CN110938109B - 一种邻醌类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种同时靶向NQO1和NAMPT的活性小分子化合物及其制备方法和医药用途，具体涉及一种邻醌类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、酯、外消旋体和异构体和含有这类化合物的药物组合物以及这些化合物或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明将NQO1的可激活底物丹参酮IIA和NAMPT抑制剂的药效团进行合理拼接得到了NQO1底物/NAMPT抑制剂，这些化合物既可以被NQO1还原激活，同时可以抑制NAMPT活性，从而消耗NAD+的同时抑制NAD+的生物合成，表现出更强的肿瘤抑制活性。这类同时靶向NQO1和NAMPT的邻醌类衍生物或其药物组合物具有广阔的应用前景，有望成为抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体地涉及一种邻醌类化合物及其药学上可接受的盐及其前药分子,含有这种化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备药物中的应用。
背景技术
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，简称NAD+)是能量代谢过程包括氧化磷酸化、糖酵解、磷酸戊糖途径等过程中许多氧化还原反应的重要辅因子，也是许多信号转导过程中关键酶的底物，比如乙酰化酶(sirtuins，简称SIRT)的去乙酰化和ADP核糖基化、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase，简称PARP)的多聚ADP核糖基化等。另外，NAD+与其还原型NADH对于维持细胞内的还原环境从而保护细胞免受氧化应激的损伤具有重要意义。因此，细胞内NAD+的水平是决定细胞命运的关键性因素。相对于正常细胞，肿瘤细胞具有不可控制的增殖速率、快速的代谢速率以及显著增加的氧化应激水平，因而肿瘤细胞对于NAD+水平的改变更为敏感。NAD+体内生物合成途径的关键酶已经成为抗癌药物的重要靶点。NAD+在体内有多条物合成途径：一条以色氨酸为起始原料的从头合成途径和另外三条分别以烟酰胺(nicotinamide，简称NAM)、烟酸(nicotinic acid，简称NA)和烟酰胺核糖(nicotinamide riboside，简称NR)为起始原料的补救合成合成途径。以NAM为起始原料的补救合成途径是体内补给NAD+最主要的途径，而烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase，简称NAMPT)是催化这一过程的关键限速酶(Galli U.et al.J.Med.Chem.2013,22,56(16):6279-96)。肿瘤细胞增殖速率和能量需求远远大于正常细胞，因此肿瘤细胞对NAD+的依赖性更高，对NMAPT活性的变化更为敏感。目前已经有大量NAMPT抑制剂被报道，其中最典型的是进入临床研究的FK866和CHS828，但是存在半衰期短、产生剂量依赖性毒性等问题(Montecucco F.etal.Curr.Drug Targets.2013,1,14(6):637-43)。因此，FK866和CHS828对肿瘤细胞缺乏选择性，无法单剂用药。
还原型辅酶I:醌氧化还原酶(NAD(P)H:quinone oxidoreductase-1:NQO1)是一种普遍存在的FAD依赖性黄素蛋白酶，通过催化双电子还原反应参与体内多种醌类化合物的代谢和醌类药物的生物激活过程。通常情况下，NQO1介导的还原反应保护机体免受亲电性醌类化合物的恶性攻击，绕过单电子还原从而使得醌类化合物绕过反应活性高的半醌而直接生成氢醌，氢醌进一步与体内谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸盐/酯等发生缀合反应而被排出体外。NQO1是体内一种重要的细胞保护机制。然而大量文献报道NQO1在多种肿瘤细胞中高表达，且与肿瘤的发生发展、转移、耐药性等密切相关。另外，NQO1介导的还原反应并不都是解毒的过程，所生成的氢醌并不都是稳定的。抗肿瘤醌类化合物在NQO1的还原作用下生成相应的氢醌，通过产生DNA烷基化、产生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)诱导DNA损伤等机制选择性杀伤肿瘤细胞。丹参酮IIA是一种重要的NQO1激活底物，在NQO1催化作用下生成相应的氢醌，氢醌消耗两分子氧重新返回到醌，同时生成2mol超氧阴离子(O2 ·–)，超氧阴离子(O2 ·–)在超氧化物歧化酶(Superoxide diamutase，SOD)作用下进一步生成过氧化氢(Hydrogen peroxide，H2O2)。由于肿瘤细胞中NQO1高表达而过氧化氢酶(Catalase，CAT)低表达，H2O2生命周期较长快速扩散到细胞核内，引起DNA碱基和单链断裂，从而引起多聚ADP核糖聚合酶1(poly(ADP-ribose)polymerase-1，PARP-1)高表达，进而NAD+被大量消耗，选择性杀死NQO1高表达的肿瘤细胞(Liu et al.PLoS One.2012,7,e42138)。
文献报道，NQO1激活底物丹参酮IIA消耗NAD+的同时可以反馈性地上升NAMPT的表达，且丹参酮IIA与NAMPT抑制剂FK866联合用药，可以大量消耗NAD+的同时抑制NAD+的生成，发挥协同增效抗肿瘤的效果，同时降低了两种药物的用量，降低了毒副作用，增加了疗效，拓宽了治疗窗，提高了治疗指数(Liu et al.Chin.J.Nat.Med.2016,14,582-589)。但是联合用药存在容易产生药物-药物相互作用、药代动力学性质复杂、无法确保两(多)种药物到达治疗靶点、病人的依从性差等问题。而多靶点药物可以降低毒性、增加疗效，并且能够避免联合用药的缺陷。因此，开发同时靶向NQO1和NAMPT的活性小分子化合物，调控代谢网络中关键分子NAD+的合成代谢，产生协同抗肿瘤的效果，具有广阔的应用前景。CN103961711A公开了NAMPT抑制剂协同丹参酮IIA或β-拉帕醌治疗非小小细胞癌。CN104524579公开了NQO1激活底物丹参酮IIA作为NAD+合成通路抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。
发明内容
发明目的：针对现有技术中的不足，本发明提供了一种同时靶向NQO1和NAMPT的活性小分子化合物，用以解决现有抗癌药物疗效弱、毒副作用较大等问题。本发明还提供了所述化合物的制备方法和制药应用。
技术方案：本发明所述的一种通式I所示的邻醌类化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、酯、外消旋体、异构体：
式I中：
R为未取代或R1取代的C6-10芳基、未取代或R2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基、未取代或R3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂环烷基；其中，R1、R2和R3独立地为氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基。
Y为单键、C2-4烯键、C1-4烷基、环丙基、-NHCH2-；
E为O、S或N-C≡N；
L为-NR4-(CH2)n-、
其中，R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、羟基-(C1-6烷基)-、C6-10芳基、C3-C6环烷基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、C3-C6环烷基-(C1-6烷基)-、或、
n＝0-8。
本发明中，当R为未取代或R2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基时，所述的R2的个数为一个或多个，当存在多个R2时，所述的R2相同或不同；
当R为未取代或R2代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基时，所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个，N原子个数至少为1个的5～10元”的杂芳基；
当R为未取代或R3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂环烷基时，所述的R3的个数为一个或多个，当存在多个R3时，所述的R3相同或不同；
当R为未取代或R3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂环烷基时，所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个，N原子个数至少为1个的5～10元”杂环烷基；
当R2为C1-6的烷基时，所述的C1-6的烷基为C1-3烷基，优选为甲基；
当R2为C1-6的烷氧基时，所述的C1-6的烷氧基为C1-3的烷氧基，优选为甲氧基；
当R2为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为C1-3卤代烷基，优选为三氟甲基；
当R3为C1-6的烷基时，所述的C1-6的烷基为C1-3烷基，优选为甲基；
当R3为C1-6的烷氧基时，所述的C1-6的烷氧基为C1-3烷氧基，优选为甲氧基；
当R3为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为C1-3卤代烷基，优选为三氟甲基。
本发明中，当E为O时，Y为单键、C1-4烷基、C2-4烯基、环丙基、-NH-CH2-，或者，当E为S时，Y为-NH-CH2-，或者，当E为N-C≡N时，Y为单键；
当L为-NR4-(CH2)n-时，n＝2-6，优选为n＝4、5或6；当L为
时，n＝0-2；当L为
时，n＝0-2；当L为
时，n＝0-2；当L为
时，n＝0-2；当L为
时，n＝0-2；
本发明中，当R4为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基，优选为甲基、乙基、丙基和异丙基；当R4为羟基-(C1-6烷基)-时，所述的羟基-(C1-6烷基)-为羟基-(C1-4烷基)-，优选为羟乙基；当R4为C6-10芳基时，所述的C6-10芳基为苯基；当R4为C6-10芳基-(C1-6烷基)-时，所述的C6-10芳基-(C1-6烷基)-为苯基-(C1-4烷基)-，优选为苄基、苯乙基；当R4为C3-C6环烷基-(C1-6烷基)-时，所述的C3-C6环烷基-(C1-6烷基)-为
本发明中，当R为未取代或R2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基时，所述的R3的个数为1个、2个或3个；
当R为未取代或R2取代“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基时，所述的杂芳基为：
当R为未取代或R3取代“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元”的杂环烷基时，所述的杂环烷基为
当R4为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基、异丙基；
当R4为C6-10芳基-(C1-6烷基)-时，所述的C6-10芳基-(C1-6烷基)-为苄基、苯乙基、苯丙基，优选苄基；
当R为未取代或R2取代“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基时，所述的未取代或R2取代的杂芳基为：
当R为未取代或R3取代“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元”的杂环烷基时，所述的未取代或R3取代的杂环烷基为：
本发明中，当E为O时，Y为单键，R为：
或者，当E为O时，Y为-NH-CH2-、C2-4烯基或环丙基，R为：
或者，当E为S时，Y为-NH-CH2-，R为：
或者，当E为N-C≡N时，Y为C1-4烷基，R为：
或者，当E为O时，Y为环丙基时，R为：
本发明中，式I所示化合物为以下任一化合物：
本发明还提供了一种如式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物1在通入HCl气体的作用下发生氯甲基化反应生成化合物2，然后将如式II所示化合物与化合物2在碱的作用下进行取代反应，即可；
其中L、Y、E和R的定义如同权利要求1所述。
化合物1在HCl气体的作用下发生氯甲基化反应，反应时间优选为1.5～3h，反应温度优选为45℃～65℃，反应溶剂优选为1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃等。
化合物2与中间体化合物II发生取代反应生成化合物I，反应温度为45℃～65℃，反应溶剂优选为丙酮、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等。
其中，化合物II的制备采用常规的制备方法。
本发明中，所述的取代反应结束后，较佳地，其还可进一步包括后处理步骤。所述的后处理的条件和操作可为本领域常规的后处理的条件和操作，其包括以下步骤：将反应液冷却，加入溶剂，萃取得有机层，干燥、过滤、除去滤液中的溶剂得残留物，将残留物分离纯化，即可。所述的冷却优选冷却至室温。所述的溶剂优选食盐水，例如饱和食盐水。所述的萃取的条件和操作可为本领域常规的条件和操作，所述的萃取的溶剂优选酯类溶剂，例如乙酸乙酯。所述的干燥的条件和操作可为本领域常规的条件和操作，所述的干燥的试剂可为本领域常规的试剂，例如无水硫酸钠。所述的过滤的条件和操作可为本领域常规的条件和操作。所述的除去溶剂的条件和操作可为本领域常规的条件和操作，例如蒸干溶剂。所述的分离纯化优选柱层析分离。
如无特殊说明，本发明所述的“室温”指20-30℃。
本发明还提供了一种药物组合物，其中包括如通式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体或异构体，和药用辅料。
在所述的药物组合物中，所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体、其代谢产物、其代谢前体或其前药的用量可为治疗有效量。
本发明还提供了一种如通式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体或异构体或其药物组合物在制备还原型辅酶I：醌氧化还原酶底物和烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体或异构体在制备药物中的应用。
本发明还提供了一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、外消旋体或异构体，所述的药物可用于肿瘤。
本发明还提供了一种上述的药物组合在制备用于***的药物中的应用。
本发明中，所述的肿瘤包括但不限于非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌或***癌。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
本发明所述化合物中，当任何变量在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环***的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环***为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域的普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料，容易的合成目标化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解只要使结构稳定，这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其它类型化合物的医学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。
术语“异构体”是指分子组成相同、但结构和性质不同的两种或多种化合物。
术语“外消旋体”是指一种具有旋光性的手性分子与其对映体的等摩尔混合物，它由旋光方向相反、旋光能力相同的分子等量混合而成，其旋光性因这些分子间的作用而相互抵消，因而是不旋光的。
术语“溶剂化物”是指化合物与溶剂组成的混合物，例如结晶体即是一种溶剂化物。
术语“前药”指通过在血液中水解而活体内快速转化产生具有上述化学式的母体化合物的化合物。
本发明化合物可形成盐。本申请中的“盐”是指与无机酸或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱或有机碱形成的碱式盐。另外，当所述化合物具有碱性部分(例如吡啶、咪唑等)和酸性部分(例如羧酸)时，两性离子(“内盐”)可形成，也包括在本申请使用的术语“盐”中。可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成化合物的盐。优选药用、无毒、生理学上可接受的盐，不过其它盐也是可用的。
示例性无毒酸式盐包括自无机酸，例如盐酸、硫酸、氢溴酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、甘油磷酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、富马酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸和三氟乙酸等制备的盐。
示例性无毒碱式盐包括自无机碱的盐，例如铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等，也包括自有机碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、甲基葡萄糖胺、组氨酸、赖氨酸、异丙基胺、吗啉、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等。
术语“游离形式”是相对于“盐”形式而言的，意指以非盐形式存在的式I所示的化合物。游离形式在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
当所例举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向按与从左往右的读取顺序相同的方向连接，例如
中的连接基团L为
时，此时
与
连接，-(CH2)n-与
连接。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
是指，相应的基团通过该位点与式I所示化合物中的其它片段、基团进行连接。
本发明中的“取代”可为一个或多个，当存在多个“取代”时，所述的“取代”可为相同或不同。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。例如，术语“烷基”指具有指定的碳原子数的直链或支链饱和烃基。代表性饱和烃基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、叔丁基、新戊基、正己基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基。应当说明的是，当没有特别限制其碳原子数时，仅指其中指明的烷基部分的碳原子数，而并不包括烷基的取代基上碳原子数。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷氧基”是指基团-O-RY，其中，RY为如上文所定义的烷基。
术语“环烷基”是指饱和的单环或多环的烷基。所述的单环环烷基优选具有3～7个环碳原子、更优选3-6个碳原子的单价饱和的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。所述的多环环烷基的每个环均是饱和的，可为具有4～10个碳原子的二环或三环环烷基。
本发明中的“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的单环或含有杂原子的饱和单环与杂芳基稠合形成的双环，当“杂环烷基”为含有杂原子的饱和单环与杂芳基稠合形成的双环时，通过含有杂环子的饱和单环与式I所示化合物中的其它片段、基团进行连接。
术语“芳基”是指具有指定的碳原子数的芳香基团，优选单环、双环或者三环的芳香基团，当为双环或者三环时，每个环均满足休克尔规则。本发明的C6-10的芳基指含有6～10个碳原子的芳香基团，例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5～6元单环或9～10元双环。所述的5～6元的单环包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、呋咱基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑基、二噻唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、二嗪基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二噁英基、二噻英基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基或四嗪基。所述的9～10元双环包括但不限于苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶、噻唑并吡啶、呋喃并吡啶、四氢吡咯并吡啶。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
步骤一：(E)-N-(4氨基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺盐酸盐(6a)的合成
称取(E)-3-(3-吡啶)丙烯酸3(500mg，3.35mmol)，溶于无水DMF(10mL)中，依次加入HATU(1.9g，5.03mmol)，DIPEA(10.05mmol，1.3g)和N-BOC-对苯二胺4a(697.7mg，3.35mmol)，室温下搅拌反应2h，停止反应，减压旋干DMF。向反应残渣中加入5ml饱和NaHCO3溶液，DCM(20ml×3)，合并有机相，饱和NH4Cl(10ml)洗涤1次，饱和食盐水(10ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝60:1～20:1)得棕色固体5a 968mg(85％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.21(s,1H),9.29(s,1H),8.81(s,1H),8.58(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.66–7.55(m,3H),7.51–7.38(m,3H),6.93(d,J＝15.8Hz,1H),1.47(s,9H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:162.7,152.9,150.3,149.2,136.4,135.3,134.1,133.7,130.7,124.4,124.1,119.8,118.6,78.9,28.2.
称取340mg上述白色固体，加入2mL乙酸乙酯，向上述混悬液中加入2mL HCl/乙酸乙酯溶液(3M)，室温下搅拌3h，带反应完全后，直接抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，真空干燥得到盐酸盐6a，不用纯化直接下一步反应。
步骤二：2-(氯甲基)-1,6,6-三甲基-6,7,8,9-六氢菲[1,2-b]呋喃-10,11-二酮(2)的合成
称取原料1(5g，0.22mol)溶于1,4-二氧六环(120mL)中，加入多聚甲醛(6.6g，2.2mol)，向反应液中通入氯化氢气体，反应升温至45℃，搅拌反应1.5h。停止反应，将反应液倒入200mL冰水中，抽滤，水洗涤滤饼，真空干燥得到深红色固体2，不经纯化直接投入下一步反应。
步骤三：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(S1)的合成
向盐酸盐6a(94mg，0.30mmol)中加入DMF(5mL)，K2CO3(124mg,0.90mmol)，TEA(0.083mL，0.60mmol)和化合物2(100mg，0.30mmol)，加热升温至60℃搅拌3h。反应完全后，冷却至室温，减压旋干DMF，加入DCM(10mL)溶解，水洗1次(5mL)，饱和食盐水洗1次(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝60:1～40:1)得红色固体S1(85mg,52％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.94(s,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.64–8.51(m,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.60–7.42(m,5H),6.88(d,J＝16.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.08(t,J＝6.0Hz,1H),4.31(d,J＝8.0Hz,2H),3.06(t,J＝5.7Hz,2H),2.23(s,3H),1.78–1.67(m,2H),1.66–1.57(m,2H),1.27(s,6H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ:182.5,175.0,162.2,159.0,151.7,150.1,149.2,149.1,144.6,142.8,135.6,133.9,133.4,130.70,129.0,126.6,126.4,124.6,124.0,120.8,120.0,119.8,116.1,112.4,54.9,38.0,37.4,34.3,31.4,29.4,18.7,8.5.ESI-HRMS m/z calculatedfor C34H32N3O4[M+H]+546.23873,found 546.23859.
以下实施例2～4中的化合物S2～S4均可按实施例1的合成方法获得，只需更换相应的原料即可。
实施例2：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-(1-((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)丙烯酰胺(S2)的合成
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.81(s,1H),8.58(d,J＝4.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.75–7.53(m,4H),7.48(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(d,J＝15.8Hz,1H),3.60(s,2H),3.10–3.02(m,2H),2.98(d,J＝10.5Hz,2H),2.41(d,J＝11.9Hz,1H),2.19(s,3H),2.14(d,J＝10.9Hz,2H),1.84–1.67(m,4H),1.67–1.55(m,4H),1.28(s,6H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ:183.8,176.0,163.4,161.0,150.6,150.3,149.3,144.6,142.5,138.5,136.3,134.7,133.9,130.8,127.5,127.5,126.6,123.9,123.4,120.7,120.5,120.4,119.3,54.0,52.6,41.9,38.0,34.8,33.4,32.0,30.1,19.3,9.2.ESI-HRMS m/z calculated for C39H40N3O4[M+H]+614.30133,found 614.30093.
实施例3：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-((2-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺(S3)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.62–8.45(m,1H),8.22(t,J＝5.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.52–7.39(m,3H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(d,J＝15.9Hz,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,2H),4.27(s,2H),3.38–3.25(m,2H),3.02(d,J＝6.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.20(s,3H),1.75–1.64(m,2H),1.63–1.53(m,2H),1.26(s,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ:182.4,175.0,164.3,159.0,151.7,149.5,149.2,148.6,148.5,146.4,142.8,134.9,134.5,134.4,133.4,131.0,129.1,127.2,126.6,126.4,124.6,124.5,124.2,124.2,120.0,119.8,116.2,112.6,40.7,38.0,37.4,34.3,34.2,31.5,29.5,18.7,8.5.ESI-HRMS m/z calculated for C36H36N3O4[M+H]+574.27003,found 574.26959.
实施例4：N-(4-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(S4)的合成。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.04(s,1H),9.20–9.18(m,1H),8.09(s,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.70–7.61(m,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H),6.71(d,J＝8.9Hz,2H),6.10(s,1H),4.33(d,J＝4.2Hz,2H),3.06(t,J＝6.2Hz,2H),2.24(s,3H),1.78–1.66(m,2H),1.64–1.56(m,2H),1.27(s,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ:182.5,175.0,162.5,159.0,151.7,149.2,144.9,144.5,142.8,134.4,133.4,128.5,128.4,126.6,126.4,123.1,122.1,120.4,120.0,119.7,116.1,116.0,114.2,112.3,38.0,37.4,34.3,31.4,29.4,18.7,8.5.ESI-HRMS m/z calculatedfor C34H31N4O4[M+Na]+581.21593,found 581.21597.
实施例5：(E)-1,6,6-三甲基-2-((4-(3-(吡啶-3-基)丙稀酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7,8,9-六氢菲[1,2-b]呋喃-10,11-二酮(S5)的合成
骤一：(E)-1-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(8a)的合成
称取(E)-3-(3-吡啶)丙烯酸3(500mg，3.35mmol)，溶于无水DMF(10mL)中，依次加入EDCI(1.1g，5.7mmol)，HOBt(595mg，4.4mmol)，TEA(0.92mL,6.7mmol)和化合物8a(623.9mg，3.35mmol)，室温下搅拌反应5h，停止反应，减压旋干DMF。向反应残渣中加入5ml饱和NaHCO3溶液，DCM(20ml×3)，合并有机相，饱和NH4Cl(10ml)洗涤1次，饱和食盐水(10ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝60:1～20:1)得白色固体9a 871mg(82％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),7.93–7.77(m,1H),7.67(d,J＝15.5Hz,1H),7.32(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.93(d,J＝15.5Hz,1H),3.67(d,J＝20.9Hz,4H),3.49(s,4H),1.48(s,9H).13CNMR(75MHz,Chloroform-d)δ:165.0,154.7,150.6,149.3,139.7,134.5,131.0,123.8,119.1,80.57,28.51.
称取317mg上述白色固体，加入2mL乙酸乙酯，向上述混悬液中加入2mL HCl/乙酸乙酯溶液(3M)，室温下搅拌3h，带反应完全后，直接抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，真空干燥得到盐酸盐9a，不用纯化直接下一步反应。
步骤二：2-(氯甲基)-1,6,6-三甲基-6,7,8,9-六氢菲[1,2-b]呋喃-10,11-二酮(2)的合成
称取原料1(5g，0.22mol)溶于1,4-二氧六环(120mL)中，加入多聚甲醛(6.6g，2.2mol)，向反应液中通入氯化氢气体，反应升温至45℃，搅拌反应1.5h。停止反应，将反应液倒入200mL冰水中，抽滤，水洗涤滤饼，真空干燥得到深红色固体2，不经纯化直接投入下一步反应。
步骤三：(E)-1,6,6-三甲基-2-((4-(3-(吡啶-3-基)丙稀酰基)哌嗪-1-基)甲基)-6,7,8,9-六氢菲[1,2-b]呋喃-10,11-二酮(S5)的合成
向盐酸盐9a(87mg，0.30mmol)中加入DMF(5mL)，K2CO3(124mg,0.90mmol)，TEA(0.083mL，0.60mmol)和化合物2(100mg，0.30mmol)，加热升温至60℃搅拌2h。反应完全后，冷却至室温，减压旋干DMF，加入DCM(10mL)溶解，水洗1次(5mL)，饱和食盐水洗1次(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝60:1～40:1)得红色固体S1(94mg,70％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.73(s,1H),8.56(d,J＝4.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.69–7.54(m,3H),7.34–7.27(m,1H),6.92(d,J＝15.5Hz,1H),3.73(d,J＝23.1Hz,4H),3.63(s,2H),3.17(t,J＝5.8Hz,2H),2.58(s,4H),2.25(s,3H),1.82–1.74(m,2H),1.71–1.56(m,2H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ:183.7,175.9,164.8,160.9,150.5,150.4,149.4,149.3,144.7,139.5,134.4,133.5,131.1,127.3,126.7,123.8,120.6,120.4,119.6,119.2,53.0,52.5,52.2,45.9,42.3,38.0,34.8,32.0,30.0,19.2,9.1.ESI-HRMS m/z calculated for C32H34N3O4[M+H]+524.25438,found 524.25404.
以下实施例6～31中的化合物S6～S31均可按实施例5的合成方法获得，只需更换相应的原料即可。
实施例6：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(1-((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6，7，8，9，10，11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)丙烯酰胺(S6)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.74(s,1H),8.55(d,J＝4.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.68–7.54(m,3H),7.29(t,J＝5.8Hz,1H),6.56(d,J＝15.6Hz,1H),6.10(d,J＝4.7Hz,1H),3.97(d,J＝7.5Hz,1H),3.62(s,2H),3.17(t,J＝6.0Hz,2H),2.95(d,J＝8.4Hz,2H),2.33(d,J＝11.0Hz,2H),2.26(s,3H),2.04(d,J＝10.9Hz,3H),1.86-1.73(m,2H),1.72-1.52(m,4H),1.31(s,6H).1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.71(s,1H),8.53(d,J＝4.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.78–7.39(m,3H),7.30-7.23(m,1H),6.53(d,J＝15.6Hz,1H),6.07(d,J＝4.7Hz,1H),3.94(d,J＝7.5Hz,1H),3.59(s,2H),3.15(t,J＝6.0Hz,2H),2.92(d,J＝8.4Hz,2H),2.38–2.27(m,2H),2.23(s,3H),2.02(d,J＝10.9Hz,2H),1.83–1.70(m,2H),1.70–1.51(m,4H),1.29(s,6H).ESI-HRMS m/z calculated for C33H36N3O4[M+H]+538.27003,found 538.26974.
实施例7：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-((1-((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)丙烯酰胺(S7)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.72(s,1H),8.54(d,J＝4.1Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.72–7.47(m,3H),7.35–7.26(m,1H),6.54(d,J＝15.7Hz,1H),6.14(s,1H),3.58(s,2H),3.30(t,J＝6.2Hz,2H),3.15(t,J＝6.1Hz,2H),2.97(d,J＝11.0Hz,2H),2.23(s,3H),2.17–2.02(m,3H),1.89–1.70(m,4H),1.69–1.59(m,2H),1.49–1.33(m,2H),1.29(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.8,175.9,165.5,160.9,150.5,150.3,150.1,149.3,144.6,137.5,134.5,133.6,130.8,127.5,126.6,123.8,123.0,120.7,120.4,119.3,53.1,52.5,45.3,38.0,35.9,34.8,32.0,30.0,29.9,19.3,9.2,8.8.ESI-HRMS m/z calculatedfor C34H38N3O4[M+H]+552.28568,found 552.28517.
实施例8：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(2-(4-((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)丙烯酰胺(S8)合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.73(s,1H),8.55(d,J＝4.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.70–7.48(m,3H),7.33–7.27(m,1H),6.49(d,J＝15.7Hz,1H),6.32(s,1H),3.60(s,2H),3.49(d,J＝5.9Hz,2H),3.16(t,J＝6.6Hz,2H),2.57(s,10H),2.25(s,3H),1.92–1.70(m,2H),1.68–1.59(m,2H),1.29(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.8,175.9,165.2,160.8,150.5,150.3,150.0,149.4,144.6,137.5,134.4,133.5,130.8,127.4,126.6,123.8,123.0,120.6,120.5,119.3,56.6,52.9,52.7,52.2,38.0,36.2,34.8,32.0,30.0,19.3,9.2.ESI-HRMS m/z calculated for C34H39N4O4[M+H]+567.29658,found567.29639.
实施例9：(E)-3-吡啶-3-基)-N-(2-(1-((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)乙基)丙烯酰胺(S9)合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.71(s,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.67–7.54(m,3H),7.32–7.27(m,1H),6.51(d,J＝15.6Hz,1H),6.07(s,1H),3.65(s,2H),3.42(q,J＝6.4Hz,2H),3.15(t,J＝5.9Hz,2H),3.01(d,J＝10.6Hz,2H),2.24(s,3H),2.21–2.10(m,2H),1.94–1.71(m,4H),1.68–1.59(m,2H),1.58–1.49(m,2H),1.45–1.34(m,2H),1.29(s,6H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ:180.5,176.7,167.3,158.4,152.7,150.1,149.6,148.0,142.4,138.7,134.3,129.7,128.6,128.2,127.7,123.3,121.4,121.1,120.6,118.0,54.8,51.6,38.9,34.8,34.6,34.0,31.1,29.9,29.5,19.2,9.9.ESI-HRMS m/z calculated for C35H40N3O4[M+H]+566.30133,found 566.30073.
实施例10：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-((((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)苯乙基)丙烯酰胺(S10)的合成
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.62–8.45(m,1H),8.22(t,J＝5.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.52–7.39(m,3H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(d,J＝15.9Hz,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,2H),4.27(s,2H),3.38–3.25(m,2H),3.02(d,J＝6.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.20(s,3H),1.75–1.64(m,2H),1.63–1.53(m,2H),1.26(s,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ:182.4,175.0,164.3,159.0,151.7,149.5,149.2,148.6,148.5,146.4,142.8,134.9,134.5,134.4,133.4,131.0,129.1,127.2,126.6,126.4,124.6,124.5,124.2,124.2,120.0,119.8,116.2,112.6,40.7,38.0,37.4,34.3,34.2,31.5,29.5,18.7,8.5.ESI-HRMS m/z calculated for C36H36N3O4[M+H]+574.27003,found 574.26959.
实施例11：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-((((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)苄基)丙烯酰胺(S11)的合成
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.67(t,J＝6.0Hz,1H),8.61–8.51(m,1H),8.05–7.93(m,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.57–7.40(m,3H),7.36–7.20(m,4H),6.80(d,J＝15.9Hz,1H),4.38(d,J＝5.8Hz,2H),3.69(d,J＝4.3Hz,3H),3.04(d,J＝6.5Hz,2H),2.10(s,3H),1.78-1.64(m,2H),1.63-1.57(m,2H),1.27(s,6H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ:182.6,175.0,164.4,159.1,152.5,150.1,149.1,149.1,142.8,138.8,137.6,135.6,133.9,133.4,130.6,128.0,127.2,126.7,126.4,124.1,123.9,120.0,119.9,116.3,51.5,41.9,37.4,34.3,31.5,29.4,18.7,8.5.ESI-HRMS m/z calculatedfor C36H36N3O4[M+H]+574.27003,found574.26966.
实施例12：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(2-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)丙烯酰胺(S12)
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.70(s,1H),8.52(d,J＝4.6Hz,1H),8.14(t,J＝5.0Hz,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(d,J＝15.0Hz,1H),7.42-7.40(m,1H),6.71(d,J＝15.9Hz,1H),3.76(s,2H),3.01(t,J＝5.5Hz,3H),2.66(t,J＝5.9Hz,3H),2.15(s,3H),1.77-1.62(m,2H),1.63-1.53(m,2H),1.23(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.6,175.9,165.5,160.8,151.7,150.5,150.4,149.3,144.7,137.5,134.5,133.6,130.8,127.3,126.5,123.8,122.9,120.5,120.4,117.7,48.0,43.2,39.3,37.9,34.8 32.0,30.0,19.2,8.9.ESI-HRMS m/z calculated for C30H32N3O4[M+H]+498.23873,found 498.23819.
实施例13：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(2-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)丙基)丙烯酰胺(S13)的合成
实施例14：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(2-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)丁基)丙烯酰胺(S14)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.68(s,1H),8.52(d,J＝3.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.62–7.46(m,3H),7.25–7.22(m,1H),6.71(s,1H),6.47(d,J＝15.7Hz,1H),3.83(s,2H),3.41(q,J＝6.0Hz,2H),3.13(t,J＝6.3Hz,2H),2.79–2.65(m,2H),2.23(s,3H),1.90–1.72(m,1H),1.73–1.58(m,6H),1.27(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.2,175.6,165.7,161.4,150.8,150.2,149.1,144.8,136.9,134.5,133.7,130.9,126.9,126.5,123.8,123.4,120.7,120.3,48.0,42.6,39.3,37.9,34.8,31.9,30.0,27.1,25.8,19.2,9.2.ESI-HRMS m/z calculated for C32H36N3O4[M+H]+526.27003,found526.26987.
实施例15：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(2-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)戊基)丙烯酰胺(S15)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.54(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),7.76(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.64–7.52(m,3H),7.33–7.27(m,1H),6.48(d,J＝15.7Hz,1H),6.05(t,J＝4.8Hz,1H),3.80(s,2H),3.39(q,J＝6.6Hz,2H),3.15(t,J＝6.3Hz,2H),2.65(t,J＝6.9Hz,2H),2.23(s,3H),1.85–1.70(m,2H),1.71–1.51(m,6H),1.50–1.36(m,2H),1.29(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.7,175.9,165.3,160.7,151.9,150.4,150.3,149.3,144.6,137.3,134.4,133.6,130.8,127.4,126.5,123.8,123.1,120.5,120.5,117.7,48.9,43.6,39.8,38.0,34.8,32.0,30.0,30.0,29.5,24.9,19.2,9.0.ESI-HRMS m/z calculated for C33H38N3O4[M+H]+540.28568,found 540.28540.
实施例16：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(2-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)己基)丙烯酰胺(S16)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.78(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.66–7.52(m,3H),7.29(dd,J＝8.2,5.1Hz,1H),6.49(d,J＝15.7Hz,1H),5.93(t,J＝5.0Hz,2H),3.80(s,2H),3.38(q,J＝6.7Hz,2H),3.15(t,J＝6.3Hz,2H),2.64(t,J＝7.1Hz,2H),2.23(s,3H),1.85–1.69(m,2H),1.69–1.48(m,6H),1.46–1.32(m,4H),1.29(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.7,175.9,165.3,160.7,152.1,150.3,150.2,149.2,144.6,137.1,134.4,133.6,130.9,127.4,126.5,123.8,123.3,120.5,120.5,117.5,49.0,43.6,39.8,37.9,34.8,31.9,30.0,29.8,29.7,27.0,26.9,19.2,8.9.
ESI-HRMS m/z calculated for C34H40N3O4[M+H]+554.30130,found 554.30102.
实施例17：N-(1-((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(S17)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.81(s,1H),7.65(s,1H),7.62(s,1H),7.60–7.52(m,3H),7.42(dd,J＝9.5,1.8Hz,1H),6.47(d,J＝7.8Hz,1H),4.10–3.94(m,1H),3.60(s,2H),3.14(t,J＝6.3Hz,2H),2.96(d,J＝11.4Hz,2H),2.31(t,J＝10.8Hz,2H),2.23(s,3H),2.06(d,J＝12.2Hz,2H),1.82–1.59(m,6H),1.29(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.7,175.9,164.4,160.9,150.4,150.0,145.5,144.6,135.1,133.6,128.0,127.4,126.5,122.1,120.6,120.5,120.4,119.3,117.2,113.7,52.3,52.2,47.2,37.9,34.8,32.1,31.9,30.0,19.2,9.2.ESI-HRMS m/z calculated for C33H35N4O4[M+H]+551.26532,found 551.26531
实施例18：2-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-酰基)哌嗪-1-基)甲基)-1,6,6-三甲基-6,7,8,9-六氢菲[1,2-b]呋喃-10,11-二酮
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.36(t,J＝1.3Hz,1H),7.68(d,J＝1.2Hz,1H),7.62(d,J＝2.5Hz,2H),7.62–7.53(m,2H),7.15(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),3.68(s,4H),3.63(s,2H),3.16(t,J＝6.3Hz,2H),2.57(t,J＝4.9Hz,4H),2.24(s,3H),1.83–1.74(m,2H),1.73–1.60(m,2H),1.30(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.6,175.9,167.3,160.9,150.5,149.4,145.0,144.7,135.0,133.5,127.3,126.7,126.7,123.3,121.3,120.6,120.4,119.6,117.6,113.4,52.7,52.2,38.0,34.8,32.0,30.0,19.2,9.1.ESI-HRMS m/zcalculated for C32H33N4O4[M+H]+537.24963,found 537.24951.
实施例19：N-(2-(4-((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-6,7,8,9-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成(S19)
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.83(s,1H),7.68(s,1H),7.65(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.39(dd,J＝9.4,1.8Hz,1H),3.63–3.52(m,4H),3.16(t,J＝6.3Hz,2H),2.70–2.50(m,10H),2.24(s,3H),1.90–1.71(m,2H),1.72–1.57(m,2H),1.29(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.7,175.9,164.8,160.8,150.3,150.0,145.6,144.6,135.2,133.5,128.0,127.4,126.6,121.8,120.6,120.5,120.3,119.2,117.3,113.7,56.5,52.9,52.3,38.0,36.6,34.8,32.0,30.0,19.2,9.1.ESI-HRMS m/z calculated for C34H38N5O4[M+H]+580.29183,found 580.29154.
实施例20：N-((1-((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(S20)
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.85(s,1H),7.70–7.52(m,5H),7.44(d,J＝9.4Hz,1H),6.70(s,1H),3.63(s,2H),3.38(t,J＝6.1Hz,2H),3.15(t,J＝6.1Hz,2H),3.02(d,J＝11.0Hz,2H),2.23(s,3H),2.14(d,J＝11.1Hz,2H),1.87–1.71(m,4H),1.70–1.60(m,3H),1.59–1.38(m,2H),1.29(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.6,175.7,165.1,161.0,150.3,149.4,145.4,144.5,134.9,133.5,127.9,127.2,126.4,122.3,120.6,120.4,120.3,119.6,117.0,113.6,52.9,52.2,45.4,37.8,35.5,34.7,31.8,29.9,29.6,19.1,9.1.ESI-HRMS m/z calculated for C34H37N4O4[M+H]+565.28093,found 565.28037.
实施例21：N-(2-(1-((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基))哌啶-4-基)甲基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(S21)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.84(s,1H),7.75–7.52(m,5H),7.42(d,J＝9.5Hz,1H),6.51(s,1H),3.63(s,2H),3.50(q,J＝6.5Hz,2H),3.15(t,J＝6.0Hz,2H),3.00(d,J＝10.4Hz,2H),2.24(s,3H),2.14(t,J＝9.5Hz,2H),1.88–1.71(m,4H),1.69–1.51(m,4H),1.40(s,3H),1.29(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.6,175.8,164.8,160.9,150.3,145.4,144.5,135.1,133.5,127.9,127.3,126.5,121.8,120.6,120.3,117.2,113.6,53.3,52.3,37.9,37.9,36.2,34.7,33.1,31.9,31.7,29.9,19.1,9.1.ESI-HRMS m/zcalculated for C35H39N4O4[M+H]+579.29658,found 579.29641.
实施例22：N-(4-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(S22)的合成
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.11(s,1H),8.97–8.91(m,1H),8.03(s,1H),7.77(d,J＝2Hz,1H),7.70–7.63(m,2H),7.62–7.53(m,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),6.66(d,J＝8.3Hz,2H),6.12(t,J＝6.1Hz,5H),4.32(dd,J＝11.0,5.8Hz,4H),3.04(t,J＝6.1Hz,2H),2.21(s,3H),1.81–1.64(m,2H),1.64–1.53(m,2H),1.25(s,6H).13CNMR(126MHz,DMSO)δ:182.4,175.0,163.9,159.0,151.7,149.1,147.1,142.8,134.3,133.3,128.4,128.3,127.0,126.6,126.4,122.8,120.0,119.8,119.7,116.1,116.0,114.2,112.2,42.4,37.8,37.4,34.3,31.4,29.42 18.7,8.5.ESI-HRMS m/z calculatedfor C35H33N4O4[M+H]+573.24963,found573.24972.
实施例23：N-(2-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(S23)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.80(s,1H),7.65(s,1H),7.61(s,1H),7.60–7.47(m,2H),7.44-7.42(m,2H),7.18(s,1H),3.89(s,2H),3.63(d,J＝6.0Hz,2H),3.11(t,J＝6.3Hz,2H),3.00(t,J＝6.0Hz,2H),2.22(s,3H),1.82–1.69(m,2H),1.68–1.56(m,2H),1.28(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.5,175.8,165.0,160.9,150.6,145.5,144.8,135.2,133.5,128.0,127.1,126.5,122.1,120.4,120.3,120.3,117.2,113.7,47.7,43.0,39.4,37.9,34.8,31.9,30.0,19.2,9.0.ESI-HRMS m/z calculated for C30H31N4O4[M+H]+511.23398,found 511.23343.
实施例24：N-(4-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)丁基)-1,3-二氢-2H-吡咯[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺(S24)的合成
1H NMR(5300MHz,Chloroform-d)δ:8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(dd,J＝5.7,1.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),6.50(t,J＝4.3Hz,1H),4.86(s,1H),4.40(d,J＝13.5Hz,1H),4.30(d,J＝13.5Hz,1H),4.01(d,J＝5.9Hz,2H),3.18(td,J＝6.3,4.4Hz,2H),3.13–3.07(m,2H),2.73(td,J＝6.3,4.2Hz,2H),2.51(tt,J＝5.9,4.1Hz,1H),2.25(s,2H),1.79–1.71(m,2H),1.66–1.60(m,2H),1.58–1.49(m,4H),1.31(s,6H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ:180.5,176.8,158.6,158.1,153.6,148.0,145.9,145.6,143.1,142.3,132.6,128.6,128.2,127.7,121.4,118.3,116.9,114.4,52.4,52.1,48.3,46.1,39.4,39.0,34.8,31.1,29.5,26.4,26.0,19.2,9.9.ESI-HRMS m/z calculated forC32H37N4O4[M+H]+541.28093,found 541.28102.
实施例25：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(2-(((1,6,6-三酮-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)((1,9,9-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)丙烯酰胺(S25)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.67(s,1H),8.56(d,J＝3.7Hz,1H),7.71(d,J＝9.7Hz,1H),7.57(d,J＝15.7Hz,1H),7.54–7.33(m,4H),7.32–7.27(m,1H),6.47(d,J＝15.7Hz,1H),6.38(s,1H),3.81(s,2H),3.60(q,J＝5.6Hz,2H),3.09(t,J＝6.3Hz,4H),2.89(t,J＝5.9Hz,2H),2.27(s,6H),1.82–1.69(m,4H),1.67–1.56(m,4H),1.26(s,12H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ:183.1,175.6,165.2,160.7,150.6,150.6,150.4,149.3,144.8,137.6,134.4,133.6,130.6,127.1,126.5,123.8,122.8,120.5,120.1,119.0,52.6,48.4,37.9,37.4,34.8,31.9,30.0,19.2,9.2.ESI-HRMS m/z calculated for C50H50N3O7[M+H]+804.36433,found 804.36422.
实施例26：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(2-(((1,6,6-三酮-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)((1,9,9-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)丙基)丙烯酰胺(S26)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.55–8.47(m,2H),7.56–7.40(m,3H),7.40–7.28(m,4H),7.13(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),6.36(d,J＝15.7Hz,1H),3.78(s,4H),3.52(q,J＝6.0Hz,2H),3.06(t,J＝6.3Hz,4H),2.81(t,J＝5.9Hz,2H),2.28(s,6H),1.92(t,J＝6.2Hz,2H),1.87–1.66(m,4H),1.63–1.48(m,4H),1.16(s,12H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.1,175.5,165.0,160.8,150.7,150.3,149.4,144.7,136.8,133.8,133.5,130.6,126.8,126.4,126.4,123.7,123.3,120.4,120.3,119.5,53.2 48.6,39.6,37.8,34.7,31.8,30.0,26.1,19.1,9.2.ESI-HRMS m/z calculated for C50H50N3O7[M+H]+818.37998,found 818.37966.
实施例27：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(2-(((1,6,6-三酮-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)((1,9,9-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)丁基)丙烯酰胺(S27)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.66(s,1H),8.52(d,J＝4.7Hz,1H),7.76–7.66(m,1H),7.64–7.49(m,3H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.25–7.21(m,1H),6.54–6.42(m,2H),3.73(s,4H),3.52–3.37(m,2H),3.09(t,J＝6.3Hz,4H),2.64(t,J＝6.4Hz,2H),2.26(s,6H),1.83–1.56(m,12H),1.27(s,12H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.0,175.4,165.2,160.5,150.5,150.3,150.3,149.2,144.5,137.1,134.2,133.5,130.7,127.0,126.2,123.6,123.1,120.4,120.2,118.8,54.2,48.5,39.7,37.8,34.7,31.8,29.9,27.6,25.0,19.1,9.1.ESI-HRMS m/z calculated for C52H54N3O7[M+H]+832.39563,found 832.39515.
实施例28：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(2-(((1,6,6-三酮-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)((1,9,9-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)戊基)丙烯酰胺(S28)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.69(s,1H),8.53(d,J＝4.2Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.65–7.50(m,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),6.48(d,J＝15.6Hz,1H),6.02(t,J＝5.8Hz,1H),3.70(s,4H),3.39(q,J＝6.7Hz,2H),3.08(t,J＝6.3Hz,4H),2.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.25(s,6H),1.82–1.70(m,4H),1.69–1.54(m,8H),1.45(q,J＝7.5Hz,2H),1.29(s,12H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.2,175.6,165.3,160.5,151.0,150.4,149.2144.5,137.3,137.3,134.4,133.6,130.8,127.1,126.3,123.8,123.1,123.1,120.6,120.3,118.6,54.1,48.6,39.9,37.9,34.8,31.9,30.0,29.5,26.9,24.5,19.2,9.1.ESI-HRMS m/z calculated for C53H56N3O7[M+H]+846.41128,found 846.41101.
实施例29：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(2-(((1,6,6-三酮-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)((1,9,9-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)己基)丙烯酰胺(S29)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.73(s,1H),8.54(d,J＝4.5Hz,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.68–7.51(m,3H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.36–7.27(m,1H),6.53(d,J＝15.7Hz,1H),5.98(t,J＝5.7Hz,1H),3.70(s,4H),3.37(q,J＝6.8Hz,2H),3.10(t,J＝6.3Hz,4H),2.58(t,J＝7.3Hz,2H),2.25(s,6H),1.87–1.69(m,4H),1.68–1.51(m,8H),1.45–1.34(m,4H),1.30(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.2,175.6,165.3,160.4,151.1,150.4,150.3,149.3,144.5,137.3,134.4,133.6,130.9,127.2,126.3,123.8,123.2,120.6,120.3,118.6,54.4,48.7,39.9,37.9,34.8,31.9,30.0,29.8,27.3,27.0,26.9,19.2,9.1.ESI-HRMS m/z calculated for C54H58N3O7[M+H]+860.42693,found860.42668.
实施例30：(E)-2,2'-(((4-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰基)苄基)氮烷)双(亚甲基))双(1,6,6-三甲基-6,7,8,9-四氢菲[1,2-b]呋喃-10,11-二酮)
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.78(s,1H),8.56(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.76–7.65(m,3H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),6.82(d,J＝15.6Hz,1H),3.75(s,6H),3.10(t,J＝5.9Hz,4H),2.21(s,6H),1.86–1.69(m,4H),1.70–1.56(m,4H),1.30(s,12H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.3,175.6,163.6,160.6,151.0,150.4,150.4,149.3,144.6,138.4,137.7,134.8,134.4,133.7,130.9,129.5,127.2,126.3,123.9,123.7,120.6,120.3,120.1,118.8,58.5,48.5,37.9,34.8,31.9,30.1,19.2,9.1.ESI-HRMSm/z calculated for C55H52N3O7[M+H]+866.37998,found 866.37952.
实施例31：(E)-N-(4-((双((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)苄基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(S31)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.76(s,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.71–7.57(m,3H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.35–7.28(m,3H),7.24–7.19(m,2H),6.60(d,J＝15.7Hz,1H),6.14(t,J＝5.8Hz,1H),4.52(d,J＝5.7Hz,2H),3.75(s,6H),3.10(t,J＝6.0Hz,4H),2.17(s,6H),1.89–1.69(m,4H),1.71–1.58(m,4H),1.41–1.15(m,12H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.4,175.6,165.3,160.4,150.8,150.4,149.4,144.6,137.9,137.6,137.5,134.5,133.7,130.9,128.9,128.0,127.2,126.3,123.8,123.1,120.5,120.2,118.8,58.8,48.9,43.6,37.9,34.8,31.9,30.0,19.2,9.1.ESI-HRMS m/zcalculated for C56H54N3O7[M+H]+880.39563,found 880.39484.
实施例32：(E)-1,6,6-三甲基-2-(((4-(1-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)甲基)-6,7,8,9四氢菲[1,2-b]呋喃-10,11-二酮(S32)的合成
步骤一：(E)-N-(4-(哌啶-4-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(11a)的合成
称取(E)-3-(3-吡啶)丙烯酸3(500mg，3.35mmol)，溶于无水DMF(10mL)中，依次加入EDCI(1.1g，5.7mmol)，HOBt(595mg，4.4mmol)，TEA(0.92mL,6.7mmol)和化合物10a(589.6mg，3.35mmol)，室温下搅拌反应5h，停止反应，减压旋干DMF。向反应残渣中加入5ml饱和NaHCO3溶液，DCM(20ml×3)，合并有机相，饱和NH4Cl(10ml)洗涤1次，饱和食盐水(10ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝60:1～20:1)得淡黄色固体11a 926mg(90％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.88(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.60–7.36(m,3H),6.88(d,J＝8.2Hz,2H),6.49(d,J＝8.2Hz,2H),4.87(s,2H),4.52(dd,J＝62.9,13.2Hz,2H),3.13(t,J＝12.8Hz,1H),2.81–2.55(m,2H),1.76(t,J＝10.0Hz,2H),1.59–1.32(m,2H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ163.9,150.0,149.5,146.7,137.8,134.4,132.9,131.0,127.0,123.8,120.7,114.1,45.8,42.5,41.1,34.4.
步骤二：2-(氯甲基)-1,6,6-三甲基-6,7,8,9-六氢菲[1,2-b]呋喃-10,11-二酮(2)的合成
称取原料1(5g，0.22mol)溶于1,4-二氧六环(120mL)中，加入多聚甲醛(6.6g，2.2mol)，向反应液中通入氯化氢气体，反应升温至45℃，搅拌反应1.5h。停止反应，将反应液倒入200mL冰水中，抽滤，水洗涤滤饼，真空干燥得到深红色固体2，不经纯化直接投入下一步反应。
步骤三：(E)-1,6,6-三甲基-2-(((4-(1-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)甲基)-6,7,8,9四氢菲[1,2-b]呋喃-10,11-二酮(S32)的合成
向盐酸盐11a(92mg，0.30mmol)中加入DMF(5mL)，K2CO3(124mg,0.90mmol)，TEA(0.083mL，0.60mmol)和化合物2(100mg，0.30mmol)，加热升温至60℃搅拌3h。反应完全后，冷却至室温，减压旋干DMF，加入DCM(10mL)溶解，水洗1次(5mL)，饱和食盐水洗1次(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝60:1～40:1)得红色固体S32(85mg,46％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.76(s,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.74–7.43(m,3H),7.37–7.27(m,1H),7.11–6.96(m,3H),6.67(d,J＝8.0Hz,2H),4.86(d,J＝13.0Hz,1H),4.30(s,2H),4.21(d,J＝15.0Hz,2H),3.34–2.98(m,3H),2.73(q,J＝12.8,11.7Hz,2H),2.27(s,3H),2.01–1.86(m,2H),1.81–1.71(m,2H),1.69–1.57(m,4H),1.29(s,6H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ:183.6,175.8,164.8,160.9,150.7,150.3,150.3,149.3,146.0,144.6,138.9,135.2,134.4,133.5,131.3,127.7,127.3,126.6,123.8,120.6,120.3,119.9,117.8,113.5,46.9,43.3,42.0,39.4,37.9,34.8,34.5,33.3,32.0,30.0,19.2,9.0.ESI-HRMS m/z calculated for C39H40N3O4[M+H]+614.30133,found 614.30118.
以下实施例33和34中的化合物S33～S34均可按实施例32的合成方法获得，只需更换相应的原料即可。
实施例33：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)苯乙基)丙烯酰胺(S33)的合成
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.62–8.45(m,1H),8.22(t,J＝5.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.52–7.39(m,3H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(d,J＝15.9Hz,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,2H),4.27(s,2H),3.38–3.25(m,2H),3.02(d,J＝6.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.20(s,3H),1.75–1.64(m,2H),1.63–1.53(m,2H),1.26(s,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ:182.4,175.0,164.3,159.0,151.7,149.5,149.2,148.6,148.5,146.4,142.8,134.9,134.5,134.4,133.4,131.0,129.1,127.2,126.6,126.4,124.6,124.5,124.2,124.2,120.0,119.8,116.2,112.6,40.7,38.0,37.4,34.3,34.2,31.5,29.5,18.7,8.5.ESI-HRMS m/z calculated for C36H36N3O4[M+H]+574.27003,found 574.26959.
实施例34：(E)-N-(2-(苯基((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-基)a丙烯酰胺(S34)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.63(s,1H),8.51(d,J＝4.7Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.62–7.47(m,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),6.93(d,J＝8.1Hz,2H),6.79(t,J＝7.3Hz,1H),6.64–6.43(m,2H),4.48(s,2H),3.66(s,4H),3.03(s,2H),2.22(s,3H),1.79–1.65(m,2H),1.64–1.54(m,2H),1.23(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.4,175.7,165.6,160.8,150.6,150.5,149.2,148.2,144.7,137.5,134.5,133.6,130.7,129.6,127.2,126.4,123.8,122.7,120.4,120.3,118.8,118.1,114.4,50.4,47.0,37.9,37.7,34.8,31.9,30.0,19.2,8.9.ESI-HRMS m/z calculated for C36H36N3O4[M+H]+574.27003,found 574.26961.
实施例35：(E)-N-(2-(乙基((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)-3-(哌啶-3-基)丙烯酰胺(S35)的合成
步骤一：(E)-N-(3-(乙基氨基)乙基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(13a)的合成
称取(E)-3-(3-吡啶)丙烯酸3(500mg，3.35mmol)，溶于无水DMF(10mL)中，依次加入EDCI(1.1g，5.7mmol)，NHS(771mg，6.7mmol)，室温下搅拌过夜。停止反应，减压旋干DMF。向反应残渣中加入20ml乙酸乙酯溶解，水(5ml)洗涤1次，饱和食盐水(5ml)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，真空干燥得到NHS活化的活性酯。将上述活性酯溶于无水DCM(10mL)中，加入DMAP(818.5mg，6.7mmol)和化合物12a(1mL，3.35mmol)，室温下搅拌过夜反应。停止反应，加入20mL DCM稀释反应液，饱和NaHCO3洗涤，饱和氯化铵溶液洗涤，饱和食盐水洗涤。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ:8.65(s,1H),8.46(d,J＝4.4Hz,1H),8.03(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.53(d,J＝16.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),6.75(d,J＝15.8Hz,1H),3.58(t,J＝5.9Hz,2H),3.13(t,J＝5.9Hz,2H),3.03(q,J＝7.2Hz,2H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(75MHz,Methanol-d4)δ:167.4,149.6,148.5,136.9,134.9,131.3,124.2,122.9,47.2,46.8,42.9,36.2,10.4.
步骤二：2-(氯甲基)-1,6,6-三甲基-6,7,8,9-六氢菲[1,2-b]呋喃-10,11-二酮(2)的合成
称取原料1(5g，0.22mol)溶于1,4-二氧六环(120mL)中，加入多聚甲醛(6.6g，2.2mol)，向反应液中通入氯化氢气体，反应升温至45℃，搅拌反应1.5h。停止反应，将反应液倒入200mL冰水中，抽滤，水洗涤滤饼，真空干燥得到深红色固体2，不经纯化直接投入下一步反应。
步骤三：(E)-N-(2-(乙基((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)-3-(哌啶-3-基)丙烯酰胺(S35)的合成
向盐酸13a(66mg，0.30mmol)中加入DMF(5mL)，K2CO3(124mg,0.90mmol)，TEA(0.083mL，0.60mmol)和化合物2(100mg，0.30mmol)，加热升温至60℃搅拌2h。反应完全后，冷却至室温，减压旋干DMF，加入DCM(10mL)溶解，水洗1次(5mL)，饱和食盐水洗1次(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝60:1～40:1)得红色固体S32(102mg,65％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.69(s,1H),8.56(d,J＝4.2Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝15.6Hz,1H),7.50(s,2H),7.31–7.27(m,1H),6.46(d,J＝15.6Hz,1H),3.70(s,2H),3.52(q,J＝5.6Hz,2H),3.11(t,J＝6.3Hz,2H),2.75(t,J＝5.8Hz,2H),2.66(q,J＝7.2Hz,2H),2.26(s,3H),1.75(q,J＝5.7Hz,2H),1.67–1.56(m,2H),1.23(s,6H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.6,175.8,165.2,160.8,151.0,150.5,150.4,149.3,144.7,137.4,134.3,133.5,130.7,127.3,126.6,123.8,122.9,120.4,120.2,118.8,51.8,47.9,47.1,37.9,37.3,34.8,31.9,30.0,19.2,12.1,9.1.ESI-HRMS m/z calculated for C32H36N3O4[M+H]+526.27003found 526.26997.
以下实施例36-40中的化合物S36～S40均可按实施例35的合成方法获得，只需更换相应的原料即可。
实施例36：(E)-N-(2-(甲基((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)-3-(哌啶-3-基)丙烯酰胺(S36)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.72(s,1H),8.56(d,J＝4.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.60(d,J＝15.8Hz,1H),7.51(s,2H),7.29(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),6.50(d,J＝15.8Hz,1H),6.67–6.39(m,1H),3.66(s,2H),3.57(q,J＝5.6Hz,2H),3.16(t,J＝6.3Hz,2H),2.71(t,J＝5.9Hz,2H),2.37(s,3H),2.28(s,3H),1.78(q,J＝5.4Hz,2H),1.63–1.58(m,2H),1.27(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.6,175.9,165.3,160.9,150.5,150.3,149.3,144.7,137.4,134.5,133.5,130.8,127.3,126.6,123.8,123.0,120.4,120.3,119.2,55.1,51.1,41.9,37.9,37.0,34.8,31.9,30.0,19.2,9.1.ESI-HRMS m/zcalculated for C31H34N3O4[M+H]+512.25438,found 512.25414.
实施例37：(E)-N-(2-(甲基((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)丙基)-3-(哌啶-3-基)丙烯酰胺(S37)的合成
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.73(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.57(d,J＝15.7Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.34–7.26(m,2H),6.52–6.37(m,2H),3.70(s,2H),3.51(q,J＝5.6Hz,2H),3.11(t,J＝6.3Hz,2H),2.75(t,J＝6.0Hz,2H),2.52(t,J＝7.4Hz,2H),2.26(s,3H),1.85–1.69(m,2H),1.70–1.51(m,4H),1.24(s,6H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.6,175.8,165.1,160.8,150.5,150.4,149.4,144.8,137.4,134.3,133.5,130.7,127.3,126.6,123.8,122.9,120.4,120.2,56.0,52.5,47.5,37.9,37.3,34.8,31.9,30.0,20.4,19.2,11.9,9.1.ESI-HRMS m/z calculated for C33H38N3O4[M+H]+540.28568,found 540.28526.
实施例38：(E)-N-(2-((2-羟乙基)((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(S38)的合成
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.04(t,J＝5.5Hz,1H),7.88(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.45–7.32(m,2H),6.67(d,J＝15.9Hz,1H),4.49(t,J＝5.4Hz,1H),3.75(s,2H),3.53(q,J＝5.8Hz,2H),3.31–3.25(m,2H),2.95(t,J＝6.5Hz,2H),2.64(t,J＝6.2Hz,4H),2.17(s,3H),1.77–1.61(m,2H),1.61–1.51(m,2H),1.23(s,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ:182.6,175.0,164.4,159.3,151.5,150.0,149.1,148.9,142.7,135.0,133.7,133.3,130.6,126.6,126.3,124.1,123.8,119.9,119.8,117.3,59.1,56.2,53.0,47.8,37.3,34.2,31.4,29.3,18.6,8.6.ESI-HRMS m/z calculated for C32H36N3O5[M+H]+542.26495,found 542.26481.
实施例39：(E)-N-(2-(异丙基((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(39)
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.61(s,1H),8.54(d,J＝4.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.57–7.44(m,3H),7.3-7.2(m,1H),6.36(d,J＝15.7Hz,1H),3.64(s,2H),3.53–3.39(m,2H),3.12-2.97(m,3H),2.75(s,2H),2.26(s,3H),1.73(q,J＝5.8Hz,2H),1.65–1.55(m,2H),1.20(s,6H),1.11(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.5,175.8,165.1,160.7,150.5,150.4,149.4,144.8,137.3,134.2,133.5,130.6,127.3,126.5,123.8,122.8,120.6,120.1,51.4,48.0,44.3,37.9,37.6,34.7,31.9,30.0,19.2,18.4,9.0.ESI-HRMS m/z calculated for C33H38N3O4[M+H]+540.28568,found 540.28571.
实施例40：(E)-N-(2-(苄基((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:8.67(s,1H),8.55(d,J＝4.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.58–7.44(m,3H),7.34–7.17(m,5H),6.32(d,J＝16.1Hz,1H),6.05(s,1H),3.70(d,J＝8.9Hz,4H),3.48(q,J＝5.1Hz,2H),3.10(t,J＝6.1Hz,2H),2.77(t,J＝5.0Hz,2H),2.15(s,3H),1.82–1.68(m,2H),1.68–1.53(m,2H),1.23(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:183.5,175.8,165.1,160.8,150.94,150.4,150.4,149.2,144.7,138.6,137.2,134.4,133.6,130.8,129.0,128.7,127.7,127.3,126.5,123.8,123.0,120.4,120.2,118.9,58.7,52.4,47.7,37.9,37.4,34.8,31.9,30.0,19.2,9.1.ESI-HRMS m/zcalculated for C37H38N3O4[M+H]+588.28568,found 588.28543.
实施例41：(Z)-2-氰基-1-(吡啶-4-基)-3-(4-(((1,6,6三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)丁基)胍(41)的合成
步骤一：甲基(Z)-N'-氰基-N-(吡啶-4-基)氨基甲硫基甲基酯(16a)的合成
称取NaH(500g,1.3mmol)，加入10mLDMF，悬浮液在0℃下搅拌15min，然后向上述混悬液中缓慢滴加化合物14a(1g,1.1mmol)，转移至室温搅拌反应30min。化合物16a(1.6g，1.06mmol)溶于5mL DMF中加入到上述混悬液中，室温下过夜反应。***/石油醚(5:1)洗涤3次。在0℃下，加入冰醋酸调节pH至8，过滤，滤饼真空干燥，得到淡黄色固体16a(1.4g，69％).1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝6.0Hz,2H),7.46(d,J＝6.0Hz,2H),2.61(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:166.0,149.8,143.3,116.1,114.9,13.2.
步骤二：叔丁基(4-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)丁基)氨基甲酸酯(18a)的合成
向17a(199mg，1.1mmol)中加入DMF(8mL)，TEA(0.083mL，0.7mL)和化合物2(300mg，0.88mmol)，加热升温至45℃搅拌1.5h。反应完全后，冷却至室温，减压旋干DMF，加入DCM(10mL)溶解，水洗1次(5mL)，饱和食盐水洗1次(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝60:1～20:1)得红色固体18a(196mg,45％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d):δ7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),4.03(d,J＝5.9Hz,2H),3.22–3.01(m,2H),3.10(t,J＝6.1Hz,2H),2.79(m,J＝2H),1.75-1.70(m,4H),1.68–1.54(m,4H),1.48(s,9H),1.31(s,6H).13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ180.6,176.8,158.6,157.2,153.6,148.0,142.3,128.5,128.2,127.7,121.4,118.2,114.5,79.7,48.2,46.4,40.0,39.1,34.8,30.9,29.5,28.3,27.0,26.0,19.2,9.8.
步骤三：(Z)-2-氰基-1-(吡啶-4-基)-3-(4-(((1,6,6三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)丁基)胍(41)的合成
称取18a(150mg，0.3mmol)，加入1mL乙酸乙酯，向上述混悬液中加入0.5mL HCl/乙酸乙酯溶液(3M)，室温下搅拌3h，待反应完全后，直接抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，真空干燥得到盐酸盐，不用纯化直接下一步反应。将盐酸盐溶于10mL吡啶中，依次加入DMAP(37mg，0.3mmol)、TEA(0.16mL，1.2mmol)，加热升温至50℃，过夜反应。反应完成后，冷却至室温，减压旋掉吡啶，加入EA(20mL)溶解，水洗一次(10mL)，饱和食盐水洗一次(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝60:1～20:1)得红色固体41。
1H NMR(300MHz,DMSO-d)δ:9.04(s,1H),8.48–8.31(m,3H),7.80(t,J＝4.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝6.1Hz,2H),4.02(d,J＝5.9Hz,2H),3.46(m,2H),3.16–3.01(m,2H),2.77(m,2H),2.25(s,3H),1.81–1.70(m,2H),1.67–1.59(m,4H),1.58–1.48(m,2H),1.31(s,6H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ:180.5,176.8,158.6,154.8,153.6,149.8,148.0,145.1,142.3,128.6,128.2,127.7,121.4,118.3,118.0,114.4,112.8,48.3,46.1,41.2,39.0,34.8,31.1,29.5,26.4,26.0,19.2,9.2.
实施例42：1-(吡啶-4-基-甲基)-3-(4-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)苯基)脲(S42)的合成
步骤一：4-(异氰酸酯甲基)-吡啶(20a)的合成
称取化合物19a(300mg，2.86mmol)溶于无水THF(5mL)中，氮气保护，加入TEA(0.8mL，5.72mmol)。0℃下，将三光气(339mg，1.14mmol)溶于3mL无水THF中，缓慢滴加到上述溶液中，转移至室温，加热至50℃，过夜反应。待反应完全，减压旋掉溶剂，直接投入下一步反应。
步骤二：叔丁基(4-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(22a)的合成
向21a(183mg，0.88mmol)中加入DMF(5mL)，K2CO3(364mg，2.6mmol)，TEA(0.3mL，1.8mmol)和化合物2(300mg，0.88mmol)，加热升温至65℃搅拌3h。反应完全后，冷却至室温，减压旋干DMF，加入DCM(10mL)溶解，水洗1次(5mL)，饱和食盐水洗1次(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝60:1～20:1)得红色固体22a(226mg，50％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d)δ:9.27(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H),4.62(d,J＝5.5Hz,2H),4.36(t,J＝5.5Hz,1H),3.20–3.05(m,2H),2.29(s,3H),1.79–1.71(m,2H),1.68–1.59(m,2H),1.47(s,9H),1.31(s,6H).
步骤三：1-(吡啶-4-基-甲基)-3-(4-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)苯基)脲(S42)的合成
称取22a(220mg，0.43mmol)，加入1mL乙酸乙酯，向上述混悬液中加入1mL HCl/乙酸乙酯溶液(3M)，室温下搅拌3h，待反应完全后，直接抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，真空干燥得到盐酸盐，不用纯化直接下一步反应。将盐酸盐中加入5mL无水THF，加入TEA(0.36mL，2.58mmol)。将制备的异氰酸酯20a溶于无水THF(2mL)中，0℃下，将其缓慢滴加到上述溶液中，转移至室温，过夜反应。减压选掉溶剂，加入DCM(10mL)溶解，水洗一次(10mL)，饱和食盐水水一次(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝60:1～20:1)得红色固体42。
1H NMR(300MHz,DMSO-d)δ8.49(d,J＝6.1Hz,1H),8.19(s,2H),7.68–7.60(m,1H),7.51(m,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),6.58(t,J＝6.1Hz,2H),6.54–6.50(m,2H),4.67(dd,J＝13.4,5.8Hz,4H),4.36(t,J＝5.5Hz,1H),3.17–3.05(m,2H),2.26(s,3H),1.84–1.71(m,2H),1.64–1.59(m,2H),1.31(s,6H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:180.5,176.8,158.6,156.6,149.5,148.0,145.7,142.4,141.0,139.5,136.0,128.6,128.2,127.7,122.5,121.5,121.4,118.3,117.8,115.6,44.0,40.4,38.9,34.8,31.1,29.5,19.2,9.9.
实施例43：1-(吡啶-3-基-甲基)-3-(4-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基丁基)脲(S43)的合成
合成方法如实施例42，只需更换相应的原料。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ:8.61(s,1H),7.72(dt,J＝7.9,2.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(dd,J＝7.9,3.5Hz,1H),6.32(t,J＝6.1Hz,1H),5.94(t,J＝4.3Hz,1H),4.53(m,4H),4.01(d,J＝6.0Hz,2H),3.23–3.04(m,2H),2.73(m,2H),2.36(s,3H),1.81–1.71(m,2H),1.66–1.59(m,4H),1.57–1.48(m,2H),1.31(s,6H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:180.5,176.7,158.8,158.6,153.6,148.5,148.3,148.0,142.3,135.1,133.7,128.6,128.2,127.7,123.8,121.4,118.3,114.4,48.3,46.1,42.0,39.0,38.2,34.8,31.10,29.5,26.3,26.0,19.2,9.9.
实施例44：2-(吡啶-3-基)-N-(4-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)苯基)环丙基-1-甲酰胺(S44)的合成
步骤一：正丁基(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸酯(25a)的合成
向3-溴吡啶(1.57g，9.94mmol)中加入DMF(10mL)，然后加入丙烯酸丁酯(1.92g，15mmol)Pd(OAc)2(23mg，0.001mmol)，PPh3(52mg，0.002mmol)，K2CO3(2.76g，20mmol)，氮气保护，升温至139℃，搅拌反应20h。冷却至室温，过滤，滤液浓缩，加入EA(20mL)溶解，水洗(5mL×3)，饱和食盐水洗一次(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得红色油状物25a(1.6g)。
步骤二：(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(26a)的合成
将KOH(918mg，16.4mmol)溶于10mL水中，然后将KOH水溶液加入到25a(1.6g，7.8mmol)的乙醇(20mL)溶液中，室温下搅拌20h。待反应完全后，用12M HCl溶液调节pH至6.0，抽滤，滤饼真空干燥，得到化合物26a(1.14g，98％)。
步骤三：(E)-N-甲氧基-N-甲基-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(27a)的合成
将26a(1.0g，6.71mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.3g，13.22mmol)溶于DCM(10mL)中，向上述溶液中依次加入EDCI(1.3g，6.71mmol)和DMAP(820mg，6.71mmol)，室温下反应2h。待反应完成后，加入5mLDCM稀释反应液，水洗一次(5mL)，饱和食盐水洗一次(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得黄色油状物27a，直接投入下一步反应。
步骤四：N-甲氧基-N-甲基2-(吡啶-3-基)环丙基-1-甲酰胺(29a)的合成
0℃下，将NaH(640mg，16mmol)加入到三甲基碘化亚砜(2.2g，10mmol)的DMSO(10mL)溶液中，然后转移至室温，搅拌1h。将原料27a(960mg，5mmol)加入到上述溶液中，搅拌1h。待反应完全后，向反应也中加入饱和NH4Cl(8mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3).合并有机相，水洗(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝5:1)得黄色油状物29a(824mg，80％)。
步骤四：2-(吡啶-3-基)环丙基-1-羧酸(30a)的合成
将KOH(647mg，11.6mmol)溶于10mL水中，然后将KOH水溶液加入到29a(800g，3.88mmol)的乙醇(15mL)溶液中，室温下搅拌24h。待反应完全后，加入水10mL，DCM(3×5mL)萃取，水相用12M HCl溶液调节pH至6.0，然后减压旋掉水，真空干燥得到的固体加入甲醇打浆(20mL)，过滤除去不溶的固体得到的抽滤，滤液浓缩得到淡黄色固体。乙酸乙酯/甲醇(5:1)重结晶得到纯品30a(341mg，54％)。
步骤五：2-(吡啶-3-基)环丙基-1-甲酰氯(31a)的合成
向30a(341mg，2.1mmol)的DCM溶液中加入二氯亚砜(0.35mL，4.8mmol)，升温至40℃。反应5h。待反应完成后，旋掉溶剂得到灰白色粗品31a，直接投入下一步反应。
步骤六：1-(吡啶-3-基-甲基)-3-(4-(((1,6,6-三甲基-10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基丁基)脲(S43)的合成
称取22a(220mg，0.43mmol)，加入1mL乙酸乙酯，向上述混悬液中加入1mL HCl/乙酸乙酯溶液(3M)，室温下搅拌3h，待反应完全后，直接抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，真空干燥得到盐酸盐，不用纯化直接下一步反应。向盐酸盐中加入5mL无水DCM和TEA(0.36mL，2.58mmol)。0℃下，将上述溶液滴加到制备的酰氯31a的无水DCM溶液，室温下搅拌反应3h。待反应完全后，加入DCM(10mL)稀释反应液，水洗一次(10mL)，饱和食盐水洗一次(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得红色固体S44(161mg，67％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ:9.48(s,1H),8.56(dt,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.44(t,J＝1.8Hz,1H),7.68–7.58(m,2H),7.55(dt,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),6.72–6.61(m,2H),4.72(dd,J＝15.0,5.5Hz,1H),4.58(dd,J＝15.1,5.6Hz,1H),4.48(t,J＝5.5Hz,1H),3.16–3.05(m,2H),2.57(dt,J＝7.9,6.4Hz,1H),2.33(dt,J＝7.9,7.1Hz,1H),2.27(s,3H),1.79–1.71(m,2H),1.66–1.59(m,3H),1.38–1.31(m,4H),1.28(s,3H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ:180.5,176.7,172.1,158.6,149.3,148.1,148.0,142.4,141.1,139.5,134.7,134.4,132.5,128.6,128.2,127.7,123.8,122.6,121.4,117.8,117.8,115.7,40.4,38.9,34.8,31.1,29.5,28.2,23.9,19.2,17.1,9.9.
实施例45：2-(吡啶-3-基)-N-(4-(((1,6,6-三甲基10,11-二酮-6,7,8,9,10,11-六氢菲[1,2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)丁基)环丙基-1-甲酰胺(S45)的合成
合成方法如实施例44，只需更换相应的原料。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.56(dt,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.45(t,J＝1.9Hz,1H),7.56(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.08(t,J＝4.4Hz,1H),4.06(dd,J＝14.9,5.9Hz,1H),3.95(dd,J＝14.9,5.9Hz,1H),3.31(dtd,J＝14.3,6.2,4.3Hz,1H),3.13–3.07(m,2H),3.03(dtd,J＝14.3,6.3,4.4Hz,1H),2.84(dtd,J＝14.5,6.3,4.1Hz,1H),2.66(dtd,J＝14.5,6.3,4.1Hz,1H),2.59–2.47(m,2H),2.25(s,3H),2.28–2.19(m,1H),1.75(tdd,J＝6.2,5.6,4.7Hz,2H),1.66–1.45(m,6H),1.49–1.37(m,1H),1.38–1.26(m,6H).13C NMR(125MHz,Common NMR Solvents)δ180.5,176.1,173.6,158.6,153.6,149.3,148.1,148.0,142.3,134.7,132.5,128.6,128.2,127.7,123.8,121.4,118.3,114.4,48.3,46.1,39.1,39.0,34.8,31.1,29.5,27.3,26.5,26.0,23.9,19.2,17.2,9.9.
实施例46：化合物被NQO1还原代谢速率测定
实验方法：利用NADPH在NQO1和醌类化合物存在下，可以被氧化成NADP，这一过程会导致340nM下的吸光度值降低。首先将化合物与NQO1在37℃下共孵育10min，加入NADPH启动反应，监测5min(每2s)内340nM下吸光度值的变化。还原速率用μmol NADPH/min/μmolNQO1表示。本发明部分化合物对NQO1代谢速率如表1所示。
实施例47：NAMPT活性测试
实验方法：配制缓冲液1，包括:10X NAMPT缓冲液10μL，10X Nicotinamide 10μL，10X PRPP 10μL，10X ATP10μL，NMNAT1酶2μL，加重水48μL使体积达到90μL。配制缓冲液2，包括:50X WST-1 2μL，50X ADH 2μL，50X Diaphorase 2μL，10X EtOH 10μL，加重水4μL使体积达到20μL。在微孔板中每孔加入90μL缓冲液1，接着加入2μL 50X的化合物，空白对照组加入2μL DMSO，阳性药对照组加入2μL FK866(1mM)。每孔加入2μL recombinant NAMPT起始酶反应，充分混匀后在30℃孵育60min。反应完成后加入20μL的缓冲液2显色，动态检测反应5-35min的450nm处吸收值。本发明中部分化合物的NAMPT酶抑制活性测定结果如表2所示。
实施例48：化合物对肿瘤细胞的抗增殖活性测试
实验原理：化合物抑制癌细胞生长用MTT方法来检测。MTT法的原理是黄色的噻唑兰可透过细胞膜进入细胞内，活细胞线粒体中的琥珀脱氢酶能使外源性MTT还原为难溶于水的蓝紫色的针状Formazan结晶并沉积在细胞中，结晶能被二甲基亚砜(DMSO)溶解，用酶联免疫检测仪在490nm/570nm波长处检测其光吸收值，可间接反映细胞数量。
实验材料：所使用的癌细胞系为NQO1和NAMPT高表达的人乳腺癌细胞MCF-7细胞、人非小细胞肺癌细胞A549、人胰腺癌细胞MiaPaca2和人***癌细胞PC3分别用DMEM+10％FBS培养基培养或者使用1640+10％FBS培养。
实验方法与结果分析：
实验组：190μl细胞悬液+10μl不同浓度的药物
空白对照组：200μl PBS
阴性对照组：190μl细胞悬液+10μl 2％DMSO(DMSO终浓度为0.1％)
阳性对照组：190μl细胞悬液+10μl不同浓度的化合物
a)细胞接种于96孔板，接种量为1500个/孔，190μl/孔，37℃5％的CO2培养箱培养过夜；
b)次日每孔加入10μl不同药物，设三个平行孔；37℃、5％的CO2培养箱孵育8小时，将培养基吸出，更换新的培养基；
c)每孔加入20μl 5mg/ml的MTT，37℃5％的CO2培养箱孵育4小时；
d)弃上清，每孔加入100μl的DMSO，振荡；
e)570nm读数，计算细胞存活率，根据结果计算IC50，实验结果如表3所示。
以上对本发明实施例所提供的邻醌类化合物及其药用组合物和应用，进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (10)
1.一种通式I所示的邻醌类化合物、或其药学上可接受的盐、外消旋体：
式I中：
R为未取代或R1取代的C6-10芳基、未取代或R2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基、未取代或R3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂环烷基；其中，R1、R2和R3独立地为氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基；
Y为单键、C2-4烯基、C1-4烷基、环丙基、-NHCH2-；
E为O、S或NC≡N；
L为-NR4-(CH2)n-、
其中，R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、羟基-(C1-6烷基)-、C6-10芳基、C3-C6环烷基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、C3-C6环烷基-(C1-6烷基)-、或
n＝0-8。
2.根据权利要求1所述的邻醌类化合物、或其药学上可接受的盐、外消旋体，其特征在于，当R为未取代或R2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基时，所述R2的个数为一个或多个，当存在多个R2，所述的R2可相同或不同；
和/或，当R为未取代或R2代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基时，所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个，N原子个数至少为1个的5～10元”的杂芳基；
和/或，当R为未取代或R3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂环烷基时，所述R3的个数为一个或多个，当存在多个R3时，所述的R3相同或不同；
和/或，当R为未取代或R3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的5～10元”的杂环烷基时，所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个，N原子个数至少为1个的5～10元”杂环烷基；
当R2为C1-6的烷基时，所述的C1-6的烷基为C1-3烷基；当R2为C1-6的烷氧基时，所述的C1-6的烷氧基为C1-3烷氧基；当R2为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为C1-3卤代烷基；当R2为C1-6的烷基时，所述的C1-6的烷基为C1-3烷基；当R2为C1-6的烷氧基时，所述的C1-6的烷氧基为C1-3烷氧基；当R2为C1-6卤代烷基时，所述的C1-6卤代烷基为C1-3卤代烷基。
当E为O时，Y为单键、C1-4烷基、C2-4烯基、环丙基、-NH-CH2-，或者，当E为S时，Y为-NH-CH2-，或者，当E为NC≡N时，Y为单键；
当L为-NR4-(CH2)n-时，n＝2-6；当L选自
时，n＝0-2；
当R4为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；当R4为羟基-(C1-6烷基)-时，所述的羟基-(C1-6烷基)-为羟基-(C1-4烷基)-；当R4为C6-10芳基时，所述的C6-10芳基为苯基；当R4为C6-10芳基-(C1-6烷基)-时，所述的C6-10芳基-(C1-6烷基)-为苯基-(C1-4烷基)-；当R4为C3-C6环烷基-(C1-6烷基)-时，所述的C3-C6环烷基-(C1-6烷基)-为C3-C6环烷基-(C1-4烷基)。
3.根据权利要求1所述的邻醌类化合物、或其药学上可接受的盐、外消旋体，其特征在于，当R为未取代或R2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基时，所述的R2的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R为未取代或R2取代“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基时，所述的杂芳基为：
和/或，当R为未取代或R3取代“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂环烷基时，所述的杂环烷基为
和/或，当R4为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当R4为C6-10芳基-(C1-6烷基)-时，所述的C6-10芳基-(C1-6烷基)-为苄基、苯乙基、苯丙基。
4.根据权利要求1所述的邻醌类化合物、或其药学上可接受的盐、外消旋体，其特征在于，当R为未取代或R2取代“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基时，所述的未取代或R2取代的杂芳基为：
和/或，当R为未取代或R3取代“杂原子选自N、O和S中的一种或多种、杂原子数为1-3个的5～10元”的杂环烷基时，所述的未取代或R3取代的杂环烷基为：
5.根据权利要求1所述的邻醌类化合物、或其药学上可接受的盐、外消旋体，其特征在于，当E为O时，Y为单键，R为：
或者，当E为O时，Y为-NH-CH2-、C2-4烯基或环丙基，R为：
或者，当E为S时，Y为-NH-CH2-，R为：
或者，当E为NC≡N时，Y为C1-4烷基，R为：
或者，当E为O时，Y为环丙基，R为：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的邻醌类化合物、或其药学上可接受的盐、外消旋体，其特征在于，所述的邻醌类化合物为以下任一化合物：
7.权利要求1-6中任一项所述化合物的合成方法，其合成路线如下：
包括以下步骤：
(1)化合物1在HCl气体的作用下发生氯甲基化反应得到化合物2，反应时间为1.5～3h，反应温度为45℃～65℃，反应溶剂选自1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃；
(2)化合物2与中间体化合物II发生取代反应生成化合物I，反应温度为45℃～65℃，反应溶剂选自丙酮、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。
8.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-6种任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、外消旋体，和药用辅料。
9.一种如权利要求1-6种任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、外消旋体，或如权利要求8所述的药物组合物在制备还原型辅酶I：醌氧化还原酶底物和烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂中的应用。
10.一种权利要求1-6中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、外消旋体，或如权利要求8所述的药物组合物在制备预防和/或***药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、***癌、结肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈部细胞癌、神经胶质瘤、膀胱癌、肾癌、胆管癌食管鳞癌、胰腺癌、肝癌、脑癌、黑色素瘤、皮肤癌、白血病和***中的一种或多种。
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