RU2586117C2 - Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина - Google Patents

Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина Download PDF

Info

Publication number
RU2586117C2
RU2586117C2 RU2013158684/04A RU2013158684A RU2586117C2 RU 2586117 C2 RU2586117 C2 RU 2586117C2 RU 2013158684/04 A RU2013158684/04 A RU 2013158684/04A RU 2013158684 A RU2013158684 A RU 2013158684A RU 2586117 C2 RU2586117 C2 RU 2586117C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
epirubicin hydrochloride
mixture
range
epirubicin
butanol
Prior art date
Application number
RU2013158684/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013158684A (ru
Inventor
Теро КУННАРИ
Original Assignee
Хераеус Прешис Металс Гмбх Энд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хераеус Прешис Металс Гмбх Энд Ко. Кг filed Critical Хераеус Прешис Металс Гмбх Энд Ко. Кг
Publication of RU2013158684A publication Critical patent/RU2013158684A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2586117C2 publication Critical patent/RU2586117C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/56—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical directly bound to a condensed ring system having three or more carbocyclic rings, e.g. daunomycin, adriamycin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения ценного для фармацевтической промышленности кристаллического гидрохлорида эпирубицина. В предложенном способе проводят: (a) получение гидрохлорида эпирубицина, (b) получение смеси, которая содержит полученный гидрохлорид эпирубицина и по меньшей мере один спирт, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, и (c) кристаллизацию гидрохлорида эпирубицина из данной смеси, причем смесь на стадии (b) дополнительно содержит воду и доля эпирубицина гидрохлорида находится в диапазоне от 10 до 50 г/л по отношению к объему смеси, и смесь выдерживают при 50-75°С в течение, по меньшей мере, двух часов. Предложен новый эффективный способ получения термически стабильного кристаллического эпирубицина. 13 з.п. ф-лы, 4 пр., 2 ил.

Description

Данное изобретение относится к кристаллическому гидрохлориду эпирубицина и к способу его получения.
Эпирубицин и его соли присоединения кислоты, как, например, гидрохлорид эпирубицина, являются соединениями из группы антрациклинов, которые с 1980 годов применяют в качестве цитостатических средств для лечения различных солидных опухолей. Структуру гидрохлорида эпирубицина можно представить с помощью следующей формулы:
Figure 00000001
Применение эпирубицина для лечения опухолей, например, является объектом US 5091373.
Получение эпирубицина, среди прочего, описано в патентах US 4112076 и US 5874550. Например, можно эпирубицин и его соли присоединения кислоты синтезировать из даунорубицина химическим путем. Также возможно получение эпирубицина ферментацией микроорганизмами, и пример этого раскрывается в EP 1990405. При получении эпирубицина обычно образуются органические и неорганические примеси, содержание которых может составлять до 25 массовых процентов в полученной смеси продуктов. По этой причине обязательно проводить очистку эпирубицина или его соответствующей соли присоединения кислоты после получения.
Пригодный способ очистки гидрохлорида эпирубицина известен из US 4861870. При этом гидрохлорид эпирубицина преципитируют из водного раствора с помощью ацетона и получают в виде аморфного твердого вещества. Данным способом можно получить аморфный гидрохлорид эпирубицина в достаточно чистой форме.
В US 7485707 и WO 2010/039159 описано, что определенные кристаллические формы гидрохлорида эпирубицина, которые характеризуются различными образцами рентгеновской дифракции, по сравнению с известными модификациями гидрохлорида эпирубицина показывают улучшенную термическую стабильность. Данные кристаллические модификации можно получить при осаждении гидрохлорида эпирубицина из раствора или геля добавлением гидрофильного органического растворителя. Однако при воспроизведении описанных в этих патентных документах способов установлено, что кристаллический гидрохлорид эпирубицина с описанными образцами рентгеновской дифракции нельзя получить при указанных условиях.
Далее, из уровня техники известна проблема, заключающаяся в том, что при получении или, соответственно, при кристаллизации гидрохлорида эпирубицина происходит нежелательное образование димеров и продуктов разложения, таких как доксорубицинон.
Поэтому существует потребность в термически стабильной модификации кристаллического гидрохлорида эпирубицина и в простом и надежном способе получения такой термически стабильной модификации кристаллического гидрохлорида эпирубицина с высокой чистотой.
Поэтому в основе данного изобретения лежит задача предоставить термически стабильную модификацию кристаллического гидрохлорида эпирубицина.
Далее, в основе данного изобретения лежит задача предоставить простой и надежный способ получения такой термически стабильной модификации кристаллического гидрохлорида эпирубицина с высокой чистотой.
Данные задачи решают с помощью объектов независимых пунктов формулы изобретения.
Поэтому данное изобретение предоставляет способ получения кристаллического гидрохлорида эпирубицина, включающий следующие стадии:
(a) получение гидрохлорида эпирубицина,
(b) получение смеси, которая содержит полученный гидрохлорид эпирубицина и по меньшей мере один спирт, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола и
(c) кристаллизация гидрохлорида эпирубицина из данной смеси.
Далее, данное изобретение предоставляет кристаллический гидрохлорид эпирубицина, который можно получить данным способом.
Согласно данному изобретению получают кристаллический гидрохлорид эпирубицина.
Данный кристаллический гидрохлорид эпирубицина предпочтительно имеет один пик на диаграмме, полученной способом дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), с максимальной интенсивностью в области температур 195-205°C, более предпочтительно с максимальной интенсивностью в области температур 198-202°C и, в частности, с максимальной интенсивностью при температуре 200°C. В случае данного пика речь идет предпочтительно об экзотермическом пике.
Согласно следующему предпочтительному варианту осуществления кристаллический гидрохлорид эпирубицина по изобретению имеет другой пик на диаграмме, полученной способом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) с максимальной интенсивностью в области температур 240-260°C и, в частности, с максимальной интенсивностью в области температур 245-255°C. В случае данного дополнительного пика речь идет предпочтительно об эндотермическом пике.
Диаграмму, полученную способом дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), в рамках данного изобретения, например, получают нагреванием образца кристаллического гидрохлорида эпирубицина (например, в количестве 1-8 мг гидрохлорида эпирубицина) с 30 до 350°C со скоростью нагрева 10-20 K/мин, предпочтительно 10 K/мин, в DSC-калорметре.
Типичная DSC-диаграмма кристаллического гидрохлорида эпирубицина по изобретению представлена на фиг.1.
Кристаллический гидрохлорид эпирубицина по изобретению предпочтительно отличается по меньшей мере пиками на диаграмме, полученной способом порошковой рентгеновской дифракции со средними углами дифракции (2θ) в следующих областях: 5,04-5,14, 9,00-9,20, 13,50-13,80, 22,00-22,20, 22,40-22,50, 22,51-22,60, 23,90-24,10 и 25,70-25,90.
Согласно предпочтительному варианту осуществления кристаллический гидрохлорид эпирубицина имеет по меньшей мере пики со средними значениями угла дифракции (2θ) на диаграмме, полученной способом порошковой рентгеновской дифракции: 5,09, 9,10, 13,63, 22,10, 22,46, 22,52, 24,00 и 25,77.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления кристаллический гидрохлорид эпирубицина отличается результатами исследования способом порошковой рентгеновской дифракции с относительной интенсивностью P(%) со средними значениями угла дифракции (2θ) согласно следующей таблице:
Угол дифракции 2θ Относительная интенсивность Р(%) Предпочтительная относительная интенсивность Р(%)
5,09 100-80 100
9,10 80-60 71
13,63 100-80 98
22,10 55-45 50
22,46 95-75 85
22,52 100-80 100
24,00 100-80 100
25,77 65-50 56
В следующем предпочтительном варианте осуществления этот кристаллический гидрохлорид эпирубицина предпочтительно отличается по меньшей мере пиками со следующими средними значениями угла дифракции (2θ) на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции: 5,09, 9,10, 9,47, 11,51, 12,01, 12,34, 13,62, 14,59, 16,11, 16,37, 16,50, 18,02, 19,11, 19,36, 20,82, 21,02, 21,37, 22,10, 22,46, 22,52, 23,29, 24,00, 25,77, 27,67 и 29,69.
В следующем особенно предпочтительном варианте осуществления кристаллический гидрохлорид эпирубицина отличается результатами порошковой рентгеновской дифракции с относительной интенсивностью P(%) со средними значениями угла дифракции (2θ) согласно следующей таблице, при этом указана только относительная интенсивность P≥10%:
Угол дифракции 2θ Относительная интенсивность Р(%) Предпочтительная относительная интенсивность Р(%)
5,09 100-80 100
9,10 80-60 71
9,47 15-10 13
11,51 25-18 22
12,02 22-14 18
12,34 30-20 26
13,63 100-80 98
14,59 60-40 49
16,11 40-30 34
16,50 45-33 37
18,02 30-20 24
19,11 25-15 21
19,36 35-25 29
20,82 25-15 20
21,02 33-20 27
21,37 40-50 46
22,10 55-45 50
22,46 95-75 85
22,52 100-80 100
24,00 100-80 100
25,77 65-50 56
27,67 55-40 47
29,69 25-40 32
Согласно данному изобретению предпочтительно под понятием «пик» понимают сигнал этого пика с максимальной интенсивностью.
Типичная диаграмма порошковой рентгеновской дифракции полученного согласно данному изобретению кристаллического гидрохлорида эпирубицина представлена на фиг.2.
Указанные выше значения относятся к измерениям рентгеновской дифракции, которые получали с помощью порошкового рентгеновского дифрактомера фирмы Stoe (Дармштадт) с помощью IPPSD-детектора (image plate position - sensitive detector) с применением Cu-Kα-излучения (λ=1,5406 Å) (Ge-монохроматор). Диапазон измерений 2θ от 3 до 79. Измерительный прибор калибровали относительно Si 5N=99,999%. Точность полученных значений составляла 1,0%.
Для получения кристаллического гидрохлорида эпирубицина, на стадии (a) сначала получают гидрохлорид эпирубицина.
Данный гидрохлорид эпирубицина можно получать известными способами, например, ферментацией или химическим синтезом.
Гидрохлорид эпирубицина можно получать в виде твердого вещества, в суспензии или в растворе. Предпочтительно гидрохлорид эпирубицина получают в твердой форме или в растворе.
Если гидрохлорид эпирубицина получают в виде твердого вещества, то он может находиться в виде аморфного гидрохлорида эпирубицина или в виде кристаллического гидрохлорида эпирубицина.
Если гидрохлорид эпирубицина получают в растворе, то при этом речь идет предпочтительно о водном растворе гидрохлорида эпирубицина. В особенно предпочтительном варианте осуществления данный водный раствор представляет собой концентрированный водный раствор гидрохлорида эпирубицина. Под водным раствором гидрохлорида эпирубицина согласно данному изобретению понимают раствор, который содержит гидрохлорид эпирубицина и воду. Содержание воды в данном растворе находится предпочтительно в области 30-70 объемных процентов, и более предпочтительно в области 40-60 объемных процентов, по отношению к общему объему содержащего гидрохлорид эпирубицина водного раствора. Однако наряду с гидрохлоридом эпирубицина и водой водный раствор необязательно может содержать дополнительные компоненты, в частности по меньшей мере один дополнительный растворитель. В случае данного по меньшей мере одного дополнительного растворителя речь может идти, например, о спирте. В качестве спирта при этом предпочтительны этанол, 1-пропанол, 2-пропанол или их смеси. Содержание по меньшей мере одного спирта находится предпочтительно в области 30-70 объемных процентов, и более предпочтительно в области 40-60 объемных процентов, по отношению ко всему объему содержащего гидрохлорид эпирубицина водного раствора. Содержание гидрохлорида эпирубицина в данном водном растворе составляет предпочтительно 100-400 г/л, и более предпочтительно 150-350 г/л, по отношению ко всему объему содержащего гидрохлорид эпирубицина водного раствора. Согласно предпочтительному варианту осуществления значение pH содержащего гидрохлорид эпирубицина водного раствора находится в области 3,5-4,5.
Полученный на стадии (a) гидрохлорид эпирубицина применяют на стадии (b) для получения смеси.
Для этого подготовленный гидрохлорид эпирубицина, который находится предпочтительно в виде твердого вещества или раствора, смешивают с по меньшей мере одним спиртом, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола.
Соответственно, образуется смесь, которая содержит по меньшей мере гидрохлорид эпирубицина и по меньшей мере один спирт, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола. Особенно предпочтительным для кристаллизации оказалось получать смесь, которая наряду с гидрохлоридом эпирубицина содержит по меньшей мере 1-бутанол.
Неожиданно оказалось, что присутствие спирта, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, в частности 1-бутанола, способствует предотвращению образования геля гидрохлорида эпирубицина, типичного в обычных условиях, которое мешает кристаллизации гидрохлорида эпирубицина. В соответствии с этим только благодаря присутствию по меньшей мере одного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, возможен рост кристаллов гидрохлорида эпирубицина.
В предпочтительном варианте осуществления содержание по меньшей мере одного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, находится в области 5-100 объемных процентов, более предпочтительно в области 5-50 объемных процентов, еще более предпочтительно в области 5-30 объемных процентов, особенно предпочтительно в области 6-20 объемных процентов и наиболее предпочтительно в области 7-15 объемных процентов, по отношению ко всему объему смеси на стадии (b). При концентрации менее 5 объемных процентов по меньшей мере одного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, по отношению ко всему объему смеси, оказалось, что способность к кристаллизации гидрохлорида эпирубицина значительно снижается.
В следующем предпочтительном варианте осуществления смесь на стадии (b) наряду с гидрохлоридом эпирубицина и по меньшей мере одним спиртом, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, содержит по меньшей мере один дополнительный спирт.
Данный дополнительный спирт предпочтительно выбирают из группы, которая состоит из этанола, 1-пропанола и 2-пропанола. В особенно предпочтительном варианте осуществления в случае дополнительного спирта речь идет о 2-пропаноле.
Предпочтительно содержание по меньшей мере одного дополнительного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из этанола, 1-пропанола и 2-пропанола, находится в области 5-95 объемных процентов, более предпочтительно в области 10-94 объемных процентов, еще более предпочтительно в области 50-93 объемных процентов, особенно предпочтительно в области 75-92 объемных процентов и наиболее предпочтительно в области 80-90 объемных процентов, по отношению ко всему объему смеси.
Если в смеси содержится дополнительный спирт, который выбирают из группы, которая состоит из этанола, 1-пропанола и 2-пропанола, то предпочтительно, чтобы отношение объема данного дополнительного спирта к объему спирта, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, находилось в области от 3:1 до 20:1, более предпочтительно в области от 5:1 до 15:1 и еще более предпочтительно в области от 7:1 до 10:1.
Полученная на стадии (b) смесь может дополнительно содержать дополнительные компоненты. Предпочтительно дополнительным компонентом может являться вода. Предпочтительно содержание воды составляет менее 7 объемных процентов по отношению ко всему объему смеси. Более высокое содержание воды в смеси может привести к снижению выхода готового продукта. В предпочтительном варианте осуществления содержание воды находится в области 0,5-7 объемных процентов, и более предпочтительно в области 3-5 объемных процентов, по отношению ко всему объему смеси.
Особенно предпочтительно, если на стадии (b) получают смесь, которая наряду с гидрохлоридом эпирубицина содержит 80-90 объемных процентов 2-пропанола, 5-15 объемных процентов 1-бутанола и 2-6 объемных процентов воды, по отношению ко всему объему смеси.
Далее согласно данному изобретению предпочтительно, чтобы содержание гидрохлорида эпирубицина находилось в области 5-100 г/л, предпочтительно в области 6-100 г/л, более предпочтительно в области 10-50 г/л и еще более предпочтительно в области 25-35 г/л, по отношению ко всему объему смеси на стадии (b). Концентрация гидрохлорид эпирубицина в данной области приводит к неожиданно высокому выходу кристаллического гидрохлорида эпирубицина, который в данном случае, например, может составлять около 95 массовых процентов.
Полученная на стадии (b) смесь может представлять собой раствор или суспензию. Раствор гидрохлорида эпирубицина обычно получается, если перед добавлением по меньшей мере одного спирта имеется раствор гидрохлорида эпирубицина, например, водный раствор гидрохлорида эпирубицина. Напротив, смесь на стадии (b) обычно находится в виде суспензии, если перед добавлением по меньшей мере одного спирта гидрохлорид эпирубицина находился в виде твердого вещества.
Особенно предпочтительным для кристаллизации оказалось, если значение pH смеси на стадии (b) находится в области 2,5-4,5. Оптимальная кристаллизации получается при этом, когда значение pH смеси, полученной на стадии (b), находится в области 3,0-4,5, более предпочтительно в области 3,5-4,5 и в частности в области 3,9-4,1. Если смесь получают добавлением по меньшей мере одного спирта к гидрохлориду эпирубицина в виде твердого вещества, то смесь обычно имеет значение pH в данной области. Если получение смеси происходит добавлением по меньшей мере одного спирта к содержащему гидрохлорид эпирубицина раствору, то смесь может иметь более высокое значение pH. В данном случае значение pH можно устанавливать в предпочтительную область, например, добавлением соляной кислоты.
На стадии (c) происходит кристаллизация гидрохлорида эпирубицина.
Для этого полученную на стадии (b) смесь, например, оставляют выстаиваться, пока не образуется кристаллический гидрохлорид эпирубицина. В случае необходимости при этом можно смесь перемешивать.
Также для ускорения кристаллизации смесь можно нагревать.
В предпочтительном варианте осуществления смесь нагревают до температуры в области 40-80°C, более предпочтительно в области 50-75°C и еще более предпочтительно в области 60-70°C. При температуре ниже 40°C кристаллизация гидрохлорида эпирубицина из смеси происходит еще медленно, в то время как при температуре выше 80°C содержащийся в смеси гидрохлорид эпирубицина медленно разлагается. Нагревание смеси предпочтительно происходит при перемешивании.
В следующем предпочтительном варианте осуществления смесь при температуре в указанной выше области выдерживают в течение по меньшей мере двух часов, например в течение 2-8 часов, 4-8 часов или 4-6 часов. При этом также при необходимости смесь можно перемешивать.
В конце нагретую смесь охлаждают. Охлаждение, например, можно проводить до температуры в области 20-30°C, в частности до температуры 25°C.
Было обнаружено, что кристаллический гидрохлорид эпирубицина термодинамически стабильнее, чем аморфный гидрохлорид эпирубицина. При кристаллизации гидрохлорида эпирубицина из раствора обычно получают непосредственно кристаллический гидрохлорид эпирубицина. Если кристаллизация гидрохлорида эпирубицина происходит из суспензии, которая содержит аморфный гидрохлорид эпирубицина, то обычно сначала находящийся в виде твердого вещества в суспензии аморфный гидрохлорид эпирубицина постепенно преобразуется в термодинамически стабильный кристаллический гидрохлорид эпирубицина.
После кристаллизации полученные кристаллы отделяют от остальной смеси. При этом отделение предпочтительно производят фильтрацией или отгонкой. В случае необходимости или по желанию затем кристаллы можно промыть. Промывать можно, например, кетоном, таким как, например, ацетон.
После необязательной промывки кристаллы снова отделяют от промывочного раствора. В этом случае отделение также производят фильтрацией или отгонкой.
Отделенное твердое вещество затем сушат. Сушку предпочтительно производят до постоянного веса и также предпочтительно в вакууме.
Далее изобретение описано с помощью примеров, которые, однако, не ограничивают область защиты.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
9,0 г аморфного гидрохлорида эпирубицина суспендировали в смеси из 12 мл воды, 258 мл 2-пропанола и 30 мл 1-бутанола. Данную суспензию при перемешивании нагревали до 65°C и при данной температуре выдерживали четыре часа. При этом находящееся в суспензии твердое вещество не растворялось полностью, а постепенно преобразовывалось из аморфной модификации в кристаллическую модификацию. Суспензию постепенно охлаждали до температуры 22°C. После удаления находящегося в суспензии растворителя фильтрацией, кристаллы промывали ацетоном, и после удаления ацетона 24 часа сушили в вакууме.
Затем проверяли чистоту полученного гидрохлорида эпирубицина. Присутствие димеров или продуктов разложения не было установлено. Выход продукта составил 95%.
Полученный кристаллический гидрохлорид эпирубицина подвергали испытанию на термическую стабильность. Для этого полученные кристаллы при температуре 40°C выдерживали в течение недели, двух недель или трех недель. В течение данных промежутков времени не было обнаружено разложения кристаллического гидрохлорида эпирубицина. Напротив, кристаллы остались в неизмененном виде.
Пример 2
10,0 г аморфного гидрохлорида эпирубицина растворяли в смеси из 13 мл воды и 13 мл 2-пропанола для того, чтобы получить содержащий гидрохлорид эпирубицина раствор. Данный раствор затем смешивали с 33 мл 1-бутанола и 274 мл 2-пропанола. Полученную смесь нагревали до 65°C и при данной температуре выдерживали четыре часа, при этом образовывались кристаллы гидрохлорида эпирубицина. После этого полученную суспензию постепенно охлаждали до температуры 22°C. Содержащийся в суспензии растворитель удаляли фильтрацией, и находящиеся в виде остатка на фильтре образовавшиеся кристаллы промывали ацетоном. После удаления ацетона кристаллы 24 часа сушили в вакууме.
Затем проверяли чистоту полученного гидрохлорида эпирубицина. Присутствие димеров или продуктов разложения не установлено. Выход продукта составил 95%.
Полученный кристаллический гидрохлорид эпирубицина подвергали испытанию на термическую стабильность. Для этого полученные кристаллы при температуре 40°C выдерживали в течение недели, двух недель или трех недель. В течение данных промежутков времени не было обнаружено разложения кристаллического гидрохлорида эпирубицина. Напротив, кристаллы остались в неизмененном виде.
Сравнительный пример 1
Получали раствор гидрохлорида эпирубицина (10,0 г) в воде (pH 3,5), который подвергали сушке в вакууме при температуре 40°C до достижения подобного гелю состояния. Таким образом полученный раствор смешивали с 300 мл ацетона для того, чтобы из данного раствора преципитировать гидрохлорид эпирубицина. Полученный преципитат извлекали из раствора фильтрацией и промывали 50 мл ацетона.
Затем проверяли чистоту полученного гидрохлорида эпирубицина. Выход продукта составил почти 95%. Установили присутствие димеров.
Полученный гидрохлорид эпирубицина повергали испытанию на термическую стабильность. Для этого полученные кристаллы при температуре 40°C выдерживали в течение недели, двух недель или трех недель. В течение данных промежутков времени наблюдалось разложение гидрохлорида эпирубицина примерно на два процента, усиливающееся с увеличением продолжительности хранения, обусловленное повышенной температурой.
Сравнительный пример 2
Следовали примеру 1 US 7485707 и сначала получали раствор гидрохлорида эпирубицина (10,0 г) в воде (pH 3,5), который подвергали сушке в вакууме при температуре 40°C до достижения подобного гелю состояния. Таким образом полученный раствор смешивали с в 12 раз большим объемом 1-пропанола и три часа перемешивали при температуре 60°C. Кристаллического гидрохлорида эпирубицина по изобретению не получалось.

Claims (14)

1. Способ получения кристаллического гидрохлорида эпирубицина, включающий стадии:
(a) получение гидрохлорида эпирубицина,
(b) получение смеси, которая содержит полученный гидрохлорид эпирубицина и по меньшей мере один спирт, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, и
(c) кристаллизация гидрохлорида эпирубицина из данной смеси, причем смесь на стадии (b) дополнительно содержит воду,
на стадии (b) доля эпирубицина гидрохлорида находится в диапазоне от 10 до 50 г/л по отношению к объему смеси и
смесь выдерживают при температуре в диапазоне от 50 до 75°С в течение по меньшей мере двух часов.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (а) получают раствор гидрохлорида эпирубицина.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что получают водный раствор гидрохлорида эпирубицина.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что содержание гидрохлорида эпирубицина составляет 100-400 г/л, и предпочтительно 150-350 г/л, по отношению ко всему объему содержащего гидрохлорид эпирубицина водного раствора.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (а) получают гидрохлорид эпирубицина в кристаллической или аморфной форме.
6. Способ по одному из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что содержание по меньшей мере одного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, находится в области 5-100 объемных процентов, предпочтительно в области 5-50 объемных процентов и более предпочтительно в области 7-15 объемных процентов, по отношению ко всему объему смеси на стадии (b).
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь на стадии (b) содержит по меньшей мере один дополнительный спирт, который выбирают из группы, которая состоит из этанола, 1-пропанола и 2-пропанола.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что содержание по меньшей мере одного дополнительного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из этанола, 1-пропанола и 2-пропанола, находится в области 5-95 объемных процентов по отношению ко всему объему смеси.
9. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что отношение объема дополнительного спирта, который выбирают из группы, которая состоит из этанола, 1-пропанола и 2-пропанола, к объему спирта, который выбирают из группы, которая состоит из 1-бутанола, 2-бутанола и 1-пентанола, находится в области от 3:1 к 20:1, более предпочтительно в области от 5:1 до 15:1 и еще более предпочтительно в области от 7:1 до 10:1.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что содержание воды в смеси находится в области 0,5-7 объемных процентов, и предпочтительно в области 3-5 объемных процентов, по отношению ко всему объему смеси.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (b) содержание гидрохлорида эпирубицина находится в области 25-35 г/л, по отношению к объему смеси.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что значение рН смеси на стадии (b) находится в области 2,5-4,5, предпочтительно в области 3,0-4,5, более предпочтительно в области 3,5-4,5 и еще более предпочтительно в области 3,9-4,1.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь выдерживают при температуре в области 50-75°С, предпочтительно в области 60-70°С, в течение 2-8 часов, предпочтительно в течение 4-6 часов.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученные кристаллы отделяют от остальной смеси.
RU2013158684/04A 2011-05-31 2012-05-25 Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина RU2586117C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102011103751.2 2011-05-31
DE102011103751A DE102011103751A1 (de) 2011-05-31 2011-05-31 Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid
US201161493034P 2011-06-03 2011-06-03
US61/493,034 2011-06-03
PCT/EP2012/002248 WO2012163508A1 (de) 2011-05-31 2012-05-25 Kristallisierung von epirubicinhydrochlorid

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016115548A Division RU2016115548A (ru) 2012-05-25 2012-05-25 Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013158684A RU2013158684A (ru) 2015-07-10
RU2586117C2 true RU2586117C2 (ru) 2016-06-10

Family

ID=47173398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013158684/04A RU2586117C2 (ru) 2011-05-31 2012-05-25 Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9657047B2 (ru)
EP (1) EP2714707B1 (ru)
JP (2) JP6014844B2 (ru)
KR (1) KR20140006092A (ru)
CN (1) CN103827129A (ru)
AR (1) AR086519A1 (ru)
AU (1) AU2012265238B2 (ru)
DE (1) DE102011103751A1 (ru)
HR (1) HRP20170329T1 (ru)
HU (1) HUE031795T2 (ru)
PL (1) PL2714707T3 (ru)
RU (1) RU2586117C2 (ru)
TW (1) TWI496789B (ru)
WO (1) WO2012163508A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2778171A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-17 Synbias Pharma Ltd. Crystalline monohydrate of epirubicin hydrochloride
CN104861014B (zh) * 2015-06-03 2017-09-29 道中道（菏泽）制药有限公司 一种盐酸表阿霉素结晶的制备方法
CN109384822B (zh) * 2017-08-11 2021-08-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸表柔比星晶型及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1036797A1 (en) * 1997-12-05 2000-09-20 Mercian Corporation Crystalline anthracycline antibiotic and process for producing the same
RU2341530C2 (ru) * 2003-07-02 2008-12-20 Солакс Корпорейшн Термостойкий кристаллический гидрохлорид эпирубицина и способ его получения
WO2011118929A2 (en) * 2010-03-24 2011-09-29 Dong-A Pharm.Co.,Ltd. Novel crystal forms of epirubicin hydrochloride
RU2011112333A (ru) * 2008-10-05 2012-11-20 Солюкс Корпорейшен (Us) Термостойкий кристаллический гидрохлорид эпирубицина
RU2012113549A (ru) * 2009-09-08 2013-10-20 Хераеус Прешис Металс Гмбх Энд Ко. Кг Кристаллизация 4'-эпидаунорубицина х hci

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1506200A (en) 1975-04-30 1978-04-05 Farmaceutici Italia Glycosides
US4345068A (en) 1979-11-22 1982-08-17 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Process for the preparation of 4'-epidaunorubicin, 3',4'-diepidaunorubicin, their doxorubicin analogs, and intermediates used in said process
IT1155446B (it) 1982-12-23 1987-01-28 Erba Farmitalia Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine
GB8426672D0 (en) 1984-10-22 1984-11-28 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
ATE195526T1 (de) * 1996-12-16 2000-09-15 Pharmachemie Bv Verfahren zur herstellung von epirubicin oder zusatzsalzen davon, von daunorubicin
AU1259899A (en) 1997-11-28 1999-06-16 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Crystalline amrubicin hydrochloride
US20020048610A1 (en) * 2000-01-07 2002-04-25 Cima Michael J. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US7388083B2 (en) * 2005-03-07 2008-06-17 Solux Corporation Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics
CA2606390A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Sicor, Inc. Stable lyophilized anthracycline glycosides
US8802830B2 (en) * 2005-12-20 2014-08-12 Solux Corporation Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine
JP2007261976A (ja) * 2006-03-28 2007-10-11 Meiji Seika Kaisha Ltd 抗腫瘍性アンスラサイクリン系抗生物質の製造法
ES2644422T3 (es) 2007-05-08 2017-11-28 Provivo Oy Cepas modificadas genéticamente que producen metabolitos de antraciclina útiles como fármacos para el cáncer
EP2315765B1 (en) 2008-06-18 2012-12-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of (1r,2s,3r)-1-(2-(isoxazol-3-yl)-1h-imidazol-4-yl)butane-1,2,3,4-tetraol and methods of their use
CN102120750B (zh) * 2011-01-30 2013-04-03 山东新时代药业有限公司 一种盐酸表柔比星的纯化方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1036797A1 (en) * 1997-12-05 2000-09-20 Mercian Corporation Crystalline anthracycline antibiotic and process for producing the same
RU2341530C2 (ru) * 2003-07-02 2008-12-20 Солакс Корпорейшн Термостойкий кристаллический гидрохлорид эпирубицина и способ его получения
RU2011112333A (ru) * 2008-10-05 2012-11-20 Солюкс Корпорейшен (Us) Термостойкий кристаллический гидрохлорид эпирубицина
RU2012113549A (ru) * 2009-09-08 2013-10-20 Хераеус Прешис Металс Гмбх Энд Ко. Кг Кристаллизация 4'-эпидаунорубицина х hci
WO2011118929A2 (en) * 2010-03-24 2011-09-29 Dong-A Pharm.Co.,Ltd. Novel crystal forms of epirubicin hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016175938A (ja) 2016-10-06
CN103827129A (zh) 2014-05-28
JP6014844B2 (ja) 2016-10-26
AU2012265238B2 (en) 2016-05-12
HRP20170329T1 (hr) 2017-04-21
DE102011103751A1 (de) 2012-12-06
US20120309948A1 (en) 2012-12-06
KR20140006092A (ko) 2014-01-15
EP2714707A1 (de) 2014-04-09
AR086519A1 (es) 2013-12-18
TWI496789B (zh) 2015-08-21
HUE031795T2 (en) 2017-08-28
AU2012265238A1 (en) 2014-01-09
RU2013158684A (ru) 2015-07-10
WO2012163508A1 (de) 2012-12-06
PL2714707T3 (pl) 2017-06-30
TW201302773A (zh) 2013-01-16
JP2014515381A (ja) 2014-06-30
EP2714707B1 (de) 2016-12-14
US9657047B2 (en) 2017-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7642353B2 (en) Process of making crystalline aripiprazole
EP2785702A1 (en) Crystalline dapagliflozin hydrate
EP4073036B1 (en) Crystalline form of a 7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid derivative
RU2564415C2 (ru) Кристаллизация 4´-эпидаунорубицина х hci
RU2586117C2 (ru) Кристаллизация гидрохлорида эпирубицина
WO2012072689A1 (en) Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size
AU2016236659B9 (en) AHU377 crystal form, preparation method and use thereof
AU2018312956A1 (en) Method of manufacturing a pharmaceutical composition
AU2012313007A1 (en) Crystallization of idarubicin hydrochloride
EP1768969B1 (en) Crystalline mycophenolate sodium
US20100113831A1 (en) Highly Pure Crystalline Benzphetamine Hydrochloride and Processes for Preparing
JP2006328055A (ja) ２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＡ型結晶及びその製造方法
JPWO2020004358A1 (ja) ３’，３’−ｃＧＡＭＰの水和物結晶
TW202033508A (zh) 貝前列素-314d晶體及其製備方法
CN113087680A (zh) Dota晶型及其制备方法
WO1997001563A1 (fr) Cristaux de benzoates bicozamycine stables
KR20140123604A (ko) 4''-에피다우노루비신ㆍＨＣｌ의 결정화