CN102666538A - 吡咯并吡啶基嘧啶-2-基胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的吡咯并吡啶基嘧啶-2-基胺衍生物是细胞增殖/细胞活力的抑制剂，可用于***，其中R1-R6和R1具有权利要求1中所示的含义。

Description

吡咯并吡啶基嘧啶-2-基胺衍生物
本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
Figure BDA00001796281500011
其中：
R1表示Br、Het或被CH2OH单取代的苯基，
R1′表示H或Hal，
R2表示丙基、异丙基，
苯基，其被Hal和/或A单、二或三取代，
吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其各自是未取代的或者被F、A、OA、O或OH单取代，
R3表示H、甲氧基甲基、甲基或乙基，
R4表示A或(CH2)2NA2，
R5表示H、NH2、NHCH3或OCH3，
R6表示H或F，
Het表示吡唑基，其可以被以下基团单取代：Het1、A、CHA-CO-Het1、(CH2)2OH、CH2COHet1、噻吩基甲基、SO2CH3、CH2OH、CH2CN、(CH2)2CONH(CH2)2NH2、(CH2)2CONH(CH2)2NHCOO-叔丁基、CH2CH2COHet1、(CH2)2COOH、(CH2)2COOA、(CH2)2CONH2、(CH2)2CONHA、(CH2)2CONA2、C(=CH2)A、环丙基甲基或(CH2)2Het1，单-Het1取代的吡啶基，
嘧啶基，或
哒嗪基，
Het1表示哌啶基、吗啉基，
吡咯烷基，其是未取代的或者被OH单取代，或
哌嗪基，其是未取代的或者被乙酰基单取代，
A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F代替，或者具有3-6个C原子的环烷基，
Hal表示F、Cl、Br或I。
本发明基于如下目标：发现新的具有有价值性质的化合物，特别是可用于制备药物的那些。
已经发现，式I化合物及其盐和/或溶剂合物具有非常有价值的药理学性质，同时被良好地耐受。
具体而言，它们显示出作为拮抗剂或激动剂的抑制细胞增殖/细胞活力的作用。因此，本发明的化合物可用于对抗和/或***、肿瘤生长和/或肿瘤转移。
抗增殖作用可以在增殖分析/活力分析中测试。
其它4-(吡咯并吡啶基)嘧啶基-2-胺衍生物在WO 2008/155000中述及。
其它4-(吡咯并吡啶基)嘧啶基-2-胺衍生物还由P.M.Fresneda等人在Tetrahedron 57(2001)2355-2363中述及。
A.Karpov在其论文(海登堡大学,2005年4月)中也记载了其它4-(吡咯并吡啶基)嘧啶基-2-胺衍生物。
WO 2004/089913中记载了用于治疗炎性和自身免疫疾病的带有2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基的其它氨基吡啶衍生物。
因此，施用本发明的化合物或其可药用盐来治疗癌症，包括实体癌，例如癌(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、骨髓疾病(例如髓性白血病)或腺癌(例如绒毛状结肠腺癌)。
肿瘤还包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖***癌、淋巴***癌、胃癌、喉癌和肺癌(包括肺腺癌和小细胞肺癌)、胰腺癌和/或乳癌。
所述化合物还适于治疗HIV-1(1型人免疫缺陷病毒)引起的免疫缺陷。
癌症样的过度增殖疾病被认为有脑癌、肺癌、鳞状上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳癌、头癌、颈癌、食道癌、妇科癌、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。具体而言，癌症样的细胞生长是代表本发明的靶标的疾病。因此，本发明涉及在治疗和/或预防所述疾病中用作药物和/或药物活性成分的本发明的化合物，涉及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，以及涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括给需要该施用的患者施用一种或多种本发明的化合物。
可以证明，本发明的化合物具有抗增殖作用。给患有过度增殖疾病的患者施用本发明的化合物，例如为了抑制肿瘤生长、减轻与淋巴增殖疾病有关的炎症、抑制由于组织修复引起的移植排斥或神经性损伤等等。本发明的化合物适用于预防或治疗目的。如本文所用的术语“治疗”既用于指预防疾病，又用于指治疗已经存在的病症。预防增殖/活力通过在发生明显疾病之前施用本发明的化合物而达到，例如用于阻止肿瘤生长。或者，所述化合物通过稳定或改善患者的临床症状而用于治疗正在发生的疾病。
宿主或患者可以属于任意哺乳动物种属，例如灵长类、特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型是实验研究所感兴趣的，提供了用于治疗人类疾病的模型。
特定细胞对用本发明化合物处置的敏感性可以通过体外测试来确定。通常，将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物一起孵育足以允许活性剂诱导细胞死亡或抑制细胞增殖、细胞活力或迁移的时间，通常在约1小时至1周之间。体外测试可以采用来自活组织检测样品的培养细胞来进行。然后确定在处置后剩余的细胞量。
剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而改变。治疗剂量通常足以显著地降低靶组织中不想要的细胞群体，而同时患者的生存力被维持。通常继续治疗直到细胞负荷产生显著的降低，例如降低至少约50%，并且可以继续治疗直到在身体中基本上不再检测到不想要的细胞。
有很多疾病与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失调相关。感兴趣的病症包括但不限于如下那些。本发明的化合物适于治疗其中平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内层、导致经过该血管的血流受限(例如在新生内膜闭塞性损伤的情况下)的各种病症。感兴趣的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后冠状血管疾病、静脉移植狭窄、吻合人造物周围再狭窄(perianastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
式I化合物还作为蛋白激酶、特别是丝氨酸/苏氨酸激酶类型的蛋白激酶的调节剂、调控剂或抑制剂起作用，所述激酶特别包括磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK 1)。本发明的化合物在抑制丝氨酸/苏氨酸激酶PDK1中显示出某种作用。
PDK1使AGC蛋白激酶家族的亚组、包括PKB、SGK、S6K和PKC同工型磷酸化和活化。这些激酶参与PI3K信号转导途径，并且控制基本的细胞功能如存活、生长和分化。因此，PDK1是多种代谢、增殖和生命维持作用的重要调节剂。
蛋白激酶引起的疾病的特征在于该蛋白激酶的异常活性或活性过度。异常活性涉及：(1)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中有表达；(2)导致不想要的细胞增殖如癌症的激酶表达增加；(3)导致不想要的细胞增殖如癌症和/或导致相应蛋白激酶活性过度的激酶活性增加。活性过度涉及编码某种蛋白激酶的基因的扩增或者可以与细胞增殖疾病相关的活性水平的产生(即，细胞增殖疾病的一种或多种症状的严重性随激酶水平的增加而增加)，蛋白激酶的生物利用度还可受到是否存在该激酶的结合蛋白质组的影响。
可以采用本发明的化合物治疗的最重要类型的癌症包括结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤以及肾细胞癌和子宫内膜癌，特别是还有其中PTEN突变的癌症类型，特别是乳癌、***癌和成胶质细胞瘤。
另外，本发明的化合物可用于在一些已有的癌症化学治疗和放射治疗中获得叠加或协同作用和/或恢复一些已有的癌症化学治疗和放射治疗的效力。
本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、盐、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。术语化合物的溶剂合物用于指惰性溶剂分子加合至化合物上，其由于它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是例如一-或二-水合物或醇化物。
术语可药用衍生物用于指例如本发明化合物的盐，还指所谓的前药化合物。
术语前药衍生物用于指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的并且在生物体内快速裂解成本发明的有效化合物的式I化合物。它们还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
表述“有效量”表示在组织、***、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药学活性成分的量。
此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、病症或障碍的进展的减少。
术语“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物、例如两种非对映异构体的混合物、例如比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的两种非对映异构体的混合物的应用。这些特别优选是立体异构的化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐和制备式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
a)为了制备式I化合物，其中R5代表NH2且R6代表H，
将式II化合物，
其中，R1、R2、R3、R4具有权利要求1所述的含义，
与胍或其盐之一进行反应，
或者
b)通过用溶剂解或氢解试剂处理，将其从其官能化衍生物之一中释放出来，
和/或将式I的碱或酸转化为其盐之一。
在上下文中，基团R1、R1′、R2、R3、R4和R5具有式I所示的含义，除非另外明确地指出。
A优选具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基、1,1,1-三氟乙基、二氟甲基、氟甲基、CH(CH2F)2、CH2CH2F或CH2CHF2。
环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
Hal优选表示F、Cl或Br，但也可以是I，特别优选是F或Cl。
在本发明通篇中，所有出现一次以上的基团可以相同或不同，即它们是彼此独立的。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以以多种立体异构体形式出现。式I包括所有这些形式。
此外，还通过本身已知的方法如文献(例如在标准著作如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有机化学方法],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述的那些、在已知的且适合于所述反应的精确反应条件下制备式I化合物以及用于制备它们的原料。也可以使用在此未被更详细提及的本身已知的变通方法。
式I化合物可以优选通过使式II化合物与胍盐如碳酸胍
Figure BDA00001796281500061
反应获得。
式II化合物通常是已知的。然而，如果它们是新的，那么可以通过本身已知的方法制备它们。
反应在惰性溶剂中进行，通常在酸结合剂、优选有机碱如DIPEA、三乙胺、二甲苯胺、吡啶或喹啉的存在下进行。添加碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的弱酸的其它盐也可以是有利的，所述金属优选是钾、钠、钙或铯。
根据所用的条件，反应时间为数分钟至14天，反应温度为约-15°C至150°C、通常为40°C至130°C、特别优选是60°C至约110°C。
适宜的惰性溶剂例如有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如***、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二
Figure BDA00001796281500071
烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单***、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选乙二醇醚，例如乙二醇单甲醚、THF、二氯甲烷和/或DMF。
醚裂解通过本领域技术人员已知的方法进行。
醚裂解如甲基醚裂解的标准方法是使用三溴化硼。
可通过氢解除去的基团(如苄基醚的裂解)可以例如通过用氢在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，有利地在载体如碳上)的存在下处理来裂解。此处适宜的溶剂为上述的那些，特别是例如醇类，如甲醇或乙醇；或酰胺类，如DMF。氢解通常在约0-100°的温度和约1-200巴的压力下、优选20-30°和1-10巴下进行。
酯可以被皂化，例如采用乙酸或采用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二
Figure BDA00001796281500072
烷中、在0至100°的温度下进行。
氮的烷基化在标准条件如本领域技术人员已知的条件下进行。
式I化合物还可以通过经溶剂解、特别是水解或经氢解从其官能衍生物中释放出而获得。
优选的用于溶剂解或氢解的原料是含有相应的被保护氨基和/或羟基而非一个或多个游离氨基和/或羟基的那些，优选是携带氨基保护基而非H原子与N原子键合的那些，例如符合式I、但是含有NHR’基团(其中R’为氨基保护基如BOC或CBZ)而非NH2基团的那些。
还优选携带羟基保护基而非羟基的H原子的原料，例如符合式I、但含有R”O-苯基(其中R”为羟基保护基)而非羟基苯基的那些。
在原料分子中还能够存在多个相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果所存在的保护基彼此不同，那么它们在许多情况中可以被选择性地裂解。
术语“氨基保护基”在通用术语中是已知的，其涉及适于保护(阻断)氨基避免发生化学反应、但是在预期化学反应已经在分子的其它处进行后易于除去的基团。典型的这类基团特别是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在预期反应(或反应次序)后被除去，所以其类型和大小并不是关键的；然而，优选具有1-20个、特别是1-8个碳原子的那些。应当在本发明的方法的最广泛意义上理解表述“酰基”。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族和杂环羧酸或磺酸的酰基以及特别是烷氧羰基、芳氧羰基且尤其是芳烷氧羰基。这类酰基的实例有：烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯基；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、BOC和2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；和芳基磺酰基，如Mtr、Pbf和Pmc。优选的氨基保护基为BOC和Mtr，还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”同样在通用术语中是已知的，其涉及适于保护羟基避免发生化学反应、但是在预期化学反应已经在分子的其它处进行后易于除去的基团。典型的这类基团有上文述及的未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。由于羟基保护基在预期反应或反应次序后再被除去，所以其性质和大小并不是关键的；优选具有1-20个、特别是1-10个碳原子的那些。羟基保护基的实例尤其有叔丁氧羰基、苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选以其叔丁酯的形式被保护(例如Asp(OBut))。
例如采用强酸、有利地采用TFA或高氯酸，但是还可以采用其它无机强酸如盐酸或硫酸、强的有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸，使式I化合物从其官能衍生物中释放(取决于所用的保护基)。存在另外的惰性溶剂是可能的，但并非始终是必需的。适宜的惰性溶剂优选是有机溶剂，例如：羧酸，如乙酸；醚类，如四氢呋喃或二
Figure BDA00001796281500091
烷；酰胺类，如DMF；卤代烃类，如二氯甲烷；还有醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。上述溶剂的混合物也是适宜的。优选使用过量的TFA并且不添加另外的溶剂，高氯酸优选以乙酸与70%高氯酸的比例为9:1的混合物形式使用。用于裂解的反应温度有利地为约0°至约50°、优选15°至30°(室温)。
BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团可以例如优选使用TFA在二氯甲烷中或使用约3-5N HCl在二烷中的溶液在15-30°裂解出，FMOC基团可以在15-30°使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的约5-50%溶液裂解出。
例如，可通过氢解除去的保护基(如CBZ或苄基)可以例如通过用氢在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，有利地在载体如碳上)的存在下处理来裂解。此处适宜的溶剂为上述的那些，特别是例如醇类，如甲醇或乙醇；或酰胺类，如DMF。氢解通常在约0-100°的温度和约1-200巴的压力下、优选20-30°和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解非常成功，例如在5-10%Pd/C上、在甲醇中或者采用甲酸铵(而非氢)在Pd/C上、在甲醇/DMF中于20-30°下非常成功。
药用盐和其它形式
本发明所述的化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些化合物的可药用盐形式的使用，所述可药用盐可以通过本领域已知的操作步骤由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则其适宜的盐之一可通过使该化合物与适宜的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。就某些式I化合物而言，可以通过用可药用有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐，苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不代表仅限于此。
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这不代表仅限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺(苄星(benzathine))、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表仅限于此。
可以用诸如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这不代表仅限于此。
碱性式I化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量的所需酸接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量的所需碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这不代表仅限于此。
就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用盐”指包括其盐之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也可以首次为该活性成分提供了之前其不具有的所需的药动学性质，甚至可能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或佐剂的药物。
药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。该类单位可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应比例的活性成分的那些。此外，这类药物制剂可以用药学领域通常已知的方法来制备。
药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行的施用，例如经口服(包括***或舌下)、直肠、鼻、局部(包括***、舌下或透皮)、***或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中已知的所有方法来制备，例如通过将活性成分与赋形剂或佐剂合并来制备。
适于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式进行施用，所述的独立单位例如有胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如，就以片剂或胶囊形式口服施用而言，可以将活性成分组分与无毒的可药用口服惰性赋形剂如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以通过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备的。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被服用后的药物的利用度。
此外，如果需要或必要，也可以向混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如***胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质并任选地与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进剂如季盐和/或吸附剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备的。可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、***胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替换选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以被制备为剂量单位形式以便给定量中包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解于具有适宜矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性媒介物制备的。混悬液可以通过将化合物分散于无毒媒介物中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以延长或延迟释放的形式来制备制剂，如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。
式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也可以以脂质体递送***如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也可以用单克隆抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚、或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃类、聚氰基丙烯酸酯类和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
适于经皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的通用术语所述。
适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选地以局部用软膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡的或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。
适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末的容器中迅速吸入。以液体作为载体物质、以鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的适宜制剂包含活性成分在水或油中的溶液。
适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于***施用的药物制剂可以以***栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与被治疗的受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性的无菌混悬液，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除了上面特定提及的组分外，制剂还可以包含本领域中该特定类型制剂中常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重程度、制剂的性质和施用方法，最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物用于***生长例如结肠癌或乳癌的有效量一般为0.1至100mg/kg受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以作为每天单次剂量或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而使得总日剂量相同。可以以本发明化合物本身的有效量比例来确定其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量。可认为相似剂量适用于治疗上述其它病症。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及至少一种其它药物活性成分的药物。
本发明还涉及套盒(药盒)，其由如下的单独包装组成：
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物；
(b)有效量的其它药物活性成分。
该套盒包含适宜的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套盒可以包含例如分开的安瓿，每个安瓿各自包含有效量的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，和有效量的其它药物活性成分，它们为溶解或冷冻干燥形式。
用途
本发明的化合物适合于在治疗和控制癌症疾病中作为用于哺乳动物、尤其是人的药物活性成分。
本发明包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。对治疗而言优选的癌来源于下组：脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴***癌、胃癌、喉癌和肺癌肠癌。另一组优选的癌症形式有单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳癌。
还包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备用于在哺乳动物中治疗和/或控制肿瘤诱导的疾病的药物中的用途，其中在该方法中给需要该治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物。治疗量根据具体疾病而不同，并且可由本领域技术人员不经过度努力来确定。
特别优选用于治疗疾病的用途，其中所述疾病是实体瘤。
实体瘤优选选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾脏、头颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、***、泌尿生殖道、淋巴***、胃、喉和/或肺的肿瘤。
实体瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳癌。
还优选用于治疗血液和免疫***肿瘤的用途，优选用于治疗选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤的用途。
本发明还涉及本发明的化合物用于治疗骨疾病的用途，其中骨疾病来自于骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病。
式I化合物还可以与其它已知治疗剂同时施用，所述其它治疗剂因为它们对抗正在治疗的疾病的特定有用性而被选择。
本发明的化合物还适合于与已知的抗癌剂联合。这些已知抗癌剂包括如下物质：***受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂以及还有血管生成抑制剂。
本发明的化合物特别适合于与放射治疗同时施用。
“***受体调节剂”指干扰或抑制***与受体结合的化合物，无论机制如何。***受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基)苯基2,2-二甲基丙酸盐、4,4'-二羟基二苯酮-2,4-二硝基苯基腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”指干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物，无论机制如何。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。
“类视色素受体调节剂”指干扰或抑制类视色素与受体结合的化合物，无论机制如何。类视色素受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-维A酸、9-顺式-维A酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4'-羟基苯基)维甲酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基维甲酰胺。
“细胞毒性剂”指主要经由对细胞功能的直接作用导致细胞死亡或者抑制或干扰细胞有丝***的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例包括但不限于tirapazimine、Sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、右旋异环磷酰胺、顺胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式,反式,反式)双-mu-(己烷-1,6-二胺)-mu-[二胺铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarisidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3'-去氨基-3'-吗啉代-13-去氧代-10-羟基去甲柔红霉素、安那霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-吖丙啶基-4-甲磺酰基柔红霉素(参见WO 00/50032)。
微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3',4'-二去氢-4'-去氧-8'-去甲长春花碱、多西紫杉醇、根霉素、多拉司他汀、羟乙磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、念珠藻环肽、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春花碱、N,N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂例如有托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3',4'-O-外亚苄基教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':b,7]吲嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2'-二甲基氨基-2'-去氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并(3',4':6,7)萘并(2,3-d)-1,3-二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001以及抗代谢药如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)、福司替滨(fosteabine)钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid(帕替曲塞)、乙嘧替氟、噻唑羧胺核苷、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉滨、2'-去氧-2'-亚甲基胞苷、2'-氟亚甲基-2'-去氧胞苷、N-[5-(2,3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-去氧-4-[N2-[2(E),4(E)-四癸二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-吡喃甘露庚酮糖(=mannoheptopyranosyl)]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b]-1,4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)四十碳-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2'-氰基-2'-去氧-N4-棕榈酰-1-B-D-***呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。“抗增殖剂”还包括与在“血管生成抑制剂”下列出的那些不同的生长因子的单克隆抗体如曲妥珠单抗，以及肿瘤抑制基因如p53，p53可经由重组病毒介导的基因转移来递送(例如参见US专利号6,069,134)。
药理学抑制剂对体外肿瘤细胞的增殖/活力的作用的证据
1.背景
在本实验说明中描述活性成分对肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞活力的抑制。
将细胞以适宜的细胞密度播种在微量滴定板(96-孔模式)中，以浓度系列的形式加入受试物质。在不含血清的培养基中培养另外4天后，可以通过Alamar Blue测试***确定肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞活力。
2.实验操作
2.1细胞培养
例如可商购获得的结肠癌细胞系、卵巢细胞系、***细胞系或乳腺细胞系等。
将细胞在培养基中培养。间隔数天后，借助胰蛋白酶溶液将细胞从培养皿中脱离，以适宜的稀释度播种在新鲜培养基中。将细胞于37摄氏度和10%CO2中培养。
2.2.细胞播种
采用多通道移液枪将在180μl培养基中的规定数目的细胞(例如2000个细胞)/培养基/孔播种在微量滴定板(96孔细胞培养板)中。随后将细胞在CO2培养箱中培养(37℃和10%CO2)。
2.3.受试物质的添加
将受试物质溶于例如DMSO中，随后以相应的浓度(如果希望的话，以稀释系列)应用于细胞培养基中。可根据活性成分的效力和所期望的浓度范围来调整稀释步骤。将细胞培养基加入相应浓度的受试物质中。受试物质向细胞中的添加可以在细胞播种的当天进行。为此目的，在每种情况下，将20μl来自预稀释板的物质溶液加入培养基/孔中。将细胞于37摄氏度和10%CO2下另外培养4天。
2.4.显色反应的测定
在每种情况下，每孔中加入20μl Alamar Blue试剂，将微量滴定板在CO2培养箱中孵育例如另外7小时(37℃和10%CO2)。将板在具有荧光滤片的读数器上于540nm波长处进行测定。可在临测定前将板轻微地振摇。
3.评价
从所有其它吸光度值中减去培养基对照(未使用细胞和受试物质)的吸光度值。对照(未添加受试物质的细胞)设定为100%，所有其它吸光度与之相关地进行设定(例如为对照的%)：
计算：
100×(添加细胞和受试物质的值–培养基对照的值)
(添加细胞的值–培养基对照的值)
借助统计学程序如RS1测定了IC50值(50%抑制)。
本发明的化合物的IC50数据示于表1中。
4.PDK1抑制的测试
在闪板(flashplate)***中以384孔/微量滴定板进行试验批次。
在每种情况中，于30℃将PDK1样品His6-PDK1(Δ1-50)(3.4nM)、PDK1底物生物素-bA-bA-KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDY-IADWC(400nM)、4μM ATP(0.2μCi33P-ATP/孔)和受试物质在50μl常规试验溶液/孔中孵育60分钟。以相应浓度(如果希望的话，以稀释系列)应用受试物质。在没有受试物质的情况下进行对照。采用标准方法终止反应，进行洗涤。在Top计数器中通过掺入的放射性测定激酶活性。为了测定非特异性激酶反应(空白值)，在100nM星形孢菌素的存在下进行试验批次。
5.评价
从所有其它放射性值中减去空白值(在星形孢菌素的存在下，未使用受试物质)的放射性(每分钟的分解)。对照(未添加受试物质的激酶活性)设定为100%，所有其它放射性值(在减去空白值后)与之相关地进行表示(例如为对照的%)。
计算：
Figure BDA00001796281500221
借助统计程序如RS1测定了IC50值(50%抑制)。本发明的化合物的IC50数据示于表1中。
Figure BDA00001796281500222
APCI-MS(大气压化学电离-质谱法)(M+H)+
在PC3细胞中的PDK1激酶抑制剂的细胞检测方法
用于检测PDK1激酶活性的细胞试验是作为Luminex试验在96孔板上进行。将PC3细胞以每孔100μl培养基(45%的RPMI1460/45%的Ham氏F12/10%的FCS)中20,000个细胞进行接种，并在第二天用试验物质的系列稀释液(7个浓度)在无血清条件下培养。随后将细胞用每孔90μl溶胞缓冲液(20mM tris/HCl pH 8.0、150mM NaCl、1%的NP40、10%的甘油、1%的磷酸酶抑制剂I、1%的磷酸酶抑制剂II、0.1%的蛋白酶抑制剂混合物III、0.01%的benzonase)裂解，并将溶胞产物通过96孔滤板(0.65μm)离心来从不溶的细胞成分中分离。将溶胞产物与偶联了抗-总PKB抗体的Luminex珠子一起在振荡下在4°C孵育过夜。在第二天通过加入磷酸化-T308-PKB抗体和物种特异性的过氧化酶标记的二抗来进行检测。磷酸化-T308-PKB的检测是通过在Luminex100仪器中测定在60秒的测量时间中每空穴100次事件而进行。用10μM星形孢菌素处理的细胞所获得的信号作为药理学空白而从所有其他批次中扣除。用于T308上的PKB最大磷酸化的对照值是来自仅用溶剂(0.3%DMSO)处理的细胞的信号。用试验物质处理的批次的值按照对照的百分比进行计算，通过RS1确定IC50值。
制备型HPLC方法描述：
柱型：Chromolith-prep RP-18e 100-25,检测:UV 230nM
溶剂A:水+0.1%的三氟乙酸
溶剂B:乙腈+0.1%的三氟乙酸
流速：30ml/分钟
梯度：0分钟99%的水，10分钟1%的水
HPLC/MS方法描述：
柱型：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6mm
溶剂A:水+0.05%的甲酸
溶剂B:乙腈+0.04%的甲酸
流速：2.4ml/分钟
梯度：0分钟4%的B，2.8分钟100%的B
按照以下一般流程制备本发明的化合物：
Figure BDA00001796281500241
Figure BDA00001796281500251
实施例1
制备1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟吡啶-4-基)丙-1-醇("A1")
Figure BDA00001796281500261
1)开始时引入溴化乙基镁(3M的***溶液,15ml,45mmol)在THF(50ml)中的溶液，将3-氟吡啶-4-甲醛(4.3g,34mmol)溶于THF(30ml)中并在室温下逐滴加入，将该混合物再搅拌16小时。将饱和NH4Cl溶液加入该反应混合物中，随后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。将残余物经快速色谱法纯化(Teledyne-Isco Combi Flash RF,Si-60,80g,二氯甲烷/甲醇梯度洗脱(0%至5%，历经25分钟),流速：60l/分钟,检测:UV 254nm)，得到所需产物，为固体(ESI 156)。
2)将1-(3-氟吡啶-4-基)丙-1-醇(1.8g,11mmol)溶于甲苯(50ml)中，随后加入二氧化锰(8g,92mmol)，并将该悬浮液在80°C搅拌1.5小时，并在室温下再搅拌16小时。再加入1当量的二氧化锰，并将该混合物再次加温至80°C。约4小时后，将该混合物冷却至室温，分离固体，将过滤器的残留物用MeOH洗涤，并将滤液蒸发至干。将残余物用***研磨，分离，并用***洗涤。所需产物在滤液中，将其蒸发至干，得到1-(3-氟吡啶-4-基)丙-1-酮，为糖浆状(ESI 154)。
3)开始时引入溴化乙炔基镁(0.5M的THF溶液,13ml,6.5mmol)，并在搅拌中在室温下逐滴缓慢加入1-(3-氟吡啶-4-基)丙-1-酮(1g,5mmol)的THF溶液(~1ml)。随后将该混合物在室温下再搅拌16小时。将反应混合物转移至分液漏斗中，加入饱和NH4Cl溶液，并将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水洗涤2次，用饱和NaCl溶液洗涤1次，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将残余物经快速色谱法纯化(Teledyne-Isco Combi FlashRF,Si-60,SF25-40g,洗脱剂：二氯甲烷/甲醇梯度,流速：40ml/分钟,检测:UV 254nm),得到3-(3-氟吡啶-4-基)戊-1-炔-3-醇，为糖浆状(ESI 180)。
4)将3-(3-氟吡啶-4-基)戊-1-炔-3-醇(300mg,1.6mmol)溶于THF中(10ml)，将该反应混合物冷却至0°C，并随后缓慢加入NaH混悬液(60%,在石蜡油中,150mg,3.7mmol)。将该混合物加温至室温，在室温下再搅拌30分钟，并随后加入氯甲基甲基醚(0.255ml,3.3mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌16小时直至反应完成。缓慢加入水，并随后将该混合物用乙酸乙酯稀释。将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发至干。将所得4-(1-乙基-1-甲氧基甲氧基丙-2-炔基)-3-氟吡啶直接进一步使用(ESI 224)。
Figure BDA00001796281500281
3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯可以按照与WO 2008155000A1一致的方法制备。
1)开始时将固体Cs2CO3(880mg,2.7mmol)、CuI(4mg,0.021mmol)、Pd(OAc)2(20mg,0.09mmo)和Mo(CO)6(402mg,1.5mmol)引入反应瓶中，将3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯(380mg,0.8mmol)溶于CH3CN(6ml)，以及4-(1-乙基-1-甲氧基甲氧基丙-2-炔基)-3-氟吡啶(360mg,1.6mmol)溶于甲苯(6ml)中，并依次加入。最后，加入P(叔丁基)3(0.175ml,0.688mmol)。将反应混合物在80°C搅拌10分钟。将反应混合物经硅藻土抽滤，真空蒸发溶剂，并将残余物经快速色谱法纯化(Teledyne-Isco Combi Flash RF,Si-60,40g，梯度二氯甲烷/甲醇(0%至5%历经25分钟)，流速：40l/分钟,检测:UV 254nm)，得到1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(3-氟吡啶-4-基)-4-甲氧基甲氧基戊-2-炔-1-酮，为糖浆状化合物(ESI 448)。
2)将1-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(3-氟吡啶-4-基)-4-甲氧基甲氧基戊-2-炔-1-酮(180mg,0.4mmol)溶于乙二醇一甲基醚(10ml)中，加入K2CO3(540mg,4mmol)和碳酸胍(495mg,2.7mmol)，并将该混合物在130°C搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将有机相用Na2SO4干燥，滤出固体，并将溶剂真空蒸发。将残余物经快速色谱法纯化(Teledyne-Isco Combi Flash RF,Si-60,40g,梯度二氯甲烷/甲醇(0%至5%历经25分钟),流速：40l/分钟,检测:UV254nm)，得到4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[1-(3-氟吡啶-4-基)-1-甲氧基甲氧基乙基]嘧啶-2-基胺，为黄色固体(ESI 489)。
3)将4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[1-(3-氟吡啶-4-基)-1-甲氧基甲氧基乙基]嘧啶-2-基胺(170mg,0.3mmol)溶于MeOH(10ml)中，加入25%HCl(8.7mmol)，并将该混合物在55°C搅拌约12小时。将反应混合物用32%的NaOH碱化，随后将水相用乙酸乙酯萃取三次，将有机相再次用水和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发。将残余物用甲基叔丁基醚研磨，经抽滤滤出固体，并用甲基叔丁基醚洗涤，得到1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟吡啶-4-基)丙-1-醇("A1")，为固体(ESI 445)；
1H-NMR[d6-DMSO]:δ[ppm]=12.30(br,1H),8.90(s,1H),8.57(s,1H),8.45(m,3H),8.25(s,1H),8.05(s,1H),7.21(s,1H),7.25(s,1H),6.70(br),6.25(br),3.59(s,3H),2.35(m,2H),0.73(m,3H)。
按照类似的方法获得以下化合物：
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-吡啶-4-基丙-1-醇
Figure BDA00001796281500301
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-3-二甲基氨基-1-苯基丙-1-醇
Figure BDA00001796281500302
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-3-二甲基氨基-1-吡啶-4-基丙-1-醇
Figure BDA00001796281500303
1-{2-甲基氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇
Figure BDA00001796281500304
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-吡啶-4-基丙-1-醇
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-2-甲基-1-吡啶-4-基丙-1-醇
Figure BDA00001796281500312
1-{2-甲基氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇
实施例2
按照与以下流程类似的方法制备1-{2-氨基-6-[4-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基丙-1-醇("A9")
Figure BDA00001796281500321
Figure BDA00001796281500331
实施例3
按照与以下流程类似的方法制备1-{6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A10")和1-{2-甲氧基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A11")
Figure BDA00001796281500341
Figure BDA00001796281500351
实施例4
制备4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-6-[1-(3-氟-苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]嘧啶-2-基胺("A12")
将4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]嘧啶-2-基胺(150mg,0.318mmol)溶于THF(20ml)中，并加入
Figure BDA00001796281500352
(340mg,0.960mmol)。将该混合物在室温下搅拌7天。将反应混合物用水洗涤三次，将有机相用Na2SO4干燥，并将该溶剂真空蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化，得到4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-6-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]嘧啶-2-基胺，为固体(ESI 491)；IC50[PDK1]>2e-005M；
Figure BDA00001796281500361
按照与实施例1-4类似的方法制备以下化合物。
1-{2-氨基-6-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇("A13");
ESI 481;IC50[PDK1]=5.3e-007M;IC50[P-PKB T308]=1.2e-006M;
Figure BDA00001796281500363
2-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-吡咯烷-1-基丙-1-酮("A14");ESI 523;IC50[PDK1]=3.9e-008M;
Figure BDA00001796281500364
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-(1-甲氧基甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-2-基胺("A15");ESI 454(-457);IC50[PDK1]=5e-007M;
Figure BDA00001796281500371
1-[2-氨基-6-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-1-苯基丁-1-醇("A16");ESI 438(-440);IC50[PDK1]=2.8e-007M;
Figure BDA00001796281500372
4-(1-甲氧基甲氧基-1-苯基乙基)-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A17");ESI 456;
IC50[PDK1]=5.8e-008M;
1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=12.78(br,NH),9.00(d,J=1.77Hz,1H),8.61(s,1H),8.25(s,1H),8.08(s,1H),7.49-7.33(m,7H),4.79(s,2H),3.91(s,3H),2.49(s,3H),2.00(s,3K)
Figure BDA00001796281500373
4-(1-甲氧基甲氧基-1-邻-甲苯基乙基)-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A18");ESI 470;
IC50[PDK1]=3.2e-008M;IC50 PC3细胞[P-PKB T308]=6.9e-008M;
1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=12.74(br,1H),8.98(s,1H),8.72(s,1H),8.63(d,J＝2.13Hz,1H),8.26(s,1H),8.09(s,1H),7.61(dd,J=3.49Hz,J=5.78Hz,1H),7.33(m,2H),7.21(m,2H),4.66(d,J＝7.15Hz,1H),4.60(d,J＝7.16Hz,1H),3.91(s,3H),3.35(s,3H),2.14(s,3H),2.02(s,3H)
Figure BDA00001796281500381
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-(1-甲氧基甲氧基-1-邻-甲苯基乙基)嘧啶-2-基胺("A19");ESI 468(-472);IC50[PDK1]=1.5e-006M;
Figure BDA00001796281500382
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A20");
绝对立体化学未知；ESI 427;IC50[PDK1]=2.2e-009M;
通过SFC:CO2用40%的甲醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak AD-H,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=16.22分钟;
Figure BDA00001796281500383
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A21″);绝对立体化学未知;ESI 427;IC50[PDK1]=3.6e-008M;
通过SFC:CO2用40%的甲醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak AD-H,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=8.51分钟;
2-(4-{3-[2-氨基-6-(1-甲氧基甲氧基-1-间-甲苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)乙醇("A22");ESI 500;IC50[PDK1]=5.9e-008M;
Figure BDA00001796281500392
4-(1-甲氧基甲氧基-1-间-甲苯基乙基)-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A23");ESI 470;IC50[PDK1]=1.3e-007M;
Figure BDA00001796281500393
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-3-基乙醇("A24");ESI 413;IC50[PDK1]=5.6e-008M;
1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=12.77(br,1H),9.00(d,J＝2.12Hz,1H),8.92(d,J＝1.93Hz,1H),8.82(br,1H),8.64(m,2H),8.26(s,1H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),7.64(dd,J＝5.22Hz，J＝7.76Hz,1H),7.56(s,1H),3.91(s,3H),2.02(s,3H);
Figure BDA00001796281500401
4-(1-甲氧基甲氧基-1-苯基乙基)-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A25");ESI 456;IC50[PDK1]＝5.8e-008M;
Figure BDA00001796281500402
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-3-基丙-1-醇("A26");ESI 427;IC50[PDK1]=4.3e-008M;
Figure BDA00001796281500403
2-(4-{3-[2-氨基-6-(1-甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-基}吡唑-1-基)乙醇("A27");ESI 455;IC50[PDK1]=3.2e-008M;
1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=12.72(br,1H),8.99(d,J＝1.93Hz,1H),8.81(s,1H),8.63(s,1H),8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.50-7.33(m,6H),4.20(t,J＝5.66Hz,2H),3.80(t,J＝5.67Hz,2H),3.25(s,3H),1.95(s,3H);
Figure BDA00001796281500411
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A28");ESI 427;IC50[PDK1]=6.9e-009M;
4-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A29");ESI 508,IC50[PDK1]=4e-008M;
Figure BDA00001796281500413
4-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基丙基]-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A30");ESI 522;IC50[PDK1]=1.3e-007M;
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(4-羟基甲基苯基)乙醇("A31");ESI 442;IC50[PDK1]=4.4e-008M;
Figure BDA00001796281500422
4-[1-(3-氟吡啶-4-基)-1-甲氧基甲氧基丙基]-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A32");ESI 489;IC50[PDK1]=2.5e-008M;
1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=12.18(br,1H),9.01(d,J＝2.10Hz，1H),8.56(d,J＝2.14Hz,1H),8.48(d,J＝4.96Hz,1H),8.42(d,J＝2.86Hz,1H),8.39(d,J＝2.67Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),7.73(dd,J＝5.20Hz,J＝6.67Hz,1H),7.24(s,1H),6.62(br,2H),4.65(dd,J＝6.86Hz，J＝20.51Hz,2H),3.90(s,3H),3.30(s,3H),2.40(m,2H),0.72(t,J＝7.21Hz,3H);
Figure BDA00001796281500423
1-{2-氨基-6-[5-(4-羟基甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)丙-1-醇("A33");绝对立体化学未知;ESI 470;IC50[PDK1]=1.7e-007M;
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-(1-甲氧基甲氧基-1-吡啶-4-基丙基)嘧啶-2-基胺("A34");ESI 469(-472);
IC50[PDK1]=1.7e-007M;
Figure BDA00001796281500432
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丁-1-醇("A35");ESI 441;IC50[PDK1]=3e-009M;IC50 PC3细胞[P-PKB T308]=2.1e-007M;
1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=12.15(s,NH),9.01(d,J＝1.76Hz,1H),8.55(d,J＝1.82Hz，1H),8.50(s,1H),8.49(s,1H),8.35(s,1H),8.25(s,1H),8.06(s,1H),7.63(m,2H),7.34(s,1H),6.71(br,2H),5.91(s,1H),3.90(s,3H),2.22(m,2H),1.23(m,2H),0.90(m,3H);
Figure BDA00001796281500441
4-(1-甲氧基甲氧基-1-吡啶-4-基丁基)-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A36");ESI 485;IC50[PDK1]=5.6e-008M;
Figure BDA00001796281500442
4-[1-(3-氟吡啶-4-基)-1-甲氧基甲氧基丙基]-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A37");ESI 489;IC50[PDK1]=2.5e-008M;
Figure BDA00001796281500443
1-[4-(5-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮("A38");ESI 535;IC50[PDK1]=1.4e-007M;
Figure BDA00001796281500444
1-{2-氨基-6-[5-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇("A39");IC50[PDK1]=9.1e-008M;
Figure BDA00001796281500451
1-{2-氨基-6-[5-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇("A40″);ESI 448;
IC50[PDK1]=5.4e-008M;
Figure BDA00001796281500452
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基乙醇("A41");绝对立体化学未知;ESI 413;IC50[PDK1]=3.4e-009M:IC50 PC3细胞[P-PKB T308]=9.8e-007M;
通过SFC:CO2用40%的甲醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak AD-H,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=9.84分钟;
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基乙醇("A42");绝对立体化学未知;ESI 413;IC50[PDK1]=3.2e-009M;IC50 PC3细胞[P-PKB T308]=9.5e-007M;
通过SFC:CO2用40%的甲醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak AD-H,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=6.66分钟;
Figure BDA00001796281500461
1-{2-氨基-6-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A43");绝对立体化学未知;ESI 413;IC50[PDK1]=1.6e-009M;
通过SFC:CO2用40%的甲醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak AD-H,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=5.81分钟;
Figure BDA00001796281500462
1-{2-氨基-6-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A44");绝对立体化学未知;ESI 413;IC50[PDK1]=1.7e-008M;
通过SFC:CO2用40%的甲醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak AD-H,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=3.75分钟;
Figure BDA00001796281500463
2-(4-{3-[2-氨基-6-((S)-1-羟基-1-吡啶-4-基丙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-哌啶-1-基乙酮("A45");绝对立体化学未知;ESI 538;IC50[PDK1]=8.0e-009M;IC50 PC3细胞[P-PKB T308]=3.48e-007M;
通过SFC:CO2用40%的甲醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak AD-H,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=4.41分钟;
2-(4-{3-[2-氨基-6-((R)-1-羟基-1-吡啶-4-基丙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-哌啶-1-基乙酮("A46");ESI 538;IC50[PDK1]=5.5e-008M;
通过SFC:CO2用40%的甲醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak AD-H,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=2.49分钟;
Figure BDA00001796281500472
1-{2-氨基-6-[5-(1-噻吩-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇("A47");ESI 494;IC50[PDK1]=1e-007M;
Figure BDA00001796281500473
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲磺酰基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇("A48");
IC50[PDK1]=1.4e-007M;
Figure BDA00001796281500481
1-{2-氨基-6-[5-(4-羟基甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙醇("A49");ESI 456;
IC50[PDK1]=3.6e-008M;
2-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-吡啶-4-基丙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-哌啶-1-基乙酮("A50");ESI 438;IC50[PDK1]=4e-009M;IC50 PC3细胞[P-PKB T308]＝5.19e-007M1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=12.14(br,NH),9.01(d,J＝1.89Hz,1H),8.56(d,J＝1.87Hz,1H),8.50(d,J＝5.88Hz，2H),8.34(s,1H),8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.63(s,1H),7.61(d,J＝5.91Hz，2H),6.68(br,2H),5.88(s,1H),5.14(s,2H),3.45(m,4H),2.22(m,1H),2.18(m,1H),1.61-1.46(m.6H),0.81(m,3H);
Figure BDA00001796281500483
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[(R)-1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基丙基]嘧啶-2-基胺("A51");ESI 486(-490);
IC50[PDK1]=6.5e-007M;
Figure BDA00001796281500491
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[(S)-1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基丙基]嘧啶-2-基胺("A52");ESI 486(-490);
IC50[PDK1]>3.0e-005M;
Figure BDA00001796281500492
1-{2-氨基-6-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A53");ESI 413;IC50[PDK1]=1.9e-009M;IC50 PC3细胞[P-PKB T308]=6.92e-007M;
Figure BDA00001796281500493
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基丙基]嘧啶-2-基胺("A54");ESI 486(-489);
IC50[PDK1]=1.5e-006M;
Figure BDA00001796281500501
[4-(3-{2-氨基-6-[1-(3-氟苯基)-1-羟基乙基]嘧啶-4-基}-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-5-基)苯基]乙腈("A55");ESI 465;
IC50[PDK1]=7.5e-008M;
1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=9.22(d,J＝2.09Hz,1H),9.01(s,1H),8.68(d,J＝2.12Hz,1H),7.76(d,J=8.20Hz,2H),7.60(s,1H),7.49(d,J＝8.16Hz,2H),7.43(d,J＝7.80Hz,2H),7.37(dd,J＝7.75Hz，J＝13.93Hz,1H),7.05(dd,J＝7.75Hz，J＝9.63Hz,1H),4.00(s,2H),1.99(s,3H);
Figure BDA00001796281500502
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-(1-甲氧基甲氧基-1-吡啶-4-基乙基)嘧啶-2-基胺("A56");ESI 455(-458);
IC50[PDK1]=1.5e-007M;
Figure BDA00001796281500503
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-3-基乙醇("A57");绝对立体化学未知;ESI 413;IC50[PDK1]=2.8e-008M;
通过SFC:CO2用30%的甲醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak IA,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=10.17分钟;
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-3-基乙醇("A58");绝对立体化学未知;ESI 413;IC50[PDK1]=8.5e-008M;
通过SFC:CO2用30%的甲醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak IA,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=8.78分钟;
Figure BDA00001796281500512
2-[4-(3-{2-氨基-6-[1-(3-氟苯基)-1-羟基乙基]嘧啶-4-基}-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑-1-基]-1-哌啶-1-基乙酮("A59");ESI 541;IC50[PDK1]=6.9e-008M;
1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=12.87(br,1H),9.01(d,J＝2.03Hz,1H),8.92(br,1H),8.66(d,J＝2.06Hz,1H),8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.59(s,1H),7.47(m,4H),7.16(m,1H),5.17(s,2H),3.49(m,4H),1.99(s,3H),1.62-1.47(m,6H);
Figure BDA00001796281500521
N-(2-氨基乙基)-3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)丙酰胺("A60");ESI 512;IC50[PDK1]=2.4e-008M;
Figure BDA00001796281500522
2-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-吡啶-4-基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-哌啶-1-基乙酮("A61");
ESI 524;IC50[PDK1]=2.1e-009M;
1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=12.13(br,1H),9.00(s,1H),8.56(s,1H),8.50(d,J＝5.06Hz，2H),8.32(s,1H),8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.56(d,J＝5Hz,2H),7.34(s,1H),6.64(br,2H),6.08(s,1H),5.14(s,2H),3.44(m,4H),1.82(s,1H),1.61-1.47(m,6H);
Figure BDA00001796281500523
1-{2-氨基-6-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基乙醇("A62");ESI 399;IC50[PDK1]=2.8e-009M
Figure BDA00001796281500531
{2-[3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)丙酰基氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯("A63");ESI 612;IC50[PDK1]=1.1e-007M;
Figure BDA00001796281500532
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基乙醇("A64");ESI 413;
IC50[PDK1]=3.3e-009M;
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮("A65");ESI 539;IC50[PDK1]=2.5e-008M;
Figure BDA00001796281500541
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-哌啶-1-基丙-1-酮("A66");ESI 537;IC50[PDK1]=9.1e-008M;
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-吗啉-4-基丙-1-酮("A67");IC50[PDK1]=2.8e-008M;
Figure BDA00001796281500543
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-吗啉-4-基丙-1-酮("A68");ESI 539;IC50[PDK1]=7.4e-008M;
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇("A69");ESI 466;
IC50[PDK1]=1.5e-007M;IC50 PC3细胞[P-PKB T308]=2.4e-007M
1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=12.34(s,NH),9.02(d,J＝2.12Hz,1H),8.58(d,J＝2.15Hz,1H),8.47(br,1H),8.27(s,1H),8.08(s,1H),7.72(d,J＝7.29Hz,2H),7.57(br),7.40(m,4H),7.29(s,1H),3.92(s,3H);
Figure BDA00001796281500552
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)丙酸甲酯("A70");ESI 484;IC50[PDK1]=4.8e-008M
Figure BDA00001796281500553
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)丙酰胺("A71″);ESI 469;
IC50[PDK1]=1.5e-008M;
Figure BDA00001796281500561
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[(S)-1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]嘧啶-2-基胺("A72");ESI 472(-475);
IC50[PDK1]=9.5e-007M;
Figure BDA00001796281500562
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[(R)-1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]嘧啶-2-基胺("A73");ESI 472(-475);IC50[PDK1]>3.0e-005M;
Figure BDA00001796281500563
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-甲氧基甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)丙酰胺("A74");ESI 513;
IC50[PDK1]=6.8e-008M;
Figure BDA00001796281500564
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-甲氧基甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-N-甲基丙酰胺("A75");ESI 527;IC50[PDK1]=7.9e-008M;
Figure BDA00001796281500571
4-(1-乙氧基-1-苯基乙基)-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A76");ESI 440;
IC50[PDK1]=7.9e-008M;
1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=12.82(br,1H),9.00(d,J＝1.92Hz,1H),8.85(br,1H),8.64(d,J＝2.06Hz,1H),8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.52-7.33(m,7H),3.92(s,3H),3.43(m,2H),1.97(s,3H),1.26(m,3H);
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-甲氧基甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)丙酸("A77");ESI 514;
IC50[PDK1]=4.3e-008M;
Figure BDA00001796281500573
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-甲氧基甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)丙酸乙酯("A78");ESI 542;IC50[PDK1]=6.1e-008M;
Figure BDA00001796281500581
1-(2-氨基-6-{5-[1-(1-氟甲基乙烯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A79");ESI 456(-468);IC50[PDK1]=6.8e-008M;
Figure BDA00001796281500582
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-氟-1-氟甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A80");ESI 476;IC50[PDK1]=1.7e-008M;
1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=12.14(br,1H),9.03(d,J＝2.15Hz,1H),8.57(d,J＝2.16Hz,1H),8.43(s,1H),8.33(d,J＝2.87Hz,1H),8.18(s,1H),7.58(m,2H),7.29(m,3H),7.20(m,1H),6.61(br,2H),5.83(s,1H),5.0-4.82(m,5H),1.83(s,3H);
Figure BDA00001796281500591
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A81″);ESI 444;
IC50[PDK1]=1.9e-008M;
Figure BDA00001796281500592
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-2-甲基-1-苯基丙-1-醇("A82");ESI 440;
IC50[PDK1]=7.8e-008M;
1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=12.83(br,1H),8.96(d,J＝2.07Hz，1H),8.88(br,1H),8.61(d,J＝1.78Hz，1H),8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.72(d,J＝7.56Hz,2H),7.59(s,1H),7.40(t,J＝7.49Hz,2H),7.30(m,2H),6.44(br),3.11(m,1H),0.96(d,J＝5.69Hz，3H),0.81(d,J＝6.65Hz,3H);
Figure BDA00001796281500593
1-{2-氨基-6-[5-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇("A83"),ESI 452;
IC50[PDK1]=5.9e-008M;
Figure BDA00001796281500601
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A84");ESI 462;
IC50[PDK1]=5e-008M;
{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}环戊基苯基甲醇("A85");ESI 466;
IC50[PDK1]=5.2e-008M;
1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=12.84(br,1H),8.96(d,J＝2.13Hz，1H),8.91(br,1H),8.62(d,J＝2.15Hz，1H),8.25(s,1H),8.07(s,1H),7.69(d,J＝7.50Hz,2H),7.57(s,1H),7.40(t,J＝7.70Hz,2H),7.29(t,J＝7.32Hz,2H),6.55(br),1.61-1.46(m,8H;
Figure BDA00001796281500603
1-[2-氨基-6-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-1-苯基乙醇("A86");ESI 410(-412);IC50[PDK1]=8.9e-008M;
Figure BDA00001796281500611
2-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}戊-2-醇("A87");ESI 406;IC50[PDK1]=1.6e-008M;
Figure BDA00001796281500612
2-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-3-甲基丁-2-醇("A88");ESI 406;
IC50[PDK1]=2.8e-008M;
1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=12.85(br,1H),9.03(d,J＝2.12Hz,1H),8.91(d,J＝2.79Hz,1H),8.67(d,J＝2.17Hz,1H),8.34(s,1H),8.10(s,1H),7.67(br),7.47(s,1H),4.55(hept,J＝6.65Hz,1H),2.02(m,1H),1.56(s,3H),1.50(m,6H),0.96(d,J＝6.77Hz，3H),0.80(d,J＝6.67Hz，3H);
Figure BDA00001796281500613
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-邻-甲苯基乙醇("A89");ESI 456;
IC50[PDK1]=1.9e-008M;
Figure BDA00001796281500621
1-(6-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A90");绝对立体化学未知;ESI 456;IC50[PDK1]=2.1e-008M;
通过SFC:CO2用40%的甲醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak AD-H,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=9.76分钟;
1-(6-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A91");绝对立体化学未知;ESI 456;IC50[PDK1]=5e-008M;
通过SFC:CO2用40%的甲醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak AD-H,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=3.92分钟;
2-(4-{3-[2-氨基-6-1-甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-基}吡唑-1-基)乙醇("A92");绝对立体化学未知;ESI 455;IC50[PDK1]=3.5e-008M;
通过SFC:CO2用40%的异丙醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak AD-H,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=10.25分钟;
Figure BDA00001796281500631
2-(4-{3-[2-氨基-6-1-甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-5-基}吡唑-1-基)乙醇("A93");绝对立体化学未知;ESI 455;IC50[PDK1]=4.8e-008M;
通过SFC:CO2用40%的异丙醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak AD-H,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=4.80分钟;
Figure BDA00001796281500632
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-间-甲苯基乙醇("A94");ESI 456;
IC50[PDK1]=6e-008M;
Figure BDA00001796281500633
1-(6-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A95");ESI 456;
IC50[PDK1]=1.8e-008M;
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A96");绝对立体化学未知;ESI 442;IC50[PDK1]=1.8e-008M;
通过SFC:CO2用40%的异丙醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak AD-H,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=6.95分钟;
Figure BDA00001796281500642
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A97");绝对立体化学未知;ESI 442;IC50[PDK1]=3.8e-008M;
通过SFC:CO2用40%的异丙醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak AD-H,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=5.28分钟;
Figure BDA00001796281500643
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-苯基丙-1-醇("A98");ESI 456;
IC50[PDK1]=1.2e-008M;
Figure BDA00001796281500651
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A99");ESI 442;
IC50[PDK1]=4.1e-008M;
Figure BDA00001796281500652
1-[2-氨基-6-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-1-苯基乙醇("A100");ESI 410;IC50[PDK1]=1.7e-006M;
Figure BDA00001796281500653
1-[2-氨基-6-(5-哒嗪-4-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-1-苯基乙醇("A101");ESI 410;IC50[PDK1]=7.4e-007M;
Figure BDA00001796281500654
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)乙醇("A102")(外消旋体);
IC50[PDK1]=1.0e-008M;
HPLC/MS:Rt=1.56分钟,[M+H]430;
1H-NMR[DMSO-d6]500MHz:δ[ppm]=12.09(br,1H),8.94(d,J＝2.15Hz,1H),8.55(d,J＝2.14Hz，1H),8.24(s,1H),8.23(s,1H),8.02(s,1H),7.68(td,J＝1.66Hz，J＝8.08Hz,1H),7.30(m,1H),7.21(t,J＝1.12Hz，J＝7.64Hz，1H),7.15(s,1H),7.05(ddd,J＝0.88Hz，J＝8.08Hz，J＝11.80Hz，1H),6.54(br,2H),5.90(s,1H),3.91(s,3H),1.85(s,3H);
Figure BDA00001796281500661
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)乙醇("A103");(对映异构体,绝对立体化学未知);
IC50[PDK1]=1.0e-008M;IC50 PC3细胞[P-PKB T308]=6.1e-008M;
通过SFC:CO2用40%的2-丙醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak AD-H,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=8.06分钟;
Figure BDA00001796281500662
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)乙醇("A104");(对映异构体,绝对立体化学未知);
IC50[PDK1]=1.6e-008M;IC50 PC3细胞[P-PKB T308]=4.1e-008M;
通过SFC:CO2用40%的2-丙醇和0.5%的二乙胺洗脱分离;柱型：Chiralpak AD-H,250x4.6mm,检测:220nM,Rt=12.50分钟;
Figure BDA00001796281500671
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙醇("A105");
IC50[PDK1]=1.3e-008M;IC50 PC3细胞[P-PKB T308]=1.1e-007M;
HPLC/MS:Rt=1.57分钟,[M+H]430。
制备1-{2-氨基-6-[4-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙醇("A106")[类似于"A9"]
a)
最初将4-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5g,13.38mmol)溶于75ml纯***中，冷却至约-70°C，并用注射器在-65至-70°C下缓慢加入BuLi溶液(1.6M,18.4ml,29.44mmol)。将该混合物在此温度下再搅拌1/2小时，并随后将N-氟二苯二磺酰亚胺(5.7g,17.53mmol)在75ml纯THF中的溶液加入该反应溶液中。随后将该混合物在低温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和NH4Cl溶液和水，然后将其加温至室温。将该混合物用***萃取3次。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将粗产物吸收在Si-60上，并经快速色谱法纯化(Teledyne-Isco Combi Flash RF，柱：Si-60，120g，洗脱剂：等浓度的PE，流速：85ml/分钟，检测：UV220nm)，得到产物，为油状物。
b)
最初将起始原料(3.3g,11.283mmol)在保护气体下溶于70ml纯THF，并冷却至约-70°C。随后在-65至-70°C加入仲-BuLi溶液(1.4M,117.7ml,24.74mmol)。将该混合物在此温度下再搅拌约1/2小时，随后用注射器加入四溴甲烷(9.4g,28.115mmol)在80ml纯THF中的溶液。然后将该混合物再搅拌1小时。
将饱和NH4Cl溶液和水加入该反应混合物中，然后将其加温至室温。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并随后将萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将所得深色油状物吸收在Si-60上，并用快速色谱法纯化(Teledyne-Isco Combi Flash RF，柱：Si-60，120g，洗脱剂：等浓度的石油醚，流速：85ml/分钟，检测：UV254nm)，得到产物，为油状物。
c)
Figure BDA00001796281500682
将TIPS-保护的氮杂吲哚(2.5g,6.732mmol)和甲基吡唑硼酸酯(2.522g,12.12mmol)溶于二噁烷(50ml)中，在氮气保护下加入Pd[PPh3]4(1.156g,1mmol)和碳酸钠溶液(2M,10ml,20mmol)，并将该混合物在100°C搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，加入水/乙酸乙酯，并将该混合物经硅藻土抽滤。分离有机相，将水相用乙酸乙酯再萃取2次。将合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤2次，用Na2SO4干燥，并蒸发至干，将残余物吸收在Si-60上，并经快速色谱法纯化(Teledyne-Isco Combi Flash RF，Si-60，SF25-40g，梯度石油醚/乙酸乙酯，流速：40ml/分钟，检测：UV 254nm)，得到糖浆状产物。
d)
Figure BDA00001796281500691
将TIPS-保护的氮杂吲哚溶于THF(20ml)中，加入TBAF溶液(1M的THF溶液,3.7ml,3.72mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl溶液洗涤3次，并用饱和NaCl溶液洗涤1次，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将该灰色固体直接进一步使用。
e)
Figure BDA00001796281500692
将氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(590mg,2.347mmol)溶于8ml的DMF中，加入KOH(330mg,5.882mmol)，并逐滴缓慢加入600mg碘在7ml的DMF中的溶液。将该混合物在室温下搅拌2小时。
将反应混合物倒入200ml的包含少量硫代硫酸钠的冰水中，用乙酸乙酯萃取产物。将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将固体残余物用***研磨，抽滤并真空干燥。
f)
Figure BDA00001796281500701
将4-氟-3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(630mg,1.713mmol)悬浮于15ml的二氯甲烷中，加入TEA(0.715ml,5.158mmol)、DMAP(21mg,0.172mmol)和BOC2O(0.445ml,2.08mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。
将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤2次，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。得到产物为固体，其直接进一步反应。
g)
Figure BDA00001796281500702
将4-氟-3-碘-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯(350mg,0.720mmol)、Cs2CO3(221mg,0.678mmol)、CuI(3mg,0.016mmol)、Pd(OAc)2(16mg,0.071mmol)、Mo(CO)6(330mg,1.25mmol)混合，并溶于乙腈(10ml)中。将1-氟-3-(1-甲氧基甲氧基-1-甲基丙-2-炔基)苯(225mg,1.081mmol)溶于甲苯并加入。最后，加入P(叔丁基)3(150μl,0.59mmol)。将该混合物在80°C搅拌10分钟。将混合物冷却至室温，并将反应溶液经硅藻土抽滤。将残余物吸收在Si-60上，并经快速色谱法在Si-60上纯化(Teledyne-Isco Combi Flash RF;柱：Si-60，24g，洗脱剂：梯度PE/EA,流速：35ml/分钟检测：UV254nm)，得到产物，为深色糖浆状。
h)
Figure BDA00001796281500711
将起始原料(155mg,0.245mmol)溶于MeOH(5ml)中，加入碳酸钾(35mg,0.253mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物蒸发至干，并将所得固体直接用于下一反应。
i)
Figure BDA00001796281500712
将1-[4-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-4-(3-氟苯基)-4-甲氧基甲氧基戊-2-炔-1-酮(405mg,0.601mmol)溶于乙二醇一甲基醚(7.5ml)中，加入碳酸钾(415mg,3.003mmol)和碳酸胍(325mg,1.804mmol)，并将该混合物在130°C搅拌3小时。
将该混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯和水，分离各相。将水相用EA再萃取2次，将合并的有机相用水洗涤2次，并用饱和NaCl溶液洗涤1次，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将残余物用MTB醚研磨，抽滤，并真空干燥，得到产物，为固体，并将其直接进一步反应。
j)
Figure BDA00001796281500721
将HCl/二噁烷(4m,2.5ml)加入起始原料(85mg,0.161mmol)中，并将该混合物在室温搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3溶液碱化，并用EA萃取2次。将有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干。将残余物用***研磨，抽滤并真空干燥。
IC50[PDK1]=2.6e-008M;IC50 PC3细胞[P-PKB T308]=5.1e-009M;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.46(s,1H),8.60(d,J=9.4Hz,1H),8.15(s,1H),8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.37(m,4H),7.05(t,J=7.9Hz,1H),6.42(s,2H),5.97(s,1H),3.95(s,3H),1.84(s,3H)。
按照与上述实施例类似的方法获得以下化合物：
Figure BDA00001796281500731
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙醇("A107");
HPLC/MS[M+]427;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.12(s,1H),8.99(d,J=2.2Hz,1H),8.54(d,J=2.2Hz,1H),8.34(d,J=5.3Hz,1H),8.31(d,J=2.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.41(s,1H),7.37–7.26(m,1H),6.63(s,2H),6.00(s,1H),3.90(s,3H),2.49(s,3H),1.80(s,3H);
Figure BDA00001796281500732
4-[1-甲氧基甲氧基-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙基]-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A108");IC50[PDK1]4.90e-008M;HPLC/MS[M+]471;
Figure BDA00001796281500733
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-哒嗪-4-基乙醇("A109");
IC50[PDK1]7.8e-009M;HPLC/MS[M+]414;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.95(s,1H),9.54(s,1H),9.29(d,J=5.5Hz,1H),8.99(s,2H),8.64(d,J=2.1Hz,1H),8.34(s,1H),8.09(s,1H),7.93(dd,J=5.5，2.4Hz，1H),7.66(s,1H),3.91(s,3H),2.04(s,3H);
Figure BDA00001796281500741
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(1-氧基吡啶-4-基)丙-1-醇("A110");
IC50[PDK1]5.4e-009M;IC50[P-PKB T308]8.20e-006M;HPLC/MS[M+]443;
Figure BDA00001796281500742
5-(1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-1-羟基乙基)-1H-吡啶-2-酮("A111");
IC50[PDK1]2.6e-008M;HPLC/MS[M+]429;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.28(d,J=2.1Hz，1H),8.98(s,1H),8.77(d,J=2.0Hz，1H),8.33(s,1H),8.21(s,1H),8.07(dd,J=9.4，2.6Hz，1H),8.00(d,J=2.0Hz，1H),7.58(s,1H),6.90(d,J=9.6Hz,1H),3.98(s,3H),2.02(s,3H);
Figure BDA00001796281500751
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醇("A112");
IC50[PDK1]1.2e-007M;IC50[P-PKB T308]1.30e-006M;HPLC/MS[M+]443;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.29(d,J=2.1Hz,1H),9.02(s,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.51(d,J=2.5Hz,1H),8.34(s,1H),8.21(s,1H),8.11(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.05(d,J=8.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.97(s,3H),2.08(s,3H);
Figure BDA00001796281500752
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-嘧啶-4-基乙醇("A113");
IC50[PDK1]3.10e-008M;IC50[P-PKB T308]7.30e-006M;HPLC/MS[M+]414;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.25(s,2H),9.06(s,1H),8.95(d,J=5.3Hz，1H),8.78–8.73(m,1H),8.33(s,1H),8.20(s,1H),7.97(dd,J=5.4，1.3Hz，1H),7.67(s,1H),3.98(s,3H),2.07(s,3H);
Figure BDA00001796281500761
1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-1-(2,3-二氟苯基)乙醇("A114");
IC50[PDK1]3.90e-008M;IC50[P-PKB T308]1.40e-008M;HPLC/MS[M+]476;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.56(br,1H),9.00(d,J=2.1Hz，1H),8.64(d,J=2.1Hz，1H),8.31(s,1H),8.07(s,1H),7.55(t,J=7.3Hz，1H),7.50–7.39(m,1H),7.38–7.21(m,2H),4.67–4.43(m,1H),2.03(s,3H),1.48(d,J=6.4Hz，6H);
Figure BDA00001796281500762
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙-1-醇("A115");
IC50[PDK1]5.60e-008M;IC50[P-PKB T308]1.10e-007M;HPLC/MS[M+]458;
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.77(s,1H),8.98(d,J=2.2Hz,1H),8.63(d,J=2.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J=0.7Hz,1H),7.65–7.41(m,5H),7.13(t,J=7.3Hz,1H),3.91(d,J=4.1Hz,3H),3.10(dt,J=13.5,6.7Hz,1H),0.96(d,J=6.5Hz,3H),0.82(d,J=6.8Hz,3H);
Figure BDA00001796281500771
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)丁-1-醇("A116");
IC50[PDK1]4.40e-008M;IC50[P-PKB T308]2.80e-007M;HPLC/MS[M+]458;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.86(s,1H),8.98(d,J=2.1Hz,1H),8.63(d,J=2.1Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),7.60(s,1H),7.51–7.39(m,4H),7.14(dd,J=10.5,5.3Hz,1H),3.91(s,3H),2.37(t,J=8.1Hz,2H),1.44–1.16(m,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H);
Figure BDA00001796281500772
4-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基丁基]-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A117");
IC50[PDK1]4.50e-007M;IC50[P-PKB T308]9.80e-007M;HPLC/MS[M+]502;
Figure BDA00001796281500773
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)丁-1-醇("A118");
IC50[PDK1]2.90e-008M;IC50[P-PKB T308]2.40e-007M;HPLC/MS[M+]458;
Figure BDA00001796281500781
4-[1-(2-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A119");
IC50[PDK1]3.60e-008M;IC50[P-PKB T308]4.70e-007M;HPLC/MS[M+]474;
Figure BDA00001796281500782
1-{2-氨基-6-[5-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙醇("A120");
IC50[PDK1]2.50e-007M;IC50[P-PKB T308]1.10e-006M;HPLC/MS[M+]471;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.13(d,J=2.4Hz,1H),9.00(d,J=2.1Hz，1H),8.59(d,J=2.2Hz，1H),8.38–8.27(m,2H),8.16(s,1H),8.06(s,1H),7.46–7.26(m,3H),7.10–6.97(m,1H),6.66(br,2H),6.01(br,1H),1.81(d,J=15.7Hz,3H),1.59(s,9H);
Figure BDA00001796281500791
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(4-氟苯基)丙-1-醇("A121"),对映异构体,绝对立体化学未知;
IC50[PDK1]4.80e-008M;IC50[P-PKB T308]1.80e-008M;HPLC/MS[M+]444;
分离(外消旋体拆分)通过SFC,柱:Chiralpak IA,洗脱剂：88ml的CO2+42ml的甲醇,Rt=5.54分钟;
Figure BDA00001796281500792
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(4-氟苯基)丙-1-醇("A122"),对映异构体,绝对立体化学未知;
IC50[PDK1]7.10e-008M;IC50[P-PKB T308]1.80e-008M;HPLC/MS[M+]444;
分离通过SFC,柱:Chiralpak IA,洗脱剂：88ml的CO2+42ml的甲醇,Rt=4.54分钟;
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇("A123"),对映异构体,绝对立体化学未知;
IC50[PDK1]7.80e-008M;IC50[P-PKB T308]2.50e-007M;HPLC/MS[M+]466;
分离通过SFC,柱:3x25cm Chiralpak AD-H,洗脱剂：84ml的CO2+56ml的2-丙醇+0.5%的二乙胺,Rt=8.74分钟;
Figure BDA00001796281500801
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇("A124"),对映异构体,绝对立体化学未知;
IC50[PDK1]1.70e-007M;IC50[P-PKB T308]4.80e-008M;HPLC/MS[M+]466;
分离通过SFC,柱:3x25cm Chiralpak AD-H,洗脱剂：84ml的CO2+56ml的2-丙醇+0.5%的二乙胺,Rt=6.43分钟;
Figure BDA00001796281500802
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2,3-二氟苯基)丙-1-醇("A125"),对映异构体,绝对立体化学未知;
IC50[PDK1]7.90e-009M;IC50[P-PKB T308]1.40e-008M;HPLC/MS[M+]462;
分离通过SFC,柱:3x25cm Chiralpak IA,洗脱剂：72ml的CO2+48ml的2-丙醇+0.5%的二乙胺,Rt=7.15分钟;
Figure BDA00001796281500811
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2,3-二氟苯基)丙-1-醇("A126"),对映异构体,绝对立体化学未知;
IC50[PDK1]6.60e-008M;IC50[P-PKB T308]2.00e-009M;HPLC/MS[M+]462;
分离通过SFC,柱:3x25cm Chiralpak IA,洗脱剂：72ml的CO2+48ml的2-丙醇+0.5%的二乙胺,Rt=5.53分钟;
Figure BDA00001796281500812
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-2-甲基-1-苯基丙-1-醇("A127"),对映异构体,绝对立体化学未知;
IC50[PDK1]2.80e-008M;IC50[P-PKB T308]1.10e-008M;HPLC/MS[M+]440;
分离通过SFC,柱:0.46x25cm Chiralpak IA,洗脱剂：CO2+40%的甲醇+0.5%的二乙胺,5ml/分钟;
Figure BDA00001796281500821
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-2-甲基-1-苯基丙-1-醇("A128"),对映异构体,绝对立体化学未知;
IC50[PDK1]2.60e-007M;IC50[P-PKB T308]4.70e-007M;HPLC/MS[M+]440;
分离通过SFC,柱:0.46x25cm Chiralpak IA,洗脱剂：CO2+40%的甲醇+0.5%的二乙胺,5ml/分钟;
Figure BDA00001796281500822
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)丁-1-醇("A129"),对映异构体,绝对立体化学未知;
IC50[PDK1]1.60e-008M;IC50[P-PKB T308]7.00e-009M;HPLC/MS[M+]458;
分离通过SFC,柱:Chiralcel OJ-H,洗脱剂：CO2+40%的甲醇+0.5%的二乙胺,Rt=3.34分钟;
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)丁-1-醇("A130"),对映异构体,绝对立体化学未知;
IC50[PDK1]7.10e-008M;IC50[P-PKB T308]1.80e-008M;HPLC/MS[M+]458;
分离通过SFC,柱:Chiralcel OJ-H,洗脱剂：CO2+40%的甲醇+0.5%的二乙胺,Rt=1.32分钟;
Figure BDA00001796281500831
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟吡啶-4-基)丙-1-醇("A131"),对映异构体,绝对立体化学未知;
IC50[PDK1]3.80e-009M;IC50[P-PKB T308]1.10e-008M;HPLC/MS[M+]445;
分离通过SFC,柱:Chiralpak IA,洗脱剂：60ml的CO2+40ml的MeOH+0.5%的二乙胺,Rt=4.06分钟;
Figure BDA00001796281500832
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟吡啶-4-基)丙-1-醇("A132"),对映异构体,绝对立体化学未知;
IC50[PDK1]3.20e-008M;IC50[P-PKB T308]1.40e-007M;HPLC/MS[M+]445;
分离通过SFC,柱:Chiralpak IA,洗脱剂：60ml的CO2+40ml的MeOH+0.5%的二乙胺,Rt=5.48分钟;
Figure BDA00001796281500841
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丁-1-醇("A133"),对映异构体,绝对立体化学未知;
IC50[PDK1]4.80e-008M;IC50[P-PKB T308]1.90e-006M;HPLC/MS[M+]441;
分离通过SFC,柱:Chiralpak AS-H,洗脱剂：65ml的CO2+35ml的2-丙醇+0.5%的二乙胺,Rt=6.48分钟;
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丁-1-醇("A134"),对映异构体,绝对立体化学未知;
IC50[PDK1]4.10e-009M;IC50[P-PKB T308]2.80e-007M;HPLC/MS[M+]441;
分离通过SFC,柱:Chiralpak AS-H,洗脱剂：65ml的CO2+35ml的2-丙醇+0.5%的二乙胺,Rt=2.54分钟;
Figure BDA00001796281500843
2-(4-{3-[2-氨基-6-((S)-1-羟基-1-苯基丙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-哌啶-1-基乙酮("A135"),对映异构体,绝对立体化学未知;IC50[PDK1]6.90e-009M;IC50[P-PKB T308]3.40e-008M;HPLC/MS[M+]537;
分离通过SFC,柱:3x25cm 5μm Chiralpak IA,洗脱剂：CO2 60ml的异丙醇+0.5%的二乙胺，Rt=14.5分钟;
Figure BDA00001796281500851
2-(4-{3-[2-氨基-6-((R)-1-羟基-1-苯基丙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-哌啶-1-基乙酮("A136"),对映异构体,绝对立体化学未知;IC50[PDK1]2.10e-007M;IC50[P-PKB T308]8.70e-007M;HPLC/MS[M+]537;
分离通过SFC,柱:3x25cm 5μm Chiralpak IA,洗脱剂：CO2 60ml的异丙醇+0.5%的二乙胺,Rt=10.31分钟;
Figure BDA00001796281500852
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氯-2-氟苯基)乙醇("A137"),对映异构体,绝对立体化学未知;IC50[PDK1]2.80e-008M;IC50[P-PKB T308]1.40e-008M;HPLC/MS[M+]464;
分离通过SFC,柱:3x25cm 5μm Chiracel OJ-H,洗脱剂：CO2 80ml的甲醇+0.5%的二乙胺,Rt=3.21分钟;
Figure BDA00001796281500861
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氯-2-氟苯基)乙醇("A138"),对映异构体,绝对立体化学未知;IC50[PDK1]3.90e-008M;IC50[P-PKB T308]8.90e-006M;HPLC/MS[M+]464;
分离通过SFC,柱:3x25cm 5μm Chiracel OJ-H,洗脱剂：CO2 80ml的甲醇+0.5%的二乙胺,Rt=1.63分钟;
Figure BDA00001796281500862
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-((R)-1-甲氧基甲氧基-1-吡啶-4-基乙基)嘧啶-2-基胺("A139"),对映异构体,绝对立体化学未知;IC50[PDK1]2.10e-007M;IC50[P-PKB T308]7.00e-006M;HPLC/MS[M+]456;
分离通过SFC,柱:Chiralpak AD-H,溶剂***：5ml的CO2+20%的异丙醇+0.5%的二乙胺,Rt=17.75分钟;
Figure BDA00001796281500863
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-((S)-1-甲氧基甲氧基-1-吡啶-4-基乙基)嘧啶-2-基胺("A140"),对映异构体,绝对立体化学未知;IC50[PDK1]2.20e-007M;IC50[P-PKB T308]8.90e-006M;HPLC/MS[M+]456;
分离通过SFC,柱:Chiralpak AD-H,溶剂***：5ml的CO2+20%的异丙醇+0.5%的二乙胺,Rt=15.44分钟.
下述实施例涉及药剂：
实施例A：注射小瓶剂
使用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3升双蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转入注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶剂含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾入模具中，使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
由1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4.12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸馏水中制备溶液剂。将pH调节至6.8，将该溶液补足至1升，通过照射灭菌。该溶液剂可以以滴眼液形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
按照常规方式将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片含有10mg活性成分。
实施例F：糖锭剂
按照与实施例E类似的方式压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣料包衣。
实施例G：胶囊剂
按照常规方式将2kg式I的活性成分引入硬明胶胶囊，使得每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I的活性成分在60升双蒸馏水中的溶液过滤灭菌，转入安瓿，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿剂含有10mg活性成分。

Claims (11)

1.式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
Figure FDA00001796281400011
其中：
R1表示Br、Het或被CH2OH单取代的苯基，
R1′表示H或Hal，
R2表示丙基、异丙基，
苯基，其被Hal和/或A单、二或三取代，
吡啶基、嘧啶基或哒嗪基，其各自是未取代的或者被F、A、OA、O或OH单取代，
R3表示H、甲氧基甲基、甲基或乙基，
R4表示A或(CH2)2NA2，
R5表示H、NH2、NHCH3或OCH3，
R6表示H或F，
Het表示吡唑基，其可以被以下基团单取代：Het1、A、CHA-CO-Het1、(CH2)2OH、CH2COHet1、噻吩基甲基、SO2CH3、CH2OH、CH2CN、(CH2)2CONH(CH2)2NH2、(CH2)2CONH(CH2)2NHCOO-叔丁基、CH2CH2COHet1、(CH2)2COOH、(CH2)2COOA、(CH2)2CONH2、(CH2)2CONHA、(CH2)2CONA2、C(=CH2)A、环丙基甲基或(CH2)2Het1，单-Het1取代的吡啶基，
嘧啶基，或
哒嗪基，
Het1表示哌啶基、吗啉基，
吡咯烷基，其是未取代的或者被OH单取代，或
哌嗪基，其是未取代的或者被乙酰基单取代，
A表示具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F代替，或者具有3-6个C原子的环烷基，
Hal表示F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，所述化合物选自：
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟吡啶-4-基)丙-1-醇("A1"),
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A2"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-3-二甲基氨基-1-苯基丙-1-醇("A3"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-3-二甲基氨基-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A4"),
1-{2-甲基氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A5"),
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A6"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-2-甲基-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A7"),
1-{2-甲基氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A8"),
1-{2-氨基-6-[4-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基丙-1-醇("A9"),
1-{6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A10"),
1-{2-甲氧基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A11"),
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氟-6-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]嘧啶-2-基胺("A12"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇("A13"),
2-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-吡咯烷-1-基丙-1-酮("A14"),
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-(1-甲氧基甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-2-基胺("A15"),
1-[2-氨基-6-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-1-苯基丁-1-醇("A16"),
4-(1-甲氧基甲氧基-1-苯基乙基)-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A17"),
4-(1-甲氧基甲氧基-1-邻-甲苯基乙基)-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A18"),
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-(1-甲氧基甲氧基-1-邻-甲苯基乙基)嘧啶-2-基胺("A19"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A20"),
2-(4-{3-[2-氨基-6-(1-甲氧基甲氧基-1-间-甲苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)乙醇("A22"),
4-(1-甲氧基甲氧基-1-间-甲苯基乙基)-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A23"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-3-基乙醇("A24"),
4-(1-甲氧基甲氧基-1-苯基乙基)-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A25"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-3-基丙-1-醇("A26"),
2-(4-{3-[2-氨基-6-(1-甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)乙醇("A27"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A28"),
4-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A29"),
4-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基丙基]-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A30"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(4-羟基甲基苯基)乙醇("A31"),
4-[1-(3-氟吡啶-4-基)-1-甲氧基甲氧基丙基]-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A32"),
1-{2-氨基-6-[5-(4-羟基甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)丙-1-醇("A33"),
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-(1-甲氧基甲氧基-1-吡啶-4-基丙基)嘧啶-2-基胺("A34"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丁-1-醇("A35"),
4-(1-甲氧基甲氧基-1-吡啶-4-基丁基)-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A36"),
4-[1-(3-氟吡啶-4-基)-1-甲氧基甲氧基丙基]-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A37"),
1-[4-(5-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮("A38"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇("A39"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇("A40"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基乙醇("A41"),
1-{2-氨基-6-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A43"),
2-(4-{3-[2-氨基-6-((S)-1-羟基-1-吡啶-4-基丙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-哌啶-1-基乙酮("A45"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-噻吩-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇("A47"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲磺酰基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇("A48"),
1-{2-氨基-6-[5-(4-羟基甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙醇("A49"),
2-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-吡啶-4-基丙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-哌啶-1-基乙酮("A50"),
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[(R)-1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基丙基]嘧啶-2-基胺("A51"),
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[(S)-1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基丙基]嘧啶-2-基胺("A52"),
1-{2-氨基-6-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丙-1-醇("A53"),
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基丙基]嘧啶-2-基胺("A54"),
[4-(3-{2-氨基-6-[1-(3-氟苯基)-1-羟基乙基]嘧啶-4-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基]乙腈("A55"),
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-(1-甲氧基甲氧基-1-吡啶-4-基乙基)嘧啶-2-基胺("A56"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-3-基乙醇("A57"),
2-[4-(3-{2-氨基-6-[1-(3-氟苯基)-1-羟基乙基]嘧啶-4-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡唑-1-基]-1-哌啶-1-基乙酮("A59"),
N-(2-氨基乙基)-3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)丙酰胺("A60"),
2-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-吡啶-4-基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-哌啶-1-基乙酮("A61″),
1-{2-氨基-6-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基乙醇("A62"),
{2-[3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)丙酰基氨基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯("A63"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基乙醇("A64"),
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-酮("A65"),
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-哌啶-1-基丙-1-酮("A66"),
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-吗啉-4-基丙-1-酮("A67"),
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-吗啉-4-基丙-1-酮("A68"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇("A69"),
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)丙酸甲酯("A70"),
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-羟基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)丙酰胺("A71"),
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[(S)-1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]嘧啶-2-基胺("A72"),
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-[(R)-1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]嘧啶-2-基胺("A73"),
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-甲氧基甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)丙酰胺("A74"),
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-甲氧基甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-N-甲基丙酰胺("A75"),
4-(1-乙氧基-1-苯基乙基)-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A76"),
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-甲氧基甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)丙酸("A77"),
3-(4-{3-[2-氨基-6-(1-甲氧基甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)丙酸乙酯("A78"),
1-(2-氨基-6-{5-[1-(1-氟甲基乙烯基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A79"),
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-氟-1-氟甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A80"),
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A81″),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-2-甲基-1-苯基丙-1-醇("A82"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇("A83"),
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A84"),
{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}环戊基苯基甲醇("A85"),
1-[2-氨基-6-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-1-苯基乙醇("A86"),
2-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}戊-2-醇("A87"),
2-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-3-甲基丁-2-醇("A88"),
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-邻-甲苯基乙醇("A89"),
1-(6-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A90"),
2-(4-{3-[2-氨基-6-1-甲氧基-1-苯基乙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)乙醇("A92"),
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-间-甲苯基乙醇("A94"),
1-(6-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A95"),
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A96"),
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-苯基丙-1-醇("A98"),
1-(2-氨基-6-{5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)-1-苯基乙醇("A99"),
1-[2-氨基-6-(5-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-1-苯基乙醇("A100"),
1-[2-氨基-6-(5-哒嗪-4-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-1-苯基乙醇("A101″),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)乙醇("A102"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)乙醇("A103"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙醇("A105"),
1-{2-氨基-6-[4-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙醇("A106"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙醇("A107"),
4-[1-甲氧基甲氧基-1-(2-甲基吡啶-4-基)乙基]-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A108"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-哒嗪-4-基乙醇("A109"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(1-氧基吡啶-4-基)丙-1-醇("A110"),
5-(1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-羟基乙基)-1H-吡啶-2-酮("A111"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醇("A112"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-嘧啶-4-基乙醇("A113"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2,3-二氟苯基)乙醇("A114"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)-2-甲基丙-1-醇("A115"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)丁-1-醇("A116"),
4-[1-(3-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基丁基]-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A117"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)丁-1-醇("A118"),
4-[1-(2-氟苯基)-1-甲氧基甲氧基乙基]-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺("A119"),
1-{2-氨基-6-[5-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟苯基)乙醇("A120"),
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(4-氟苯基)丙-1-醇("A121″),
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(4-氟苯基)丙-1-醇("A122"),
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇("A123"),
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-2,2,2-三氟-1-苯基乙醇("A124"),
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2,3-二氟苯基)丙-1-醇("A125"),
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2,3-二氟苯基)丙-1-醇("A126"),
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-2-甲基-1-苯基丙-1-醇("A127"),
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-2-甲基-1-苯基丙-1-醇("A128"),
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)丁-1-醇("A129"),
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(2-氟苯基)丁-1-醇("A130"),
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟吡啶-4-基)丙-1-醇("A131"),
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氟吡啶-4-基)丙-1-醇("A132"),
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丁-1-醇("A133"),
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-吡啶-4-基丁-1-醇("A134"),
2-(4-{3-[2-氨基-6-((S)-1-羟基-1-苯基丙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-哌啶-1-基乙酮("A135"),
2-(4-{3-[2-氨基-6-((R)-1-羟基-1-苯基丙基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}吡唑-1-基)-1-哌啶-1-基乙酮("A136"),
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氯-2-氟苯基)乙醇("A137"),
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-(3-氯-2-氟苯基)乙醇("A138"),
4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-((R)-1-甲氧基甲氧基-1-吡啶-4-基乙基)嘧啶-2-基胺("A139")。
3.制备如权利要求1-2所述的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
a)为了制备式I化合物，其中R5代表NH2且R6代表H，
将式II化合物，
Figure FDA00001796281400121
其中R1、R2、R3、R4具有权利要求1所述的含义，
与胍或其盐之一进行反应，
或者
b)通过用溶剂解或氢解试剂处理，将其从其官能化衍生物之一中释放出来，
和/或将式I的碱或酸转化为其盐之一。
4.药物，其包含至少一种权利要求1的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选的包含赋形剂和/或佐剂。
5.权利要求1的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于***、肿瘤生长、肿瘤转移和/或AIDS的药物中的用途。
6.权利要求5的用途，其中肿瘤来自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、***、泌尿生殖道、淋巴***、胃、喉和/或肺的肿瘤。
7.权利要求5的用途，其中肿瘤来自单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌、成胶质细胞瘤和/或乳癌。
8.权利要求5的用途，其中肿瘤是血液和免疫***的肿瘤。
9.权利要求5的用途，其中肿瘤来自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
10.权利要求1的化合物和/或其可药用盐和溶剂合物在制备用于***的药物中的用途，其中治疗有效量的式I化合物与来自下列组的化合物组合施用：1)***受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视色素受体调节剂，4)细胞毒性剂，5)抗增殖剂，6)异戊二烯蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，以及10)还有血管生成抑制剂。
11.权利要求1的化合物和/或其可药用盐和溶剂合物在制备用于***的药物中的用途，其中治疗有效量的式I化合物与放射治疗和来自下列组的化合物组合施用：1)***受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视色素受体调节剂，4)细胞毒性剂，5)抗增殖剂，6)异戊二烯蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，以及10)还有血管生成抑制剂。
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