CN102675206A - 新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的制备及其活性 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及一种氰基(或硝基)胍(咪唑)衍生物的制备，并对其乙酰胆碱酯酶抑制的活性进行了研究。本发明提供了一种具有结构式(I)所示的化合物，其中B、A、M、N、W、Y、X如本申请说明书中所定义。本法明还涉及具有结构式(I)所示的一类化合物在作为乙酰胆碱酯酶酶抑制剂方面的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药或农药领域，具体涉及一种氰基(或硝基)胍(咪唑)衍生物的制备，并对其乙酰胆碱酯酶抑制的活性进行了研究。
背景技术
传统的农用乙酰胆碱之酶抑制剂包括氨基甲酸酯和有机磷杀虫剂。医用乙酰胆碱之酶抑制剂有他克林(tacrine)，多奈哌齐(donepezil)，氨基甲酸酯(如rivastigmine，雷沃斯地明)，石杉碱甲，加兰他敏(galantamine)等。它们分别在农作物保护和治疗如重症肌无力、青光眼和老年痴呆症等疾病具有重要重要。在上述结构中一般都含有被认为是乙酰胆碱之酶抑制剂必需的胺基基团。无氨(胺)基的三环氰基胍结构可可逆性抑制乙酰胆碱酯酶，通过计算机模拟发现与石杉碱甲的空间结构有很高的相似性(Bioorganic&Medicinal Chemistry，2004，10，3599-613)，氰基胍、硝基胍和硝基咪唑等通常是组胺H2受体拮抗剂和乙酰胆碱受体激动剂的结构药效基团，本发明则公开了氰基胍、硝基胍和硝基咪唑衍生物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的制备方法及其抑制活性。
发明内容
本发明提供了一种新的化合物，其化学结构通式如式(I)所示：
其中M为-(CH2)n-，n＝0，1，2或3；
当n＝0时，M和W之间的键断开，W为SR1或NR2；
当n为1，2或3时，W为NR2；
其中R1为H，1-6个碳饱和烷基，1-6个碳不饱和烷基或芳甲基；
R2为H，1-6个碳饱和烷基，1-6个碳不饱和烷基，苯基，取代苯甲基，氟代烷基，1-3个碳脂肪烷酰基或取代苯甲酰基；
A为-(R6CH)m-，m＝0或1，R6为H，、CH3或C2H5；当m＝0时，B和N直接相连；
B为取代苯基，取代含氮杂芳环基，包括以下结构：
R3，R4，R5为氢，甲基，乙基，丙基，烯丙基，炔丙基或芳基；
N为氮原子；
Y为CH或N；
X为CN或NO2。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，优选为：
所述M为-(CH2)n-，n＝1，2或3；W为NR2；R2优选为H，1-6个碳饱和烷基，1-6个碳不饱和烷基，芳甲基；
A为-(R6CH)m-，m＝1，R6为H，、CH3或C2H5；
B为
R3，R4，R5优选为氢，甲基，乙基，丙基。
本发明化学结构通式如式(I)所示化合物，也优选为：
所述M为-(CH2)n-，n＝0；M和W之间的键断开；
W为NR2；R2为H；
A为-(R6CH)m-，m＝0；B和N直接相连；
B为
Y为N；
X为CN。
本发明通式(1)所示的化合物包括以下物质：
1-(3-二甲氨基甲酰氧-苄基)-2-(N-硝基亚氨基)咪唑啉；
N-氰基-N′-(3-二甲胺甲酰氧基苯基)-甲基-异硫脲；
1-甲基-2-(3-二甲胺甲酰氧基苯基)3-氰基胍；
1-(3-二甲氨甲酰基苯甲基)-3-硝基胍；
N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯l]-四氢萘；
N-(1-四氢萘)-2-硝基-1，1-乙烯二胺；
N-(1-四氢萘)-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺；
N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯]-5-氨基四氢喹啉酮；
1-甲基N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯]-5-氨基四氢喹啉酮；
N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-2-硝基-1，1-乙烯二胺；
N-5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺；
N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N′-丙基-1，1-乙烯二胺；
N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N′-丁基-1，1-乙烯二胺；
N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N′-[2′-(N，N-二乙基乙二胺)]-1，1-乙烯二胺；
N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N′-苯基-1，1-乙烯二胺；
N-氰基-N’-(9-四氢吖啶)-甲基异硫脲；
N-氰基-N’-9-四氢吖啶-胍；
N-(9-四氢吖啶)-N’-甲基-氰基胍；
N-(9-四氢吖啶)-N’-异丁基-氰基胍；
N-(9-四氢吖啶)-N’-庚基-氰基胍；
N-(9-四氢吖啶)-N’-2-羟基乙基-氰基胍；
N-(9-四氢吖啶)-N-3-二甲氨基丙基-氰基胍；
N-(9-四氢吖啶)-N-3-二甲氨基丙基-氰基胍。
本发明通式(1)所示化合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的用途。由表1和表2可以得知通式(1)所示化合物具有乙酰胆碱酯酶酶抑制剂活性，其中以化合物1-(3-二甲氨基甲酰氧-苄基)-2-(N-硝基亚氨基)咪唑啉的活性相对较强。
本发明及(I)通式所述的化合物及其中间体的合成路线包括：
(1)1-苄基-2-硝基亚胺-咪唑啉的合成路线：
(2)N’-苯基-N-氰基胍化合物的合成路线：
(3)N’-苄基-N-硝基胍类化合物的合成路线：
(4)N-四氢萘氰硝基咪唑的合成路线：
(5)N，N’-取代-2-硝基-1，1-乙烯二胺的合成路线
(6)N-(9-四氢吖啶)-N’-取代-氰基胍的合成路线
具体实施方式
下面根据具体实施例对本发明作进一步的说明，但不意味着限制本发明的保护范围。
实施例1：(化学结构式5所示化合物)
1-(3-二甲氨基甲酰氧-苄基)-2-(N-硝基亚氨基)咪唑啉的合成
1.1合成路线如下：
1.2.中间体1 3-甲基-N，N’-二甲氨基甲酸苯酯的合成
0.64克(6.0mmol)间甲基酚溶解于10毫升乙腈中，加入0.80克(7.5mmol)N，N-二甲氨基甲酰氯和1.25克(9.0mmol)无水碳酸钾，回流2.5个小时，冷却至室温，加入15毫升水，用***萃取三次，合并有机层，依次用2M氢氧化钠溶液，水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到无色的油状物3-甲基-N，N’-二甲氨基甲酸苯酯(化学结构式3所示化合物)。无需纯化直接做下一步。
1.3中间体2 3-溴甲基-N，N’-二甲氨基甲酸苯酯的合成
0.85克粗品3溶解于50毫升四氯化碳中，加入0.95克(5.35mmol)N-溴代丁二酰亚胺和80毫克偶氮二异丁腈，回流2小时，冷却后抽滤，滤液浓缩后过柱，用石油醚/乙酸乙酯＝3∶1洗脱，得到0.69克无色油状物3-溴甲基-N，N’-二甲氨基甲酸苯酯(化学结构式4所示化合物)，两步总产率：45％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.35(1H，t)，7.25(1H，d)，7.17(1H，s)，7.07(1H，d)，4.47(2H，s)，3.14(3H，s)，3.04(3H，s)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：154.8，151.7，139.1，129.7，125.9，122.6，122.0，36.7(裂分)，32.9；ESIMS(m/z)：281.8(M+Na)+。
1.4产物1-(3-二甲氨基甲酰氧-苄基)-2-(N-硝基亚氨基)咪唑啉的合成
0.35克4(1.36mmol)与0.19克硝基亚胺基咪唑烷(1.46mmol)[37]混悬在15毫升乙睛中，80摄氏度加热使反应液澄清后加入300毫克(2.17mmol)无水碳酸钾，保持溶液回流1小时，冷却至室温后加入8毫升水和10毫升***，有机层用饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚/乙酸乙酯＝1∶7洗脱，得到0.34克1-(3-二甲氨基甲酰氧-苄基)-2-(N-硝基亚氨基)咪唑啉(化学结构式5所示化合物)，白色固体，m.p.：163.9-165.1℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.15(1H，s)，7.32(1H，t)，7.07(1H，m)，4.51(2H，s)，3.73(2H，t)，3.48(2H，t)，3.09(3H，s)，2.99(3H，s)；13C NMR(400MHz，CDCl3)δ：161.4，154.9，152.0，136.4，129.9，125.2，121.9，48.3，45.2，41.6，36.9，36.7；ESIMS(m/z)：330.2(M+Na)+。
实施例2：(化学结构式9所示化合物)
N-氰基-N’-(3-二甲胺甲酰氧基苯基)-甲基-异硫脲的合成
2.1合成路线如下：
2.2中间体N-氰基-N’-(3-羟基苯基)-甲基-异硫脲的合成
0.747克间氨基酚(6.8mmol)与1.0克(6.8mmol)N-氰亚胺基-S，S-二硫代碳酸二甲酯[38]混悬于20毫升乙醇中，缓缓加热至回流，反应15小时，冷却至室温后将反应液浓缩，浓缩后的油状物用石油醚/乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得到N-氰基-N’-(3-羟基苯基)-甲基-异硫脲(化学结构式8所示化合物)0.89克，白色固体。产率：62.7％，m.p.：161-162℃。
2.3产物N-氰基-N’-(3-二甲胺甲酰氧基苯基)-甲基-异硫脲的合成
0.17克(0.82mmol)化合物8溶解于15毫升乙腈中，加入83毫克三乙胺(0.82mmol)和90毫克N，N-二甲氨基甲酰氯(0.84mmol)，催化量的DMAP(10mg)，室温搅拌12小时，加入5毫升水和5毫升***，水层用***萃取两次，合并有机层，依次用5％碳酸氢钠水溶液，水和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱，以石油醚/乙酸乙酯＝1∶2洗脱，得到0.16克N-氰基-N’-(3-二甲胺甲酰氧基苯基)-甲基-异硫脲(化学结构式9所示化合物)，白色固体，产率：72.7％。m.p.：139-141℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)d：10.14(1H，s)，7.38(1H，t)，7.30(1H，d)，7，26(1H，d)，6.99(1H，dd)，3.03(3H，s)，2.90(3H，s)，2.71(3H，s)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)d：170.1，153.7，151.3，137.9，129.2，120.4，119.6，117.3，114.5，36.3，36.1，14.9；ESIMS(m/z)：301.2(M+Na)+。
实施例3：(化学结构式14所示化合物)
1-甲基-2-(3-二甲胺甲酰氧基苯基)3-氰基胍的合成
3.1合成路线如下：
3.2中间体1-甲基-2-(3-羟基苯基)-3-氰基胍的合成
0.2克氰基异硫脲8(1mmol)溶解于15毫升乙腈中，加入0.5毫升甲胺醇溶液和0.13克(0.6mmol)***，室温搅拌过夜。抽滤，滤液浓缩至干得到1-甲基-2-(3-羟基苯基)-3-氰基胍(化学结构式13所示化合物)的粗品。
3.3产物1-甲基-2-(3-二甲胺甲酰氧基苯基)3-氰基胍的合成
将13的粗品溶解于15毫升乙腈中，加入0.131克(1.22mmol)N，N-二甲氨基甲酰氯，0.11克(1.09mmol)三乙胺以及催化量的DMAP(30毫克)，室温搅拌4小时，加入10毫升水和10毫升***，水层用***萃取两次，合并有机层，依次用5％碳酸氢钠水溶液，水和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱，以石油醚/乙酸乙酯＝1∶3洗脱，得到0.12克1-甲基-2-(3-二甲胺甲酰氧基苯基)3-氰基胍(化学结构式14所示化合物)，白色晶体，两步总产率：46％。m.p.：152-154℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)d：8.88(1H，s)，7.30(2H，t)，7.13(1H，d)，7，08(1H，s)，6.86(1H，dd)，3.03(3H，s)，2.89(3H，s)，2.80(3H，d)。
实施例4：(化学结构式19所示化合物)
1-(3-二甲氨甲酰基苯甲基)-3-硝基胍的合成
4.1合成路线如下：
4.1中间体间羟基苯甲醛肟的合成
1.25克(10.2mmol)间羟基苯甲醛，1.29克(18.5mmol)盐酸羟胺和1.67克(19.8mmol)无水醋酸钠在20毫升乙醇中回流6小时，旋干溶剂，加入***和水，水层用***再萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干后得到间羟基苯甲醛肟1.23克，无需纯化直接做下一步。
4.2中间体间羟基苄胺的合成
将上步得到的间羟基苯甲醛肟溶解于10毫升乙醇中，加入6.4克镍铝合金，迅速搅拌下一次性缓缓加入2N氢氧化钠溶液40毫升，当反应液温度下降后在60摄氏度油浴中加热半小时至原料点消失，迅速抽虑，滤液用***多次萃取，有机层合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后以二氯甲烷/甲醇/氨水＝5∶1∶0.05过柱洗脱，得到间羟基苄胺170.68克，白色固体，两步总产率：54％。m.p.：171-172℃(文献值：173-174℃[39])
4.3中间体1-(3-羟基苯甲基)-3-硝基胍的合成
170毫克(1.38mmol)化合物17混悬于10毫升无水乙醇中，加入208毫克(1.54mmol)N-硝基-S-甲基异硫脲[40]和0.2毫升三乙胺，室温反应5小时后停止，旋干乙醇得到270毫克1-(3-羟基苯甲基)-3-硝基胍(化学结构式18所示化合物)粗品，无需纯化直接用于下一步。
4.4产物1-(3-二甲氨甲酰基苯甲基)-3-硝基胍的合成
将上步制的270毫克中间体18溶解于15毫升乙腈中，再加入107微升三乙胺，120毫克N，N-二甲氨基甲酰氯(1.12mmol)以及催化量10毫克的DMAP，室温搅拌过夜。加入10毫升***和10毫升水，有机层用***再萃取一次，合并有机层，用5％碳酸氢钠水溶液，水和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱，以石油醚/乙酸乙酯＝1∶2洗脱，得到210毫克1-(3-二甲氨甲酰基苯甲基)-3-硝基胍(化学结构式19所示化合物)，白色固体，两步总产率：54.0％。m.p.：177-179℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)d：7.98(2H，br)，7.35(1H，t)，7.13(1H，d)，7，01(1H，d)，4.40(2H，s)，4.01(1H，dd)，3.02(3H，s)，2.89，(3H，s)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)d：159.4，153.9，151.4，129.2，123.8，120.7，120.4，43.3，36.2，36.0；ESIMS(m/z)：304.2(M+Na)+。
实施例5-6：(化学结构式25-26所示化合物的合成)
合成路线如下：
5.1中间体5-苯基-3-(6-邻苯二甲酰亚胺丁硫基)-1H-[1，2，4]***的合成
中间体20，21和22按照文献报道方法合成。
将6毫克(0.25mmol)金属钠溶解于2毫升甲醇中，加入45毫克(0.25mmol)5-苯基-3-巯基-1氢-[1，2，4]***(化合物22)室温搅拌10分钟，再加入70毫克(0.25mmol)N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺(化合物20)，50℃搅拌反应4小时，旋干溶剂，用石油醚/乙酸乙酯＝2∶1柱层析纯化，得到90毫克5-苯基-3-(6-邻苯二甲酰亚胺丁硫基)-1H-[1，2，4]***(化学结构式23所示化合物)，无色油状物，产率：95％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.96(2H，d)，7.82(2H，m)，7.77(2H，m)，7，38(3H，m)，3.70(2H，t)，3.20(2H，t)，1.75-1.87(4H，m)；13CNMR(400MHz，CDCl3)d：168.6，134.0，131.9，129.9，128.9，128.3，126.5，126.1，123.3，37.3，32.1，27.4，26.9；ESIMS(m/z)：378.9(M+1)。
5.2产物1-(二甲氨基甲酰基)-5-苯基-3-(6-邻苯二甲酰亚胺丁硫基)-1H-[1，2，4]***(化学结构式25所示化合物)的合成
55毫克(0.146mmol)化合物23溶解在4毫升的乙腈中，再依次加入21微升三乙胺，5毫克DMAP，14微升(0.153mmol)的N，N’-二甲基甲酰氯，室温搅拌过夜，加入4毫升水，搅拌5分钟，用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，干燥，用石油醚/乙酸乙酯＝2∶1柱层析纯化，得到42毫克1-(二甲氨基甲酰基)-5-苯基-3-(6-邻苯二甲酰亚胺丁硫基)-1H-[1，2，4]***(化学结构式25所示化合物)，白色固体，产率：59％。m.p.：79-80℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.09(2H，t)，7.82(2H，d)，7.71(2H，d)，7，43(3H，d)，3.75(2H，m)，3.20(2H，t)，3.00-3.40(8H，m)，1.89(4H，m)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：168.0，160.1，158.0，150.0，134.4，131.6，130.1，129.5，128.9，128.7，126.2，123.0，36.9，31.6，27.0，26.0；ESIMS(m/z)：473.1(M+1+Na)。
6.1中间体5-苯基-3-(6-邻苯二甲酰亚胺己硫基)-1H-[1，2，4]***的合成
15毫克(0.65mmol)金属钠溶解于2毫升甲醇中，加入120毫克(0.68mmol)5-苯基-3-巯基-1氢-[1，2，4]***(化合物22)搅拌10分钟，再加入220毫克(0.71mmol)N-(6-溴己基)邻苯二甲酰亚胺(化合物21)，50℃搅拌反应4小时，旋干溶剂，加入水和二氯甲烷，水层再用二氯甲烷萃取2次，合并有机层，干燥，用石油醚/乙酸乙酯＝2∶1柱层析纯化，得到290毫克5-苯基-3-(6-邻苯二甲酰亚胺己硫基)-1H-[1，2，4]***(化学结构式24所示化合物)，无色油状物，产率：89.8％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(2H，d)，7.83(2H，dd)，7.69(2H，dd)，7，38(3H，t)，3.66(2H，t)，3.14(2H，t)，1.61-1.73(4H，m)，1.44(2H，m)，1.33(2H，m)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：168.7，134.0，132.0，130.0，128.8，126.5，123.3，37.9，32.8，29.4，28.4，27.9，26.2；ESIMS(m/z)：407.2(M+1)+。
6.2产物1-(二甲氨基甲酰基)-5-苯基-3-(6-邻苯二甲酰亚胺己硫基)-1H-[1，2，4]***(化学结构式26所示化合物)的合成
200毫克(0.49mmol)化学结构式24所示化合物溶解于15毫升的乙腈中，再依次加入68微升三乙胺，15毫克DMAP，47微升(0.513mmol)的N，N’-二甲基甲酰氯，室温搅拌过夜，加入15毫升水，搅拌5分钟，用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，干燥，用石油醚/乙酸乙酯＝2∶1柱层析纯化，得到108毫克1-(二甲氨基甲酰基)-5-苯基-3-(6-邻苯二甲酰亚胺己硫基)-1H-[1，2，4]***(化合物26)，白色固体，产率：45.8％。m.p.：84.8-85.9℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)d：8.01(2H，t)，7.83(4H，m)，7.49(3H，m)，3.58(2H，d)，3.25(2H，m)，3.00-3.20(6H，m)，1.74(2H，m)，1.64(2H，m)，1.45(2H，m)，1.33(2H，m)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)d：167.9，160.1，158.0，149.9，134.3，131.6，129.9，129.5，128.8，126.1，122.9，37.2，31.9，28.4，27.7，27.5，25.6；ESIMS(m/z)：500.8(M+Na)，977.4(2M+Na)。
实施例7-9：(化学结构式31-33所示化合物的合成)
合成路线如下：
7.1中间体3，4-二氢-1(2H)-萘酮的合成
化学结构式28所示化合物的合成基于对文献方法的改进：四氢萘2.64克(20mmol)溶解于250毫升乙腈中，在两小时内分十次加入22克高锰酸钾(140mmol)，于室温下剧烈搅拌24小时。抽滤，滤液浓缩得到紫黑色固体，加入100毫升二氯甲烷提取产物，再次抽滤，滤液浓缩后得到中间体3，4-二氢-1(2H)-萘酮，棕色固体，TLC显示为一个单点，无需纯化，直接做下一步。
7.2中间体3，4-二氢-1(2H)-萘酮肟的合成
4.0克28(27.4mmol)，2.64克无水醋酸钠(32.9mmol)和2.42克盐酸羟胺溶于12毫升甲醇中，回流3小时，减压蒸去溶剂，固体残留物加入水和***，水层用***再萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩溶剂后得到白色固体3，4-二氢-1(2H)-萘酮肟(化学结构式29所示化合物)，纯度足够，直接用于下一步。
7.3中间体1，2，3，4-四氢-1-萘胺的合成
1.0克(6.2mmol)萘酮肟29溶解于30毫升乙醇中，加入4.5克镍铝合金，快速搅拌下缓缓加入30毫升10％氢氧化钠溶液，溶液放出大量的热，当温度下降后于60摄氏度加热至原料点消失，抽滤，滤液用乙酸乙酯提取三次，饱和食盐水洗一次后用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤掉硫酸钠，浓缩后得到油状物1，2，3，4-四氢-1-萘胺(化学结构式30所示化合物)，无需纯化直接做下一步。
7.4(化学结构式31所示化合物)
产物N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯l]-四氢萘的合成
将油状的30粗品溶解于30毫升乙醇中，加入1.02克1，1-双(甲基硫代)-2-硝基乙烯[44]，缓缓加热至回流，反应16小时，溶液中析出大量固体，趁热抽滤，滤饼用冷乙醇小心洗涤，得到的橙黄色固体用二氧六环/乙醇重结晶，得到白色固体N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯l]-四氢萘0.89克，两步总产率：54％。m.p.：201.7-203.4℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.70(2H，d)，7.16-7.25(4H，m)，6.72(1H，s)，5.15(1H，m)，2.82(1H，m)，2.75(1H，m)，2.60(3H，s)，2.14(1H，m)，1.96(1H，m)，1.81(2H，m)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6)d：163.0，137.3，134.2，130.9，129.5，128.4，128.2，126.6，106.1，53.6，30.3，28.8，19.8，14.5；ESIMS(m/z)：303.5(M+K)+。
8.1：(化学结构式32所示的化合物)
产物N-(1-四氢萘)-2-硝基-1，1-乙烯二胺的合成
将0.2克化合物31(0.76mmol)加热溶解于8毫升二氧六环中，加入0.4毫升氨水，80摄氏度回流3小时，旋干溶剂，以甲醇重结晶，得到白色固体N-(1-四氢萘)-2-硝基-1，1-乙烯二胺，m.p.：231-233℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.16(1H，br)，8.22(2H，br)，7.14-7.24(4H，m)，6.43(1H，s)，4.88(1H，m)，2.69-2.83(2H，m)，1.78-2.00(4H，m)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)d：156.5，137.3，135.4，130.9，129.2，128.3，127.6，126.3，98.9，48.7，29.3，28.4，19.3；ESIMS(m/z)：232.2(M-1)+。
9.1：(化学结构式33所示的化合物)
N-(1-四氢萘)-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺(化合物33)的合成
将0.2克化合物31(0.76mmol)加热溶解于8毫升二氧六环中，加入0.4毫升甲氨水溶液，80摄氏度回流3小时，旋干溶剂，以甲醇重结晶，得到白色固体N-(1-四氢萘)-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺，m.p.：228-231℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)d：10.27(1H，br)，7.13-7.19(4H，m)，6.50(1H，s)，4.88(1H，m)，2.49-2.77(5H，m)，1.70-2.00(4H，m)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)d：155.4，137.4，135.5，129.2，128.1，127.6，126.3，97.2，48.5，29.3，28.6，28.8，19.3；ESIMS(m/z)：249.0(M+2)+。
实施例10：(化学结构式38所示化合物)
5-氨基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮的合成
10.1合成路线如下：
10.2中间体3-氨基环己烯酮的合成
在带有分水装置的500ml三口烧瓶中依次加入1，3-环己二酮(11.2g，0.1mol)，醋酸铵(7.8g，0.1mol)和300ml无水甲苯。机械搅拌，回流脱水8小时后停止加热，室温放置2小时，反应液分为两层，分出上层的甲苯，下层红色油状液体用乙酸乙酯萃取3次(150ml×1，100ml×2)，合并乙酸乙酯萃取液，放入冰箱冷却析晶，抽滤得到5.5g淡黄色晶体3-氨基环己烯酮(结构式35)，浓缩乙酸乙酯母液，又析出产物1.8g。收率65％，m.p.112～113℃。
10.3中间体5-氧代-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮的合成(结构式36)
7.0ml的丙炔酸甲酯与3-氨基环己烯酮(7.0g，0.063mol)混合后于70度左右加热，反应开始时放出大量热量，待回流平稳后，在100～105℃间加热回流2小时，升温至170度，蒸去过量的丙炔酸甲酯同时保温40～50分钟。随后冷却至室温，红色反应液很快固化，固体用热的二氯甲烷研磨3次(20ml×3)，得到4.0g中间体5-氧代-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮，黄色固体，收率：40％，m.p.：288～291℃。可直接用于下一步反应。
10.4中间体5-羟亚胺-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮的合成
将1.9克盐酸羟胺与2.2克无水醋酸钠溶解于15毫升水中，将此溶液加入到20毫升混悬有3(3.0克，18.4mmol)的乙醇液中，搅拌回流6个小时，冷却至室温后将溶液体积减压浓缩致原体积的一半，放入冰箱冷藏过夜。抽滤，滤饼依次用冷水，冷甲醇洗涤。干燥称重，得到2.94克白色晶体5-羟亚胺-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮(结构式37)，产率90％，m.p.：291-292℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.66(S，1H)，10.77(S，1H)，7.80(d，1H，J＝9.6)，6.20(d，1H，J＝9.6)，2.50-2.58(m，4H)，1.74(m，2H)；IR(KBr，cm-1)Vmax：3270.8(O-H)，1654.4，1596.1，1565.8，1427.0，1080.2，946.4(N-O)，877.6，636.8.
10.5产物5-氨基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮(结构式38)的合成
将上述制备的喹啉酮肟37(1.4g，7.9mmol)混悬于25ml的乙醇中，加入2.3g镍铝合金，迅速将26ml 2N的氢氧化钠溶液缓缓加入到反应液，室温下剧烈搅拌，当反应液温度降至50℃时移入油浴中，控制油浴温度在50℃至60℃之间。通过TLC监测(展开体系：二氯甲烷/甲醇＝10∶1)反应，原料消失后迅速放入冰水中冷却，快速抽滤，滤液旋干，得到的固体用20ml乙醇回流提取，提取液经抽滤后浓缩至干，用硅胶柱快速洗脱(洗脱液：氯仿/甲醇/氨＝10∶2∶0.1)，得到1.05克黄色固体化合物5-氨基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮(化合物38)，收率84％，m.p.148～150℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.46(d，1H，J＝9.6)，6.11(d，1H，J＝9.6)，3.55(br.t，1H)，2.40(m，2H)，1.80(m，2H)，1.47(m，1H)，1.58(m，1H)；IR(KBr，cm-1)Vmax：3324.4(N-H)，1651.7，1618.0，1557.3，1464.0，1113.9，850.9，776.6；ESIMS(M/Z)：165(M+1)+，148(100％).
实施例11：(化学结构式40所示化合物)
N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯]-5-氨基四氢喹啉酮的合成
11.1合成路线如下：
11.2N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯]-5-氨基四氢喹啉酮的合成
0.22克(1.34mmol)结构式38所示化合物，0.22克(1.34mmol)1，1-双(甲基硫代)-2-硝基乙烯39混悬于10毫升乙醇中回流9小时，冷却至室温，抽滤，得到的黄色滤饼用冷无水乙醇洗涤，干燥，得到0.32克N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯]-5-氨基四氢喹啉酮，产率：84.9％。m.p.：231.0-232.2℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.58(1H，br)，10.48(1H，br)，7.26(2H，d，J＝9.6Hz)，6.69(1H，s)，6.19(1H，J＝9.6Hz)，4.82(2H，m)，2.44-2.64(4H，m)，1.89(2H，m)，1.74(2H，m)；ESIMS(m/z)：281.1(M)+。
实施例12：(化学结构式43所示化合物)
N-甲基-5-氨基-5，6，7，8，-四氢喹啉酮的合成
12.1合成路线如下：
12.2中间体1-甲基-5-氨基四氢喹啉酮的合成
1-甲基-5-氨基四氢喹啉酮合成基于对文献方法的改进[47]：3.0克36(18mmol)溶解于50毫升甲醇中，氮气保护下逐滴加入加入新制的甲醇钠溶液(0.9克钠溶于26毫升甲醇中)，整个过程用冰水浴冷却。滴毕后室温搅拌12小时，再一次性逐滴加入10毫升碘甲烷(用冰水浴保持反应液温度不超过10摄氏度)，加毕后室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂，加入50毫升饱和食盐水和50毫升饱和硫代硫酸钠溶液，用二氯甲烷萃取三次(30毫升×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥后旋干溶剂，得到3.0克灰色固体产物，粗产率：94％。熔点：202.3-205.5℃(文献值：204-205℃[47])。无需进一步纯化，直接做下一步。
12.3中间体1-甲基-5-羟亚胺-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮的合成
5.0克喹啉酮41，4.7克盐酸羟胺，4.9克无水醋酸钠以及70毫升乙醇-水(1∶1)混合物回流4小时，冷却，抽滤，依次用水，冷的甲醇洗涤，得到5.0克白色晶体1-甲基四氢喹啉酮肟。产率：92％。熔点：239-242℃。
12.4产物1-甲基-5-氨基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮的合成
1.5克化合物42以及2.5克Al-Ni合金(1∶1)悬浮在35ml乙醇中，快速加入28毫升10％的氢氧化钠水溶液，搅拌，温度下降后在50-60摄氏度搅拌至原料消失。立即冷却过滤，滤液用大量二氯甲烷萃取(50mlx10)，于燥蒸干后用硅胶柱快速洗脱(洗脱液：氯仿/甲醇/氨＝10∶1∶0.1)，得到0.6g白色晶体1-甲基-5-胺基-5，6，7，8-四氢喹啉酮。产率：42.8％。熔点：90-92℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)d：7.40(2H，d，J＝9.2Hz)，6.50(2H，d，J＝9.6Hz)，3.80(1H，t)，3.49(3H，s)，2.67(1H，m)2.66(1H，m)，1.84-2.12(3H，m)；1.59-1.65(2H，m)。
实施例13-18：(化学结构式44-49所示化合物)
合成路线如下：
13化学结构式44所示化合物：
1-甲基N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯]-5-氨基四氢喹啉酮的合成
1.31克(7.3mmol)43与1.21克39(7.3mmol)在30毫升乙醇中回流24小时，浓缩至原体积的1/4，室温放置一小时，抽滤，用冷乙醇洗涤，得到黄色固体1-甲基N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯]-5-氨基四氢喹啉酮(化合物44)，干燥称重：1.81克，产率：82.9％。熔点：180-182℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.48(1H，br)，7.25(1H，d，J＝9.2Hz)，6.69(1H，s)，6.32(1H，d，J＝9.2Hz)，4.85(1H，m)，3.39(1H，s)，2.49-2.81(5H，m)，1.74-1.97(4H，m)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)d：163.9，161.8，147.5，139.7，116.7，111.8，106.3，51.4，29.8，27.6，26.4，17.8，14.09(裂分)；ESIMS(m/z)：294.2(M-1)+。
14化学结构式45所示化合物：
N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-2-硝基-1，1-乙烯二胺的合成
0.2克44(0.678mmol)，1毫升浓氨水加入到10毫升乙醇中，回流15小时，旋干溶剂，甲醇重结晶，得到0.11克白色固体N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-2-硝基-1，1-乙烯二胺，产率：90％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)d：7.80-9.40(3H，br)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，6.38(1H，s)，6.33(1H，d，J＝9.2Hz)，4.66(1H，m)，3.40(3H，s)，2.77(1H，m)，2.63(1H，m)，1.72-1.82(4H，m)。ESIMS(m/z)：281.3(M+17)+。
15化学结构式46所示化合物：
N-5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺的合成
0.35克44(1.18mmol)，1毫升甲胺水溶液加入到10毫升乙醇中，回流5小时，旋干溶剂，甲醇重结晶，得到0.23克白色固体N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺，产率：65.7％。m.p.：240.9-242.1℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.24(1H，br)，7.18(1H，d，J＝9.2Hz)，6.74(1H，s)，6.47(1H，d，J＝9.6Hz)，4.79(1H，br)，4.39(1H，m)，3.48(3H，s)，2.95(2H，m)，2.75(1H，m)，2.62(1H，m)，1.80-2.02(4H，m)。ESIMS(m/z)：278.1(M)+。
16化学结构式47所示化合物：
N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N’-丙基-1，1-乙烯二胺的合成
0.15克44(0.508mmol)，36毫克丙胺(0.508mmol)混悬于10毫升乙醇中，滴加1滴水，回流5小时，旋干溶剂，甲醇重结晶，得到0.13克白色固体4N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N’-丙基-1，1-乙烯二胺(化合物47)，产率：83.3％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.29(2H，br)，7.54(1H，br)，7.23(2H，m)，7.11(1H，br)，6.77(1H，s)，6.57(1H，s)，6.33(2H，d，J＝9.6Hz)，4.74(1H，m)，4.58(1H，m)，3.40(6H，s)，3.12-3.19(4H，m)，2.65-2.81(4H，m)，1.60-1.90(8H，m)，1.51-1.56(4H，m)，0.89(6H，t)。13CNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：161.8，155.1(裂分)，147.0，140.1，116.7，112.4(裂分)，97.4，56.2，46.9(裂分)，43.1，42.3，37.7，29.7，18.8，17.5，11.1(裂分)。ESIMS(m/z)：306.1(M)+。
17化学结构式48所示化合物：
N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N’-丁基-1，1-乙烯二胺的合成
0.20克44(0.678mmol)，59毫克异丁胺(0.814mmol)混悬于10毫升乙醇中，滴加1滴水，回流4小时，旋干溶剂，甲醇重结晶，得到0.16克白色固体4N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N’-丙基-1，1-乙烯二胺，产率：73.7％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.42(1H，br)，10.31(1H，br)，7.57(1H，br)，7.22(2H，m)，7.09(1H，br)，6.79(1H，s)，6.56(1H，s)，6.32(2H，d，J＝9.2Hz)，4.77(1H，m)，4.59(1H，m)，3.40(6H，s)，3.12-3.19(4H，m)，2.65-2.81(4H，m)，1.60-1.90(8H，m)，1.51-1.56(4H，m)，0.89(6H，t)，2.84-3.18(4H，m)，2.60-2.80(4H，m)，1.60-1.90(10H，m)，0.90(12H，t)。13CNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：161.8，155.2，146.9，140.1，116.5(裂分)，112.7，97.5，48.5(裂分)，47.8，47.0，29.7，27.9，27.6，26.6，19.8，17.4。ESIMS(m/z)：343.2(M+Na)+。
18化学结构式49所示化合物：
N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N’-[2’-(N，N-二乙基乙二胺)]-1，1-乙烯二胺的合成
0.25克44(0.84mmol)，0.1克N，N’-二乙基乙二胺(0.90mmol)混悬于10毫升乙醇中，滴加1滴水，回流4小时，旋干溶剂，硅胶柱层析(以二氯甲烷/甲醇＝10∶1洗脱)，得到0.22克白色固体N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N’-[2’-(N，N-二乙基乙二胺)]-1，1-乙烯二胺，产率：71.4％。熔点：198-200℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)d：10.40(1H，br)，9.53(1H，br)，7.21(1H，d，J＝9.6Hz)，6.71(1H，s)，6.53(1H，d，J＝9.6Hz)，4.39(1H，m)，3.50(3H，s)，3.30-3.40(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，2.50-2.70(4H，m)，2.50-2.70(4H，m)，2.36-2.40(4H，m)，1.74-1.97(4H，m)，0.79(6H，t)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：162.9，157.6，145.8，139.9，118.2，113.1，98.4，54.7，48.0，46.9，42.9，30.4，28.1，27.1，17.9，9.9；ESIMS(m/z)：725.4(2M-1)
实施例19：(化学结构式52所示化合物)
N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N’-苯基-1，1-乙烯二胺的合成
19.1合成路线如下：
19.2产物N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N’-苯基-1，1-乙烯二胺的合成
N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯基]-苯胺(中间体51)按照文献方法合成[49]，178毫克43和210毫克51在10毫升乙醇中回流30小时，旋干溶剂，硅胶柱层析(以二氯甲烷/甲醇＝17∶1洗脱)，得到255毫克白色固体N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N’-苯基-1，1-乙烯二胺(化合物52)，产率：75.0％。熔点：181-183℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.34(1H，br)，9.53(1H，br)，7.49(2H，m)，7.45(2H，d，J＝11.2Hz)，7.35(3H，m)，6.38(1H，d，J＝9.2Hz)，6.12(1H，s)，4.94(1H，m)，3.36(3H，s)，2.82(1H，m)，2.65(1H，m)，1.70-2.00(4H，m)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：161.8，154.6，147.2，140.0，136.4，129.5，127.0，126.4，116.6，112.1，98.9，47.9，29.7，27.7，26.4，17.7；ESIMS(m/z)：340.0(M)，679.2(2M-1)+。
实施例20-28：
(化学结构式56-64所示化合物)
合成路线如下：
中间体：.19-异硫氰基-1，2，3，4-四氢吖啶的合成(结构式54所示化合物)：
9-氯吖啶53按照文献方法合成，4.3克9-氯吖啶(20mmol)与6.72克硫氰酸银混悬于60毫升甲苯中，避免潮气，剧烈搅拌下回流15小时，稍微冷却后趁热抽滤掉固体，用少量氯仿洗涤滤饼，滤液浓缩至干得到9-异硫氰基四氢吖啶的粗品4.37克，产率：92％。由于54性质活泼，不能过柱和用除正己烷和石油醚以外的溶剂进行重结晶纯化]，因此直接将中间体54用于下一步。
20.N-氰基-N’-(9-四氢吖啶)-甲基异硫脲(结构式56所示化合物)的合成
230毫克(10mmol)金属钠冰浴下溶解于10毫升无水乙醇中，加入450毫克(10.7mmol)氰胺，室温搅拌10分钟。2.52克(10.5mmol)的中间体54溶解于20毫升无水乙醇中，并将其缓缓滴入氰胺钠的乙醇溶液中。滴加完毕后，室温搅拌2小时后加入2.0毫升碘甲烷，避光室温搅拌8小时后静置过夜。抽滤，黄色滤饼用冷的无水乙醇小心洗涤，干燥后称重，得到2.61克橙黄色的N-氰基-N’-(9-四氢吖啶)-甲基异硫脲的合成，产率：84.2％。熔点：233-235℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：13.93(1H，br)，7.99(1H，d，J＝7.2Hz)，7.86(2H，m)，7.60(1H，m)，3.08(2H，t)，2.54(2H，m)，2.44(3H，s)，1.87(2H，m)，1.81(2H，m)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：165.2，163.2，153.1，136.9，132.7，126.2，125.7，121.4，119.2，118.8，28.1，23.8，21.4，20.9，15.2；ESIMS(m/z)：297.0(M-1)，297.9(M)+。
21.N-氰基-N’-9-四氢吖啶-胍(结构式57所示化合物)的合成
296毫克(1mmol)56溶解于22毫升乙醇/三乙胺的10∶1混合溶液中，加入0.3毫升浓氨水和217毫克(1mmol)红色***，室温搅拌过夜，旋干溶剂，用二氯甲烷/甲醇＝10∶1洗脱，得到200毫克白色固体N-(9-四氢吖啶)-氰基胍，产率：75.5％。熔点：282-284℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.08(1H，br)，7.90(1H，d，J＝7.2Hz)，7.62(1H，m)，3.09(2H，t)，2.57(2H，m)，2.45(1H，s)，1.87(2H，m)，1.81(2H，m)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：165.2，163.2，153.1，136.9，132.7，126.2，125.7，121.4，119.2，118.8，28.1，23.8，21.4，20.9，15.2；ESIMS(m/z)：265.0(M)+。
22.N-(9-四氢吖啶)-N’-甲基-氰基胍(结构式58所示化合物)的合成
296毫克(1mmol)56溶解于22毫升乙醇/三乙胺的10∶1混合溶液中，加入0.3毫升25％甲胺醇溶液和217毫克(1mmol)红色***，室温搅拌过夜，旋干溶剂，用二氯甲烷/甲醇＝10∶1洗脱，得到141毫克白色固体，产率：50.2％。熔点：272-274℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.06(1H，br)，7.90(1H，d，J＝7.2Hz)，7.62(1H，m)，3.09(2H，t)，2.57(2H，m)，2.45(1H，s)，1.87(2H，m)，1.81(2H，m)。ESIMS(m/z)：281.0(M+2)+，302(M+Na)。
23.N-(9-四氢吖啶)-N’-丙基-氰基胍(结构式59所示化合物)的合成
296毫克(1mmol)56溶解于22毫升乙醇/三乙胺的10∶1混合溶液中，加入59毫克(1mmol)丙胺和217毫克(1mmol)红色***，室温搅拌过夜，旋干溶剂，用二氯甲烷/甲醇＝15∶1洗脱，得到205毫克白色固体，产率：66.8％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.10(1H，br)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，t，J＝8.4Hz和6.8Hz)，7.54(1H，t，J＝7.2Hz和8.0Hz)，3.05-3.20(4H，m)，2.90-2.72(2H，m)，1.81-1.89(4H，m)，1.46(2H，m)，0.79(3H，t)；ESIMS(m/z)：308.5(M+1)+，637.2(2M+Na)。
24.N-(9-四氢吖啶)-N’-异丁基-氰基胍(结构式60所示化合物)的合成
350毫克(1.18mmol)56溶解于22毫升乙醇/三乙胺的10∶1混合溶液中，加入73毫克(1mmol)异丁胺和260毫克(1.2mmol)红色***，室温搅拌过夜，旋干溶剂，用二氯甲烷/甲醇＝15∶1洗脱，得到310毫克白色固体，产率：81.8％。熔点：252-254℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.07(1H，br)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.69(1H，t，J＝7.2Hz)，7.58(1H，t，J＝7.6Hz)，3.10-2.90(4H，m)，2.90-2.72(2H，m)，1.82-1.89(5H，m)，0.81(6H，m)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：159.9，158.7，146.9，138.7，129.4，129.0，128.6，126.2，125.2，122.8，117.7，48.9，33.73，28.1，24.8，22.6，22.2，20.1；ESIMS(m/z)：321.2(M)+。
25.N-(9-四氢吖啶)-N’-庚基-氰基胍(结构式61所示化合物)的合成
200毫克(0.67mmol)56溶解于22毫升乙醇/三乙胺的10∶1混合溶液中，加入80毫克(0.69mmol)庚胺和145毫克(0.67mmol)红色***，室温搅拌过夜，旋干溶剂，用二氯甲烷/甲醇＝20∶1洗脱，得到215毫克白色固体，产率：87.7％。熔点：238-240℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.04(1H，br)，8.01(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.69(1H，t，J＝7.2和8.0HzHz)，7.74(1H，t，J＝7.6Hz和7.2Hz)，3.28-3.01(4H，m)，2.90-2.72(2H，m)，1.82-1.89(4H，m)，1.50-1.10(10H，m)，0.83(3H，t)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：159.7，158.4，146.7，140.7，128.7，128.3，125.9，124.8，122.5，117.4，114.1，41.3，33.4，31.2，28.9，28.3，26.0，24.5，22.3，21.9，21.8，13.9；ESIMS(m/z)：362.8(M)+，765.2(2M-1)。
26.N-(9-四氢吖啶)-N’-2-羟基乙基-氰基胍(结构式62所示化合物)的合成
296毫克(1mmol)56溶解于22毫升乙醇/三乙胺的10∶1混合溶液中，加入122毫克(2mmol)乙醇胺和217毫克(1mmol)红色***，室温搅拌过夜，旋干溶剂，用二氯甲烷/甲醇＝10∶1洗脱，得到250毫克白色固体，产率：80.9％。熔点：252-254℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.15(1H，br)，7.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，7.67(1H，t)，7.53(1H，t)，4.80-5.00(1H，br)，3.53(2H，m)，3.35(2H，m)，3.03(2H，m)，2.78(4H，m)，1.82-1.89(4H，m)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：159.5，158.7，146.5，138.5，128.6，128.1，125.7，124.6，122.6，117.1，59.7，41.0，33.3，24.4，22.2，21.8；ESIMS(m/z)：309.1(M)+。
27N-(9-四氢吖啶)-N-3-二甲氨基丙基-氰基胍(结构式63所示化合物)的合成
300毫克(1.01mmol)56溶解于22毫升乙醇/三乙胺的10∶1混合溶液中，加入110毫克(1.1mmol)N，N’-二乙基-1，3-丙二胺和217毫克(1mmol)红色***，室温搅拌过夜，旋干溶剂，用二氯甲烷/甲醇＝10∶1洗脱，得到295毫克白色固体，产率：78.4％。熔点：229.2-230.8℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，t)，7.50(1H，t)，3.21(2H，m)，2.99(2H，m)，2.68(2H，m)，2.31(5H，m)，1.79-1.88(4H，m)，1.57(2H，m)，0.82(6H，m)；ESIMS(m/z)：378.2(M)+。
28.N-(9-四氢吖啶)-N-3-二甲氨基丙基-氰基胍(结构式64所示化合物)的合成
220毫克(0.74mmol)56溶解于22毫升乙醇/三乙胺的10∶1混合溶液中，加入135毫克(0.74mmol)3，4-二甲氧基苯乙胺和161毫克(0.74mmol)红色***，室温搅拌过夜，旋干溶剂，用二氯甲烷/甲醇＝20∶1洗脱，得到269毫克白色固体，产率：84.3％。熔点：231-233℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.05(1H，br)，7.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(2H，dd)，7.48(1H，dd)，6.78-6.82(2H，)，6.69(1H，m)，3.70(6H，s)，3.03(2H，m)，3.39(2H，m)，2.71(2H，m)，2.49(2H，t)，1.73-1.85(4H，m)；13CNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：159.6，158.2，148.6，147.3，146.6，131.2，128.8，128.2，125.9，124.9，122.7，120.7，117.4，112.5，111.7，55.5，55.3，34.5，33.4，24.4，22.3，21.9；ESIMS(m/z)：430.4(M+1)+，859(2M+1)。
实施例29：
4.乙酰胆碱酯酶抑制剂的筛选方法和结果
4.1磷酸盐缓冲液(PH＝7.4)制备
参照中华人民共和国药典2005年版第二部附录，取磷酸二氢钾1.36克，加0.1mol/L氢氧化钠溶液79毫升，用水稀释至200毫升，用精密pH酸度计进行校正，即得。
4.2酶反应试液制备
将电鳗AChE冻干粉(乙酰胆碱酯酶)用pH 7.4的0.1mol·L-1磷酸盐缓冲液(phosphate buffer，PB)配制成溶液，使酶浓度为0.5U/ml，-20℃冻存备用。
4.3底物和显色剂配制
碘化硫代乙酰胆碱和5，5-二硫双硝基苯甲酸(DTNB)用pH 7.4的0.1mol·LPB配制成10mmol·L-1的工作液。4℃冷藏备用。
4.4化合物溶液的配制
取1毫摩尔待测化合物用1毫升DMSO(二甲基亚砜)或甲醇溶解，然后用蒸馏水稀释至10毫升，备用。
4.5测定方法
所有化合物依据溶解度情况溶解在DMSO(二甲基亚砜)或者甲醇中。往96孔板中依次加入20微升磷酸缓冲液(PH＝7.4)，30微升10mmol/L 5，5-二硫双硝基苯甲酸(DTNB)，10微升酶液(0.5U/ml)和10微升抑制剂(浓度为1×10-4mol/L)。在37摄氏度孵化十分钟，加入30微升10mmol/L碘化硫代乙酰胆碱(底物)，快速摇匀后测定其在最初1-2分钟内吸光度的变化。对照组中用等体积的含10％DMSO的蒸馏水或甲醇替代样品溶液。抑制率的计算为：[1-(实验组吸光度变化/空白组吸光度变化)]×100％。以10-4M作为初筛的起始浓度，抑制率大于50％化合物计算IC50。每个化合物每个浓度测三次，选择化合物的五至七个浓度测定酶的抑制率(通常选择1×10-4～1×10-10M浓度区间)并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶抑制率进行线性回归，求得50％抑制时的摩尔浓度即为该化合物的IC50值。
4.6测试结果
表1本发明通式(1)所示化合物结构和对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制率(测试浓度：1×10-4mol/L)
表2化合物5的IC50值
由表1和表2的活性数据我们可以得出以下结论：具有化学结构通式(I)的化合物具有乙酰胆碱酯酶酶抑制剂活性，其中以化学结构式5所示化合物1-(3-二甲氨基甲酰氧-苄基)-2-(N-硝基亚氨基)咪唑啉的活性较强。
Claims (8)
1.一种化合物，其特征在于，其化学结构通式如式(I)所示：
其中M为-(CH2)n-，n＝0，1，2或3；
当n＝0时，M和W之间的键断开，W为SR1或NR2；
当n为1，2或3时，W为NR2；
其中R1为H，1-6个碳饱和烷基，1-6个碳不饱和烷基或芳甲基；
R2为H，1-6个碳饱和烷基，1-6个碳不饱和烷基，苯基，取代苯甲基，氟代烷基，1-3个碳脂肪烷酰基或取代苯甲酰基；
A为-(R6CH)m-，m＝0或1，R6为H，、CH3或C2H5；当m＝0时，B和N直接相连；
B为取代苯基，取代含氮杂芳环基，包括以下结构：
R3，R4，R5为氢，甲基，乙基，丙基，烯丙基，炔丙基或芳基；
N为氮原子；
Y为CH或N；
X为CN或NO2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述M为-(CH2)n-，n＝1，2或3；W为NR2；R2为H，1-6个碳饱和烷基，1-6个碳不饱和烷基，芳甲基；
A为-(R6CH)m-，m＝1，R6为H，、CH3或C2H5；
B为
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述M为-(CH2)n-，n＝1，2或3；W为NR2；R2为H；
A为-(R6CH)m-，m＝1，R6为H；
B为
，R3，R4，R5为氢。
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述M为-(CH2)n-，n＝2；W为NR2；R2为H；
A为-(R6CH)m-，m＝1，R6为H；
B为
，
R3，R4，R5为氢；
Y为N；
X为NO2。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述M为-(CH2)n-，n＝0；M和W之间的键断开；W为NR2；R2为H；
A为-(R6CH)m-，m＝0；B和N直接相连；
B为
Y为N；
X为CN。
6.根据权利要求1所述的化合物，包括以下物质：
1-(3-二甲氨基甲酰氧-苄基)-2-(N-硝基亚氨基)咪唑啉；
N-氰基-N′-(3-二甲胺甲酰氧基苯基)-甲基-异硫脲；
1-甲基-2-(3-二甲胺甲酰氧基苯基)3-氰基胍；
1-(3-二甲氨甲酰基苯甲基)-3-硝基胍；
N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯l]-四氢萘；
N-(1-四氢萘)-2-硝基-1，1-乙烯二胺；
N-(1-四氢萘)-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺；
N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯]-5-氨基四氢喹啉酮；
1-甲基N-[1-(甲硫基)-2-硝基乙烯]-5-氨基四氢喹啉酮；
N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-2-硝基-1，1-乙烯二胺；
N-5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺；
N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N′-丙基-1，1-乙烯二胺；
N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N′-丁基-1，1-乙烯二胺；
N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N′-[2′-(N，N-二乙基乙二胺)]-1，1-乙烯二胺；
N-[5-(1-甲基-5，6，7，8-四氢-2(1H)喹啉酮)]-N′-苯基-1，1-乙烯二胺；
N-氰基-N’-(9-四氢吖啶)-甲基异硫脲；
N-氰基-N’-9-四氢吖啶-胍；
N-(9-四氢吖啶)-N’-甲基-氰基胍；
N-(9-四氢吖啶)-N’-异丁基-氰基胍；
N-(9-四氢吖啶)-N’-庚基-氰基胍；
N-(9-四氢吖啶)-N’-2-羟基乙基-氰基胍；
N-(9-四氢吖啶)-N-3-二甲氨基丙基-氰基胍；
N-(9-四氢吖啶)-N-3-二甲氨基丙基-氰基胍。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，该化合物为：1-(3-二甲氨基甲酰氧-苄基)-2-(N-硝基亚氨基)咪唑啉。
8.权利要求1-7之一所述化合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的用途。
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