CN107935996A - 一类3,4‑二氢嘧啶‑2(1h)‑(硫)酮类化合物及其制备方法 - Google Patents

一类3,4‑二氢嘧啶‑2(1h)‑(硫)酮类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了化合物5‑乙酰基‑4‑(N‑取代咔唑)‑6‑甲基‑3,4‑二氢嘧啶‑2(1H)‑(硫)酮的合成及其制备方法，步骤为：向干燥的三口瓶中加入A mmol 9‑取代‑3‑甲酰基咔唑，B mmol脲（硫脲）、C mmol酮、D mmol氨基磺酸和E mL无水乙醇，回流反应至原料完全反应；其中A:B:C:D=1:(1.1～1.2):(1.1～1.2):1，A:E=1:(9~12)；将反应混合液倒入水中析出固体，抽滤、水洗，自然晾干；无水乙醇重结晶得产物。本发明提供了一系列新化合物，并且该合成方法反应条件温和，反应时间短，且操作简单，催化剂可重复使用，经济，高效，产率高达80%以上。

Description

一类3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮类化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及一类3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮类化合物及其制备方法。
背景技术
3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮衍生物是一类具有重要生物活性的含氮杂环化合物，经研究发现具有等生物学和药理学的发掘潜力，是重要药物中间体。3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮衍生物具有钙拮抗、降压、抗癌等药物活性，可用作钙通道剂、抗过敏剂、降压剂、拮抗剂，此外还可以作为研制抗癌药物的先导物，另外，从海洋生物中分离出的胍型结构的生物碱，含有二氢嘧啶酮的母核，具有显著的生物活性，如抗病毒、抗菌、抗癌等活性等。因此3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮衍生物合成显得尤为重要。
国内外有关3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮衍生物合成的4,6位的取代基主要集中于小的取代基，如甲基，乙基、苯基等，取代基对化合物的合成影响不明显。对于大环的取代基没有太多的文献报道，如取代咔唑。所以对于此类的研究有很大前景。
发明内容
针对现存在的问题，本发明的目的是提供一类3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮类化合物及其制备方法。该合成方法反应条件温和，反应时间短，且操作简单，催化剂可重复使用，经济，高效，产率高达80％以上。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
5-乙酰基-4-(N-取代咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮的制备，包括以下步骤：
1)向干燥的三口瓶中加入A mmol 9-取代-3-甲酰基咔唑，B mmol脲(硫脲)、Cmmol酮、D mmol氨基磺酸和E mL无水乙醇，回流反应至原料完全反应，其中A:B:C:D＝1:(1.1～1.2):(1.1～1.2):1，A:E＝1:(9～12)；
2)将反应混合液倒入水中析出固体，抽滤、水洗，自然晾干；
3)经无水乙醇重结晶后得5-乙酰基-4-(N-取代咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮。
作为本发明的进一步改进，所述酮为乙酰丙酮。
作为本发明的进一步改进，所述脲和硫脲。
作为本发明的进一步改进，所述的所述9-取代基-3-甲酰基咔唑包括9-甲基-3-甲酰基咔唑、9-乙基-3-甲酰基咔唑、9-苄基-3-甲酰基咔唑、9-十四烷基-3-甲酰基咔唑、9-十六烷基-3-甲酰基咔唑。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中在研磨过程用TLC检测，当9-取代基-3-甲酰基咔唑原料点消失时表示原料完全反应，TLC检测中采用的展开剂是体积比为20:1的二氯甲烷与甲醇的混合溶剂。
作为本发明的进一步改进，所述回流溶剂是无水乙醇，反应温度为76～80℃，反应至原料完全反应所需的时间为2-3h。
作为本发明的进一步改进，步骤3)中无水乙醇重结晶后得5-乙酰基-4-(N-取代咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮。
以及，通过上述方法制备的一类3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮化合物，其结构如式(1)所示：
式中，R基包括：甲基、乙基、苄基、十四烷基、十六烷基。
与现有报道相比，本发明的有益效果在于：
本发明以9-取代基-3-甲酰基咔唑，脲(硫脲)和乙酰丙酮为原料，对氨基磺酸为催化剂，制备出一系列的5-乙酰基-4-(N-取代咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮。该方法所合成的一些列化合物均为新化合物，且该合成方法反应条件温和，反应时间短，且操作简单，催化剂可重复使用，经济，高效，产率高达80％以上。
进一步，本发明中使用的催化剂，待反应完成，可以回收重复利用，并产率不会有大的影响。本发明所用TLC监测反应过程，所用的展开剂为体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇，利于控制反应进程和结束。
附图说明
图1为5-乙酰基-4-(N-甲基咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮的IR谱图；
图2为5-乙酰基-4-(N-乙基咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮的IR谱图；
图3为5-乙酰基-4-(N-苄基咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮的IR谱图；
图4为5-乙酰基-4-(N-十四烷基咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮的IR谱图；
图5为5-乙酰基-4-(N-十六烷基咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮的IR谱图；
图6为5-乙酰基-4-(N-甲基咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮的1H NMR谱图；
图7为5-乙酰基-4-(N-乙基咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮的1H NMR谱图；
图8为5-乙酰基-4-(N-十四烷基咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮的1HNMR谱图；
图9为5-乙酰基-4-(N-十六烷基咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮的1HNMR谱图。
具体实施方式
本发明以9-取代基-3-甲酰基咔唑，脲(硫脲)、乙酰丙酮为原料，对氨基磺酸为催化剂，反应生成5-乙酰基-4-(N-取代咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮，其反应方程式如式(2)所示：
其中取代基氮源为脲和硫脲；
其中取代基R基为甲基、乙基、苄基、十四烷基、十六烷基。
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
1)向三口瓶中加入0.2092g(1mmol)9-甲基-3-乙酰基咔唑、0.0661g(1.1mmol)脲、0.1101g(1.1mmol)乙酰丙酮、0.0971g(1mmol)氨基磺酸和10mL无水乙醇，回流反应至原料完全反应(TLC监测反应)，时间为2.5h；
2)将反应混合液倒入水中析出固体，抽滤、水洗，自然晾干；经无水乙醇重结晶后得5-乙酰基-4-(N-甲基咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮。
m.p.:120-123℃；IR(KBr,v/cm-1):3395υ(N-H),3043,3013υ(C＝C-H),2923υ(-CH3),2852υ(-CH-),1656υ(-C＝O),1588,1473υ(-C＝C,Ar),1319υ(C-N),1151,1120υ(C-C),803,746γ(C-H,Ar-R)；
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.50(s,1H,N-H),8.20(d,1H,N-H),7.97(d,1H,Ar-H),7.81(d,1H,Ar-H),7.63(m,2H,Ar-H),7.53-7.48(m,1H,Ar-H),7.26(t,1H,Ar-H),7.02(d,1H,Ar-H),6.51(s,1H,C-H),3.90(s,3H,-CH3),2.24(s,3H,-CH3),1.22(s,3H,-CH3).
实施例2
1)向三口瓶中加入0.2231g(1mmol)9-乙基-3-乙酰基咔唑、0.0661g(1.1mmol)脲、0.1101g(1.1mmol)乙酰丙酮、0.0971g(1mmol)氨基磺酸和10mL无水乙醇，回流反应至原料完全反应(TLC监测反应)，时间为2.5h；
2)将反应混合液倒入水中析出固体，抽滤、水洗，自然晾干；经无水乙醇重结晶后得5-乙酰基-4-(N-乙基咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮。
m.p.:109-112℃；IR(KBr,v/cm-1):3431υ(N-H),3044,3014υ(C＝C-H),2920υ(-CH3,-CH2-),2850υ(-CH-),1646υ(-C＝O)，1587,1468,1438υ(-C＝C,Ar),1332υ(C-N),1152,1126υ(C-C),861,804,747γ(C-H,Ar-R)；
1H-NMR:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(s,1H,N-H),8.20(d,1H,N-H),7.97(d,1H,Ar-H),7.79(s,1H,Ar-H),7.63(m,2H,Ar-H),7.48(m,1H,Ar-H),7.24(m,1H,Ar-H),7.01(d,1H,Ar-H),6.52(s,1H,C-H),4.44(m,3H,-CH3),2.26(d,3H,-CH3),2.06(s,1H,-CH3),1.32(t,3H,-CH3).
实施例3
1)向三口瓶中加入0.2851g(1mmol)9-苄基-3-乙酰基咔唑、0.0721g(1.2mmol)脲、0.1201g(1.2mmol)乙酰丙酮、0.0971g(1mmol)氨基磺酸和10mL无水乙醇，回流反应至原料完全反应(TLC监测反应)，时间为2.5h；
2)将反应混合液倒入水中析出固体，抽滤、水洗，自然晾干；经无水乙醇重结晶后得5-乙酰基-4-(N-苄基咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮。
m.p.:103-106℃；IR(KBr,v/cm-1):3394υ(N-H),3057,3026υ(C＝C-H),2923υ(-CH3,-CH2-),2852υ(-CH-),1662υ(-C＝O),1613υ(-C＝C-),1593,1493,1466υ(-C＝C,Ar),1330υ(C-N),1183,1144υ(C-C),890,818,748γ(C-H,Ar-R)；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,1H,N-H),8.23(d,1H,N-H),7.96(d,1H,Ar-H),7.78(d,1H,Ar-H),7.73-7.60(m,3H，Ar-H),7.47(t,1H,Ar-H),7.29-7.24(m,3H,Ar-H),7.18(d,3H,Ar-H),6.52(s,1H,C-H),5.69(s,2H,-CH2.),2.24(s,3H,-CH3),1.15(s,3H,-CH3).
实施例4
1)向三口瓶中加入0.3913g(1mmol)9-十四烷基-3-乙酰基咔唑、0.0721g(1.2mmol)脲、0.1201g(1.2mmol)乙酰丙酮、0.0971g(1mmol)氨基磺酸和10mL无水乙醇，回流反应至原料完全反应(TLC监测反应)，时间为3h；
2)将反应混合液倒入水中析出固体，抽滤、水洗，自然晾干；经无水乙醇重结晶后得5-乙酰基-4-(N-十四烷基咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮。
m.p.:73-75℃；IR(KBr,v/cm-1):3463,3396υ(N-H),3047,3016υ(C＝C-H),2921υ(-CH3-CH2-),2849υ(-CH-),1659υ(-C＝O),1616υ(-C＝C-),1591,1465υ(-C＝C,Ar),1328υ(C-N),1184,1147υ(C-C),862,799,739γ(C-H,Ar-R)；
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.48(s,1H，N-H),8.19(d,1H,N-H),7.96(d,1H,Ar-H),7.78(d,1H,Ar-H),7.66-7.53(m,2H,Ar-H),7.47(s,1H,Ar-H),7.24(s,1H,Ar-H),7.00(d,1H,Ar-H),6.51(s,1H,C-H),4.38(s,3H,-CH3),2.24(s,3H,-CH3),1.75(s,2H,-CH2),1.31-1.07(m,25H,-C12H25),0.82(s,3H,-CH3).
实施例5
1)向三口瓶中加入0.4193g(1mmol)9-十六烷基-3-乙酰基咔唑、0.0721g(1.2mmol)脲、0.1201g(1.2mmol)乙酰丙酮、0.0971g(1mmol)氨基磺酸和10mL无水乙醇，回流反应至原料完全反应(TLC监测反应)，时间为3h；
2)将反应混合液倒入水中析出固体，抽滤、水洗，自然晾干；经无水乙醇重结晶后得5-乙酰基-4-(N-十六烷基咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮。
m.p.:67-69℃；IR(KBr,v/cm-1):3396,3301υ(N-H),3045,3015υ(C＝C-H),2920υ(-CH3,-CH2-),2849υ(-CH-),1663υ(-C＝O),1616υ(-C＝C-),1592,1465υ(-C＝C,Ar),1328υ(C-N),1185,1147υ(C-C),861,799,737γ(C-H,Ar-R)；
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.49(s,1H,N-H),8.20(d,1H,N-H),7.96(m,1H,Ar-H),7.78(s,1H,Ar-H),7.62(d,2H,Ar-H),7.56-7.43(m,2H,Ar-H),7.24(d,1H,Ar-H),7.01(d,1H,Ar-H),6.51(d,1H,C-H),4.43(t,3H,-CH3),2.24(d,3H,-CH3),1.75(s,2H,-CH2),1.17(d,27H,-C14H28),0.83(d,3H,-CH3).
实施例6
取实施例1～5制备的样品，以滴加溶剂的营养琼脂培养基为空白样，通过纸片扩散法，在37℃条件下，对金黄色葡萄球菌的抑菌活性测试，测试结果如表1所示：
表1
表1结果显示，本发明制备的5-乙酰基-4-(N-取代咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮具有一定的抑菌性能，并且5-乙酰基-4-(N-苄基咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的抑菌活性较好，可应用于药物中间体、抗菌药物等领域。

Claims (10)

1.一类3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮类化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式(1)所示：
式中，R基包括：甲基、乙基、苄基、十四烷基、十六烷基。
2.权利要求1所述的3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
向反应器中加入A mmol 9-取代-3-甲酰基咔唑，B mmol取代基氮源、C mmol酮、D mmol氨基磺酸在足量的无水乙醇溶剂中回流反应，回流反应至原料完全反应，其中A:B:C:D＝1:(1.1～1.2):(1.1～1.2):1。
3.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述9-取代基-3-甲酰基咔唑包括：9-甲基-3-甲酰基咔唑、9-乙基-3-甲酰基咔唑、9-苄基-3-甲酰基咔唑、9-十四烷基-3-甲酰基咔唑、9-十六烷基-3-甲酰基咔唑。
4.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述取代基氮源包括脲和硫脲。
5.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述酮为乙酰丙酮。
6.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述反应过程用TLC检测，当9-取代基-3-甲酰基咔唑原料点消失时表示原料完全反应，TLC检测中采用的展开剂是体积比为20:1的二氯甲烷与甲醇的混合溶剂。
7.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述回流反应加入E mL无水乙醇，回流反应至原料完全反应，A:E＝1:(9～12)。
8.根据权利要求2或7所述的一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述回流反应，反应温度为76～80℃。
9.根据权利要求2或7所述的一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述回流溶剂是无水乙醇，反应至原料完全反应所需的时间为2-3h。
10.根据权利要求2所述的一种3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮类化合物的制备方法，其特征在于：反应结束后，反应产物的分离、提纯步骤包括：
将反应混合液倒入水中析出固体，抽滤、水洗，自然晾干；
经无水乙醇重结晶，得5-乙酰基-4-(N-取代咔唑)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-(硫)酮。
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