水和非含水无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(如麻油)、或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)、或脂质体。含水注射悬浮液可以包含增加所述悬浮液黏性的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，所述悬浮液也可以包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。
除前述制剂以外，所述化合物还可以配制为积存制品(depotpreparation)。所述长时间作用的制剂可以通过植入(如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，所述化合物可以同合适的聚合或疏水材料(例如作为可接受油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或可以配制成微溶性衍生物，如微溶性盐。
对于口腔或舌下施用，所述组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶的形式。所述组合物可以包含分散于有味底料(basis)(如蔗糖和***树胶或黄芪胶)中的活性成分。
所述化合物也可以配制成肠组合物，如，例如包含常规栓剂基质的栓剂或保留灌肠剂(retention enemas)，所述常规栓剂基质如可可油、聚乙二醇或其他甘油酯。
本文公开的某些化合物可以局部施用，即通过非***施用。这包括本文公开的化合物外部应用至表皮或口腔和所述化合物灌输至耳、眼和鼻，以便所述化合物不会明显进入血流。相反，***施用指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
适合局部施用的制剂包括适用于渗透皮肤到达炎症位点的液体或半液体制品，如凝胶、擦剂、洗液、乳膏、软膏或糊剂，和适合施用至眼、耳或鼻的滴剂。用于局部施用的活性成分可以占所述制剂的，例如0.001％至10％w/w(以质量计)。在某些实施方案中，活性成分可以占多达10％w/w。在其他的实施方案中，其可以占少于5％w/w。在某些实施方案中，活性成分可以占2％w/w至5％w/w。在其他的实施方案中，其可以占所述制剂的0.1％至1％w/w。
本发明的局部眼科、耳部和鼻部制剂可包含除活性成分外的赋形剂。所述制剂中常用的赋形剂包括但不限于张度剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂和表面活性剂。其他赋形剂包含增溶剂、稳定剂、舒适增强剂(comfort-enhancing agent)、聚合物、软化剂、pH值调节剂和/或润滑剂。各种赋形剂中的任何一种均可以用于本发明制剂中，包括水、水和水可混溶的溶剂(如C1-C7-烷醇)的混合物、包含0.5至5％无毒水溶性聚合物的植物油或矿物油、天然产物(如海藻酸盐、果胶、黄芪胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、黄原胶、卡拉胶、琼脂和***树胶)、淀粉衍生物(如淀粉乙酸酯和羟丙基淀粉)以及其他合成产物(如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲醚、聚氧化乙烯，优选交联的聚丙烯酸和那些产物的混合物)。赋形剂的浓度通常是活性成分的浓度的1至100,000倍。在优选实施方案中，将包括在制剂中的赋形剂通常是根据它们对制剂的活性成分组分无活性来选择。
相对于眼科制剂、耳部制剂和鼻部制剂，合适的张度调节剂包括但不限于甘露醇、氯化钠、甘油、山梨醇和类似张度调节剂。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、硼酸盐、乙盐酸和类似缓冲剂。合适的表面活性剂包括但不限于离子和非离子表面活性剂(但优选非离子表面活性剂)、RLM 100、POE 20鲸蜡基硬脂基醚(如Procol
Figure BPA00001530369700581
CS20)和泊洛沙姆(poloxamer)(如Pluronic
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F68)。
本文阐述的制剂可包含一种或多种防腐剂。所述防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、过硼酸钠、亚氯酸钠、醇类(如氯丁醇、苯甲醇或苯基乙醇)、胍衍生物(如聚六亚甲基双胍)、过硼酸钠、聚季铵盐-1、氨基醇类(如AMP-95)或山梨酸。在某些实施方案中，制剂可以自防腐以使得不需要防腐剂。
对于眼科、耳部或鼻部施用，制剂可为溶液、悬浮液或凝胶。在优选方面中，制剂是以滴剂形式，以水溶液局部应用于眼、鼻或耳。术语“水溶液”通常表示水溶液制剂，其中制剂中有＞50重量％，更优选＞75重量％和尤其＞90重量％的水。这些滴剂可从单剂量安瓿瓶中传送，所述安瓿瓶可以优选是无菌的并因此使得不再必需制剂的抑菌组分。可选地，滴剂可从多剂量瓶中传送，所述多剂量瓶可优选包含在传送制剂时从所述制剂抽出任何防腐剂的设备，所述设备是本领域中已经知道的。
对于眼科病症，本发明的组分可作为浓缩的凝胶或类似媒介物，或作为放置在眼睑下的可溶解***物来传送到眼睛。
适合于局部施用于眼睛的本发明制剂优选是等张的，或轻微低张度的以便对抗由蒸发和/或疾病引起眼泪的任何高张性。这样可能需要张度剂来使制剂的渗透压度达到210-320的每公斤毫渗透压克分子数(mOsm/kg)的水平或水平附近。本发明制剂一般具有在220-320mOsm/kg范围内的渗透压度，和优选具有在235-300mOsm/kg范围内的渗透压度。眼科制剂一般配制为无菌水溶液。
在某些眼科实施方案中，本发明组合物是一种或多种用眼泪取代剂(tear substitute)来配制。各种眼泪取代剂是本领域中已经知道的并且包括但不限于：单体多元醇，如甘油、丙二醇和乙二醇；聚合多元醇，如聚乙二醇；纤维素酯，如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素；葡聚糖，如葡聚糖70；乙烯基聚合物，如聚乙烯醇；和卡波姆(carbomer)，诸如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P。本发明的某些制剂可与隐形眼镜或其他眼科产品一起使用。
在某些实施方案中，制剂是使用使所述制剂维持在pH值约4.5至pH值约8的缓冲***制备。最优选制剂pH值是7至8。
在某些实施方案中，本发明制剂一天施用一次。然而，制剂也可配制用于以任何施用频率的施用，所述施用频率包括一周一次、每5天一次、每3天一次、每2天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次、一天八次、每小时一次或任何更大的频率。还取决于治疗方案来将所述给药频率维持不同的持续时间。特定治疗方案的持续时间可在一次性给药至延续数月或数年的方案间变化。所述制剂是以变化的剂量施用，但典型的剂量是每一次施用时一至两滴，或相当量的凝胶或其他制剂。本领域一般技术人员熟悉确定用于特定适应症的治疗方案。
用于局部或透皮施用的凝胶通常可以包含挥发性溶剂、非挥发性溶剂和水的混合物。在某些实施方案中，缓冲溶剂***的挥发性溶剂组分可以包括低级(C1-C6)烷醇，低级烷基二醇和低级二醇聚合物。在进一步的实施方案中，所述挥发性溶剂是乙醇。挥发性溶剂组分被认为充当渗透增强剂，且当其蒸发时也在皮肤上产生清凉效应。所述缓冲溶剂***的非挥发性溶剂部分选自低级烷撑二醇和低级二醇聚合物。在某些实施方案中，使用丙二醇。非挥发性溶剂减缓挥发性溶剂的蒸发并降低所述缓冲溶剂***的蒸气压。此非挥发性溶剂组分的量和挥发性溶剂的量一样，由使用的药物化合物或药物确定。当所述***中的非挥发性溶剂很少时，所述药物化合物可能由于挥发性溶剂的蒸发而结晶，而过量时则可由于药物从溶剂混合物的过少释放而导致生物利用度的丧失。所述缓冲溶剂***的缓冲液组分可以选自本领域常用的任何缓冲液；在某些实施方案中，使用水。成分的通常比例为约20％的非挥发性溶剂、约40％的挥发性溶剂和约40％的水。所述局部组合物中可加入一些任选的成分。这些包括但不限于螯合剂和胶凝剂。合适的胶凝剂可以包括但不限于，半合成纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素)和合成的聚合物、半乳甘露聚糖聚合物(如瓜尔型和其衍生物)和美容剂(cosmetic agents)。
洗液包含那些适合应用于皮肤或眼的试剂。眼洗液可以包含任选地含有杀菌剂的无菌水溶液，并可以通过与滴剂制备相似的方法来制备。应用于皮肤的洗液或擦剂还可包括加快干燥和冷却皮肤的试剂，如醇或丙酮，和/或增湿剂如甘油或油如蓖麻油和花生油。
乳膏、软膏或糊剂是外用的活性成分的半固体制剂。它们可以通过在合适的机器的帮助下，将单独的或在含水或非含水液体溶液或悬浮液中的，细微分开的或粉末形式的活性成分与油脂性或非油脂性基质混合制备。所述基质可以包含烃如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；黏胶；天然来源的油如杏仁、玉米、花生、蓖麻或橄榄油；羊毛脂或其衍生物，或脂肪酸(如硬脂酸或油酸)以及醇类(如丙二醇)或大粒凝胶。所述制剂可以掺入任何合适的表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，如脱水山梨糖醇酯或其聚氧化乙烯衍生物。还可以包括悬浮剂(如天然树胶、纤维素衍生物)或无机材料(如硅酸盐质硅石(silicaceous silicas))和其他成分(如羊毛脂)。
滴剂可以包含无菌的水或油溶液或悬浮液，并可通过将活性成分溶于合适的杀菌和/或杀真菌剂和/或任何其他合适的防腐剂(在某些实施方案中，包括表面活性剂)的水溶液来制备。然后所得溶液可通过过滤来澄清，转移至合适的容器，然后将所述容器密封并通过高压灭菌或在98-100℃下维持半小时来灭菌。可选地，所述溶液可以通过过滤灭菌并通过无菌技术转移至容器。适合包括在滴剂中的杀菌和杀真菌剂的实例是硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。制备油性溶液的合适溶剂包括甘油、稀释的醇和丙二醇。
用于口(如口腔或舌下)局部施用的制剂包括包含分散于有味底料(如蔗糖和***树胶或黄芪胶)的活性成分的锭剂，和包含分散于底料(如凝胶和甘油或蔗糖和***树胶)的活性成分的软锭剂。
对于通过吸入的施用，化合物可方便地从吹入器、喷雾器加压包装(nebulizer pressurized pack)或传送气溶胶喷雾的其他便利工具中传送。加压包装可包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体。就加压气溶胶而言，剂量单位可以通过提供阀以传送计量的量来确定。可选地，对于通过吸入或吹入的施用，根据本发明的化合物可以采取干粉组合物的形式，例如所述化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。所述粉末组合物可以制成在例如，胶囊、药筒(cartridge)、明胶或泡罩包装(blister pack)中的单位剂量形式，所述粉末可在吸入器或吹入器的帮助下从其中施用。
优选的单位剂量制剂是包含如下文所述的有效剂量或其适当比例的活性成分的制剂。
应理解，除上文特别提到的成分外，上文描述的制剂可以包括与相关制剂类型有关的本领域其他常规试剂，例如适合口服施用的制剂可以包括增味剂。
可以通过口服或经注射以0.1至500mg/kg每天的剂量施用化合物。用于成人的剂量范围通常是每天5mg至2g。以离散单位提供的片剂或其他成品形式可以方便地包含在所述剂量下有效的量的一种或多种化合物或其多倍，例如包含5mg至500mg的单位，通常约10mg至200mg。
可以与载体材料组合产生单一剂量形式的活性成分的量因受治疗的宿主和施用的特定模式而不同。
可以以各种模式施用所述化合物，例如口服、局部地或通过注射。为患者施用的化合物的精确量由主治医生负责。任何特定患者的具体剂量水平将依赖于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、体质、性别、饮食、施用时间、施用路径、***速率、药物组合、所治疗的精确病症和所治疗的适应症或疾患的严重性。同样，施用路径可以根据疾患和其严重性而变化。
在某些情况下，将至少一种本文所述化合物(或其药学可接受盐、酯或前药)与另一治疗剂组合施用是合适的。仅作为实例，如果接受一种本文化合物的患者出现的副反应之一是高血压，则将抗高血压剂和初始治疗剂组合施用是合适的。或，仅作为实例，可以通过施用佐剂增强本文所述化合物之一的治疗效果(即，佐剂自身可能只有极小的治疗效益，但是其与另一治疗剂组合可增强对患者的总治疗效果)。或，仅作为实例，可以通过施用一种本文所述的化合物和同样具有治疗效益的另一治疗剂(其也包括治疗方案)来增加患者表现出的效益。仅作为实例，在包括施用本文所述的化合物之一的糖尿病治疗中，可通过同时向所述患者提供用于糖尿病的另一治疗剂增加治疗效益。在任何情况下，不论所治疗的疾病、病症或疾患如何，患者表现出的总效益可以为两种治疗剂的简单加和，或所述患者可表现出协同效益。
可能的组合治疗的特定非限制性实例包括本发明的某些化合物与以下物质的一起使用：H1抗组胺药，如盐酸奥洛他定(olopatadinehydrochloride)，和抗感染药，如莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、非那沙星(finafloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、左旋氧氟沙星(levofloxacin)和诺氟沙星(norfloxacin)。在任何情况下，多种治疗剂(其中至少一种是本文公开的化合物)可以以任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，所述多种治疗剂可以单个统一的形式或以多个形式提供(仅作为实例，一个药丸或两个单独的药丸)。治疗剂中的一种可以以多种剂量施用，或者二者均可以以多个剂量施用。如果不是同时施用，所述多个剂量之间的时间可以是几分钟至四周范围内的任何持续时间。
因此，在另一方面，本发明提供在需要所述治疗的人或动物受治疗者中治疗PDE4介导的病症的方法，所述方法包括向所述受治疗者组合施用有效减轻或阻止受治疗者的所述病症的量的本发明化合物和至少一种本领域已知的用于治疗所述病症的其他试剂。在一个相关方面，本发明提供包含至少一种本发明的化合物和一种或多种用于治疗PDE4介导的病症的其他试剂的组合的治疗组合物。
本发明的化合物可用于治疗PDE4介导的疾病、病症和疾患。在某些实施方案中，所述化合物可以用于治疗急性和慢性疼痛和炎症。本发明化合物可用于治疗患者的神经病变、神经病理性疼痛、或炎性疼痛如反射交感性营养不良/灼性神经痛(神经损伤)、周围神经病变(包括糖尿病性神经病变)、顽固性癌痛、复杂性区域疼痛综合征和压迫性神经病变(腕管综合征(carpel tunnel syndrome))。所述化合物也可用于治疗急性带状疱疹(herpes zoster)(带状疱疹(shingles))伴随性疼痛、疱疹后神经痛(PHN)和相关的疼痛综合征如眼痛。所述化合物可进一步用作疼痛治疗的止痛剂如手术止痛剂，或作为发热治疗中的退热药。疼痛适应症包括但不限于，各种外科手术的术后痛(包括心脏手术后)、牙痛/拔牙、癌症引起的疼痛、肌肉痛、乳腺痛、皮肤损伤引起的疼痛、下腰痛、各种病因学的头痛(包括偏头痛)和类似疼痛。所述化合物还可用于治疗疼痛相关的病症如触觉异常性疼痛和痛觉过敏。疼痛可以是体因性(有疼痛反应的或神经性的)、急性和/或慢性。本发明的PDE4抑制剂还可用于其中传统地施用NSAID、***或芬太尼***剂(fentanyl opiates)和/或其他类***止痛剂的疾患。
此外，本发明化合物可用于治疗或预防需要延长***类止痛剂的患者的***耐受性，和服食苯并二氮的患者的苯并二氮耐受性，和其他成瘾行为，如尼古丁成瘾、酒精中毒或进食障碍。此外，本发明的化合物和方法可用于治疗或预防停药症状，例如治疗或预防***、酒精或烟瘾停药的症状。
此外，本发明的化合物可以用于治疗胰岛素耐受性和通常与放大的炎症信号相关的其他代谢紊乱，如动脉粥样硬化。
本发明包括使用新型选择性PDE4抑制剂治疗或预防呼吸疾病或疾患的治疗方法，其包括在医学上用于预防和治疗呼吸疾病或疾患的治疗方法，所述呼吸疾病或疾患包括：哮喘疾患，包括变应原诱导的哮喘、运动诱导的哮喘、污染诱导的哮喘、寒冷诱导的哮喘和病毒诱导的哮喘；哮喘相关疾病，如气道高反应性和小气道病；慢性阻塞性肺病，包括正常气流(normal airflow)的慢性支气管炎、气道阻滞的慢性支气管炎(慢性阻塞性支气管炎)、肺气肿、哮喘性支气管炎和大疱病；和涉及炎症的其他肺病，包括细支气管炎、支气管扩张、囊性纤维化、饲鸽者病(pigeon fancier’s disease)、农民肺、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、局限性肺炎、吸气或吸入性损伤、肺脂肪栓塞、肺酸中毒炎症、急性肺水肿、急性高山病、急性肺动脉高血压、新生儿持续性肺动脉高压、围产期吸入综合征、透明膜病、急性肺血栓栓塞症、肝素-精蛋白反应、脓毒症、哮喘持续状态、组织缺氧、呼吸困难、高碳酸血症(hypercapnea)、充气过度、血氧不足和咳嗽。此外，本文公开的化合物可以用于治疗过敏性病症如迟发型超敏反应、过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎。
本发明化合物可以治疗的其他病症或疾患包括炎症和相关病症。本发明的化合物可用作抗炎剂，其具有有害副反应显著更低的额外益处。所述化合物可以用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年性关节炎、急性风湿性关节炎、肠病反应性关节炎、神经病变性关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎(Reiter综合征)和化脓性关节炎，和自体免疫疾病，包括***性红斑性狼疮、溶血性综合征、自体免疫性肝炎、自体免疫性神经病变、白斑病(自体免疫性甲状腺炎)、桥本甲状腺炎、贫血症、肌炎(包括多肌炎)、斑秃、肺出血肾炎综合征(Goodpasture′ssyndrome)、垂体炎(hypophytis)和肺纤维化。
所述化合物也可以有效治疗骨质疏松症和其他相关骨病。
这些化合物也可以用于治疗胃肠疾患，如反流性食管炎、痢疾、炎性肠病、Crohn病、胃炎、肠易激综合征、Graves病(甲状腺机能亢进)、坏死性小肠结肠炎和溃疡性结肠炎。所述化合物也可以用于治疗肺部炎症，如与病毒感染和囊性纤维化有关的肺部炎症。
此外，本发明化合物还可单独或与常规免疫调节剂组合用于器官移植患者。在所述患者中治疗疾患的实例包括移植物抗宿主反应(即移植物抗宿主病)、同种异体移植物排斥反应(例如，急性同种异体移植物排斥反应和慢性同种异体移植物排斥反应)、移植再灌注损伤和早期移植排斥反应(如急性同种异体移植物排斥反应)。
又进一步，本发明化合物可用于治疗瘙痒症和白斑病。
本发明化合物还可用于治疗疾病中的组织损伤，所述疾病如：血管病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、硬皮病(sclerodoma)、风湿热、Ⅰ型糖尿病、神经肌肉接点疾病(包括重症肌无力)、白质病(包括多发性硬化)、肉状瘤病、肾炎、肾病综合征、Langerhans细胞组织细胞增生症、肾小球肾炎、再灌注损伤、胰腺炎、间质性膀胱炎、Behcet综合征、多肌炎、牙龈炎、牙周炎、超敏反应、损伤后出现的肿胀、缺血(包括心肌缺血、心血管缺血和心脏停搏继发性缺血)、肝硬化、感染性休克、内毒素性休克、葛兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、中风、缺血再灌注损伤、多脏器功能障碍、再狭窄(包括冠状动脉搭桥手术后的再狭窄)和类似疾病。
本发明化合物还可用于治疗神经***的某些疾病和病症。其中PDE4抑制可以有效的中枢神经***病症包括皮质性痴呆，包括Alzheimer病和轻度认知障碍(MCI)；中风引起的中枢神经***损伤；缺血，包括脑缺血(局部缺血和栓塞性中风两种)和全心缺血(例如，心脏停搏继发性))和创伤。其中PDE4抑制可以有效的神经退行性病症包括病症中的神经退化或神经坏死，所述病症诸如缺氧、低血糖症、癫痫和以下情况：中枢神经***(CNS)创伤(如脊髓和头部损伤)、高压氧惊厥和中毒、痴呆(例如早老年性痴呆(pre-senile dementia)和AIDS相关的痴呆症)、恶病质、Sydenham舞蹈症、Huntington病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、Korsakoff综合征和涉及脑血管病症的痴愚。其中PDE4抑制被证明有效的进一步病症包括中枢神经***和外周神经***的神经病变(包括，例如IgA神经病变、膜神经病变、特发性神经病变)，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变、横贯性脊髓炎、Gullain-Barre病、脑炎和神经***癌症。其中PDE4抑制可以有效的CNS功能紊乱包括睡眠障碍、精神***症、抑郁症、与经期前综合征(PMS)有关的抑郁或其他症状，和焦虑。
此外，本发明化合物还可用于抑制PDE4活性以缓解全身性病症，所述全身性病症包括由多种试剂诱导的与脓毒性和/或中毒性失血休克有关的全身低血压；作为与细胞因子如TNF、IL-1和IL-2的治疗；作为移植治疗中短期免疫抑制的佐剂。
本发明化合物可治疗的其他病症或疾患包括癌症的预防或治疗，所述癌症如结肠直肠癌和乳腺、肺、***、膀胱、子宫颈和皮肤癌。本发明化合物可以用于治疗和预防的瘤形成，包括但不限于脑癌、骨癌、白血病、淋巴瘤、衍生自上皮细胞的瘤形成(上皮癌)(如基底细胞癌)、腺癌、胃肠癌(如唇癌、口腔癌、食道癌、小肠癌和胃癌、结肠癌)、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子***、肺癌、乳腺癌和皮肤癌(如鳞状上皮细胞和基底细胞癌)、***癌、肾细胞癌和其他已知的影响全身上皮细胞的癌症。所述瘤形成可以选自胃肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、***癌、子***、肺癌、乳腺癌和皮肤癌(如鳞状上皮细胞和基底细胞癌)。本发明化合物和方法也可以用于治疗伴随放射治疗出现的纤维化。本发明化合物和方法可以用于治疗具有腺瘤性息肉的受治疗者，包含那些具有家族性腺瘤性息肉病(FAP)的受治疗者。此外，本发明化合物和方法可以用于防止在具有FAP风险的患者中形成息肉。
本文公开的化合物可用于治疗耳部疾病和耳部的过敏性病症，包括耳咽管发痒。
本发明的化合物可以用于治疗眼病，如眼科过敏性病症，包括过敏性结膜炎、春季结膜炎、春季角膜结膜炎和巨***性结膜炎、干眼、青光眼、角膜新生血管形成、视神经炎、Sjogren综合征、视网膜神经节退化、眼缺血、视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、眼恐光症(ocularphotophobia)和治疗与眼组织急性损伤有关的炎症和疼痛。特别地，所述化合物可以用于治疗青光眼性视网膜病和/或糖尿病性视网膜病。所述化合物也可以用于治疗眼手术(如白内障手术和屈光手术)的术后炎症或疼痛。在某些实施方案中，本发明化合物用于治疗选自过敏性结膜炎；春季结膜炎；春季角膜结膜炎；和巨***性结膜炎的过敏性眼病。
此外，本发明的化合物可以用于治疗经期痉挛、痛经、早产、子宫内膜异位、腱炎、滑囊炎、皮肤相关疾患(如牛皮癣、湿疹、烧伤、晒伤、皮炎)、胰腺炎、肝炎、扁平苔藓病(lichen planus)、巩膜炎、硬皮病、皮肌炎和类似疾患。可以使用本发明化合物的其他疾患包括糖尿病(Ⅰ型或Ⅱ型)、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、心肌炎、动脉粥样硬化、脑缺血、血管生成、肺动脉高血压和主动脉瘤。
本发明化合物也可以部分地或完全地用于协同治疗，代替其他常规抗炎治疗，如与类固醇、NSAID、COX-2选择性抑制剂、5-脂肪氧合酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂用于协同治疗。当与抗菌剂或抗病毒剂组合治疗时，本发明化合物也可以用于预防组织损伤。
除了用于人治疗，本文公开的某些化合物和制剂也可用于宠物、野生动物和家畜(包括哺乳动物、啮齿目动物和类似动物)的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
本申请中引用的所有参考文献、专利或申请(美国或美国以外的专利或申请)均通过引用并入本文，如同将其全部内容写入本文。在出现任何不一致的情况下，以本文文字上公开的内容为准。
制备化合物的一般合成方法
以下方案可以用于实施本发明。
方案1
方案2
Figure BPA00001530369700682
方案3
Figure BPA00001530369700691
本发明通过以下实施例进一步阐述。
实施例1
8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700701
步骤1
在0℃下，向3-羟基-4-甲氧苯甲酸甲酯(3.64g，20mmol)、酸式硫酸四丁基铵(340mg，1.0mmol)、硝酸异丙酯(5.0mL，50mmol)和二氯甲烷(CH2Cl2)(40mL)的溶液中逐滴滴加硫酸(3.0mL，56mmol)2分钟。让所述反应物升温至室温，维持45分钟，然后用冰水(100mL)骤冷。用二氯甲烷(250mL x 2)萃取此混合物。将合并的萃取物干燥，过滤，浓缩，通过硅胶色谱(4∶1→3∶7；己烷∶乙酸乙酯)纯化，以获得3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯：MS(ESI)：228.4。
步骤2
3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(1.14g，5.0mmol)、溴环戊烷(0.7mL，6.5mmol)、碳酸钾(2.0g，14mmol)和无水乙腈(15mL)的混合物在N2下回流。19小时后，让反应物冷却至室温，浓缩，通过硅胶色谱(4∶1→3∶2；己烷∶乙酸乙酯)纯化，以获得3-(环戊氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯：MS(ESI)：296.5。
步骤3
3-(环戊氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(750mg，2.54mmol)、10％Pd/C(50％水、500mg，0.23mmol Pd)和甲醇(10mL)的混合物在23℃下在氢气氛中剧烈搅拌。21小时后，混合物通过硅藻土过滤，浓缩，以获得2-氨基-3-(环戊氧基)-4-甲氧苯甲酸甲酯：MS(ESI)：266.5。
步骤4
2-氨基-3-(环戊氧基)-4-甲氧苯甲酸甲酯(5.54g，20.9mmol)、乙酸酐(21.0mL，222mmol)和二噁烷(35mL)的溶液在N2下在40℃加热17小时，然后让其冷却至室温。加入水(10mL)，搅拌15分钟后浓缩所述反应物，以获得2-乙酰氨-3-(环戊氧基)-4-甲氧苯甲酸甲酯：MS(ESI)：307.9。
步骤5
在-78℃、N2下通过注射器泵(1mL/min)向双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)(150mL，0.5M PhMe，75mmol)溶液中加入2-乙酰氨-3-(环戊氧基)-4-甲氧苯甲酸甲酯(6.42g，20.9mmol)和无水四氢呋喃(THF)(60mL)的溶液。当浴终止时，让所述反应物于一整夜缓慢升温至室温。17小时后，将反应物倾入冰/水(250mL)中，搅拌10分钟，然后分层。水层用醚(150mL)洗涤，用浓盐酸(7mL)酸化，并过滤以获得8-(环戊氧基)-4-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮：MS(ESI)：276.0。
步骤6
8-(环戊氧基)-4-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(350mg，1.3mmol)、醋酸铵(4.0g，52mmol)和无水间二甲苯(10mL)的混合物在N2下在150℃加热48小时，然后让其冷却至室温。将所述混合物浓缩至干燥，用水(25mL)稀释，搅拌2分钟，超声1分钟，然后搅拌5分钟。过滤自由流动的固体，用水(25mL)洗涤，然后抽干以获得4-氨基-8-(环戊氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮：MS(ESI)：274.9。
步骤7
将4-氨基-8-(环戊氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(340mg，1.24mmol)在室温、N2下分3次在5分钟内加入至氢化钠(NaH)(110mg，60％，2.75mmol)和DMSO(4mL)的混合物中。5分钟后，加入3，4，5-三氯吡啶(271mg，1.49mmol)。19小时后，加入更多的氢化钠(100mg，60％，2.5mmol)，然后加入更多的3，4，5-三氯吡啶(250mg，1.37mmol)。再过4小时后，将所述反应物倾入1M KH2PO4(75mL)并搅拌5分钟。过滤固体，用水(25mL)洗涤，并通过反相HPLC(3∶7→1∶0；乙腈∶水)纯化。在一些情况下，需要通过硅胶色谱)1∶0→9∶1；二氯甲烷∶甲醇)进行额外的纯化，以获得8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)、8.86(s，1H)、8.76(s，2H)、7.87(d，1H)、7.06(d，1H)、4.97(m，1H)、4.78(s，1H)、3.90(s，3H)、1.83-1.48(m，8H)；MS(ESI)：419.7。
实施例2
8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氧)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700721
标题化合物根据实施例1，步骤7的纯化分离。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.28(s，1H)、8.84(s，2H)、7.71(d，1H)、7.11(d，1H)、5.35(s，1H)、4.97(m，1H)、3.91(s，3H)、1.86-1.43(m，8H)；MS(ESI)：420.7。
实施例3
8-(环丙基甲氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700722
标题化合物由3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(实施例1，步骤1)和(溴甲基)环丙烷通过实施例1描述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.91(s，1H)、8.83(s，1H)、8.76(s，2H)、7.87(d，1H)、7.03(d，1H)、4.78(s，1H)、3.89(s，3H)、3.84(d，2H)、1.27(m，1H)、0.45(m，2H)、0.25(m，2H)；MS(ESI)：405.8。
实施例4
8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700731
步骤1
将2-乙酰氨-3-(环戊氧基)-4-甲氧苯甲酸甲酯(1.6g，5.2mmol，实施例1，步骤4)和无水四氢呋喃(30mL)的溶液，在5分钟内，在0℃和N2下加至氢化钠(230mg，5.75mmol)和无水四氢呋喃(10mL)的混合物。让所述反应物升温至室温，20分钟后再冷却至0℃。在3分钟内加入碘甲烷(1.06g，0.0075mol)和无水四氢呋喃(10mL)的溶液。让所述反产物升温至室温，30分钟后浓缩。残留物用乙酸乙酯(40mL)稀释，并用盐水(10mL x 2)洗涤。有机层进行干燥，过滤和浓缩，以获得3-(环戊氧基)-4-甲氧基-2-(N-甲基乙酰氨)苯甲酸甲酯：MS(ESI)：322.1。
步骤2
标题化合物由3-(环戊氧基)-4-甲氧基-2-(N-甲基乙酰氨)苯甲酸甲酯根据实施例1描述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(s，1H)、8.74(s，2H)、7.92(d，1H)、7.13(d，1H)、4.92(s，1H)、4.53(m，1H)、3.90(s，3H)、3.59(s，3H)、1.80-1.48(m，8H)；MS(ESI)：433.9。
实施例5
8-(环戊氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700741
标题化合物由4-溴-3，5-二甲基吡啶和4-氨基-8-(环戊氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(实施例1，步骤6)根据实施例8描述的程序制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)、8.44(s，1H)、8.40(s，2H)、7.88(d，1H)、7.03(d，1H)、4.96(m，1H)、4.51(s，1H)、3.90(s，3H)、2.13(s，6H)、1.80-1.54(m，8H)；MS(ESI)：380.2。
实施例6
1，3-二溴-8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700742
在0℃下向4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(环戊氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(0.100g，0.240mmol，实施例1)和无水二甲基甲酰胺(2mL)的溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(0.118g，0.61mmol)。0℃下2小时后，将所述混合物倾入水中，并过滤沉淀以获得1，3-二溴-8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.5(s，1H)、8.59(s，2H)、6.76(d，1H)、6.61(d，1H)、4.87(m，1H)、3.80(s，3H)、1.82-1.51(m，8H)；MS(ESI)：575.8。
实施例7
3-溴-8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700751
在0℃下向4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(环戊氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(0.246g，0.585mmol，实施例1)和无水二甲基甲酰胺(3mL)的溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(0.104g，0.585mmol)。0℃下4小时后，将所述混合物倾入水中，并过滤沉淀。向滤饼和甲醇(5mL)的溶液加入饱和硫代硫酸钠溶液(1mL)。当LCMS监控证实消耗掉二溴中间体后，用水稀释所述混合物并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液进行干燥、过滤和浓缩，以获得3-溴-8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.56(s，1H)、8.88(br s，1H)、8.42(s，2H)、7.62(d，1H)、7.04(d，1H)、4.98(m，1H)、3.89(s，3H)、1.84-1.51(m，8H)；MS(ESI)：497.8。
实施例8
8-(环丙基甲氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700761
在N2下向4-氨基-8-(环丙基甲氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(1.94g，7.45mmol，实施例3的中间体)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(0.28g，0.31mmol)、2，2-二环己基磷三异丙基联苯(0.59g，1.24mmol)、叔丁醇钠(1.20g，12.4mmol)和脱气甲苯(20mL)的混合物中加入4-溴-3，5-二甲基吡啶(1.16g，6.21mmol)和脱气甲苯(5mL)的溶液。将所述混合物在110℃加热2小时，让其冷却至室温，超声直至固体破碎，然后用乙酸乙酯(500mL)通过硅藻土过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱(0→8％甲醇/二氯甲烷)纯化，然后通过反相HPLC(25→100％乙腈/H2O)再纯化，以获得8-(环丙基甲氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.64(s，1H)、8.43(s，1H)、8.42(s，2H)、7.89(d，1H)、7.03(d，1H)、4.54(s，1H)、3.91(s，3H)、3.85(d，2H)、2.15(s，6H)、1.28(m，1H)、0.47(m，2H)、0.28(m，2H)；MS(ESI)：365.8。
实施例9
8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-1-(2-羟乙基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700762
步骤1
由2-乙酰氨-3-(环戊氧基)-4-甲氧苯甲酸甲酯(实施例1，步骤4)和2-(2-溴乙氧基)-四氢-2H-吡喃，根据实施例4描述的程序(以下例外：使用的溶剂是二甲基甲酰胺，反应温度是33℃，并将反应进行过夜)制备3-(环戊氧基)-4-甲氧基-2-(N-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)乙基)乙酰氨)苯甲酸甲酯。MS(ESI)：458.2(M+Na)。
步骤2
由3-(环戊氧基)-4-甲氧基-2-(N-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)乙基)乙酰氨)苯甲酸甲酯根据实施例1描述的程序制备8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)乙基)喹啉-2(1H)-酮。MS(ESI)：570(M+Na)。
步骤3
向8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)乙基)喹啉-2(1H)-酮(2.4g，4.4mmol)和甲醇(100mL)的溶液中加入对甲苯磺酸(172mg，1.0mmol)。搅拌过夜后，浓缩反应物，用二氯甲烷(100mL)稀释，然后用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，然后用水(20mL)洗涤。有机层进行干燥、过滤、浓缩，并在二氯甲烷/石油醚(1∶2)中重结晶以获得8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-1-(2-羟乙基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s，2H)、8.73(s，1H)、7.91(d，1H)、7.11(d，1H)、4.92(s，1H)、4.65(t，2H)、4.59(m，1H)、4.50(t，1H)、3.90(s，3H)、3.32(m 2H)、1.80-1.48(m，8H)；MS(ESI)：463.9。
实施例10
8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700781
步骤1
在0℃下向8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-1-(2-羟乙基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(500mg，1.08mmol，实施例9)和CH2Cl2(30mL)的溶液中加入Dess-Martin高碘氧化剂(Dess-Martin periodinane)(933mg，2.2mmol)。30分钟后，让所述混合物升温至室温。当起始原料耗尽时，用二氯甲烷(25mL)稀释反应物，用NaOH水溶液(20mLx 2)洗涤，然后用水(20mL)洗涤。有机层进行干燥、过滤、浓缩，并通过硅胶色谱(1∶2→1∶1；乙酸乙酯∶石油醚)纯化，以获得2-(8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙醛：MS(ESI)：462.2。
步骤2
向盐酸二甲胺(144mg，1.74mmol)、三乙胺(176mg，1.74mmol)和无水乙醇(20mL)的溶液中顺序加入异丙醇钛(IV)(496mg，1.74mmol)和2-(8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)乙醛(400mg，0.87mmol)。搅拌过夜后，加入硼氢化钠(50mg，1.3mmol)。再过3小时后，将反应物倾入氨水(30mL)然后过滤并用二氯甲烷洗涤。滤液用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。合并的萃取液进行干燥、过滤、浓缩，并通过反相HPLC纯化，以获得8-(环戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(s，1H)、8.73(s，2H)、7.91(d，1H)、7.12(d，1H)、4.94(s，1H)、4.71(t，2H)、4.58(m，1H)、3.90(s，3H)、2.22(m，2H)、2.04(s，6H)、1.80-1.50(m，8H)；MS(ESI)：491.0。
实施例11
6-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧)己酸
Figure BPA00001530369700791
步骤1
向8-(环丙基甲氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(1.2g，2.90mmol，实施例3)和甲醇(8ml)的溶液中加入浓盐酸(15mL)。反应混合物在50℃加热4小时然后浓缩。残留物用饱和NaHCO3中和，过滤(用乙醇和醚洗涤)，并干燥以获得4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮：MS(ESI)：352。
步骤2
在室温和N2下向4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(380mg，1.08mmol)和DMSO(20ml)的溶液中加入氢化钠(54mg，1.35mmol)。1小时后，加入6-溴己酸乙酯(770mg，3.45mmol)，所述混合物在30℃下加热5小时。反应物用水滴骤冷，倾入0.5MKH2PO4中，并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并的萃取液先用水再用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱(乙酸乙酯∶石油醚)纯化，以获得6-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧)己酸乙酯：MS(ESI)：494.0。
步骤3
向6-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧)己酸乙酯(100mg，0.20mmol)、甲醇(2mL)和四氢呋喃(8mL)的溶液中加入氢氧化锂(2.0mL，1M，2.0mmol)。混合物搅拌24小时，用1N HCl(30mL)骤冷，并用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。有机萃取液进行干燥、过滤和浓缩，以获得6-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧)己酸：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.10(s，1H)、8.88(s，1H)、8.77(s，2H)、7.89(d，1H)、7.06(d，1H)、4.80(s，1H)、3.95(t，2H)、3.90(s，3H)、2.22(t，2H)、1.76(m，2H)、1.55(m，2H)、1.39(m，2H)；MS(ESI)：465.8。
实施例12
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-异丁氧基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
标题化合物由3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(实施例1，步骤1)和1-溴-2-甲基丙烷根据实施例1和8描述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)、8.42(s，1H)、8.39(s，2H)、7.89(d，1H)、7.03(d，1H)、4.51(s，1H)、3.89(s，3H)、3.74(d，2H)、2.13(s，6H)、2.13(m，1H)、0.97(d，6H)；MS(ESI)：368.2。
实施例13
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700811
步骤1
由4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(实施例11，步骤1)和1，4-二溴丁烷根据实施例11，步骤2描述的程序制备8-(4-溴丁氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮。MS(ESI)：485.8。
步骤2
向8-(4-溴丁氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(146mg，0.3mmol)和DMSO)(3mL)的溶液中加入二甲胺溶液(1.5mL，2M四氢呋喃，3mmol)。2.5小时后，将反应物倾入10％K2CO3(30mL)并用二氯甲烷(40mL x 2)萃取。合并的萃取液进行干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱(1∶0→4∶1；二氯甲烷∶甲醇w/1％浓度的NH4OH溶液)纯化，然后通过反相HPLC(1∶9→1∶1；乙腈∶水)纯化，以获得4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.29(s，1H)、8.81(s，1H)、8.75(s，2H)、7.87(d，1H)、7.04(d，1H)、4.77(s，1H)、3.99(t，2H)、3.90(s，3H)、2.27(t，2H)、2.13(s，6H)、1.73(m，2H)、1.54(m，2H)；MS(ESI)：451.0。
实施例14
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(5-(二甲基氨基)戊氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700821
标题化合物由4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(实施例11，步骤1)、1，5-二溴戊烷和二甲胺，按照实施例13描述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.91(s，1H)、8.83(s，1H)、8.75(s，2H)、7.87(d，1H)、7.04(d，1H)、4.77(s，1H)、3.96(t，2H)、3.90(s，3H)、2.19(t，2H)、2.10(s，6H)、1.76(m，2H)、1.48-1.32(m，4H)MS(ESI)：465.0。
中间体1
3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
Figure BPA00001530369700822
在0℃下，向3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(96.5％，100g，0.53mol)和乙酸(250mL)的溶液逐滴滴加硝酸(95％，42g，0.62mol)(内部温度维持在5℃以下)。在0℃下10分钟后，形成大量沉淀物并通过过滤收集。用水(100mL×2)洗涤滤饼，然后使粗产物从甲醇(40mL)重结晶以获得33g为淡黄色固体的3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.64(s，1H)，7.49(d，1H)，7.22(d，1H)，3.93(s，3H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)：227.9。
中间体2
4-氨基-8-(环丙基甲氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700831
步骤1
向3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(190g，837mmol)和二甲基甲酰胺(1L)的溶液加入(溴甲基)环丙烷(136g，1.01mol)和碳酸钾(173g，1.25mol)。所述混合物在室温下搅拌过夜，然后用水/冰(3L)骤冷。所得固体通过过滤收集，用水(500mL×3)洗涤，然后在烘箱中干燥以获得220g为黄色固体的3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯。MS(ESI)：281.9。
步骤2
3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(128g，0.46mol)、10％Pd/C(110g，103mmol Pd)和甲醇(1L)的混合物在室温下在氢气氛下搅拌过夜。将所得混合物过滤并浓缩以获得110g为白色固体的2-氨基-3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯。MS(ESI)：252.1。
步骤3
向2-氨基-3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(98％，187g，0.73mol)和乙酸酐(372g，3.65mol)的溶液逐滴滴加硫酸(1mL)。所述反应在30℃下加温过夜，用水/冰(1.5L)骤冷，然后剧烈搅拌30分钟。所得固体通过过滤收集并在烘箱中干燥以获得140g为白色固体的2-乙酰氨基-3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯。MS(ESI)：293.9。
步骤4
在-78℃下，在N2下，向双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(NaHMDS)(691mL，1M甲苯，691mmol)的溶液逐滴滴加2-乙酰氨基-3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(93％，55g，175mmol)和四氢呋喃(500mL)的溶液(内部温度维持在-65℃以下)。除去冷却浴，并将反应搅拌过夜。所述反应用水/冰(1L)骤冷并用***(300mL×2)洗涤。水相用6N HCl调节到pH＝3。所得固体通过过滤收集，用水(500mL×2)洗涤，并在烘箱中干燥以获得38.8g为黄色固体的8-(环丙基甲氧基)-4-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮。MS(ESI)：262.0。
步骤5
向8-(环丙基甲氧基)-4-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(105g，0.40mol)、乙酸(400mL)和甲苯(200mL)的溶液中加入乙酸铵(620g，8.0mol)。所述反应用Dean-Stark装置回流2小时，然后浓缩混合物除去甲苯。然后使所述反应回流过夜。加入水/冰(200mL)，并在外部冷却同时，使用40％KOH调节pH到14。所得固体通过过滤收集，然后通过硅胶色谱(100∶1→30∶1；二氯甲烷/甲醇)纯化，以获得75g为淡黄色固体的4-氨基-8-(环丙基甲氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，7.59(d，1H)，6.88(d，1H)，6.53(s，2H)，5.29(s，1H)，3.86(s，3H)，3.81(d，2H)，1.22(m，1H)，0.44(m，2H)，0.22(m，2H)；MS(ESI)：261.1。
中间体3
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700841
步骤1
在N2下，向4-氨基-8-(环丙基甲氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(18g，69mmol)和DMSO(200mL)的溶液中加入氢化钠(60％，14g，350mmol)(注意：H2气体逸出)。在室温下1小时后，在外部冷却(内部温度维持在30℃以下)同时，分批加入3，4，5-三氯吡啶(12.6g，69mmol)，并使所述反应在32℃下升温过夜。所述反应用水(40mL)骤冷，并用饱和磷酸钾(KH2PO4)调节到pH＝6。所得固体通过过滤收集，通过硅胶色谱(100∶1；二氯甲烷/甲醇)纯化，然后用乙酸乙酯(300mL)研磨以获得22g为麦杆黄固体8-(环丙基甲氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-喹啉-2(1H)-酮。MS(ESI)：406.1。
步骤2
在40℃下，将8-(环丙基甲氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(99％.，23.8g，57.9mmol)和浓盐酸(150mL)的溶液升温30min，然后加入水(0℃，150mL)。在0℃下，将所得混合物剧烈搅拌1小时，过滤，然后用水(0℃洗涤，100mL)。在0℃下，将所得固体和0.5M pH 7磷酸盐缓冲液(300mL)的混合物剧烈搅拌30分钟，过滤，用水(0℃，300mL)洗涤，然后在烘箱中干燥以获得19.9g为黄色固体的4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.69(s，1H)，9.51(s，1H)，8.78(s，3H)，7.65(d，1H)，7.01(d，1H)，4.79(s，1H)，3.90(s，3H)；MS(ESI)：352.2。
中间体4
8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700851
在30℃下，将4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体3)(19.9g，56.5mmol)、碳酸铯(36.9g，113mmol)和DMSO(190mL)的混合物加热15分钟，然后加入1-溴-6-氯己烷(12.4g，62.2mmol)。所述反应在30℃下加热4.5小时，用乙酸乙酯(2L)稀释，用1M pH 7磷酸盐缓冲液(2L)洗涤，然后用水(2L×2)洗涤。将有机层干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱(100％乙酸乙酯)纯化以获得19g为黄色固体的8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.01(s，1H)，8.87(s，1H)，8.79(s，2H)，7.90(d，1H)，7.06(d，1H)，4.80(s，1H)，3.98(t，2H)，3.92(s，3H)，3.65(t，2H)，1.77(m，4H)，1.43(m，4H)；MS(ESI)：470.3。
实施例15
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮
向中间体4(10g，21mmol)和DMSO(150mL)的溶液中加入1-甲基哌嗪(25.5g，254mmol)，并使所述溶液升温至30℃。48小时后，所述溶液用水稀释(500mL)并用乙酸乙酯(500mL×5)萃取。将合并的萃取物干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱(50∶1；二氯甲烷/甲醇)纯化。用10∶1甲基叔丁基醚/二氯甲烷(200mL)再结晶产物(7.9g)获得6.9g为白色固体的4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.94(s，1H)，8.83(br，1H)，8.77(s，2H)，7.88(d，1H)，7.03(d，1H)，4.78(s，1H)，3.98(t，2H)，3.79(s，3H)，2.28(br，8H)，2.21(t，2H)，2.11(s，3H)，1.74(m，2H)，1.39(m，4H)，1.28(m，2H)；MS(ESI)：534.3。
实施例16
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体4)和吗啉通过实施例15描述的程序制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.97(s，1H)，8.83(s，1H)，8.77(s，2H)，7.88(d，1H)，7.04(d，1H)，4.79(s，1H)，3.97(t，2H)，3.79(s，3H)，3.52(app t，4H)，2.29(br，4H)，2.22(t，2H)，1.74(m，2H)，1.39(m，4H)，1.30(m，2H)；MS(ESI)：521.3。
实施例17
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-(二甲基氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700881
步骤1
8-(6-溴己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮由4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体3)和1，6-二溴己烷通过对中间体4描述的程序(修改：使用1.3当量的NaH和2.5当量的二溴化物；在室温下操作反应)制备。MS(ESI)：514.0。
步骤2
在室温下，向二甲胺(2.0mL，2M四氢呋喃，4mmol)和DMSO(0.5mL)的溶液中加入8-(6-溴己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(129mg，0.25mmol)。2.5小时后，将所述反应浓缩除去过量的胺和四氢呋喃。所得溶液通过反相HPLC纯化以获得4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-(二甲基氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，HCl盐)：δ10.32(s，1H)，10.27(br，1H)，9.14(s，1H)，8.78(s，2H)，7.97(d，1H)，7.12(d，1H)，4.90(s，1H)，3.99(t，2H)，3.92(s，3H)，2.99(m，2H)，2.70(d，6H)，1.77(m，2H)，1.65(m，2H)，1.43(m，2H)，1.33(m，2H)；MS(ESI)：479.0。
实施例18
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700891
步骤1
8-(3-溴丙氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮由4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体3)和1，3-二溴丙烷通过对中间体4描述的程序(修改：使用1.0当量的KHMDS和5.0当量的二溴化物；在室温下操作反应)制备。MS(ESI)：472.1。
步骤2
在室温下，向8-(3-溴丙氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(150mg，0.32mmol)和DMSO(2mL)的溶液中加入1-甲基哌嗪(0.5mL，4.5mmol)。15小时后，使所述反应放置在真空下(约0.1托，24小时)以除去过量的胺。所得溶液通过反相HPLC纯化以获得4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，双HCl盐)：δ12.01(br，2H)，10.80(br，1H)，9.21(s，1H)，8.79(s，2H)，8.01(d，1H)，7.15(d，1H)，4.94(s，1H)，4.04(t，2H)，3.95(s，3H)，3.90-3.60(br m，4H)，3.60-3.34(br m，6H)，2.82(s，3H)，2.25(m，2H)；MS(ESI)：492.3。
实施例19
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(3-吗啉丙氧基)喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700901
标题化合物由8-(3-溴丙氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮和吗啉通过实施例18步骤2描述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，HCl盐)：δ10.58(br，1H)，10.44(s，1H)，8.94(s，1H)，8.77(s，2H)，7.93(d，1H)，7.09(d，1H)，4.82(s，1H)，4.02(t，2H)，3.98(m，2H)，3.93(s，3H)，3.76(t，2H)，3.46(d，2H)，3.33(m，2H)，3.10(m，2H)，2.22(m，2H)；MS(ESI)：479.3。
实施例20
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)庚氧基)喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700902
标题化合物由4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体3)、1，7-二溴庚烷和1-甲基哌嗪根据对中间体4(修改：NMP(N-甲基吡咯烷酮)用作溶剂并使用5.0当量的二溴化物)和实施例18步骤2描述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，双HCl盐)：δ11.87(br，2H)，10.46(s，1H)，9.22(s，1H)，8.81(s，2H)，8.01(d，1H)，7.16(d，1H)，4.95(s，1H)，4.01(t，2H)，3.94(s，3H)，3.84-3.20(br m，8H)，3.11(m，2H)，2.82(s，3H)，1.84-1.68(m，4H)，1.48-1.30(m，6H)；MS(ESI)：548.3。
实施例21
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(8-(4-甲基哌嗪-1-基)辛氧基)喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700911
标题化合物由4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体3)、1，8-二溴辛烷和1-甲基哌嗪根据对中间体4(修改：NMP(N-甲基吡咯烷酮)用作溶剂并使用5.0当量的二溴化物)和实施例18步骤2描述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，双HCl盐)：δ11.89(br，2H)，10.49(s，1H)，9.24(s，1H)，8.81(s，2H)，8.01(d，1H)，7.16(d，1H)，4.97(s，1H)，4.01(t，2H)，3.94(s，3H)，3.82-3.20(br m，8H)，3.10(m，2H)，2.81(s，3H)，1.84-1.66(m，4H)，1.46-1.26(m，8H)；MS(ESI)：562.3。
实施例22
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700921
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体4)和哌嗪根据实施例15描述的程序(修改：40℃，8小时，通过反相HPLC纯化)制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，双HCl盐)：δ11.79(br，1H)，10.51(s，1H)，9.81(br，1H)，9.73(br，1H)，9.25(s，1H)，8.82(s，2H)，8.02(d，1H)，7.17(d，1H)，4.97(s，1H)，4.01(t，2H)，3.95(s，3H)，3.68(br d，2H)，3.58-3.35(br m，4H)，3.26(br，2H)，3.13(m，2H)，1.84-1.70(m，4H)，1.50-1.32(m，4H)；MS(ESI)：520.4。
实施例23
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700922
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体4)和1-乙基哌嗪根据实施例18步骤2描述的程序(修改：40℃，24小时)制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，双HCl盐)：δ12.00-11.60(br，2H)，10.46(s，1H)，9.21(s，1H)，8.81(s，2H)，8.01(d，1H)，7.16(d，1H)，4.95(s，1H)，4.01(t，2H)，3.95(s，3H)，3.84-3.35(br m，8H)，3.35-3.10(br m，4H)，1.84-1.70(m，4H)，1.52-1.32(m，4H)，1.27(t，3H)；MS(ESI)：548.5。
实施例24
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体4)和N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺根据实施例18步骤2描述的程序(修改：40℃，24小时，然后60℃，4小时)制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，双HCl盐)：δ10.91(br，2H)，10.26(s，1H)，9.11(s，1H)，8.81(s，2H)，7.98(d，1H)，7.14(d，1H)，4.90(s，1H)，4.01(t，2H)，3.94(s，3H)，3.63-3.42(br m，4H)，3.25-3.00(br m，2H)，2.90-2.78(m，9H)，1.85-1.69(m，4H)，1.52-1.32(m，4H)；MS(ESI)：536.4。
实施例25
8-(6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700941
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体4)和1，4-二氮杂环庚烷根据实施例18步骤2描述的程序(修改：40℃，8小时)制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.68(s，2H)，7.85(d，1H)，7.00(d，1H)，4.69(s，1H)，3.95(t，2H)，3.88(s，3H)，2.79(t，2H)，2.74(m，2H)，2.60-2.52(m，4H)，2.40(t，2H)，1.74(m，2H)，1.63(m，2H)，1.39(m，4H)，1.30(m，2H)[NH’s未见]；MS(ESI)：534.3。
实施例26
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700942
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体4)和1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷根据实施例18步骤2描述的程序(修改：40℃，24小时)制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.93(s，1H)，8.82(br，1H)，8.75(s，2H)，7.87(d，1H)，7.04(d，1H)，4.76(s，1H)，3.95(t，2H)，3.89(s，3H)，2.62-2.42(m，8H)，2.37(t，2H)，2.21(s，3H)，1.74(m，2H)，1.66(m，2H)，1.38(m，4H)，1.29(m，2H)；MS(ESI)：548.3。
实施例27
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700951
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体4)和N1，N1，N3-三甲基丙烷-1，3-二胺根据实施例18步骤2描述的程序(修改：40℃，24小时，然后60℃，24小时)制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，双HCl盐)：δ10.78-10.62(br，2H)，10.33(s，1H)，9.17(s，1H)，8.81(s，2H)，8.00(d，1H)，7.15(d，1H)，4.93(s，1H)，4.01(t，2H)，3.94(s，3H)，3.25-2.95(m，6H)，2.76-2.70(m，9H)，2.13(m，2H)，1.80(m，2H)，1.73(m，2H)，1.47(m，2H)，1.37(m，2H)；MS(ESI)：550.5。
实施例28
8-(6-氨基己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700961
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体4)和28％氢氧化铵根据实施例18步骤2描述的程序(修改：40℃，24小时，然后添加NH4OH的第二个等分试样，然后60℃，24小时)制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，HCl盐)：δ10.57(s，1H)，9.30(s，1H)，8.82(s，2H)，8.03(d，1H)，7.94(br，3H)，7.18(d，1H)，4.99(s，1H)，4.01(t，2H)，3.95(s，3H)，2.77(m，2H)，1.78(m，2H)，1.58(m，2H)，1.40(m，4H)；MS(ESI)：451.3。
实施例29
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-(2-羟乙基氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700962
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体4)和2-氨基乙醇根据实施例18步骤2描述的程序(修改：40℃，24小时)制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s，2H)，7.86(d，1H)，7.01(d，1H)，4.70(s，1H)，4.52(br，1H)，3.95(t，2H)，3.89(s，3H)，3.43(t，2H)，2.58(t，2H)，2.53(m，2H)，1.74(m，2H)，1.48-1.28(m，6H)[NH’s未见]；MS(ESI)：495.3。
实施例30
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-((2-羟乙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700971
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体4)和2-(甲基氨基)乙醇根据实施例18步骤2描述的程序(修改：40℃，24小时)制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.94(s，1H)，8.83(s，1H)，8.75(s，2H)，7.87(d，1H)，7.04(d，1H)，4.76(s，1H)，4.32(br，1H)，3.95(t，2H)，3.89(s，3H)，3.43(m，2H)，2.36(t，2H)，2.29(t，2H)，2.13(s，3H)，1.74(m，2H)，1.39(m，4H)，1.29(m，2H)；MS(ESI)：509.3。
实施例31
8-(6-(双(2-羟乙基)氨基)己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体4)和二乙醇胺根据实施例18步骤2描述的程序(修改：40℃，24小时，然后60℃，24小时)制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，8.83(s，1H)，8.76(s，2H)，7.87(d，1H)，7.04(d，1H)，4.77(s，1H)，4.30(br，2H)，3.95(t，2H)，3.90(s，3H)，3.39(m，4H)，2.56-2.36(m，6H)，1.74(m，2H)，1.38(m，4H)，1.28(m，2H)；MS(ESI)：539.3。
实施例32
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-(3-羟丙基氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369700982
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体4)和3-氨基丙-1-醇根据实施例18步骤2描述的程序(修改：40℃，24小时)制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.67(s，2H)，7.85(d，1H)，7.00(d，1H)，4.68(s，1H)，3.95(t，2H)，3.88(s，3H)，3.43(t，2H)，2.59(t，2H)，2.52(m，2H)，1.74(m，2H)，1.54(m，2H)，1.48-1.28(m，6H)[NH’s & OH未见]；MS(ESI)：509.3。
实施例33
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-((3-羟丙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体4)和3-(甲基氨基)丙-1-醇根据实施例18步骤2(修改：40℃，24小时)描述的程序制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，8.83(s，1H)，8.75(s，2H)，7.87(d，1H)，7.04(d，1H)，4.76(s，1H)，4.52(br，1H)，3.95(t，2H)，3.89(s，3H)，3.40(t，2H)，2.31(t，2H)，2.25(t，2H)，2.09(s，3H)，1.74(m，2H)，1.52(m，2H)，1.39(m，4H)，1.29(m，2H)；MS(ESI)：523.3。
中间体5
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369701001
步骤1
在110℃下，在N2下将4-氨基-8-(环丙基甲氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(500mg，1.92mmol)、4-溴-3，5-二甲基吡啶(350mg，1.88mmol)、Pd2(dba)3(88mg，0.19mmol Pd)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(XPhos)(181mg，0.38mmol)、叔丁醇钠(370mg，3.85mmol)和甲苯(20mL)的混合物加热3小时，然后让其冷却至室温。过滤反应并用二氯甲烷(500mL×3)中的5％甲醇洗涤。浓缩滤液并通过硅胶色谱(40∶1；乙酸乙酯/甲醇)然后反相HPLC纯化以获得0.16g为白色固体的8-(环丙基甲氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮。MS(ESI)：366.2。
步骤2
将8-(环丙基甲氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(1.1g，3.0mmol)和浓盐酸(6mL)的溶液在室温下维持3小时然后冷却至0℃。在0℃下，将此***液倾入0.5M pH 7磷酸盐缓冲液(75mL)和10N NaOH(7.5mL)的溶液。在0℃下，将所得混合物剧烈搅拌15分钟，过滤，用水(0℃，75mL)洗涤，然后真空干燥以获得0.92g 4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.43(s，1H)，9.37(s，1H)，8.40(s，2H)，8.35(s，1H)，7.65(d，1H)，6.98(d，1H)，4.50(s，1H)，3.88(s，3H)，2.12(s，6H)；MS(ESI)：312.6。
中间体6
8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369701011
在室温下，将4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-羟基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(1.46g，4.7mmol)、碳酸铯(1.83g，5.6mmol)和DMSO(15mL)的混合物搅拌15分钟，然后添加1-溴-6-氯己烷(0.83mL，5.6mmol)。45分钟后，所述反应用乙酸乙酯稀释，用水(×3)洗涤，干燥，过滤，浓缩，然后用己烷/***研磨以除去过量的1-溴-6-氯己烷。固体残留物通过硅胶色谱(49∶1→23∶2；二氯甲烷/甲醇)纯化以获得8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.59(s，1H)，8.38(s，2H)，7.42(d，1H)，6.90(d，1H)，6.05(s，1H)，5.13(d，1H)，4.12(t，2H)，3.97(s，3H)，3.56(t，2H)，2.21(s，6H)，1.82(m，4H)，1.52(m，4H)；MS(ESI)：430.3。
实施例34
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369701021
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体6)和1-甲基哌嗪根据实施例15描述的程序(修改：25℃，过夜)制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，双HCl盐)：δ10.09(s，1H)，8.82(s，1H)，8.59(s，2H)，7.88(d，1H)，7.06(d，1H)，4.99(s，1H)，3.98(t，2H)，3.91(s，3H)，3.75-2.90(br，10H)，2.77(s，3H)，2.22(s，6H)，1.77(m，2H)，1.69(m，2H)，1.44(m，2H)，1.36(m，2H)；MS(ESI)：494.4。
实施例35
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369701022
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体6)和吗啉根据实施例15描述的程序(修改：25℃，16小时，然后40℃，24小时)制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.62(s，1H)，8.40(s，1H)，8.39(s，2H)，7.88(d，1H)，7.01(d，1H)，4.51(s，1H)，3.96(t，2H)，3.89(s，3H)，3.53(m，4H)，2.29(br，4H)，2.22(t，2H)，2.13(s，6H)，1.74(m，2H)，1.39(m，4H)，1.31(m，2H)；MS(ESI)：481.4。
实施例36
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(哌啶-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369701031
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体6)和哌啶根据实施例15描述的程序(修改：40℃，18小时)制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.64(s，1H)，8.39(s，3H)，7.88(d，1H)，7.01(d，1H)，4.51(s，1H)，3.95(t，2H)，3.89(s，3H)，2.25(br，4H)，2.17(t，2H)，2.13(s，6H)，1.74(m，2H)，1.49-1.23(m，12H)；MS(ESI)：479.4。
实施例37
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(吡咯烷-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369701041
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体6)和吡咯烷根据实施例15描述的程序(修改：40℃，18小时)制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6；HCl盐)：δ10.51(br，1H)，9.73(s，1H)，8.58(s，1H)，8.44(s，2H)，7.92(d，1H)，7.03(d，1H)，4.63(s，1H)，3.97(t，2H)，3.90(s，3H)，3.46(m，2H)，3.06(m，2H)，2.93(m，2H)，2.15(s，6H)，1.95(m，2H)，1.84(m，2H)，1.76(m，2H)，1.67(m，2H)，1.43(m，2H)，1.35(m，2H)；MS(ESI)：465.4。
实施例38
8-(6-(二甲基氨基)己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369701042
实施例39
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-(6-((3-羟丙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369701051
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体6)和3-(甲基氨基)丙-1-醇根据实施例18步骤2描述的程序(修改：22℃，60小时)制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：)：δ：9.64(s，1H)，8.41(s，3H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.98(t，J＝6.9Hz，2H)，3.43(t，J＝6Hz，3H)，2.37-2.25(4H，m)，2.14(d，J＝9.3Hz，8H)，1.76(t，J＝6.9Hz，2H)，1.37(m，6H).MS(ESI)：483。
实施例40
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-(6-((2-羟乙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮
Figure BPA00001530369701052
标题化合物由8-(6-氯己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮(中间体6)和2-(甲基氨基)乙醇根据实施例18步骤2描述的程序(修改：22℃，60小时)制备。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：)：δ：9.67(s，1H)，8.42(s，3H)，7.91(d，J＝9Hz，1H)，7.04(s，J＝7Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.31(s，1H)，3.98(t，J＝6.6Hz，5H)，3.46(s，2H)，2.40-2.28(m，4H)，2.15(s，9H)，1.75(m，2H)，1.35(m，6H).MS(ESI)469。
使用适当的起始物质，使用类似于本文所述和本领域中已经知道的那些方法来合成以下化合物。
Figure BPA00001530369701061
Figure BPA00001530369701071
Figure BPA00001530369701081
以下化合物(可能尚未制备出来或测试)一般可以使用上述方法制备。预期制备出来的这些化合物将与在上述实施例中制备的化合物具有相似的活性。本文使用简化分子输入线进入***(SimplifiedMolecular Input Line Entry System)，或SMILES来表示下面的化合物。SMILES是构成(built into)所有主要商业化学结构绘图软件包的现代化学符号***，由David Weininger和Daylight Chemical InformationSystems，Inc.开发。SMILES文字串的解释不需要软件，有关如何将SMILES翻译成结构的解释，可参见Weininger，D.，J.Chem.Inf.Comput.Sci.1988，28，31-36。本文使用的所有SMILES文字串以及许多IUPAC名称是使用CambridgeSoft′s ChemDraw 10.0或ChemBioDraw Ultra 11.0产生。
COc1ccc2c(cc(＝O)[nH]c2c1OCCCCC(＝O)O)Nc1c(C)cncc1C
COc1ccc2c(cc(＝O)[nH]c2c1OCCCCN1CCN(C)CC1)Nc1c(C)cncc1C
COc1ccc2c(cc(＝O)[nH]c2c1OCCCCN1CCOCC1)Nc1c(C)cncc1C
COc1ccc2c(cc(＝O)[nH]c2c1OCCCCCC(＝O)O)Nc1c(C)cncc1C
COc1ccc2c(cc(＝O)[nH]c2c1OCC(＝O)N)Nc1c(C)cncc1C
COc1ccc2c(cc(＝O)[nH]c2c1OCCCCC(＝O)N)Nc1c(C)cncc1C
COc1ccc2c(cc(＝O)[nH]c2c1OCCCCCCC(＝O)O)Nc1c(C)cncc1C
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN)Nc3c(C)cncc3C
CNCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN)Nc3c(C)cncc3C
Cc1cncc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N)Nc3c(C)cncc3C
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN)Nc3c(C)cncc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N)Nc3c(C)cncc3F
Cc1cncc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N)Nc3c(C)cncc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN)Nc3c(F)cncc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N)Nc3c(F)cncc3F
NC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N)Nc3c(F)cncc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN)Nc3c(C)cccc3C
Cc1cccc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN)c(OCF)ccc23
CNCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3C
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN)Nc3c(C)cccc3C
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N)Nc3c(C)cccc3C
Cc1cccc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N)Nc3c(C)cccc3C
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN)Nc3c(C)cccc3F
CNCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN)Nc3c(C)cccc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N)Nc3c(C)cccc3F
Cc1cccc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N)Nc3c(C)cccc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N)Nc3c(C)cccc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N)Nc3c(C)cc(F)cc3C
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N)Nc3c(C)cc(F)cc3F
COc1ccc2C(＝CC (＝O)Nc2c1OCCCCN)Nc3c(C)cc(O)cc3C
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N)Nc3c(C)cc(O)cc3C
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N)Nc3c(C)cc(O)cc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN)Nc3c(F)cccc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N)Nc3c(F)cccc3F
NC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc 12)Nc3c(F)cccc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N)Nc3c(F)cccc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N)Nc3c(F)cc(F)cc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N)Nc3c(F)cc(O)cc3F
CN(C)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3C
CCCN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3C
Cc1cccc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCn4cccn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3C
Cc1cccc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCN)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3ccnc3)Nc4c(C)cccc4C
Cc1cccc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCNC(＝N)N)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cccc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCCC4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cccc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCn4ccnn4)c(OCF)ccc23
CC(C)[CH](NC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3C)C(＝O)O
Cc1cccc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](Cc4ccccc4)C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH](CCSC)C(＝O)O)Nc3c(C)cccc3C
Cc1cccc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](CCCNC(＝N)N)C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cccc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCC(＝O)NCC(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](CCCCN)C(＝O)O)Nc3c(C)cccc3C
Cc1cccc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N[CH](CCCCN)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cccc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N[CH](Cc4cnc[nH]4)C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23
CN1CCN(CC 1)C(＝O)CCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(C)cccc4C
Cc1cccc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N[CH](Cc4ccc(O)cc4)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cccc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N[CH](Cc4ccc(O)cc4)C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23
CCNCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3F
CCN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc 12)Nc3c(C)cccc3F
COCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCNC(＝N)N)Nc3c(C)cccc3F
Cc1cccc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4cnnc4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cccc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCOc4ccncc4)c(OCF)ccc23
CCNCCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3F
Cc1cccc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCC(F)C4)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCOc3cccnc3)Nc4c(C)cccc4F
Cc1cccc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N)c(OC(F)(F)F)ccc23
CN(C)CCOC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3F
Cc1cccc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cccc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCC(＝O)N[CH](Cc4c[nH]c5ccccc45)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cccc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCC(＝O)N[CH](Cc4c[nH]c5ccccc45)C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cccc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)OCC[N+](C)(C)C)c(OC(F)(F)F)ccc23
CC(C)[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3F)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](CCCCN)C(＝O)O)Nc3c(C)cccc3F
Cc1cccc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N)c(OCF)ccc23
CN1CCN(CC1)C(＝O)CCCCCOc2c(OC(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(C)cccc4F
CC[CH](C)[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3F)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCOCC3)Nc4c(C)cccc4Cl
Cc1cccc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCC(F)CC4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cccc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCOc4ccccn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cccc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCNC(＝N)N)c(OCF)ccc23
CCCCCN(C)CCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Cl
Cc1cccc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCOc4cccnc4)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCN)Nc3c(C)cccc3Cl
Cc1cccc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCOCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COCCOCCOCCCCCCOc1c2NC(＝O)C＝C(Nc3c(C)cccc3Cl)c2ccc1OC(F)F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH](C(C)C)C(＝O)O)Nc3c(C)cccc3Cl
CC(C)C[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Cl)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](Cc3c[nH]c4ccccc34)C(＝O)O)Nc5c(C)cccc5Cl
Cc1cccc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCC(＝O)N[CH](CCCNC(＝N)N)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
CC(C)[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Cl)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](CCCNC(＝N)N)C(＝O)O)Nc3c(C)cccc3Cl
CC(C)C[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Cl)C(＝O)O
Cc1cccc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN)c(OC(F)F)ccc23
COCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCC(F)C3)Nc4c(C)cccc4Br
Cc1cccc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCN4CCCC(F)C4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cccc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4cccc4)c(OC(F)(F)F)ccc23
CCCNCCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCn3cnnn3)Nc4c(C)cccc4Br
COCCOCCOCCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)Nc3c(C)cccc3Br
Cc1cccc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](CCCCN)C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cccc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](CCC(＝O)O)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
CN(C)CCN(C)C(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Br
CN1CCN(CC1)C(＝O)CCCOc2c(OC(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(C)cccc4Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)Nc3c(C)cccc3Br
CN(C)CCCN(C)C(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Br
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Br
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cccc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](Cc3ccc(O)cc3)C(＝O)O)Nc4c(C)cccc4Br
CCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3C
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCCCC3)Nc4c(C)cc(F)cc4C
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCCC4)c(OCF)ccc23
CCCCCN(C)CCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3C
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4nccn4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCOc4ccncc4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCn4ccnc4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)OCC[N+](C)(C)C)c(OCF)ccc23
CN(C)CCCN(C)C(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3C
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)OCC[N+](C)(C)C)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N4CCC[CH]4C(＝O)O)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N(C)CCN(C)C)Nc3c(C)cc(F)cc3C
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N4CCC[CH]4C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N[CH](Cc4ccccc4)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cc(F)cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCn4cnnn4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCOc4ccncc4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCO[CH]3O[CH](CO)[CH](O)[CH](O)[CH]3O)Nc4c(C)cc(F)cc4F
CCCCN(C)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3F
Cc1cc(F)cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCOc4ccncc4)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCN)Nc3c(C)cc(F)cc3F
COCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3F
Cc1cc(F)cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCCC4)c(OCF)ccc23
Cc1cc(F)cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCn4nccn4)c(OC(F)F)ccc23
CC(C)C[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3F)C(＝O)O
CC(C)[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3F)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](CCCCN)C(＝O)O)Nc3c(C)cc(F)cc3F
CN(C)CCN(C)C(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N3CCNCC3)Nc4c(C)cc(F)cc4F
Cc1cc(F)cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N[CH](Cc4ccc(O)cc4)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cc(F)cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N[CH](CCC(＝O)N)C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
CC(C)[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3F)C(＝O)O
Cc1cc(F)cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N[CH](Cc4ccccc4)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
CCCCN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCn3ccnc3)Nc4c(C)cc(F)cc4Cl
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCOc4cccnc4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COCCN(C)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3Cl
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4ncnn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCOc3cccnc3)Nc4c(C)cc(F)cc4Cl
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCOc4ccncc4)c(OC(F)F)ccc23
CCCCN(C)CCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3Cl
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCC(F)C4)c(OCF)ccc23
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCn4cccc4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)NCC(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](CCCCN)C(＝O)O)Nc3c(C)cc(F)cc3Cl
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCC(＝O)N[CH](CCCCN)C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH]([CH](C)O)C(＝O)O)Nc3c(C)cc(F)cc3Cl
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N[CH](CCCCN)C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N[CH](CCCNC(＝N)N)C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)OCC[N+](C)(C)C)c(OCF)ccc23
Cc1cc(F)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
COCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3Br
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCn4ccnn4)c(OC(F)F)ccc23
CCCCCN(C)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(C)cc(F)cc4Br
COCCOCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(F)cc3Br
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCn4ccnc4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](CCC(＝O)O)C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](CCC(＝O)N)C(＝O)O)Nc3c(C)cc(F)cc3Br
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)OCC[N+](C)(C)C)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](CCCCN)C(＝O)O)Nc3c(C)cc(F)cc3Br
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N[CH](CCCCN)C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N[CH](CCCCN)C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)OCC[N+](C)(C)C)c(OCF)ccc23
Cc1cc(F)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](CCCNC(＝N)N)C(＝O)O)Nc3c(C)cc(F)cc3Br
CCCNCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3C
Cc1cc(O)cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCC(F)(F)C4)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCn3cnnc3)Nc4c(C)cc(O)cc4C
CCCNCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3C
Cc1cc(O)cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4cncn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4cnnn4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCOc4ccncc4)c(OCF)ccc23
COCCN(C)CCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3C
Cc1cc(O)cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCOCC4)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCN3CCCCC3)Nc4c(C)cc(O)cc4C
Cc1cc(O)cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](CC(＝O)O)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH](CC(＝O)N)C(＝O)O)Nc3c(C)cc(O)cc3C
CN(C)CCCN(C)C(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3C
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3C
C[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3C)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](Cc3ccccc3)C(＝O)O)Nc4c(C)cc(O)cc4C
Cc1cc(O)cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCn4cccn4)c(OCF)ccc23
COCCOCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3F
CCCN(C)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3F
Cc1cc(O)cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4cccn4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4ncnn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
CNCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3F
COCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3F
Cc1cc(O)cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH](CC(C)C)C(＝O)O)Nc3c(C)cc(O)cc3F
Cc1cc(O)cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cc(O)cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCC(＝O)N4CCNCC4)c(OC(F)F)ccc23
CN1CCN(CC1)C(＝O)CCCOc2c(OCF)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(C)cc(O)cc4F
Cc1cc(O)cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCC(＝O)N[CH](CCCNC(＝N)N)C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N3CCNCC3)Nc4c(C)cc(O)cc4F
CC(C)[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3F)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)NCC[N+](C)(C)C)Nc3c(C)cc(O)cc3F
Cc1cc(O)cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N[CH](Cc4ccc(O)cc4)C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23
CCN(CC)CCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Cl
Cc1cc(O)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCCCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCC(F)C4)c(OC(F)F)ccc23
CCNCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Cl
CCCN(C)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3cnnc3)Nc4c(C)cc(O)cc4Cl
Cc1cc(O)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCOCCOCCOCCO)c(OC(F)(F)F)ccc23
CCN(CC)CCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Cl
Cc1cc(O)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCn4ccnc4)c(OCF)ccc23
Cc1cc(O)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)OCC[N+](C)(C)C)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N4CCC[CH]4C(＝O)O)c(OCF)ccc23
C[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Cl)C(＝O)O
C[CH](O)[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Cl)C(＝O)O
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Cl
Cc1cc(O)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N4CCNCC4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](CC(＝O)N)C(＝O)O)Nc3c(C)cc(O)cc3Cl
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCn4nccn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCOCCOCCOCCO)Nc3c(C)cc(O)cc3Br
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4cnnc4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCOc4ccccn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCOc3ccncc3)Nc4c(C)cc(O)cc4Br
CCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Br
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCn4ncnn4)c(OCF)ccc23
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCOCCOCCOCCO)c(OC(F)(F)F)ccc23
CC[CH](C)[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Br)C(＝O)O
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](Cc4ccc(O)cc4)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](CCCNC(＝N)N)C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCC(＝O)N4CCC[CH]4C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23
CN(C)CCN(C)C(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(O)cc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](CC(＝O)O)C(＝O)O)Nc3c(C)cc(O)cc3Br
Cc1cc(O)cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N[CH](CCCNC(＝N)N)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cc(cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCn4cncn4)c(OC(F)F)ccc23)C(＝O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCn4cnnc4)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(＝O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCOCCO)c(OCF)ccc23)C(＝O)O
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3C)C(＝O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4cccn4)c(OC(F)F)ccc23)C(＝O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4ncnn4)c(OCF)ccc23)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCOc3ccncc3)Nc4c(C)cc(cc4C)C(＝O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCOCC4)c(OC(F)F)ccc23)C(＝O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCOCCO)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(＝O)O
CN(C)CCNC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3C)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N(C)CCCN(C)C)Nc3c(C)cc(cc3C)C(＝O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N4CCNCC4)c(OC(F)F)ccc23)C(＝O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(＝O)O
Cc1cc(cc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCC(＝O)N[CH](CCCNC(＝N)N)C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23)C(＝O)O
C[CH](O)[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3C)C(＝O)O)C(＝O)O
CN(C)CCOC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3C)C(＝O)O
CN(C)CCNC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3C)C(＝O)O
Cc1cc(cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OCF)ccc23)C(＝O)O
Cc1cc(cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCOc4ccccn4)c(OC(F)F)ccc23)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCOc3cccnc3)Nc4c(C)cc(cc4F)C(＝O)O
Cc1cc(cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCOc4ccncc4)c(OC(F)F)ccc23)C(＝O)O
CCCNCCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3F)C(＝O)O
Cc1cc(cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCn4cnnc4)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(＝O)O
Cc1cc(cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCOc4ccccn4)c(OCF)ccc23)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCOc3ccncc3)Nc4c(C)cc(cc4F)C(＝O)O
Cc1cc(cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N)c(OC(F)F)ccc23)C(＝O)O
Cc1cc(cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](Cc4ccc(O)cc4)C(＝O)O)c(OCF)ccc23)C(＝O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3F)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](CC(C)C)C(＝O)O)Nc3c(C)cc(cc3F)C(＝O)O
Cc1cc(cc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N4CCC[CH]4C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(＝O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3F)C(＝O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3F)C(＝O)O
CC[CH](C)[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3F)C(＝O)O)C(＝O)O
CCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(＝O)O
CCCCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCCC3)Nc4c(C)cc(cc4Cl)C(＝O)O
Cc1cc(cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCn4cnnc4)c(OCF)ccc23)C(＝O)O
Cc1cc(cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4cccc4)c(OCF)ccc23)C(＝O)O
Cc1cc(cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4cncn4)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3cnnn3)Nc4c(C)cc(cc4Cl)C(＝O)O
CN(C)CCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(＝O)O
CCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(＝O)O
COCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(＝O)O
Cc1cc(cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCOCCOCCOCCO)c(OC(F)F)ccc23)C(＝O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(＝O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(＝O)O
Cc1cc(cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCC(＝O)N4CCNCC4)c(OC(F)F)ccc23)C(＝O)O
Cc1cc(cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)NCC(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23)C(＝O)O
Cc1cc(cc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N[CH](Cc4ccccc4)C(＝O)O)c(OCF)ccc23)C(＝O)O
CSCC[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(＝O)O)C(＝O)O
CN1CCN(CC1)C(＝O)CCCCCOc2c(OCF)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(C)cc(cc4Cl)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)Nc3c(C)cc(cc3Cl)C(＝O)O
CN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Br)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCOCC3)Nc4c(C)cc(cc4Br)C(＝O)O
Cc1cc(cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCOCCOCCO)c(OCF)ccc23)C(＝O)O
Cc1cc(cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN)c(OC(F)F)ccc23)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCN3CCCC3)Nc4c(C)cc(cc4Br)C(＝O)O
Cc1cc(cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCn4cnnn4)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH](Cc3c[nH]c4ccccc34)C(＝O)O)Nc5c(C)cc(cc5Br)C(＝O)O
Cc1cc(cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](Cc4c[nH]c5ccccc45)C(＝O)O)c(OCF)ccc23)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N3CCN(C)CC3)Nc4c(C)cc(cc4Br)C(＝O)O
Cc1cc(cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N)c(OC(F)F)ccc23)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)NCC(＝O)O)Nc3c(C)cc(cc3Br)C(＝O)O
C[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cc(cc3Br)C(＝O)O)C(＝O)O
Cc1cc(cc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23)C(＝O)O
CCN(CC)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F
NC(＝N)NCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCOCCOCCOCCO)Nc3c(F)cccc3F
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCOCC3)Nc4c(F)cccc4F
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3ccnn3)Nc4c(F)cccc4F
COCCOCCOCCCCCOc1c2NC(＝O)C＝C(Nc3c(F)cccc3F)c2ccc1OC(F)(F)F
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCn3ccnc3)Nc4c(F)cccc4F
COCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F
NCCCC[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F)C(＝O)O
NC(＝N)NCCC[CH](NC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F)C(＝O)O
NC(＝O)CC[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F)C(＝O)O
NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N3CCNCC3)Nc4c(F)cccc4F
NC(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F
C[N+](C)(C)CCNC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F
C[N+](C)(C)CCNC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N(C)CC[N+](C)(C)C)Nc3c(F)cccc3F
NCCCC[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3F)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](Cc3cnc[nH]3)C(＝O)O)Nc4c(F)cccc4F
NCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl
Fc1cccc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCn4nccn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN(C)C)Nc3c(F)cccc3Cl
Fc1cccc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCOc3ccccn3)Nc4c(F)cccc4Cl
OCCOCCOCCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl
CN1CCN(CC1)C(＝O)COc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cccc4Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH](CCCCN)C(＝O)O)Nc3c(F)cccc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](C)C(＝O)O)Nc3c(F)cccc3Cl
OC(＝O)[CH](Cc1ccc(O)cc1)NC(＝O)CCCOc2c(OCF)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cccc4Cl
C[CH](O)[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl)C(＝O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl
OC(＝O)CNC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl
C[CH](O)[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Cl)C(＝O)O
OC(＝O)[CH](Cc1cnc[nH]1)NC(＝O)CCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cccc4Cl
NC(＝O)C[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc 12)Nc3c(F)cccc3Cl)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCOc3cccnc3)Nc4c(F)cccc4Br
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(F)cccc4Br
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCOc3ccccn3)Nc4c(F)cccc4Br
CNCCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Br
COCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Br
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCN3CCC(F)(F)C3)Nc4c(F)cccc4Br
NC(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Br
CC[CH](C)[CH](NC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Br)C(＝O)O
NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Br
CN(C)CCNC(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Br
OC(＝O)[CH](Cc1ccccc1)NC(＝O)CCCCOc2c(OCF)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cccc4Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)Nc3c(F)cccc3Br
CN(C)CCNC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cccc3Br
OC(＝O)[CH](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(＝O)CCCCCOc3c(OCF)ccc4C(＝CC(＝O)Nc34)Nc5c(F)cccc5Br
CCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
Fc1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCn4ccnc4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(F)c1
CCCNCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
NC(＝N)NCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
NC(＝N)NCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
CCCNCCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCN3CCCC(F)C3)Nc4c(F)cc(F)cc4F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCn3ccnc3)Nc4c(F)cc(F)cc4F
CN(C)CCOC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)NCC[N+](C)(C)C)Nc3c(F)cc(F)cc3F
CN(C)CCCN(C)C(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
CN(C)CCNC(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](CC(C)C)C(＝O)O)Nc3c(F)cc(F)cc3F
C[N+](C)(C)CCOC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](Cc3ccc(O)cc3)C(＝O)O)Nc4c(F)cc(F)cc4F
NC(＝O)C[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F)C(＝O)O
C[N+](C)(C)CCOC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F
OC(＝O)[CH](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(＝O)CCCCCOc3c(OC(F)F)ccc4C(＝CC(＝O)Nc34)Nc5c(F)cc(F)cc5F
NC(＝N)NCCC[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3F)C(＝O)O
CCCN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCCCC3)Nc4c(F)cc(F)cc4Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCCC(F)C3)Nc4c(F)cc(F)cc4Cl
CCN(C)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCC(F)(F)CC3)Nc4c(F)cc(F)cc4Cl
COCCOCCOCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
Fc1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCN3CCCC3)Nc4c(F)cc(F)cc4Cl
NC(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N(C)CCN(C)C)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
CN(C)CCN(C)C(＝O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
C[N+](C)(C)CCNC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N(C)CCC[N+](C)(C)C)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
C[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl)C(＝O)O
CN(C)CCOC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Cl
OC(＝O)[CH](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(＝O)CCCCCOc3c(OC(F)(F)F)ccc4C(＝CC(＝O)Nc34)Nc5c(F)cc(F)cc5Cl
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCCC3)Nc4c(F)cc(F)cc4Br
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCOc3ccccn3)Nc4c(F)cc(F)cc4Br
CCNCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCOc3cccnc3)Nc4c(F)cc(F)cc4Br
OC[CH]1O[CH](OCCCCCCOc2c(OC(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cc(F)cc4Br)[CH](O)[CH](O)[CH]1O
COCCOCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
OCCOCCOCCOCCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH]([CH](C)O)C(＝O)O)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](CCSC)C(＝O)O)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
NC(＝N)NCCC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Br)C(＝O)O
CN(C)CCNC(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
CN(C)CCCN(C)C(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
OC(＝O)[CH](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(＝O)CCCCCOc3c(OCF)ccc4C(＝CC(＝O)Nc34)Nc5c(F)cc(F)cc5Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](CCCCN)C(＝O)O)Nc3c(F)cc(F)cc3Br
Oc1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(F)c1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCOCCO)Nc3c(F)cc(O)cc3F
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F
CN(C)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCCC(F)C3)Nc4c(F)cc(O)cc4F
Oc1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCN4CCCC(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(F)c1
Oc1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4ccnc4)c(OC(F)F)ccc23)c(F)c1
Oc1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCC(F)(F)CC4)c(OC(F)F)ccc23)c(F)c1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCOc3ccccn3)Nc4c(F)cc(O)cc4F
C[N+](C)(C)CCOC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH](Cc3ccccc3)C(＝O)O)Nc4c(F)cc(O)cc4F
C[N+](C)(C)CCNC(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F
C[N+](C)(C)CCNC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F
CN(CC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)OCCN(C)C)Nc3c(F)cc(O)cc3F
C[N+](C)(C)CCNC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F
CN(C)CCOC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](CC(＝O)N)C(＝O)O)Nc3c(F)cc(O)cc3F
NC(＝O)CC[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3F)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl
Oc1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCn4cccc4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
Oc1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4cnnc4)c(OC(F)F)ccc23)c(Cl)c1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCOc3cccnc3)Nc4c(F)cc(O)cc4Cl
OCCOCCOCCOCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl
CCCCCN(C)CCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl
Oc1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCn4ncnn4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
CN(C)CCOC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl
NC(＝N)NCCC[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl)C(＝O)O
CSCC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)Nc3c(F)cc(O)cc3C1
OC(＝O)[CH](Cc1cnc[nH]1)NC(＝O)CCCOc2c(OCF)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cc(O)cc4Cl
CN(C)CCCN(C)C(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](Cc3c[nH]c4ccccc34)C(＝O)O)Nc5c(F)cc(O)cc5Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](CCSC)C(＝O)O)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl
C[CH](O)[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl)C(＝O)O
NC(＝N)NCCC[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Cl)C(＝O)O
CCNCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br
NC(＝N)NCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br
Oc1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCn4cnnn4)c(OCF)ccc23)c(Br)c1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3nccn3)Nc4c(F)cc(O)cc4Br
OCCOCCOCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCN3CCC(F)C3)Nc4c(F)cc(O)cc4Br
C[N+](C)(C)CCOC(＝O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br
OC(＝O)[CH](Cc1ccccc1)NC(＝O)COc2c(OCF)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cc(O)cc4Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH](Cc3ccc(O)cc3)C(＝O)O)Nc4c(F)cc(O)cc4Br
OC(＝O)CC[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br)C(＝O)O
NCCCC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)CC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br)C(＝O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](CCCNC(＝N)N)C(＝O)O)Nc3c(F)cc(O)cc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N)Nc3c(F)cc(O)cc3Br
Oc1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N4CCNCC4)c(OCF)ccc23)c(Br)c1
CN1CCN(CC1)C(＝O)CCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cc(O)cc4Br
CSCC[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(O)cc3Br)C(＝O)O
CCCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCOCCOCCO)Nc3c(F)cc(cc3F)C(＝O)O
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(＝O)O
OC(＝O)c1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4ccnc4)c(OC(F)F)ccc23)c(F)c1
OC(＝O)c1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4cnnc4)c(OCF)ccc23)c(F)c1
COCCOCCOCCOCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCN3CCOCC3)Nc4c(F)cc(cc4F)C(＝O)O
OC(＝O)c1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCOCC4)c(OC(F)F)ccc23)c(F)c1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)NCC[N+](C)(C)C)Nc3c(F)cc(cc3F)C(＝O)O
CN(C)CCN(C)C(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(＝O)O
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(＝O)O
OC(＝O)c1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCC(＝O)N4CCNCC4)c(OC(F)F)ccc23)c(F)c1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)Nc3c(F)cc(cc3F)C(＝O)O
OC(＝O)[CH]1CCCN1C(＝O)CCCCOc2c(OC(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cc(cc4F)C(＝O)O
C[CH](O)[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(＝O)O)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](CC(C)C)C(＝O)O)Nc3c(F)cc(cc3F)C(＝O)O
CSCC[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(＝O)O)C(＝O)O
CSCC[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3F)C(＝O)O)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCn3nccn3)Nc4c(F)cc(cc4Cl)C(＝O)O
OCCOCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Cl)C(＝O)O
OC(＝O)c1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCN4CCC(F)(F)CC4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3cccn3)Nc4c(F)cc(cc4Cl)C(＝O)O
OC(＝O)c1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCOc4ccncc4)c(OCF)ccc23)c(Cl)c1
OC(＝O)c1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
OC(＝O)c1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCn4ncnn4)c(OC(F)F)ccc23)c(Cl)c1
COCCOCCOCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Cl)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N3CCNCC3)Nc4c(F)cc(cc4Cl)C(＝O)O
CSCC[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Cl)C(＝O)O)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)NCC(＝O)O)Nc3c(F)cc(cc3Cl)C(＝O)O
C[CH](O)[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Cl)C(＝O)O)C(＝O)O
NC(＝N)NCCC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Cl)C(＝O)O)C(＝O)O
OC(＝O)[CH](Cc1cnc[nH]1)NC(＝O)CCCOc2c(OC(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cc(cc4Cl)C(＝O)O
C[N+](C)(C)CCNC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Cl)C(＝O)O
CN(C)CCCN(C)C(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Cl)C(＝O)O
CCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCOCC3)Nc4c(F)cc(cc4Br)C(＝O)O
OC(＝O)c1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCn4cccc4)c(OC(F)F)ccc23)c(Br)c1
CCN(CC)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)c1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4ccnn4)c(OC(F)F)ccc23)c(Br)c1
OC(＝O)c1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4cncn4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c1
OC(＝O)c1cc(F)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCn4ccnn4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCOCCOCCO)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(＝O)O
CC(C)C[CH](NC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(＝O)O)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH](Cc3ccc(O)cc3)C(＝O)O)Nc4c(F)cc(cc4Br)C(＝O)O
NC(＝O)C[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(＝O)O)C(＝O)O
CC(C)[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(＝O)O)C(＝O)O
NCCCC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(＝O)O)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](CC(＝O)N)C(＝O)O)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N3CCNCC3)Nc4c(F)cc(cc4Br)C(＝O)O
CC(C)C[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(＝O)O)C(＝O)O
CC[CH](C)[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(＝O)O)C(＝O)O
CN(C)CCOC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(＝O)O
C[CH](O)[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(＝O)O)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](CC(＝O)N)C(＝O)O)Nc3c(F)cc(cc3Br)C(＝O)O
CCCNCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl
CCCNCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl
CCCNCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl
OCCOCCOCCOCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCNC(＝N)N)Nc3c(Cl)cccc3Cl
FC(F)(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCOCC3)Nc4c(Cl)cccc4Cl
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3cccc3)Nc4c(Cl)cccc4Cl
CCCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCOc3cccnc3)Nc4c(Cl)cccc4Cl
CN(C)CCOC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N(C)CCCN(C)C)Nc3c(Cl)cccc3Cl
OC(＝O)[CH](Cc1ccccc1)NC(＝O)COc2c(OC(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cccc4Cl
NC(＝O)CC[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3C1)C(＝O)O
C[CH](O)[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl)C(＝O)O
C[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl)C(＝O)O
CC[CH](C)[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl)C(＝O)O
OC(＝O)[CH](Cc1ccc(O)cc1)NC(＝O)CCCCCOc2c(OCF)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cccc4Cl
NCCCC[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Cl)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](CCC(＝O)O)C(＝O)O)Nc3c(Cl)cccc3Cl
NC(＝N)NCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br
FC1CCCN(CCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cccc4Br)C1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCn3ccnc3)Nc4c(Cl)cccc4Br
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(Cl)cccc4Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3cnnn3)Nc4c(Cl)cccc4Br
FC(F)(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3cnnn3)Nc4c(Cl)cccc4Br
CNCCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br
CCCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCn3cnnc3)Nc4c(Cl)cccc4Br
COCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br
C[N+](C)(C)CCNC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)NCC(＝O)O)Nc3c(Cl)cccc3Br
NC(＝O)CC[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br)C(＝O)O
CN(C)CCNC(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br
CC(C)C[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](C)C(＝O)O)Nc3c(Cl)cccc3Br
C[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)C[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br)C(＝O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cccc3Br
COCCOCCOCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCOCCOCCOCCO)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Cl
Fc1cc(Cl)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCN4CCC(F)(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3cccn3)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Cl
OCCOCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCNC(＝N)N)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Cl
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCn3nccn3)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Cl
Fc1cc(Cl)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCn4ncnn4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
CN(C)CCOC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Cl
OC(＝O)CNC(＝O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Cl
OC(＝O)[CH](Cc1ccccc1)NC(＝O)COc2c(OC(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N3CCNCC3)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Cl
OC(＝O)[CH]1CCCN1C(＝O)CCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Cl
OC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Cl)C(＝O)O
Fc1cc(Cl)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N4CCNCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
NC(＝O)C[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Cl)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N3CCC[CH]3C(＝O)O)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Cl
OC(＝O)[CH](Cc1ccccc1)NC(＝O)CCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Cl
OC(＝O)[CH](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(＝O)CCCCCOc3c(OC(F)F)ccc4C(＝CC(＝O)Nc34)Nc5c(Cl)cc(F)cc5Cl
CCCN(C)CCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
CCNCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCCC(F)C3)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Br
CCN(CC)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
FC1CCN(CCCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Br)CC1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCOc3ccncc3)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Br
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N3CCNCC3)Nc4c(Cl)cc(F)cc4Br
NCCCC[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br)C(＝O)O
CN(C)CCOC(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
CSCC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br)C(＝O)O
C[N+](C)(C)CCNC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N(C)CCCN(C)C)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
CN(C)CCCN(C)C(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br
NC(＝N)NCCC[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(F)cc3Br)C(＝O)O
Oc1cc(Cl)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCn4nccn4)c(OCF)ccc23)c(Cl)c1
OCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
NCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
CCN(CC)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
CN(C)CCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
CCCNCCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(Cl)cc(O)cc4Cl
Oc1cc(Cl)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCOc4cccnc4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)OCCN(C)C)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
OC(＝O)CNC(＝O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)NCC(＝O)O)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
CSCC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl)C(＝O)O
NCCCC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl)C(＝O)O
OC(＝O)[CH](Cc1cnc[nH]1)NC(＝O)CCCOc2c(OCF)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(O)cc4Cl
NC(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
OC(＝O)CNC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
C[N+](C)(C)CCNC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)NCC(＝O)O)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Cl
OC(＝O)[CH](Cc1ccccc1)NC(＝O)CCCCCOc2c(OC(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(O)cc4Cl
CCN(CC)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCC(F)(F)C3)Nc4c(Cl)cc(O)cc4Br
Oc1cc(Cl)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCOc4cccnc4)c(OC(F)F)ccc23)c(Br)c1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
Oc1cc(Cl)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCN4CCCC(F)C4)c(OC(F)F)ccc23)c(Br)c1
COCCOCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
CCCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
Oc1cc(Cl)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCOc4ccccn4)c(OCF)ccc23)c(Br)c1
Oc1cc(Cl)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N4CCNCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH](CCSC)C(＝O)O)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
NC(＝O)CC[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br)C(＝O)O
CN1CCN(CC1)C(＝O)CCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(O)cc4Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](C)C(＝O)O)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
CN(C)CCCN(C)C(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
OC(＝O)CNC(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](CCC(＝O)O)C(＝O)O)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
CN(C)CCN(C)C(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(O)cc3Br
OC(＝O)[CH](Cc1ccccc1)NC(＝O)CCCCCOc2c(OC(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(O)cc4Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN(C)C)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(＝O)O
OC(＝O)c1cc(Cl)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCOc4cccnc4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Cl)c1
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(＝O)O
NC(＝N)NCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCCC(F)C3)Nc4c(Cl)cc(cc4Cl)C(＝O)O
OC(＝O)c1cc(Cl)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCN4CCC(F)(F)C4)c(OC(F)F)ccc23)c(Cl)c1
CNCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(＝O)O
CCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(＝O)O
COCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N3CCC[CH]3C(＝O)O)Nc4c(Cl)cc(cc4Cl)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)NCC(＝O)O)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(＝O)O
OC(＝O)[CH](Cc1ccccc1)NC(＝O)CCCOc2c(OCF)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(cc4Cl)C(＝O)O
CN(C)CCCN(C)C(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](CC(C)C)C(＝O)O)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(＝O)O
C[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Cl)C(＝O)O)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCNC(＝N)N)Nc3c(Cl)cc(cc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)c1cc(Cl)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCC(F)(F)C4)c(OC(F)F)ccc23)c(Br)c1
CN(C)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Br)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCOCC3)Nc4c(Cl)cc(cc4Br)C(＝O)O
OC(＝O)c1cc(Cl)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCn4ncnn4)c(OCF)ccc23)c(Br)c1
COCCOCCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Br)C(＝O)O
NC(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Br)C(＝O)O
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Br)C(＝O)O
CN1CCN(CC1)C(＝O)COc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(cc4Br)C(＝O)O
C[N+](C)(C)CCNC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Br)C(＝O)O
CN(C)CCCN(C)C(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cc(cc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)[CH]1CCCN1C(＝O)CCCCCOc2c(OCF)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cc(cc4Br)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](CCCNC(＝N)N)C(＝O)O)Nc3c(Cl)cc(cc3Br)C(＝O)O
CCCN(C)CCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br
FC(F)(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCn3cncn3)Nc4c(Br)cccc4Br
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCOCC3)Nc4c(Br)cccc4Br
COCCOCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br
CCN(CC)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc 12)Nc3c(Br)cccc3Br
FC(F)(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCN3CCOCC3)Nc4c(Br)cccc4Br
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCn3cccn3)Nc4c(Br)cccc4Br
CN1CCN(CC1)C(＝O)COc2c(OC(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Br)cccc4Br
C[CH](NC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br)C(＝O)O
C[N+](C)(C)CCNC(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br
C[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)[CH](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(＝O)CCCOc3c(OC(F)(F)F)ccc4C(＝CC(＝O)Nc34)Nc5c(Br)cccc5Br
C[N+](C)(C)CCNC(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](CC(C)C)C(＝O)O)Nc3c(Br)cccc3Br
CN(C)CCN(C)C(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br
CN(CC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cccc3Br
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N3CCNCC3)Nc4c(Br)cccc4Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](CC(＝O)N)C(＝O)O)Nc3c(Br)cccc3Br
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCCC(F)(F)C3)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCC(F)(F)CC3)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
COCCN(C)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCOCC3)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
Fc1cc(Br)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4cccc4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c1
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3cnnn3)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
CNCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCn3ccnn3)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
NCCCC[CH](NC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)[CH](Cc1cnc[nH]1)NC(＝O)COc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)NCCN(C)C)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br
CN(CC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br
OC(＝O)[CH](Cc1ccccc1)NC(＝O)CCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br
CN(C)CCNC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N3CCN(C)CC3)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
OC(＝O)CNC(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N3CCNCC3)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
C[CH](O)[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(F)cc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)[CH](Cc1cnc[nH]1)NC(＝O)CCCCCOc2c(OCF)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Br)cc(F)cc4Br
CCNCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br
Oc1cc(Br)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(Br)cc(O)cc4Br
CCCNCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br
Oc1cc(Br)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCN4CCCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCC(F)(F)C3)Nc4c(Br)cc(O)cc4Br
Oc1cc(Br)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCOc4ccccn4)c(OCF)ccc23)c(Br)c1
CN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br
Oc1cc(Br)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCOCC4)c(OCF)ccc23)c(Br)c1
Oc1cc(Br)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCn4cccc4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N(C)CCCN(C)C)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br
CN1CCN(CC1)C(＝O)COc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Br)cc(O)cc4Br
NCCCC[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)[CH](Cc1cnc[nH]1)NC(＝O)COc2c(OCF)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Br)cc(O)cc4Br
OC(＝O)CNC(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br
CSCC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br)C(＝O)O
NC(＝N)NCCC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](CC(＝O)N)C(＝O)O)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br
CN(C)CCNC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br
C[CH](O)[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(O)cc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)[CH](Cc1cnc[nH]1)NC(＝O)CCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Br)cc(O)cc4Br
CNCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(＝O)O
CCN(C)CCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)c1cc(Br)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCC(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23)c(Br)c1
OC(＝O)c1cc(Br)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OCF)ccc23)c(Br)c1
OC(＝O)c1cc(Br)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4cnnn4)c(OC(F)F)ccc23)c(Br)c1COCCOCCOCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc (cc3Br)C(＝O)O
CNCCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(＝O)O
COCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCN3CCCC(F)(F)C3)Nc4c(Br)cc(cc4Br)C(＝O)O
OCCOCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(＝O)O
CN(C)CCNC(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)c1cc(Br)c(NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCC(＝O)N4CCNCC4)c(OC(F)F)ccc23)c(Br)c1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(＝O)O
CN(C)CCNC(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(＝O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(＝O)O
C[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(＝O)O)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](CCCCN)C(＝O)O)Nc3c(Br)cc(cc3Br)C(＝O)O
CCN(CC)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
CCCCN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCCC(F)(F)C3)Nc4c(C)cncc4C
Cc1cncc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCn4nccn4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cncc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCn4cncn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
CNCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
COCCN(C)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(C)cncc4C
Cc1cncc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4nccn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cncc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCOc4cccnc4)c(OC(F)F)ccc23
CCNCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
CCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
CCCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
C[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C)C(＝O)O
Cc1cncc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N4CCC[CH]4C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH](Cc3ccccc3)C(＝O)O)Nc4c(C)cncc4C
C[CH](O)[CH](NC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C)C(＝O)O
Cc1cncc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCC(＝O)OCC[N+](C)(C)C)c(OC(F)F)ccc23
CN(CC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
CN(C)CCCN(C)C(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N3CCN(C)CC3)Nc4c(C)cncc4C
Cc1cncc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N3CCNCC3)Nc4c(C)cncc4C
Cc1cncc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
C[CH](O)[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C)C(＝O)O
Cc1cncc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N4CCNCC4)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)NCC(＝O)O)Nc3c(C)cncc3C
Cc1cncc(C)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N4CCC[CH]4C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23
CSCC[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3C)C(＝O)O
Cc1cncc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCCCC4)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCC(F)(F)CC3)Nc4c(C)cncc4F
COCCOCCOCCOCCCCOc1c2NC(＝O)C＝C(Nc3c(C)cncc3F)c2ccc1OCF
COCCOCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F
CN(C)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F
Cc1cncc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCN4CCC(F)(F)CC4)c(OCF)ccc23
Cc1cncc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4cccn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCOCCO)Nc3c(C)cncc3F
CNCCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F
CCN(CC)CCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F
Cc1cncc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COCCOCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F
Cc1cncc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)OCC[N+](C)(C)C)c(OCF)ccc23
CN1CCN(CC1)C(＝O)COc2c(OC(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(C)cncc4F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH](C(C)C)C(＝O)O)Nc3c(C)cncc3F
Cc1cncc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](Cc4c[nH]c5ccccc45)C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cncc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCC(＝O)NCC[N+](C)(C)C)c(OC(F)F)ccc23
CN1CCN(CC1)C(＝O)CCCOc2c(OCF)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(C)cncc4F
CN1CCN(CC1)C(＝O)CCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(C)cncc4F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](C)C(＝O)O)Nc3c(C)cncc3F
CN(C)CCN(C)C(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F
CN(CC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F
CN1CCN(CC1)C(＝O)CCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(C)cncc4F
CSCC[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](CCC(＝O)N)C(＝O)O)Nc3c(C)cncc3F
CN(C)CCN(C)C(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3F
Cc1cncc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cncc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N[CH](CO)C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](CCCCN)C(＝O)O)Nc3c(C)cncc3F
Cc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCOCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCC(F)CC4)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCC(F)(F)C3)Nc4c(C)cncc4Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCOc4cccnc4)c(OCF)ccc23
CCN(CC)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCn4ccnc4)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3ccnn3)Nc4c(C)cncc4Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCOc4ccncc4)c(OCF)ccc23
CNCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCOc4ccncc4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCOCCO)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)OCCN(C)C)Nc3c(C)cncc3Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)OCC[N+](C)(C)C)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)OCC[N+](C)(C)C)c(OC(F)(F)F)ccc23
C[CH](O)[CH](NC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Cl)C(＝O)O
CN(C)CCCN(C)C(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Cl
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](C(C)C)C(＝O)O)Nc3c(C)cncc3C1
Cc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCC(＝O)N[CH](CCC(＝O)N)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
CN(C)CCNC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)NCC[N+](C)(C)C)Nc3c(C)cncc3Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N[CH](CCCNC(＝N)N)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
Cc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCC(＝O)N[CH](CC(＝O)O)C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23
CN(C)CCOC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)NCC(＝O)O)c(OCF)ccc23
C[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Cl)C(＝O)O
Cc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N[CH](Cc4c[nH]c5ccccc45)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](Cc3cnc[nH]3)C(＝O)O)Nc4c(C)cncc4Cl
Cc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N[CH](Cc4cnc[nH]4)C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cncc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCCC(F)C4)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cncc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OC(F)F)ccc23
Cc1cncc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCC(F)(F)C4)c(OCF)ccc23
Cc1cncc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCOc4ccncc4)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCOCCO)Nc3c(C)cncc3Br
CN(C)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br
CCN(CC)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br
CCCCCN(C)CCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br
Cc1cncc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCN4CCOCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COCCOCCOCCOCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br
Cc1cncc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCC(F)CC4)c(OCF)ccc23
Cc1cncc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCC(F)(F)C4)c(OC(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCn3ccnn3)Nc4c(C)cncc4Br
Cc1cncc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCOc4ccncc4)c(OC(F)F)ccc23
COCCOCCOCCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br
CN(C)CCOC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N(C)CC[N+](C)(C)C)Nc3c(C)cncc3Br
 Cc1cncc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](Cc4c[nH]c5ccccc45)C(＝O)O)c(OC(F)(F)F)ccc23
Cc1cncc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCC(＝O)N[CH](CC(＝O)O)C(＝O)O)c(OC(F)F)ccc23
CC[CH](C)[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br)C(＝O)O
CC[CH](C)[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N3CCC[CH]3C(＝O)O)Nc4c(C)cncc4Br
Cc1cncc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCC(＝O)N[CH](CCCNC(＝N)N)C(＝O)O)c(OCF)ccc23
CC(C)[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br)C(＝O)O
C[CH](O)[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br)C(＝O)O
C[CH](O)[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](Cc3cnc[nH]3)C(＝O)O)Nc4c(C)cncc4Br
CN(C)CCNC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br
CN(CCC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(C)cncc3Br
Cc1cncc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCC(＝O)N4CCNCC4)c(OCF)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N3CCC[CH]3C(＝O)O)Nc4c(C)cncc4Br
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCCCC3)Nc4c(F)cncc4F
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCCC(F)C3)Nc4c(F)cncc4F
FC1CCN(CCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cncc4F)C1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCn3nccn3)Nc4c(F)cncc4F
CCCNCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
CCN(C)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
COCCN(C)CCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3cnnc3)Nc4c(F)cncc4F
COCCN(C)CCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(F)cncc4F
Fc1cncc(F)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCn4ncnn4)c(OC(F)(F)F)ccc23
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCOc3ccccn3)Nc4c(F)cncc4F
COCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
C[N+](C)(C)CCNC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N(C)CCC[N+](C)(C)C)Nc3c(F)cncc3F
CC(C)C[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F)C(＝O)O
OC(＝O)[CH](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(＝O)COc3c(OCF)ccc4C(＝CC(＝O)Nc34)Nc5c(F)cncc5F
OC(＝O)[CH](Cc1cnc[nH]1)NC(＝O)COc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cncc4F
NC(＝O)CC[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F)C(＝O)O
CC(C)[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N3CCC[CH]3C(＝O)O)Nc4c(F)cncc4F
OC(＝O)[CH](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(＝O)CCCOc3c(OCF)ccc4C(＝CC(＝O)Nc34)Nc5c(F)cncc5F
OC(＝O)[CH](Cc1cnc[nH]1)NC(＝O)CCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cncc4F
NC(＝O)CC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)NCCN(C)C)Nc3c(F)cncc3F
CC[CH](C)[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F)C(＝O)O
CSCC[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F)C(＝O)O
CSCC[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F)C(＝O)O
NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
CN(C)CCN(C)C(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N(C)CCCN(C)C)Nc3c(F)cncc3F
NCCCC[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3F)C(＝O)O
CCCCN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
CCCCCN(C)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCn3cnnn3)Nc4c(F)cncc4Cl
COCCOCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
OCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN(C)C)Nc3c(F)cncc3Cl
CN(C)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
CCN(C)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
CCN(C)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
NC(＝N)NCCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCn3cccc3)Nc4c(F)cncc4Cl
Fc1cncc(Cl)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCOc4cccnc4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COCCOCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc 12)Nc3c(F)cncc3Cl
C[CH](NC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH](CC(C)C)C(＝O)O)Nc3c(F)cncc3Cl
NCCCC[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl)C(＝O)O
NC(＝N)NCCC[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl)C(＝O)O
NC(＝N)NCCC[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl)C(＝O)O
CN(C)CCN(C)C(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](C)C(＝O)O)Nc3c(F)cncc3Cl
OC(＝O)[CH]1CCCN1C(＝O)CCCOc2c(OCF)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cncc4Cl
NC(＝O)C[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl)C(＝O)O
OC(＝O)[CH]1CCCN1C(＝O)CCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cncc4Cl
OC(＝O)[CH](Cc1ccccc1)NC(＝O)CCCCOc2c(OC(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cncc4Cl
OC(＝O)[CH](Cc1cnc[nH]1)NC(＝O)CCCCOc2c(OCF)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cncc4Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](CC(＝O)N)C(＝O)O)Nc3c(F)cncc3Cl
NC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](CC(C)C)C(＝O)O)Nc3c(F)cncc3Cl
OC(＝O)[CH](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(＝O)CCCCCOc3c(OC(F)(F)F)ccc4C(＝CC(＝O)Nc34)Nc5c(F)cncc5Cl
OC(＝O)C[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Cl)C(＝O)O
Fc1cncc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCN4CCCCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCn3nccn3)Nc4c(F)cncc4Br
COCCOCCOCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br
OCCOCCOCCOCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN(C)C)Nc3c(F)cncc3Br
Fc1cncc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCN4CCCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCC(F)(F)C3)Nc4c(F)cncc4Br
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCOc3ccncc3)Nc4c(F)cncc4Br
OCCOCCOCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br
NCCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCNC(＝N)N)Nc3c(F)cncc3Br
Fc1cncc(Br)c1NC2＝CC(＝O)Nc3c(OCCCCCCN4CCCCC4)c(OC(F)(F)F)ccc23
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCOc3ccncc3)Nc4c(F)cncc4Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)NCC[N+](C)(C)C)Nc3c(F)cncc3Br
CC(C)C[CH](NC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br)C(＝O)O
CC[CH](C)[CH](NC(＝O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)[CH](Cc1ccccc1)NC(＝O)COc2c(OC(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(F)cncc4Br
NCCCC[CH](NC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br)C(＝O)O
CN(CC[N+](C)(C)C)C(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br
CC(C)[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](CCCNC(＝N)N)C(＝O)O)Nc3c(F)cncc3Br
NC(＝O)C[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N(C)CCC[N+](C)(C)C)Nc3c(F)cncc3Br
C[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br)C(＝O)O
C[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br)C(＝O)O
CC(C)C[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc 12)Nc3c(F)cncc3Br)C(＝O)O
C[N+](C)(C)CCOC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br
CN(C)CCNC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)NCC[N+](C)(C)C)Nc3c(F)cncc3Br
C[N+](C)(C)CCNC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(F)cncc3Br
CN(C)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCOCCO)Nc3c(Cl)cncc3Cl
OCCOCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl
OCCOCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN)Nc3c(Cl)cncc3Cl
FC(F)(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCCC(F)(F)C3)Nc4c(Cl)cncc4Cl
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCN3CCC(F)C3)Nc4c(Cl)cncc4Cl
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3nccn3)Nc4c(Cl)cncc4Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3cnnc3)Nc4c(Cl)cncc4Cl
FC1CCN(CCCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cncc4Cl)CC1
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCN3CCC(F)(F)CC3)Nc4c(Cl)cncc4Cl
OCCOCCOCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCOCCOCCOCCO)Nc3c(Cl)cncc3Cl
CN(C)CCOC(＝O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl
C[N+](C)(C)CCNC(＝O)COc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N3CCNCC3)Nc4c(Cl)cncc4Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH](Cc3c[nH]c4ccccc34)C(＝O)O)Nc5c(Cl)cncc5Cl
OC(＝O)[CH](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(＝O)COc3c(OC(F)F)ccc4C(＝CC(＝O)Nc34)Nc5c(Cl)cncc5Cl
OC(＝O)[CH](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(＝O)CCCOc3c(OCF)ccc4C(＝CC(＝O)Nc34)Nc5c(Cl)cncc5Cl
OC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH]([CH](C)O)C(＝O)O)Nc3c(C1)cncc3Cl
OC(＝O)C[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl)C(＝O)O
OC(＝O)CNC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl
NCCCC[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl)C(＝O)O
OC(＝O)CC[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N[CH](CCC(＝O)N)C(＝O)O)Nc3c(Cl)cncc3Cl
NC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)OCCN(C)C)Nc3c(Cl)cncc3Cl
C[CH](O)[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl)C(＝O)O
NC(＝O)C[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Cl)C(＝O)O
CCCCN(C)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br
FC1CCN(CCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cncc4Br)C1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCn3cccc3)Nc4c(Cl)cncc4Br
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCn3ccnc3)Nc4c(Cl)cncc4Br
FC1CCN(CCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cncc4Br)C1
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3cnnc3)Nc4c(Cl)cncc4Br
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3ncnn3)Nc4c(Cl)cncc4Br
COCCOCCOCCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br
NCCCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br
COCCN(C)CCCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCN3CCCCC3)Nc4c(Cl)cncc4Br
COCCOCCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br
NC(＝O)COc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)OCC[N+](C)(C)C)Nc3c(Cl)cncc3Br
CC(C)[CH](NC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)[CH](Cc1ccc(O)cc1)NC(＝O)COc2c(OC(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cncc4Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)N[CH](C)C(＝O)O)Nc3c(Cl)cncc3Br
OC(＝O)[CH](Cc1ccc(O)cc1)NC(＝O)CCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Cl)cncc4Br
OC(＝O)C[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)CC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)OCC[N+](C)(C)C)Nc3c(Cl)cncc3Br
CN(C)CCCN(C)C(＝O)CCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br
CSCC[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(＝O)O
OC[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](Cc3ccc(O)cc3)C(＝O)O)Nc4c(Cl)cncc4Br
CSCC[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)C[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(＝O)O
NC(＝O)CC[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Cl)cncc3Br)C(＝O)O
NC(＝N)NCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCN3CCC(F)CC3)Nc4c(Br)cncc4Br
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCn3ccnn3)Nc4c(Br)cncc4Br
COCCOCCOCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br
CCCNCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br
CCCCN(C)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br
FC1CCN(CCCCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Br)cncc4Br)C1
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCn3ccnn3)Nc4c(Br)cncc4Br
CCCCN(C)CCCCCCOc1c(OC)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br
FC(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCN3CCCCC3)Nc4c(Br)cncc4Br
FC(F)(F)Oc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCn3cccc3)Nc4c(Br)cncc4Br
FCOc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCCn3ncnn3)Nc4c(Br)cncc4Br
OC(＝O)CNC(＝O)COc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCC(＝O)N[CH](C)C(＝O)O)Nc3c(Br)cncc3Br
OC(＝O)[CH](Cc1ccccc1)NC(＝O)COc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Br)cncc4Br
OC(＝O)[CH](Cc1ccc(O)cc1)NC(＝O)COc2c(OC(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Br)cncc4Br
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCC(＝O)NCCN(C)C)Nc3c(Br)cncc3Br
CN(C)CCCN(C)C(＝O)CCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br
OC(＝O)[CH](Cc1ccc(O)cc1)NC(＝O)CCCOc2c(OC(F)(F)F)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Br)cncc4Br
OC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br)C(＝O)O
OC[CH](NC(＝O)CCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCC(＝O)N(C)CC[N+](C)(C)C)Nc3c(Br)cncc3Br
CC(C)C[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br)C(＝O)O
OC(＝O)[CH]1CCCN1C(＝O)CCCCOc2c(OCF)ccc3C(＝CC(＝O)Nc23)Nc4c(Br)cncc4Br
C[CH](O)[CH](NC(＝O)CCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br)C(＝O)O
CN(C)CCN(C)C(＝O)CCCCCOc1c(OCF)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br
C[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br)C(＝O)O
CC(C)[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br)C(＝O)O
COc1ccc2C(＝CC(＝O)Nc2c1OCCCCCC(＝O)N[CH](Cc3ccccc3)C(＝O)O)Nc4c(Br)cncc4Br
NC(＝O)CC[CH](NC(＝O)CCCCCOc1c(OC(F)(F)F)ccc2C(＝CC(＝O)Nc12)Nc3c(Br)cncc3Br)C(＝O)O
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCN(CCO)
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCN(CCO)CCO
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCNCCCO
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCN4CCNCC4
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCN4CCCNCC4
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCN4CCCN(C)CC4
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCNCCCN(C)C
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C1)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCN4CCOCC4
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C1)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCN4CCCCC4
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C1)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCN4CCCC4
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C1)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCN(C)C
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C1)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCNCCO
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C1)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCN(C)CCO
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C1)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCN(CCO)CCO
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C1)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCNCCCO
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C1)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCN(C)CCCO
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C1)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCN4CCCNCC4
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C1)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCN4CCCN(C)CC4
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C1)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCNCCCN(C)C
COC1＝CC＝C(C(NC2＝C(C)C＝NC＝C2C1)＝CC(N3)＝O)C3＝C1OCCCCCCN4CCN(C)CC4
实施例1-98中所述化合物作为PDE4抑制剂的活性通过以下分析表明。预期上述列出的其他化合物(尚未制备和/或测试)在此分析中也具有活性。
PDE/AK生物活性分析方案
磷酸二酯酶通过将cAMP水解为腺苷一磷酸(AMP)来调节第二信使环腺苷酸(cAMP)的活性。我们开发了偶联PDE/AK生物发光高通量分析来测量磷酸二酯酶的活性。在PDE/AK分析中，磷酸二酯酶水解cAMP产生的AMP被腺苷酸激酶(也称为ADK或肌激酶)的磷酸转移酶活性转化为腺苷二磷酸(ADP)。腺苷酸激酶将催化1摩尔AMP和1摩尔ATP转化成2摩尔ADP。因此，AMP向ADP的转化将导致ATP随后的减少。通过在反应中使用荧光素酶，ATP浓度的减少可以作为光输出进行监控，荧光素酶需要ATP来产生光。PDE/AK分析使用荧光素酶，其催化从反应混合物中存在的ATP来产生光。发射的光的量与反应中存在的AMP的水平成反比。测试的化合物与磷酸二酯酶一起孵育，磷酸二酯酶抑制剂将降低cAMP的水解速率和减少AMP随后的产生。因此，磷酸二酯酶抑制剂将减少ATP向ADP的转化并产生最大发光。
可以在体外生物化学测定中根据功能潜力筛选化合物，所述功能潜力为所述化合物抑制磷酸二酯酶(PDE)的活性的能力。利用偶联PDE/AK分析测量了化合物对PDE亚型的抑制活性。将PDE4B的催化结构域融合至氨基端六-组氨酸亲和标签并进行纯化。PDE4B酶与化合物孵育10分钟。然后向所述PDE酶混合物中加入环AMP底物、ATP和腺苷酸激酶，在室温下孵育45分钟。然后加入商业ATP检测分析物(detection assay)Perkin Elmer的easyLite ATP检测试剂，以测量反应中存在的ATP的相对含量。孵育10分钟后，使用Perkin ElmerViewlux或Molecular Devices Acquest或Analyst定量发光信号。测定中使用罗氟司特和咯利普兰作为阳性对照。
对任何cAMP依赖性磷酸二酯酶都可以执行PDE/AK分析，且所述分析可以在96-、384-、或1536-孔板上执行。与其他磷酸二酯酶活性测定不同，PDE/AK分析不需要放射性底物、修饰的底物、珠或抗体，其每个均有缺点。特别地，磷酸二酯酶活性测定中的放射性底物的使用需要特殊的操作和废物处理方案，和降低的通量。修饰的底物为有效改变与磷酸二酯酶催化位点结合增加了额外的复杂性。荧光修饰的底物可以引起荧光假象，其可以干扰测定结果的解释。使用与cAMP或AMP选择性结合的珠子可以造成试剂操作的额外复杂性。使用与cAMP或AMP选择性结合的抗体十分昂贵，且具有相对小的信噪比。因此，PDE/AK分析代表了一种简单，经济的已知方法的代替者。
此外，PDE/AK分析的机理使其具有可与其他磷酸二酯酶活性分析进行比较的优点。在其中cAMP浓度与生物发光输出成反比的常规分析(如Cambrex Biosciences的PDELight)中，磷酸二酯酶催化了cAMP向AMP的水解，AMP随后转化成ATP，ATP被荧光素酶消耗，并且导致增加的生物发光输出。磷酸二酯酶抑制剂阻止了cAMP向AMP的水解并随后导致减少的生物发光输出。然而，在常规分析中，会将显示荧光素酶抑制活性的化合物计为PDE抑制的假阳性。相反，PDE/AK分析不会把荧光素酶抑制剂计为PDE抑制的假阳性，因为PDE活性的抑制将导致生物发光的增加。不过，能够同时抑制PDE和荧光素酶的化合物将成为假阴性。在PDE/AK分析中，抑制腺苷酸激酶的化合物将被计为假阳性。使用这两种类型的测定并比较它们的数据，可以产生更加丰富且更加可信的数据集。
因此，本文包括了用于检测和定量PDE抑制的方法，其使用与ATP-损耗分析偶联的腺苷酸激酶。
在某些实施方案中，所述方法包括以下步骤：
1.首先将PDE或其分离的亚型与待检测的化合物孵育；
2.加入ATP、cAMP和AK底物；
3.再次孵育所述PDE；
4.与读取ATP损耗的工具(means)联合；和
5.读数。
在进一步的实施方案中，所述第一次孵育在约5至约15分钟之间；在又一进一步的实施方案中，所述第一次孵育为约10分钟。
在进一步的实施方案中，所述第二次孵育超过约30分钟；在又一进一步的实施方案中，所述充分的时间长度在约30分钟至约一小时之间；在更进一步的实施方案中，充分的时间长度为约45分钟。
在某些实施方案中，所述读数方法是荧光素酶分析。在又一进一步的实施方案中，所述荧光素酶测定是Perkin Elmer easyLite分析。
在进一步的实施方案中，所述读数在检测发光信号的机器上进行。在其他的实施方案中，所述机器选自Perkin Elmer Viewlux、Molecular Devices Acquest和Molecular Devices Analyst。
结果在下面的表1中显示。
报告为NT的数据指尚未测试所述实施例。预计这些化合物在测试时是活性的并将具有类似于已测试的那些化合物的实用性。
表1生物活性
Figure BPA00001530369701591
Figure BPA00001530369701611
第一体内分析
兔中泪腺炎症诱导的干眼
有关本文使用的分析的更加详细的描述，可参见Naglehout，TJ等2005，“Preservation of Tear Film Integrity and Inhibition of CornealInjury by Dexamethasone in a Rabbit Model of Lacrimal GlandInflammation-Induced Dry Eye(在泪腺炎症诱导的干眼的兔模型中通过***保持泪液膜的完整性和抑制角膜损伤)”，J.Ocular Pharm.Ther.，21：2.139-148，其公开内容在此通过引用完整并入本文。
干眼的发作和处理
兔(n＝4只/组)随机分成处理组，并在干眼发作前一天开始使用maxidex媒介物或测试药物进行局部BID给药。每只兔两边泪腺接受盐水或ConA(300μg/30μl)注射，并在整个研究中进行持续BID局部眼给药。
角膜染色
在泪腺注射后1-2小时，通过将清醒的兔置于环境舱(environmental chamber)(10-15％湿度/72℉)中开始干燥。连续72小时暴露于此干燥环境以后，麻醉所述动物，缝合上下眼睑并提起，以形成角膜/结膜杯状窝。向所述杯状窝中加入亚甲基蓝染料(1mL，1％，溶于水中)，保持3分钟，然后通过用200ml BSS
Figure BPA00001530369701621
清洗除去过剩的部分。然后用同样的程序对对侧的眼染色。染色程序后，立即对兔实行安乐死并切除眼。用环锯分离角膜，将角膜的9.5-mm孔置于2mL丙酮/饱和硫酸钠(7∶3，体积比)中。在660nm下测定提取的染料的吸光度。
泪膜破裂时间(TBUT)
在处理动物的一个单独组中定量TBUT。通过向杯状窝(cul de sac)滴注5μl荧光素钠并进行人工眨眼以在泪膜内分配荧光素，测定TBUT。在狭缝灯下观察，保持眼张开，记录一个或多个黑点或斑纹出现在角膜前泪液膜的时间。ConA注射后3天，对兔施以安乐死。
报告为NT的数据指尚未测试所述实施例。
表2体内活性
Figure BPA00001530369701631
第二体内分析
豚鼠被动性结膜过敏反应
在用盐水中的500μg卵白蛋白进行OD局部攻毒前24小时，通过单次OD结膜下注射未稀释的豚鼠抗卵白蛋白抗血清使雄性Hartley VAF封闭群(outbred)豚鼠对卵白蛋白被动敏化。对照动物仅用盐水注射并用卵白蛋白攻毒。为测定急性期药物效力，攻毒后30分钟，根据标准标度通过单盲观察者对动物的结膜炎病征的严重性进行临床计分。在攻毒前1小时(QD)，或在攻毒前1小时并再次在攻毒后8小时(BID)，将测试的化合物作为20μL局部滴剂进行施用。阳性对照化合物是类似配制的0.1％w/v的***(Dex)。攻毒后24小时，对动物实行安乐死并获取结膜用于测定组织嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)浓度以作为过敏性炎症的标记物。通过在Qiagen TissueLyser上，以30Hz摇动含有0.5mL均质化缓冲液(50mM Tris HCl，pH 8.0，6mM KBr)和一个5mm不锈钢珠的2mL圆底试管中的组织5分钟，制备新鲜收集的组织的匀浆。将匀浆冷冻解冻一次，然后以10,000rpm离心5分钟。通过使稀释的匀浆与6mM邻苯二胺基质和8.8mMH2O2的均质缓冲溶液反应3分钟，测量上清液中的EPO活性。用4MH2SO4停止反应并在分光光度计孔板读取器上测量490nm下的吸光度。根据各次分析中的重组人类EPO的标准曲线计算样品中的总EPO。使EPO活性正规化至上清液中的总蛋白浓度(Pierce BCA分析)。测定未敏化的抗原攻毒对照组的背景EPO活性。计算各次实验中敏化的抗原攻毒媒介物处理的对照组的抑制百分比。用Dunnett或Tukey事后检验(post-hoc test)，通过ANOVA比较群组，适当时，以95％置信水平指定显著性。
报告为NT的数据指尚未测试所述实施例。预计这些化合物在测试时是活性的并将具有类似于已测试的那些化合物的实用性。
表3.体内活性
Figure BPA00001530369701641
Figure BPA00001530369701651
Figure BPA00001530369701661
溶解性方案
将约5mg的化合物与500μL的pH值7.4的0.1M磷酸钠缓冲液混合。将混合物调节到原始pH值7.4，然后通过旋转混合将其混合过夜或更久。检查样品的pH值，然后通过0.45μm过滤器过滤。如果pH值偏移，则将样品调节到其原始pH值并混合至少15分钟，之后再过滤。使用HPLC分析滤液。
报告为NT的数据指尚未测试所述实施例。预计这些化合物在测试时是活性的并将具有类似于已测试的那些化合物的实用性。
表4.溶解性
Figure BPA00001530369701671
Figure BPA00001530369701681
Figure BPA00001530369701691
稳定性方案
将约3mg的化合物溶于3mL的乙腈/水混合物(50/50)中。向各为20mL的0.025M pH值5.0的醋酸钠缓冲液(A5.0)、0.025M pH值5.0的柠檬酸盐缓冲液(C5.0)和0.025M pH值7.4的磷酸钠缓冲液(P7.4)中加入100μL的储备溶液。在配备内衬特氟龙的盖罩的玻璃小瓶中保持各个溶液的2mL等分试样。在4℃下储存含有溶液的两个小瓶或在-20℃储存以作对照。在室温下、45℃下或75℃下，对其他等分试样施压达到指定的时间检查点，例如1天、1周、2周、4周、8周或12周。使用HPLC，将施压的样品一式两份相对对照进行分析。以降解百分比报告结果。假设当温度上升10℃时化学降解速率加倍，估计初步的保存期限(T90)。
报告为NT的数据指尚未测试所述实施例。预计这些化合物在测试时是活性的并将具有类似于已测试的那些化合物的实用性。
表5.稳定性
Figure BPA00001530369701701
Figure BPA00001530369701711
鉴定分析中测试的化合物的结构与它们反应的稳定性之间的关系。通常，从内酯环结构(如下表6中对化合物A和C所见)到内酰胺环结构(化合物B和D)的变化大大地增强测试的化合物反映出的稳定性(分别为，12.6天至5.9年和11.6天至14.5年)。此外，对于具有烷基链取代基的化合物(包括内酰胺化合物)，烷基链长度的增加与反映出的稳定性的增强相关。链长度从5个碳(化合物E和G)增加至6个碳(化合物F和H)使反映出的稳定性从2.72个月(化合物E)延长至1.69年(化合物F)，和从3.18个月(化合物G)延长至2.73年(化合物H)。其他的烷基链取代的内酰胺化合物(化合物I和J)也证明反应出的良好稳定性。表6的化合物F、H、I和J对应于以下合成实施例中的实施例15、16、35和38。
表6.稳定性
Figure BPA00001530369701731
Figure BPA00001530369701741
组合物
以下是可用于局部传送本文公开的化合物，例如到眼部或鼻部通道的组合物的实施例。
组合物实施例1
  成分   浓度(w/v％)
  式(VI)的化合物   0.1％
  磷酸氢二钠(无水)   0.5％
  氯化钠   0.65％
  苯扎氯铵   0.01％
  氢氧化钠/盐酸   用于调节pH值到7.0±0.2
  纯化水   足量至100％
通过以上描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并可在不背离其精神和范围的情况下，对本发明进行各种变化和修饰以适应各种应用和情况。

Claims (26)

1.一种化合物，其选自：
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-(二甲基氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(3-吗啉丙氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)庚氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(8-(4-甲基哌嗪-1-基)辛氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(6-氨基己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-(2-羟乙基氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-((2-羟乙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(6-(双(2-羟乙基)氨基)己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-(3-羟丙基氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-((3-羟丙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(哌啶-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(吡咯烷-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
8-(6-(二甲基氨基)己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-(6-((3-羟丙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-(6-((2-羟乙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(4-羟丁氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(5-羟戊氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-羟己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(5-(二甲基氨基)戊氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(4-吗啉丁氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(5-吗啉戊氧基)喹啉-2(1H)-酮，
2-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)乙酰胺，
4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)丁酸，
5-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)戊酸，
7-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)庚酸，
8-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)辛酸，
9-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)壬酸，
4-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)丁酰胺，
5-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)戊酰胺，
6-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)己酰胺，
7-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)庚酰胺，
8-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)辛酰胺，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-异丁氧基-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
1-(6-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)己基)胍，
(S)-2-(5-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)戊酰胺基)-3-羟丙酸，
6-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)己酰胺，
(S)-2-(5-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)戊酰胺基)琥珀酸，
8-(3-(2H-四唑-5-基)丙氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(4-(2H-四唑-5-基)丁氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(5-(2H-四唑-5-基)戊氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮，
8-(6-(2H-四唑-5-基)己氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
5-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)戊酸，
6-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)己酸，
7-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)庚酸，
8-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)辛酸，
9-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)壬酸，
8-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(4-(1H-咪唑-1-基)丁氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(5-(1H-咪唑-1-基)戊氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(6-(1H-咪唑-1-基)己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-(3-羟丙氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-(4-羟丁氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-(5-羟戊氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-8-(6-羟己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(3-(2H-四唑-5-基)丙氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(4-(2H-四唑-5-基)丁氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(5-(2H-四唑-5-基)戊氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(6-(2H-四唑-5-基)己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)丁酰胺，
5-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)戊酰胺，
7-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)庚酰胺，
8-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)辛酰胺，
9-(4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)壬酰胺，
2-(5-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)戊酰胺基)乙酸，
(S)-2-(5-(4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-基氧基)戊酰胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(3-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
8-(2，5，8，11-四氧杂十四烷-14-基氧基)-4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，和
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(3-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)丙氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
或其盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其选自
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-8-(6-((2-羟乙基)(甲基)氨基)己氧基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮，和
8-(6-(二甲基氨基)己氧基)-4-(3，5-二甲基吡啶-4-基氨基)-7-甲氧喹啉-2(1H)-酮，
或其盐。
3.如权利要求2所述的化合物，其选自4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮和4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐。
4.4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐。
5.4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐。
6.一种如权利要求1所述的化合物，其用作药物。
7.一种如权利要求1所述的化合物，其用于生产用来预防或治疗通过抑制PDE4可改善的疾病或疾患的药物。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述PDE4是PDE4B亚型。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述PDE4介导的疾病是眼科疾病。
10.如权利要求9所述的化合物，其中所述眼科疾病选自过敏性结膜炎、干眼、青光眼、角膜新生血管形成、视神经炎、Sjogren综合征、视网膜神经节退化、眼缺血、视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、眼恐光症和与眼组织急性损伤有关的炎症和疼痛。
11.一种如权利要求2所述的化合物，其用于生产用来预防或治疗过敏性结膜炎的药物。
12.化合物4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐，其用于生产用来预防或治疗过敏性结膜炎的药物。
13.化合物4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐，其用于生产用来预防或治疗过敏性结膜炎的药物。
14.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和药学可接受的载体。
15.一种药物组合物，其包含4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐和药学可接受的载体。
16.一种药物组合物，其包含4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐和药学可接受的载体。
17.如权利要求15和16中任一项所述的药物组合物，其配制用于局部施用。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述局部施用是施用于眼睛。
19.一种配制为眼药水的眼科药物组合物，其包含4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐和药学可接受的载体。
20.一种配制为眼药水的眼科药物组合物，其包含4-(3，5-二氯吡啶-4-基氨基)-7-甲氧基-8-(6-吗啉己氧基)喹啉-2(1H)-酮或其盐和药学可接受的载体。
21.一种包含喹诺酮PDE4抑制剂的眼科药物组合物，所述喹诺酮PDE4抑制剂具有末端被环状或非环状胺或含氮杂环或杂芳基取代的六碳烷氧基取代基，其中所述PDE4抑制剂在水溶液中稳定至少一年。
22.如权利要求21所述的眼科药物组合物，其具有结构式VIII
Figure FPA00001530369600111
其中
R20和R24是选自卤素和甲基；
R1是低级烷基；
G2具有选自以下的结构式：
Figure FPA00001530369600112
R25和R26独立选自甲基和-(CH2)xOH；和
R27选自氢和甲基。
23.如权利要求22所述的眼科药物组合物，其中：
R20和R24两者相同并选自氯和甲基；
R1是低级甲基；
G2具有选自以下的结构式：
Figure FPA00001530369600113
R25和R26两者均是甲基；和
R27是甲基。
24.一种抑制PDE4的方法，其包含用如权利要求1所述的化合物接触PDE4。
25.一种治疗PDE4介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
26.一种在患者中实现效果的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，其中所述效果选自治疗鼻部过敏、治疗眼睛过敏、治疗眼科病症、治疗干眼和眼睛组织止痛。
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