KR20140139123A

KR20140139123A - 고순도 고리형 펩티드계 물질의 결정체 및 그 제조방법과 용도

Info

Publication number: KR20140139123A
Application number: KR1020147030667A
Authority: KR
Inventors: 시동 리우; 자오리 장; 시우셍 왕; 샤오 장; 지준 탕; 샤오밍 지
Original assignee: 샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드
Priority date: 2012-03-30
Filing date: 2013-03-29
Publication date: 2014-12-04
Also published as: AU2016200474B2; US20150105331A1; EP2832743A1; JP2015516947A; EP2832743A4; AU2013242653A1; JP6250629B2; CN102659930B; RU2014143717A; WO2013143499A1; RU2607083C2; EP2832743B1; CN102659930A; US9580470B2; AU2016200474A1; CA2869011A1

Abstract

본 발명은 R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 표시하고, 구조가 식 I과 같은 고순도 결정형 고리형 펩티드계 물질에 관한 것이다. 또한 그들의 제조방법과 용도를 공개한다.

식 I

Description

고순도 고리형 펩티드계 물질의 결정체 및 그 제조방법과 용도{HIGH-PURITY CYCLOPEPTIDE CRYSTAL AS WELL AS PREPARATION METHOD AND USE THEREOF}

본 발명은 화합물 결정체에 관한 것으로, 구체적으로 고순도 고리형 펩티드계 물질의 결정체 및 그 제조방법과 용도에 관한 것이다.

진균 감염은 면역 결함 환자 발병율과 사망율이 내려가지 않는 주요한 원인이다. 지난 20년간, 곰팡이 감염의 발병율은 현저히 증가되었는 바, 진균 감염의 고위험 군은 중증환자, 외과환자 및 인체 면역 결핍증 바이러스(HIV) 감염, 백혈병과 기타 종양 질병을 앓고 있는 환자이다. 기관 이식을 받은 환자도 마찬가지로 진균 감염의 고위험 군에 속한다.

에치노칸딘(Echinocandin)은 새로운 항진균 약물로서, 모닐리아(Monilia) 또는 누룩곰팡이가 초래한 감염 방면에서 효과가 양호하다. 이런 약물은 또한 카스포펀진℃aspofungin)과 미카펀진(Micafungin)을 대표로 한다. 에치노칸딘계 약물은 1, 3-β글리코시드 결합의 형성을 억제하는 것을 통하여 진균을 억제함으로써 인체에 대한 손상을 진일보 감소하고, 효과적인 동시에 부작용을 최대한 감소한다. 이로써 이들은 사용과정에서 기존의 항진균 약보다 더욱 안전하다.

FK463은 미카펀진 나트륨이라고도 하며, 식 II로 표시되는 화합물(R는 나트륨 이온)이다. 일본 후지사와 회사(Japan Fujisawa Toyama Co., Ltd, Takaoka Plant)에서 개발하고, 그 상품명은 미카민(Mycamine)이며, 현재 정맥 투여의 항진균 약으로 많은 국가에서 판매되고 있다. 이는 식 III로 표시되는 화합물(R는 나트륨 이온 또는 수소 이온) FR901379을 전구체로 하고, 효소분해를 통하여 측쇄를 제거한 후 식 I로 표시되는 화합물(R는 나트륨 이온 또는 수소 이온) FR179642를 얻은 후(구체적인 방법은 미국 특허 US5376634, EP0431350 및 중국 특허 CN1161462C를 참조 바람), 화학 수식을 거쳐 얻은 것이다. 구체적인 제조 및 정제 방법은 특허 공개 WO9611210, WO9857923, WO2004014879를 참조하기 바란다.

I

II

III

구체적인 경로는 하기와 같다.

본 기술분야에 공지된 바와 같이, 결정체 물질은 일반적으로 그 무정형 형태에 비하여 더욱 안정적이다. 따라서, 본 발명인은 식 I 화합물이 보존 저장하는 과정에서 더욱 안정되도록 식 I 화합물의 중간체 단계에서 식 I 화합물의 적합한 결정체를 찾으려 하였다.

식 I 화합물은 결정화되기 어려운 바, 일반적인 정황하에서 무정형 상태이다. 해당 화합물을 치료의 최종 용도 또는 식 II 화합물의 중간체로 사용함에 있어서 안정성이 좋고 순도가 높은 결정체를 얻으려 하였다.

본 발명의 방법을 통하여 얻은 몇 가지 안정성이 좋은 결정체는 운송 저장에 더욱 적합하고 제조과정에서의 수율도 높다.

본 발명의 목적은 식 I 화합물의 몇 가지 결정체를 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상기 새로운 결정체의 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 몇 가지 결정체의 용도를 제공하는데 있다.

식 I 화합물 결정체의 제조

본 발명에서, 용어 “결정체”는 분자 또는 원자 복합물이 특정된 배열형식을 나타내는 고체를 의미한다. 본 발명은 식 I로 표시되는 화합물 결정체의 제조방법을 제공한다. 예를 들면, 상이한 용매 체계 및 건조방법을 이용하여 여러가지 상이한 결정형의 결정체를 제조해낼 수 있다.

발명인은 연구를 거쳐 식 I 화합물이 물 또는 물 혼화성 저급 알코올의 혼합 용액에 용해되고, 식 I 화합물을 함유하는 용해액이 포화용해도 부근에서 유지된다는 것을 발견하였다. 이때, 용해액의 pH를 규정된 범위 내로 유지하면 식 I 화합물은 형태가 우월한 결정체를 형성한다. 식 I 화합물이 형성한 결정체는 결정수를 함유한다. 식 I 화합물의 결정체는 진공 건조 과정에서, 결정체가 결정수를 잃고, 식 I 화합물의 결정체가 결정전환되는 현상이 발생한다. 따라서, 본 발명은 식 I 화합물의 결정전환 이전 및 결정전환 이후의 여러가지 결정형 및 이런 결정형의 제조방법에 대하여 소개한다.

한편, 본 발명인은 식 I 화합물의 결정화 용매 체계 및 결정체 결정수가 결정형에 대한 영향을 연구하는 과정에서 하기와 같은 것을 발견하였다. 저급 알코올과 물을 용매 체계로 사용할 때, 결정형은 크게 세가지로 나뉜다. 구체적으로, n-프로판올, 에탄올, 이소프로판올과 물을 결정화 용매로 사용하여 얻은 결정체 X-선 분말 회절(XRPD)도는 기본적으로 일치하기에 한가지 결정형으로 볼 수 있다. 이밖에, 메탄올과 물을 결정화 용매로 체계로 사용하여 다른 한가지 결정형을 얻는다. 물을 유일한 결정화 용매로 사용하고, 온도를 강하시키는 방식으로 얻은 것도 또 다른 한가지 결정체 형식이다. 물론, 본 제조방법은 결정화 용매의 선별 측면에서 대량의 세밀한 작업을 진행하였다. 상기 소개된 식 I 화합물의 결정화에 적합한 용매 체계를 제외하고, 아세톤, 아세토니트릴, 이소부탄올, n-부탄올, 초산 에테르, 디클로로메탄 등 용매는 모두 식 I 화합물의 결정화 용매로 적합하지 않았다. 이런 용매 체계하에서 얻은 고체는 모두 무정형 고체 형식이고 안정성이 아주 차하다.

한편, 상기 상이한 용매에서 결정화된 결정체는 결정형과 결정수의 함량에 밀접한 관계가 있다. 연구인은 또 상기 모든 결정체가 진공건조, 즉 결정체가 수분을 잃는 과정에서 결정전환 현상이 발생한다는 것을 발견하였다. 예를 들면, 결정체 A의 수분 함량은 30%~12%일 때 동일한 결정형을 유지한다. 진공 건조에 제습제(오산화이린)를 결부하여 결정체 A의 수분을 제거하면, 수분 함량이 12%~6%일 때, 결정체 A가 결정체 B로 전환된다. 계속하여, 결정체 B에서 물을 제거하면, 수분 함량이 6%보다 작을 때, 결정체 B가 결정체 C로 전환된다. 마찬가지로, 메탄올과 물을 결정화 용매 체계로 사용할 때, 수분 함량이 10%보다 크면 결정체 D가 얻어진다. 진공 건조에 제습제(오산화이린)를 결부하여 결정체 D의 수분을 제거하면, 10%보다 작을 때 결정체 D가 결정체 E로 전환된다. 물을 유일한 결정화 용매로 사용하면, 수분 함량이 10%보다 클 때 결정체 F가 얻어진다. 진공 건조에 제습제(오산화이린)를 결부하여 결정체 F의 수분을 제거하면, 10%보다 작을 때 결정체 F가 결정체 G로 전환된다.

이밖에 설명해야 할 것은, 결정체 A가 건조되어 결정전환되는 과정에서 결정체 A와 결정체 B가 동시에 존재하는 상태가 있을 수 있는 바, 우리는 이를 식 I 화합물은 혼정(mixed crystal)이라고 한다. 마찬가지로, 결정체 B와 결정체 C도 동시에 존재하는 상태가 있는 바, 이를 식 I 화합물의 혼정이라고 한다. 마찬가지로, 결정체 D와 결정체 E, 결정체 F와 결정체 G도 이런 혼정 형태가 존재한다.

구체적인 관게 귀납은 하기와 같다.

본 발명은 화합물 I의 새로운 결정형을 제공한다.

구조가 식 I으로 표시되는 고리형 펩티드계 물질의 결정체 A에 있어서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 상기 결정체 A의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 7.1±0.2°, 8.0±0.2°, 14.7±0.2°, 16.8±0.2°, 18.9±0.2°, 20.3±0.2°, 21.1±0.2의 2θ각에서 피크가 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 결정체 A의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 7.3±0.2°, 11.9±0.2°, 12.3±0.2°, 16.1±0.2°, 18.5±0.2°, 19.6±0.2°, 22.1±0.2°, 22.8±0.2°, 23.1±0.2°, 24.3±0.2°, 25.4±0.2°, 28.3±0.2°, 33.5±0.2°의 2θ각에서 피크가 더 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 결정체 A의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 9.1±0.2°, 10.4±0.2°, 15.6±0.2°, 24.9±0.2°, 26.0±0.2°, 28.8±0.2°의 2θ각에서 피크가 더 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 결정체 A는 도 1에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 구비한다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 결정체 A는 도 2에 도시된 적외선 스펙트럼을 구비한다.

구조가 식 I으로 표시되는 고리형 펩티드계 물질의 결정체 B에 있어서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 상기 결정체 B의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 7.3±0.2°, 11.9±0.2°, 12.8±0.2°, 16.8±0.2°, 19.6±0.2°, 21.1±0.2°, 22.1±0.2°, 22.8±0.2°, 24.3±0.2°, 25.4±0.2°의 2θ각에서 피크가 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 결정체 B의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 8.3±0.2°, 13.4±0.2°, 14.0±0.2°, 15.3±0.2°, 15.9±0.2°, 18.5±0.2°, 26.9±0.2°, 30.5±0.2°의 2θ각에서 피크가 더 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 고리형 펩티드계 물질의 결정체 B는 도3에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 구비한다.

구조가 식 I으로 표시되는 고리형 펩티드계 물질의 결정체 C에 있어서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 상기 결정체 C의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 8.6±0.2°, 11.9±0.2°의 2θ각에서 피크가 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 결정체 C의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 20.7±0.2°의 2θ각에서 피크가 더 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 고리형 펩티드계 물질의 결정체 C는 도 4에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 구비한다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 고리형 펩티드계 물질의 결정체 C는 도 5에 도시된 적외선 스펙트럼을 구비한다.

구조가 식 I으로 표시되는 고리형 펩티드계 물질의 결정체 D에 있어서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 상기 결정체 D의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 5.6±0.2°, 14.4±0.2°, 19.8±0.2°, 22.7±0.2°, 23.0±0.2°, 23.9±0.2°의 2θ각에서 피크가 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 결정체 D의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 7.4±0.2°, 8.2±0.2°, 9.7±0.2°, 12.2±0.2°, 16.5±0.2°, 18.6±0.2°, 22.3±0.2°, 28.2±0.2의 2θ각에서 피크가 더 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 결정체 D의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 6.0±0.2°, 6.4±0.2°, 6.8±0.2°, 11.2±0.2°, 14.9±0.2°, 15.5±0.2°, 17.3±0.2°, 19.1±0.2°, 20.3±0.2°, 21.5±0.2°의 2θ각에서 피크가 더 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 결정체 D는 도 6에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 구비한다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 결정체 D는 도 7에 도시된 적외선 스펙트럼을 구비한다.

구조가 식 I으로 표시되는 고리형 펩티드계 물질의 결정체 E에 있어서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 상기 결정체 E의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 9.7±0.2°, 19.8±0.2°, 23.0±0.2°의 2θ각에서 피크가 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 결정체 E의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 6.9±0.2°, 13.0±0.2°, 17.5±0.2°, 24.5±0.2°의 2θ각에서 피크가 더 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 고리형 펩티드계 물질의 결정체 E는 도 8에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 구비한다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 고리형 펩티드계 물질의 결정체 E는 도9에 도시된 적외선 스펙트럼을 구비한다.

구조가 식 I으로 표시되는 고리형 펩티드계 물질의 결정체 F에 있어서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 상기 결정체 F의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 7.0±0.2°, 7.9±0.2°, 12.6±0.2°, 14.1±0.2°, 18.5±0.2°, 20.6±0.2°, 21.6±0.2°, 35.6±0.2°의 2θ각에서 피크가 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 결정체 F의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 7.3±0.2°, 12.1±0.2°, 14.4±0.2°, 16.7±0.2°, 19.8±0.2°, 21.1±0.2°, 22.9±0.2°, 23.6±0.2°, 24.9±0.2°, 30.7±0.2°의 2θ각에서 피크가 더 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 결정체 F의 X-선분말 회절(XRPD)도에서, 15.8±0.2°, 18.0±0.2°, 19.3±0.2°, 25.4±0.2의 2θ각에서 피크가 더 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 결정체 F는 도10에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 구비한다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 결정체 F는 도11에 도시된 적외선 스펙트럼을 구비한다.

구조가 식 I으로 표시되는 고리형 펩티드계 물질의 결정체 G에 있어서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 상기 결정체 G의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 7.3±0.2°, 19.8±0.2°, 21.1±0.2°의 2θ각에서 피크가 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 결정체 G의 X-선분말 회절(XRPD)도에서, 8.3±0.2°, 12.0±0.2°, 12.9±0.2°, 13.3±0.2°, 14.1±0.2°, 15.3±0.2°, 16.8±0.2°, 18.6±0.2°, 22.7±0.2°, 25.8±0.2°, 26.9±0.2°의 2θ각에서 피크가 더 있다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 고리형 펩티드계 물질의 결정체 G는 도12에 도시된 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 구비한다.

본 발명의 다른 일 바람직한 예에서, 상기 고리형 펩티드계 물질의 결정체 G는 도13에 도시된 적외선 스펙트럼을 구비한다.

한편, 본 발명은 상기 고리형 펩티드계 물질 결정체 A~G의 제조방법을 제공한다.

고리형 펩티드계 물질 결정체 A~G의 제조방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.

(a) 식 I로 표시되는 화합물을 물 또는 유기용매(i)의 수성 용액에 용해시켜 식 I 화합물을 함유하는 용해액의 pH를 제어하는 단계;

(b) 온도 강하 및/또는 유기용매(i)를 첨가하여 상기 고리형 펩티드계 물질 결정체를 얻는 단계.

여기서, 단계 (a)에서 상기 용해 온도는 10 내지 50℃이고, 바람직하게는 20 내지 40 ℃이다.

여기서, 단계 (a)에서 상기 유기용매(i)의 수성 용액 중 유기용매(i)와 물의 체적비는 0.01 내지 100, 바람직하게는 0.1 내지 10, 보다 바람직하게는 0.5 내지 3.0이다.

여기서, 단계 (a)에서 상기 용해액의 총체적에 대하여 식 I로 표시되는 화합물을 50 내지 500mg/ml, 바람직하게는 80~450mg/ml, 보다 바람직하게는 100 내지 300mg/ml 함유한다.

여기서, 단계 (a)에서 상기 용해액의 pH는 2.0~5.0, 바람직하게는 3.5~4.5로 제어된다.

여기서, 단계 (b)에서 상기 강하 온도는 -40 내지 35 ℃, 바람직하게는 -10 내지 35℃, 보다 바람직하게는 -5 내지 30 ℃, 가장 바람직하게는 5 내지 10℃이다.

여기서, 단계 (b)에서 상기 유기용매(i)와 단계 (a) 상기 용해액의 체적비는 0.1 내지 50, 바람직하게는 0.1 내지 10, 가장 바람직하게는 1 내지 5이다.

여기서, 단계 (a) 및/또는 (b) 상기 유기용매(i)는 메탄올、에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 하나 이상이다.

본 발명의 일 실시형태에서, 단계 (b) 이후에 원심 또는 여과를 진행하여 고리형 펩티드계 물질 결정체를 얻는 단계 (c)를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시형태에서, 단계 (c) 이후에 진공 건조를 진행하여 수분 함량을 제어하여 상기 결정체를 얻는 단계 (d)를 더 포함할 수 있다.

고리형 펩티드계 물질 결정체 A의 제조방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.

(a) 식 I로 표시되는 화합물을 유기용매(i)의 수성 용액에 용해시켜 식 I 화합물을 함유하는 용해액의 pH를 제어하는 단계;

(b) 온도 강하 및/또는 유기용매(i)를 첨가하여 상기 고리형 펩티드계 물질 결정체 A를 얻는 단계.

여기서, 단계 (a) 및/또는 (b)에서 상기 유기용매(i)는 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 하나 이상이다.

고리형 펩티드계 물질 결정체 A는 하기의 단계를 사용하여 얻을 수도 있다.

(a) 식 I로 표시되는 화합물을 물에 용해시켜 식 I 화합물을 함유하는 용해액의 pH를 제어하는 단계;

(b) 온도 강하 및 유기용매(i)를 첨가하여 식 I 화합물 결정체 A를 완전히 석출시키거나 또는 유기용매(i)를 첨가하여 식 I 화합물 결정체 A를 완전히 석출시키는 단계.

여기서, 단계 (b)에서 상기 유기용매(i)는 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 하나 이상이다.

본 발명의 일 실시형태에서,하기의 단계를 사용하여 식 I 화합물의 결정체 A를 얻을 수도 있다.

(b) 용해액의 온도를 강하시키고 유기용매(i)를 첨가하여 식 I 화합물 결정체 A를 완전히 석출시키는 단계;

(c) 원심 또는 여과를 진행하여 결정체 A를 얻는 단계.

본 발명의 다른 일 실시형태에서, 하기의 단계를 사용하여 식 I 화합물의 결정체 A를 얻는다.

(b) 용해액의 온도를 강하시켜 식 I 화합물 결정체 A를 완전히 석출시키는 단계;

(c) 원심 또는 여과를 진행하여 결정체 A를 얻는 단계.

여기서, 단계 (a)에서 상기 유기용매(i)는 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 하나 이상이다.

본 발명의 일 실시형태에서, 하기의 단계를 사용하여 식 I 화합물의 결정체 A를 얻는다.

(b) 유기용매(i)를 첨가하여 식 I 화합물 결정체 A를 완전히 석출시키는 단계;

(c) 원심 또는 여과를 진행하여 결정체 A를 얻는 단계.

여기서, 단계 (b)에서 상기 유기용매(i)와 단계 (a) 상기 용액의 체적비는 0.1 내지 50, 바람직하게는 0.1 내지 10, 가장 바람직하게는 1 내지 5이다.

고리형 펩티드계 물질 결정체 B와 C의 제조방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.

(b) 온도 강하 및/또는 유기용매(i)를 첨가하여 제1항 또는 제2항에 따른 상기 고리형 펩티드계 물질 결정체 A를 얻는 단계;

(c) 단계 (b)에서 얻은 결정체 A에 대하여 진공 건조를 진행하여 수분 함량을 제어함으로써 상기 결정체를 얻는 단계.

여기서, 단계 (c)에서 진공 건조를 진행할 때 수분 함량을 6%보다 작게 제어하여 식 I 화합물 결정체 C를 얻고, 수분 함량을 6%~12% 범위로 제어하여 식 I 화합물 결정체 B를 얻는다.

고리형 펩티드계 물질 결정체 B와 C는 하기의 단계를 사용하여 얻을 수도 있다.

(b) 온도 강하 및 유기용매(i)를 첨가하여 제1항 또는 제2항에 따른 상기 고리형 펩티드계 물질 결정체 A를 얻거나 유기용매(i)를 첨가하여 제1항 또는 제2항에 따른 상기 고리형 펩티드계 물질 결정체 A를 얻는 단계;

본 발명의 일 실시형태에서, 하기의 단계를 사용하여 식 I 화합물의 결정체 B 또는 C를 얻는다.

식 I 화합물 결정체 A에 대하여 진공 건조를 진행하여 수분 함량을 제어함으로써 결정체 B 또는 C 또는 그 조성물을 얻는다.

진공 건조를 진행할 때, 수분 함량을 6%보다 작게 제어하여 식 I 화합물 결정체 C를 얻고, 수분 함량을 6%~12% 범위로 제어하여 식 I 화합물 결정체 B를 얻는다.

본 발명의 다른 일 실시형태에서, 하기의 단계를 사용하여 식 I 화합물의 결정체 B를 얻는다.

(b) 온도 강하 및/또는 유기용매(i)를 첨가하여 상기 고리형 펩티드계 물질 결정체 A를 완전히 석출시키는 단계;

(c) 원심 또는 여과를 진행하여 결정체 A를 얻는 단계;

(d) 단계 (c)에서 얻은 결정체 A에 대하여 진공 건조를 진행하여 수분 함량을 6%~12%로 제어함으로써 결정체 B를 얻는 단계.

(b) 온도 강하 및 유기용매(i)를 첨가하여 식 I 화합물 결정체 A를 완전히 석출시키거나 또는 유기용매(i)를 첨가하여 식 I 화합물 결정체 A를 완전히 석출시키는 단계;

(c) 원심 또는 여과를 진행하여 결정체 A를 얻는 단계;

본 발명의 다른 일 실시형태에서, 하기의 단계를 사용하여 식 I 화합물의 결정체 C를 얻는다.

(c) 원심 또는 여과를 진행하여 결정체 A를 얻는 단계;

(d) 단계 (c)에서 얻은 결정체 A에 대하여 진공 건조를 진행하여 수분 함량을 6%보다 작게 제어함으로써 결정체 C를 얻는 단계.

(b) 온도 강하 및 유기용매(i)를 첨가하여 고리형 펩티드계 물질 결정체 A를 완전히 석출시키거나 또는 유기용매(i)를 첨가하여 결정체 A를 완전히 석출시키는 단계;

(c) 원심 또는 여과를 진행하여 결정체 A를 얻는 단계;

고리형 펩티드계 물질 결정체 D의 제조방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.

(a) 식 I로 표시되는 화합물을 메탄올을 함유하는 수성 용액에 용해시켜 식 I 화합물을 함유하는 용해액의 pH를 제어하는 단계;

(b) 온도 강하 및/또는 메탄올을 첨가하여 상기 고리형 펩티드계 물질 결정체 D를 얻는 단계.

여기서, 단계 (a)에서 상기 메탄올의 수성 용액 중 메탄올과 물의 체적비는 0.01 내지 100, 바람직하게는 0.1 내지 10, 보다 바람직하게는 0.5 내지 3.0이다.

여기서, 단계 (b)에서 상기 메탄올과 단계 (a) 상기 용액의 체적비는 0.1 내지 50, 바람직하게는 0.1 내지 10, 가장 바람직하게는 1 내지 5이다.

고리형 펩티드계 물질 결정체 D는 하기의 단계를 사용하여 얻을 수도 있다.

(b) 온도 강하 및 메탄올을 첨가하여 식 I 화합물 결정체 D를 완전히 석출시키거나 또는 메탄올을 첨가하여 식 I 화합물 결정체 D를 완전히 석출시키는 단계.

본 발명의 일 실시형태에서, 단계 (b) 이후에 원심 또는 여과를 통하여 고리형 펩티드계 물질 결정체 D를 얻는 단계 (c)를 더 포함할 수도 있다.

본 발명의 일 실시형태에서, 하기의 단계를 사용하여 식 I 화합물의 결정체 D를 얻는다.

(b) 용해액 온도 강하 및 메탄올을 첨가하여 식 I 화합물 결정체 D를 완전히 석출시키는 단계;

(c) 원심 또는 여과를 진행하여 결정체 D를 얻는 단계.

여기서, 단계 (b)에서 상기 메탄올의 수성 용액 중 메탄올과 물의 체적비는 0.01 내지 100, 바람직하게는 0.1 내지 10, 보다 바람직하게는 0.5 내지 3.0이다.

본 발명의 다른 일 실시형태에서, 하기의 단계를 사용하여 식 I 화합물의 결정체 D를 얻는다.

(b) 용액의 온도를 강하시켜 식 I 화합물 결정체 D를 완전히 석출시키는 단계;

(c) 원심 또는 여과를 진행하여 결정체 D를 얻는 단계.

(b) 메탄올을 첨가하여 식 I 화합물 결정체 D를 완전히 석출시키는 단계;

(c) 원심 또는 여과를 진행하여 결정체 D를 얻는 단계.

(b) 용액의 온도를 강하시키고 메탄올을 첨가하여 식 I 화합물 결정체 D를 완전히 석출시키는 단계;

(c) 원심 또는 여과를 진행하여 결정체 D를 얻는 단계.

(c) 원심 또는 여과를 진행하여 결정체 D를 얻는 단계

고리형 펩티드계 물질 결정체 E의 제조방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.

(c) 원심 또는 여과를 진행하여 결정체 D를 얻는 단계;

(d) 단계 (c)에서 얻은 결정체 D에 대하여 진공 건조를 진행하여 수분 함량을 10%보다 작게 제어함으로써 결정체 E를 얻는 단계.

고리형 펩티드계 물질 결정체 E는 하기의 방법을 통하여 얻을 수도 있다.

(b) 온도 강하 및 메탄올을 첨가하여 상기 고리형 펩티드계 물질 결정체 D를 완전히 석출시키거나 또는 메탄올을 첨가하여 결정체 D를 완전히 석출시키는 단계;

(c) 원심 또는 여과를 진행하여 결정체 D를 얻는 단계;

본 발명의 다른 일 실시형태에서, 하기의 단계를 사용하여 식 I 화합물의 결정체 E를 얻는다.

식 I 화합물 결정체 D에 대하여 진공 건조를 진행하여 수분 함량을 제어함으로써 결정체 E 또는 결정체 D와 E의 조성물을 얻는다.

진공 건조를 진행할 때, 수분 함량을 10%보다 작게 제어하여 식 I 화합물 결정체E를 얻는다.

고리형 펩티드계 물질 결정체 F의 제조방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.

(b) 온도를 강하시키는 것을 통하여 고리형 펩티드계 물질식 I 화합물 결정체 F를 얻는 단계.

본 발명의 일 실시형태에서, 단계 (b) 이후에 원심 또는 여과를 통하여 고리형 펩티드계 물질 결정체 F를 얻는 단계 (c)를 더 포함할 수도 있다.

고리형 펩티드계 물질 결정체 G의 제조방법은 하기와 같은 단계를 포함한다.

(b) 온도를 강하시키는 것을 통하여 식 I 화합물 결정체 F를 완전히 석출시키는 단계;

(c) 원심 또는 여과를 진행하여 결정체 F를 얻는 단계;

(d) 단계 (c)에서 얻은 결정체 F에 대하여 진공 건조를 진행하여 수분 함량을 10%보다 작게 제어함으로써 결정체 G를 얻는 단계.

본 발명의 다른 일 실시형태에서, 하기의 단계를 사용하여 식 I 화합물의 결정체 G를 얻는다.

식 I 화합물 결정체 F에 대하여 진공 건조를 진행하여 수분 함량을 제어함으로써 결정체 G 또는 결정체 F와 G의 조성물을 얻는다.

진공 건조를 진행할 때, 수분 함량을 10%보다 작게 제어하여 식 I 화합물 결정체 G를 얻는다.

본문에 사용된 바와 같이, “화합물I”, “식 I 화합물”와 “식 I로 표시되는 화합물”은 서로 바뀌어 사용될 수 있는 바, 모두 화학 구조가 식 I로 표시되는 무정형물 또는 본 발명의 상기 식 I 화합물 결정체 A~G를 제외한 기타 결정형의 물질을 의미하고, 모두 하기의 구조식을 구비하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.

Ⅰ

여기서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타낸다.

약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 예를 들면 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염), 알칼리 토류금속염(예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기염기와 형성된 염(예를 들면, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 메틸피리딘염, 디사이클로헥실아민염, N, N, -벤질에틸렌디아민, 디이소프로필에틸아민염 등) 등, 유기산 첨가염(예를 들면, 포름산염, 초산염, 트리플루오로 아세트산염, 말레인산 염, 타르타르산염, 메틸황산염, 벤젠황산염, 메틸벤젠황산염 등), 무기산 첨가염(예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 등), 아미노산(예를 들면, 아르기닌, 아스파라긴산, 글루타민산 등)과 형성된 염 등과 같은 금속염을 포함한다.

식 I 화합물은 본 기술분야의 통상적인 방법을 사용하여 얻을 수 있는 바, 예를 들면, 특허 WO9611210에 보고된 해당 화합물을 제조방법을 사용하여 제조될 수도 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 일본후지사와회사와 같은 상업적인 경로를 통하여 얻을 수도 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

식 I 화합물 결정체의 검증과 성질

본 발명인은 식 I 화합물 결정체를 얻은 후 진일보로 여러가지 방식과 의기를 사용하여 성질에 대하여 연구를 진행하였다.

“X-선 분말 회절”은 “X-선 다결정 회절(XRD 또는 XRPD)”이라고도 하는 바, 현재 결정체의 구조(즉 결정형)을 측정하는데 흔히 사용되는 시험 방법이다. X-선 분말 회절기를 사용하여 X-선이 결정체를 투과할 때 일련의 회절 스펙트럼이 생성되는데, 해당 스펙트럼에서 상이한 회절선 및 그 강도는 일정한 구조의 원자단이 결정한다. 이로써 결정체를 구조를 확정한다.

결정체의 X-선 분말 회절방법은 본 기술분야에서 기지된 것이다. 예를 들면, 모델 번호가 Bruker D8 Advanced인 X-선 분말 회절기를 사용하고, 2° 매분의 스캔 속도로 구리 복사타겟을 사용하여 회절 스펙트럼을 획득한다.

적외선 스펙트럼법(IR)을 사용하여 결정체의 구조를 확정할 수도 있는 바, 그 측정방법은 본 기술분야에서 기지된 것이다. 예를 들면, PE Spectrum One B를 사용하고, KBr:샘플=200:1 압편으로 400-4000cm^-1 범위에서 스캔을 진행한다.

결정체의 수분 함량은 본 기술분야에서 통용되는 측정방법으로 측정하였다. 예를 들면, Karl Fischer(KF)를 사용하여 수분 함량을 측정하였다.

식 I 화합물 결정체의 용도 및 그 조성물

본 발명에서, 식 I 화합물 결정체의 용도를 제공한다. 일 측면에서, 식 II로 표시되는 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.

II

합성 경로는 WO9611210, 9857923, 2004014879 등과 같은 다수의 특허에서 모두 보고된 바가 있다.

한편, 본 발명이 제공하는 식 I 화합물의 결정체는 진균 감염을 치료하는 약물의 제조에 직접 사용될 수도 있다. 본 발명은 식 I 화합물의 결정체와 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약물 조성물을 제공한다.

본문에 사용된 바와 같이, 용어 “약학적으로 허용가능한 담체”는 치료제를 투여하기 위한 담체를 의미하는 바, 여러가지 부형제 및 희석제를 포함한다. 해당 용어는 자체는 필요한 유효성분고 사용 후 과도한 독성이 없는 약제 담체를 의미한다. 적합한 담체는 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 숙지된 것이다. Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co., N.J. 1991)에서 약학적으로 허용가능한 부형제에 관한 충분한 토론을 찾아볼 수 있다. 조성물 중 약학적으로 허용가능한 담체는 물, 염수, 글리세린과 에탄올과 같은 액체를 포함한다. 이밖에, 이런 담체에는 붕해제, 습윤제, 유화제, pH 완충물질 등과 같은 보조성의 물질이 더 포함될 수 있다.

본 발명의 주요한 장점은 하기와 같다.

1. 본 발명은 식 I 화합물 결정체의 순도를 크게 향상시키고, 그 중의 불순물을 크게 감소하여 순도가 아주 높은 식 I 화합물 결정체를 얻고 결정체의 안정성이 아주 좋아 선행기줄 중 해결하고자 하는 기술적 과제를 해결한다.

2. 본 발명은 제조조건에 대한 여러번의 반복적인 실험을 거쳐 특정된 제조조건을 선택하여 예기치 못한 기술적 효과를 발생하였는 바, 고순도 식 I 화합물 결정체의 제조방법을 제공하였고 상기 방법은 대규모 생산에 아주 잘 적용되고 수율이 높다.

3. 본 발명은 고순도 식 II 화합물의 새로운 제조방법을 제공하는 바, 고순도의 전구체 식 I 화합물 결정체를 이용하여 식 II 화합물을 제조함으로써 식 II 화합물의 정제 단계의 공법 압력을 크게 감소하였고, 간단한 정제 공법을 이용하여 고순도의 최종약물 제품 - 식 II 화합물을 얻는 동시에 수율도 대폭적으로 향상되어 예기치 못한 기술적 효과를 발생한다.

도 1은 식 I 화합물 결정체 A의 X선 분말 회절 스펙트럼이고, 여기서

이다.
도 2는 식 I 화합물 결정체 A의 적외선(IR) 스펙트럼이다.
도 3은 식 I 화합물 결정체 B의 X선 분말 회절 스펙트럼이고, 여기서

이다.
도 4는 식 I 화합물 결정체 C의 X선 분말 회절 스펙트럼이고, 여기서

이다.
도 5는 식 I 화합물 결정체 C의 적외선 스펙트럼(IR)이다.
도 6은 식 I 화합물 결정체 D의 X선 분말 회절 스펙트럼이고, 여기서

이다.
도 7은 식 I 화합물 결정체 D의 적외선 스펙트럼(IR)이다.
도 8은 식 I 화합물 결정체 E의 X선 분말 회절 스펙트럼이고, 여기서

이다.
도 9는 식 I 화합물 결정체 E의 적외선 스펙트럼(IR)이다.
도 10은 식 I 화합물 결정체 F의 X선 분말 회절 스펙트럼이고, 여기서

이다.
도 11은 식 I 화합물 결정체 F의 적외선 스펙트럼(IR)이다.
도 12는 식 I 화합물 결정체 G의 X선 분말 회절 스펙트럼이고, 여기서

이다.
도 13은 식 I 화합물 결정체 G의 적외선 스펙트럼(IR)이다.
도 14는 식 I 화합물 결정체 무정형 분말의 X선 분말 회절스펙트럼이다.

이하, 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명에 대해 진일보로 설명하기로 한다. 이런 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다. 하기의 실시예에서 구체적인 조건을 밝히지 않은 실험방법은 일반적으로 일반적인 조건 또는 제조상이 권장하는 조건에 따라 진행한다. 별도의 설명이 없는 한 모든 백분수, 비율, 비례 또는 분수는 중량에 따라 계산한다.

본 발명에서 중량 체적 백분비 중의 단위는 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 숙지하고 있는 것인 바, 예를 들면 100ml의 용액 중 용질의 중량이다.

별도의 정의가 없는 한, 본문에서 사용된 모든 전업 및 과학 용어는 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 숙지하고 있는 의의와 동일하다. 이밖에, 임의의 기재된 내용과 동일하거나 동등한 방법 및 재료는 모두 본 발명의 방법에 응용될 수 있다. 본문에서 상기의 바람직한 실시방법과 재료는 단지 예시적인 것이다.

실시예 1

화합물 I의 제조

미국 특허 5376634 실시예 1의 방법을 참조하여 화합물 I의 고체 무정형 분말 76g을 제조하여 얻고, 그 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 14를 참조하기 바란다.

실시예 2

식 I 화합물 결정체 A의 제조

50℃의 온도하에서, 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 고체 분말 3.5g을 5ml 물과 3ml n-프로판올의 혼합용액에 용해시키고 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산으로 pH를 2.0으로 조절하고, 30℃까지 냉각시켜 화합물 I의 결정체가 석출되도록 한 다음 30℃에서 계속하여 5시간 교반하여 화합물 I의 결정체가 점점 커지게 한다. 감압 여과를 진행하여 식 I 화합물 결정체 A를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼, 적외선 스펙트럼은 도 1~도 2를 참조하기 바란다.

실시예 3

식 I 화합물 결정체 A의 제조

10℃의 온도하에서, 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 고체 분말 1.5g을 20ml 물과 10ml n-프로판올의 혼합용액에 용해시키고 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산으로 pH를 5.0으로 조절한다. 다음 40ml n-프로판올을 천천히 적가하고 다시 용액을 -5℃까지 냉각시키며 -5℃의 온도하에서 2시간 교반한다. 감압 여과를 진행하여 식 I 화합물 결정체 A를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼, 적외선 스펙트럼은 도 1~도 2를 참조하기 바란다.

실시예 4

식 I 화합물 결정체 A의 제조

30℃의 온도하에서, 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 고체 분말 1.6g을 9ml 물에 용해시키고 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산으로 pH를 2.8로 조절한다. 용액을 11℃까지 냉각시켜 화합물 I의 결정체가 석출되도록 한 다음 61ml에탄올을 천천히 적가하고 11℃의 온도하에서 2시간 교반한다. 감압 여과를 진행하여 식 I 화합물 결정체 A를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼, 적외선 스펙트럼은 도 1~도 2를 참조하기 바란다.

실시예 5

식 I 화합물 결정체 A의 제조

28℃의 온도하에서, 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 고체 분말 2.8g을 5ml 물에 용해시키고 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산으로 pH를 3.6으로 조절하고 28℃의 온도하에서 n-프로판올 30ml을 천천히 적가하여 화합물 I의 결정체가 석출되도록 한다. 감압 여과를 진행하여 식 I 화합물 결정체 A를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼, 적외선 스펙트럼은 도 1~도 2를 참조하기 바란다.

실시예 6

식 I 화합물 결정체 A의 제조

30℃의 온도하에서, 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 고체 분말 2.8g을 0.02mol/L, pH 4.0인 초산나트륨 완충액을 함유하는 7ml 수용액에 용해시키고 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산으로 pH를 4.0으로 조절하고 n-프로판올 14ml을 천천히 적가하여 화합물 I의 결정체가 석출되도록 한다. 30℃의 온도하에서 계속하여 10시간 교반하여 화합물 I의 결정체가 점점 커지게 한다. 천 깔때기로 여과를 진행하여 식 I 화합물 결정체 A를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼, 적외선 스펙트럼은 도 1~도 2를 참조하기 바란다.

실시예 7

식 I 화합물 결정체 B의 제조

30℃의 온도하에서, 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 고체 분말 2.5g을 9ml 물과 7ml n-프로판올의 혼합용액에 용해시키고 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산으로 pH를 4.0으로 조절하고, 10℃까지 냉각시켜 화합물 I의 결정체가 석출되도록 한 다음 16ml n-프로판올을 적가하고 10℃에서 계속하여 2시간 교반한다. 감압 여과를 진행하고 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고 측정한 수분 함량이 6.2%일 때 식 I 화합물 결정체 B를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 3을 참조하기 바란다.

실시예 8

식 I 화합물 결정체 B의 제조

45℃의 온도하에서, 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 고체 분말 1.6g을 3ml 물과 2ml 에탄올의 혼합용액에 용해시키고 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산으로 pH를 3.2로 조절하고, 용액을 30℃까지 냉각시켜 화합물 I의 결정체가 석출되도록 한 다음 10℃까지 천천히 냉각시킨다. 25ml 에탄올을 적가하고 10℃에서 계속하여 2시간 교반한다. 감압 여과 및 진공 건조를 진행하고 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고 측정한 수분 함량이 9.0%일 때 식 I 화합물 결정체 B를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 3을 참조하기 바란다.

실시예 9

식 I 화합물 결정체 B의 제조

28℃의 온도하에서, 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 고체 분말 1.8g을 5ml 물과 5ml 이소프로판올의 혼합용액에 용해시키고 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산으로 pH를 3.6으로 조절하고, 용액을 17℃까지 냉각시켜 화합물 I의 결정체가 석출되도록 한 다음 17℃에서 계속하여 2시간 교반한다. 감압 여과 및 진공 건조를 진행하고 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고 측정한 수분 함량이 10.1%일 때 식 I 화합물 결정체 B를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 3을 참조하기 바란다.

실시예 10

식 I 화합물 결정체 B의 제조

실시예 2에 의해 얻은 결정형 A에 대하여 진공 건조를 진행하여 수분을 제거하고, 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고 측정한 수분 함량이 11.9%일 때 식 I 화합물 결정체 B를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 3을 참조하기 바란다.

실시예 11

식 I 화합물 결정체 C의 제조

실시예 7에 의해 얻은 결정형 B에 대하여 진공 건조를 진행하여 수분을 제거하고, 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고 측정한 수분 함량이 5.1%일 때 식 I 화합물 결정체 C를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼, 적외선 스펙트럼은 도 4~도 5를 참조하기 바란다.

실시예 12

식 I 화합물 결정체 C의 제조

실시예 8에 의해 얻은 결정형 B에 대하여 진공 건조를 진행하여 수분을 제거하고, 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고 측정한 수분 함량이 5.9%일 때 식 I 화합물 결정체 C를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼, 적외선 스펙트럼은 도 4~도 5를 참조하기 바란다.

실시예 13

식 I 화합물 결정체 C의 제조

실시예 9에 의해 얻은 결정형 B에 대하여 계속하여 진공 건조를 진행하여 수분을 제거하고, 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고 측정한 수분 함량이 4.1%일 때 식 I 화합물 결정체 C를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼, 적외선 스펙트럼은 도 4~도 5를 참조하기 바란다.

실시예 14

식 I 화합물 결정체 C의 제조

30℃의 온도하에서, 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 고체 분말 2.8g을 0.02mol/L, pH 4.0인 초산나트륨 완충액을 함유하는 7ml 수용액에 용해시키고 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산으로 pH를 4.0으로 조절하고 n-프로판올 14ml을 천천히 적가하여 화합물 I의 결정체가 석출되도록 한다. 30℃의 온도하에서 계속하여 10시간 교반하여 화합물 I의 결정체가 점점 커지게 한다. 다음 용액을 10℃까지 냉각시키고 3시간 교반하며, 천 깔때기로 여과를 진행하여 식 I 화합물 결정체를 얻고, 진공 건조를 진행하여 수분을 제거하고, 진공 건조상자에 오산화이린을 넣고 측정한 수분 함량이 4.5%일 때 식 I 화합물 결정체 C를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼, 적외선 스펙트럼은 도 4~도 5를 참조하기 바란다.

실시예 15

식 I 화합물 결정체 D의 제조

25℃의 온도하에서, 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 고체 분말 2.0g을 5ml 물과 15ml 메탄올의 혼합용액에 용해시키고 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산으로 pH를 3.5로 조절하고, 용액을 10℃까지 냉각시켜 화합물 I의 결정체가 석출되도록 한 다음 -40℃까지 천천히 냉각시키고 -40℃에서 계속하여 2시간 교반한다. 감압 여과를 진행하여 식 I 화합물 결정체 D를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼, 적외선 스펙트럼은 도 6~도 7을 참조하기 바란다.

실시예 16

식 I 화합물 결정체 E의 제조

40℃의 온도하에서, 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 고체 분말 2.1g을 5ml 물과 16ml 메탄올의 혼합용액에 용해시키고 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산으로 pH를 3.5로 조절하고, 용액을 12℃까지 냉각시켜 화합물 I의 결정체가 석출되도록 한 다음 60ml메탄올을 천천히 적가하고 12℃에서 계속하여 2시간 교반한다. 감압 여과 및 진공 건조를 진행하고 진공 건조상자에 오산화이린을 넣어 측정된 수분 함량이 9.5%일 때 식 I 화합물 결정체 E를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼, 적외선 스펙트럼은 도 8~도 9를 참조하기 바란다.

실시예 17

식 I 화합물 결정체 F의 제조

40℃의 온도하에서, 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 고체 분말 2.5g을 5ml 물에 용해시키고 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산으로 pH를 3.9로 조절하고, 용액을 35℃까지 냉각시켜 화합물 I의 결정체가 석출되도록 한 다음 35℃에서 계속하여 10시간 교반한다. 감압 여과를 진행하여 식 I 화합물 결정체 F를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼, 적외선 스펙트럼은 도 10~도 11을 참조하기 바란다.

실시예 18

식 I 화합물 결정체 G의 제조

20℃의 온도하에서, 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 고체 분말 0.23g을 5ml 물에 용해시키고 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산으로 pH를 3.9로 조절하고, 용액을 5℃까지 냉각시켜 화합물 I의 결정체가 석출되도록 한 다음 5℃에서 계속하여 10시간 교반한다. 감압 여과 및 진공 건조를 진행하고 진공 건조상자에 오산화이린을 넣어 측정된 수분 함량이 9.8%일 때 식 I 화합물 결정체 G를 얻는다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼, 적외선 스펙트럼은 도 12~도 13을 참조하기 바란다.

실시예 19

식 I 화합물 결정체 A로 식 II 화합물을 제조

WO2004014879 중의 미카펀진 합성 공법을 참조하여 식 I 화합물로 식 II 화합물의 합성을 진행한다.

본 발명의 실시예 2에 의해 얻은 식 I 화합물 결정체 A(1.07mmol, 1.00g)을 DMF(디메틸포름아미드) 12ml에 용해시키고, 아이스 배쓰(ice bath)로 0℃ 이하까지 냉각시키며, 디이소프로필에틸아민(0.22g, 1.67mmol)을 첨가하고 온도를 0℃로 유지하며, MKC-8(1-[4-[5-(4-페틸옥시페닐기)이소옥사졸-3-기]벤즈옥시]-1H-1, 2, 3-벤조트리아졸)(0.53g, 1.14mmol)을 천천히 첨가하고, 온도를 2~6℃까지 상승시키며 4시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후 60ml각 반응액에 각각 60ml 초산 에테르를 첨가하고 계속하여 1시간 교반한다. 여과를 거쳐 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 얻는다. 상기 염을 아세톤 30ml과 초산 에테르 30ml에 용해시키고, 세척하고 풀이 먹인 후(wash and starch) 여과시킨다. 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 진공 건조시켜 잔류 유기용매를 제거하고 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 측정한 미카펀진디이소프로필에틸아민염의 순도는 99.15%이고, 수율은91.6%이다.

실시예 20

각각 식 I 화합물 결정체 B, C, D, E, F, G 로 식 II 화합물을 제조

WO2004014879 중의 미카펀진 합성 공법을 참조하여 식 I 화합물로 식 II 화합물의 합성을 진행한다.

본 발명의 실시예 7, 실시예 14, 실시예 15, 실시예 16, 실시예 17, 실시예 18에 의해 얻은 식 I 화합물 결정체 B, C, D, E, F, G (1.07mmol, 1.00g)를 DMF 12ml에 용해시키고, 아이스 배쓰(ice bath)로 0℃ 이하까지 냉각시키며, 디이소프로필에틸아민(0.22g, 1.67mmol)을 첨가하고 온도를 0℃로 유지하며, MKC-8(1-[4-[5-(4-페틸옥시페닐기)이소옥사졸-3-기]벤즈옥시]-1H-1, 2, 3-벤조트리아졸)(0.53g, 1.14mmol)을 천천히 첨가하고, 온도를 2~6℃까지 상승시키며 4시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후 60ml각 반응액에 각각 60ml 초산 에테르를 첨가하고 계속하여 1시간 교반한다. 여과를 거쳐 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 얻는다. 상기 염을 아세톤 30ml과 초산 에테르 30ml에 용해시키고, 세척하고 풀이 먹인 후 여과시킨다. 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 진공 건조시켜 잔류 유기용매를 제거하고, 고성능 액체크로마토그래피로 측정한 미카펀진디이소프로필에틸아민염의 순도 결과와 합성 수율은 표 1을 참조하기 바란다.

결정체	B	C	D	E	F	G
HPLC순도%	99.22%	99.34%	99.15%	99.42%	99.02%	99.18%
합성수율%	97.2%	93.1%	94.5%	98.0%	91.0%	96.5%

비교예 1

식 I 화합물 무정형 고체로 식 II 화합물을 제조

본 발명의 실시예 1에 의해 얻은 식 I 화합물 무정형 고체 분말(1.07mmol, 1.00g)을 DMF(디메틸포름아미드) 12ml에 용해시키고, 아이스 배쓰(ice bath)로 0℃ 이하까지 냉각시키며, 디이소프로필에틸아민(0.22g, 1.67mmol)을 첨가하고 온도를 0℃로 유지하며, MKC-8(1-[4-[5-(4-페틸옥시페닐기)이소옥사졸-3-기]벤즈옥시]-1H-1, 2, 3-벤조트리아졸)(0.53g, 1.14mmol)을 천천히 첨가하고, 온도를 2~6℃까지 상승시키며 4시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후 60ml각 반응액에 각각 60ml 초산 에테르를 첨가하고 계속하여 1시간 교반한다. 여과를 거쳐 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 얻는다. 상기 염을 아세톤 30ml과 초산 에테르 30ml에 용해시키고, 세척하고 풀이 먹인 후 여과시킨다. 미카펀진 디이소프로필에틸아민염을 진공 건조시켜 잔류 유기용매를 제거하고, 고성능 액체크로마토그래피로 측정한 미카펀진디이소프로필에틸아민염의 순도는 95.75%이고, 수율은 75.2%이다.

상기 비교예를 통하여 알 수 있는 바와 같이, 양호한 결정형을 구비하는 식 I 화합물을 무정형 고체의 식 I 화합물과 비교하면, 식 II 화합물을 제조할 때 식 II 화합물의 고성능 액체크로마토그래피 순도와 합성 수율이 모두 현저하게 향상되었다.

비교예 2

pH 가 식 I 화합물 결정체의 제조에 대한 영향

30℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 1.2g을 6ml의 물에 용해시키고 교반하여 용해되도록 한다. 빙초산으로 pH를 1.8로 조절하고 20ml에탄올을 천천히 적가하여 화합물 I의 고체가 석출되도록 한 다음 계속하여 1시간 교반한다. 감압 여과, 진공 건조를 진행하여 식 I 화합물의 고체 1.0g을 얻는다. 현미경으로 고정된 미시구조를 관찰하면 무정형 고체이고, 그 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 14를 참조하기 바란다.

비교예 3

pH 가 식 I 화합물 결정체의 제조에 대한 영향

30℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 1.2g을 6ml의 물에 용해시키고 교반하여 용해되도록 한다. 빙초산으로 pH를 5.4로 조절하고 20ml에탄올을 천천히 적가하여 화합물 I의 고체가 석출되도록 한 다음 계속하여 1시간 교반한다. 감압 여과, 진공 건조를 진행하여 식 I 화합물의 고체 0.90g을 얻는다. 현미경으로 고정된 미시구조륵 관찰하면 무정형 고체이고, 그 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 14를 참조하기 바란다.

비교예 4

pH 가 식 I 화합물 결정체의 제조에 대한 영향

30℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 1.2g을 6ml의 물에 용해시키고 교반하여 용해되도록 한다. 빙초산으로 pH를 6.5로 조절하고 20ml에탄올을 천천히 적가하여 화합물 I의 고체가 석출되도록 한 다음 계속하여 1시간 교반한다. 감압 여과, 진공 건조를 진행하여 식 I 화합물의 고체 0.86g을 얻는다. 현미경으로 고정된 미시구조륵 관찰하면 무정형 고체이고, 그 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 14를 참조하기 바란다.

비교예 5

상이한 용매가 식 I 화합물 결정체의 제조에 대한 영향

20℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 2.4g을 7ml의 물에 용해시키고 빙초산을 사용하여 pH를 4.0으로 조절하고 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 아세토니트릴15ml를 천천히 적가하고 2시간 교반하면 고체가 석출되는데, 현미경으로 고정된 미시구조륵 관찰하면 무정형 고체이다. 감암 여과하여 얻은 화합물 I에 대하여 진공 건조를 진행한다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 14를 참조하기 바란다.

비교예 6

상이한 용매가 식 I 화합물 결정체의 제조에 대한 영향

8℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 2.1g을 7ml의 물에 용해시키고 빙초산을 사용하여 pH를 3.8로 조절하고 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 아세톤 20ml를 천천히 적가하고 2시간 교반하면 고체가 석출되는데, 현미경으로 관찰하면 고정된 미시구조인 무정형 고체가 관찰된다. 감암 여과하여 얻은 화합물 I에 대하여 진공 건조를 진행한다. 그 X선 분말 회절 스펙트럼은 도 14를 참조하기 바란다.

비교예 7

상이한 용매가 식 I 화합물 결정체의 제조에 대한 영향

10℃의 온도에서 실시예 1에 의해 제조된 화합물Ⅰ 고체분말 1.0g을 25ml의 수용액에 용해시키고 교반하여 화합물 I이 완전히 용해되도록 한다. 빙초산을 사용하여 pH를 4.5로 조절한 다음 150ml n-프로판올을 천천히 적가하고 다시 용액을 -5℃까지 냉각시키고 -5℃에서 계속하여 2시간 교반한다. 감암 여과, 진공 건조를 진행하여 식 I 화합물의 결정체 A 0.41g을 얻는다. 주요하게는 용액의 농도가 너무 낮아 식 I 화합물의 결정화 과정 수율이 비교적 낮기에 150ml n-프로판올을 첨가하고 -5℃에서 2시간 교반한다. 감암 여과, 진공 건조를 진행하여 얻은 식 I 화합물의 결정체 A는 단지 0.52g이다. 따라서, 화합물 I 용액이 50mg/ml보다 작은 결정화 제조공법은 공업화 생산에 적합하지 않다.

상기 비교 시험을 통하여 보아낼 수 있는 바와 같이, 결정화 과정에서 pH의 선택은 식 I 화합물에 아주 중요하다. pH를 2.0~5.0 범위 밖으로 제어하면 식 I 화합물의 우월한 결정체를 얻기 어렵다. 현미경으로 관찰하면 무정형 고체가 얻어지고, X선 분말 회절 스펙트럼에서도 결정체의 특정 피크를 구비하지 않는다.

실시예 21

순도와 안정성 시험

본 실시예에서. 비교예와 실시예에 의해 얻은 샘플의 순도와 안정성을 비교하였는 바, 그 방법은 하기와 같다.

비교예 2, 비교예 3, 비교예 4, 비교예 5, 비교예 6, 비교예 7, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4와 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8, 실시예 9, 실시예 10, 실시예 11, 실시예 12, 실시예 13, 실시예 14, 실시예 15, 실시예 16, 실시예 17, 실시예 18의 샘플을 취하고, 밀봉하여 0-8℃의 온도를 유지하면서 7일간 방치한 다음 샘플의 불순물 함량을 분석하였다.

결과는 표 2와 같다.

	시험조건
샘플	초기샘플 불순물 함량	0-8℃, 7일 후 샘플 불순물 함량
비교예 2	1.9%	3.4%
비교예 3	1.9%	3.2%
비교예 4	1.8%	2.9%
비교예 5	2.1%	3.6%
비교예 6	2.4%	4.1%
비교예 7	2.4%	4.7%
실시예 1	2.5%	4.8%
실시예 2	0.5%	0.5%
실시예 3	0.5%	0.5%
실시예 4	0.5%	0.7%
실시예 5	0.4%	0.4%
실시예 6	0.5%	0.5%
실시예 7	0.4%	0.5%
실시예 8	0.5%	0.5%
실시예 9	0.5%	0.6%
실시예 10	0.4%	0.4%
실시예 11	0.4%	0.5%
실시예 12	0.3%	0.4%
실시예 13	0.3%	0.4%
실시예 14	0.4%	0.5%
실시예 15	0.3%	0.4%
실시예 16	0.3%	0.4%
실시예 17	0.3%	0.4%
실시예 18	0.4%	0.5%

상기 데이터로 보아낼 수 있는 바와 같이, 식 I 화합물의 결정체는 더욱 높은 순도를 구비하고, 장기간 방치한 정황하에서 더욱 우월한 안정성을 구비한다.

실시예 22

약물 조성물의 제조

20g의 유당을 50℃보다 낮은 온도로 가열하면서 순수(200ml)에 용해시킨다. 20℃까지 냉각시킨 후 유당 용액에 실시예 7에 의해 제조된 식 I 화합물 결정체 B 2.5g을 첨가하고, 온화하게 교반하면서 기포가 생성되는 것을 방지한다. 2%의 구연산 수용액(0.95ml)을 첨가한 후 용액에 0.4%의 수산화나트륨 수용액(약 24ml)을 넣어 pH를 5.5로 조절한 다음 순수를 사용하여 희석함으로써 예정된 체적(250ml)에 도달하도록 한다. 얻은 용액을 100개의 10ml 체적의 관형 병에 나누어 담고, 각 관형 병은 2.5ml이다. 통상적인 방법을 사용하고, 동결건조기를 사용하여 각 관형 병 중의 용액을 동결건조시켜 각각 25mg의 식 I 화합물 결정체를 함유하는 동결건조 조성물을 얻는다.

이상의 내용은 단지 본 발명의 바람직한 실시예일 뿐, 이로써 본 발명의 실질적인 기술내용 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실질적인 기술내용은 본 발명의 특허청구범위에 의해 광범위하게 정의되며, 임의의 타인이 완성한 기술실체 또는 방법이 만약 본 발명의 특허청구범위에 정의된 내용과 완전히 동일하거나 등가적인 변경이면 모두 해당 특허청구범위에 포함되는 것으로 보아야 할 것이다.

Claims

구조가 식 I으로 표시되는 고리형 펩티드계 물질의 결정체A에 있어서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 상기 결정체A의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 7.1±0.2°, 8.0±0.2°, 14.7±0.2°, 16.8±0.2°, 18.9±0.2°, 20.3±0.2°, 21.1±0.2의 2θ각에서 피크가 있는 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드계 물질의 결정체A.

식 I
제1항에 있어서,
상기 결정체A의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 7.3±0.2°, 11.9±0.2°, 12.3±0.2°, 16.1±0.2°, 18.5±0.2°, 19.6±0.2°, 22.1±0.2°, 22.8±0.2°, 23.1±0.2°, 24.3±0.2°, 25.4±0.2°, 28.3±0.2°, 33.5±0.2°의 2θ각에서 피크가 더 있는 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드계 물질의 결정체A.
구조가 식 I으로 표시되는 고리형 펩티드계 물질의 결정체B에 있어서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 상기 결정체B의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 7.3±0.2°, 11.9±0.2°, 12.8±0.2°, 16.8±0.2°, 19.6±0.2°, 21.1±0.2°, 22.1±0.2°, 22.8±0.2°, 24.3±0.2°, 25.4±0.2°의 2θ각에서 피크가 있는 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드계 물질의 결정체B.
구조가 식 I으로 표시되는 고리형 펩티드계 물질의 결정체C에 있어서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 상기 결정체C의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 8.6±0.2°, 11.9±0.2°의 2θ각에서 피크가 있는 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드계 물질의 결정체C.
구조가 식 I으로 표시되는 고리형 펩티드계 물질의 결정체D에 있어서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 상기 결정체D의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 5.6±0.2°, 14.4±0.2°, 19.8±0.2°, 22.7±0.2°, 23.0±0.2°, 23.9±0.2°의 2θ각에서 피크가 있는 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드계 물질의 결정체D.
제5항에 있어서,
결정체D의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 7.4±0.2°, 8.2±0.2°, 9.7±0.2°, 12.2±0.2°, 16.5±0.2°, 18.6±0.2°, 22.3±0.2°, 28.2±0.2°의 2θ각에서 피크가 더 있는 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드계 물질의 결정체D.
구조가 식 I으로 표시되는 고리형 펩티드계 물질의 결정체E에 있어서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 상기 결정체E의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 9.7±0.2°, 19.8±0.2°, 23.0±0.2°의 2θ각에서 피크가 있는 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드계 물질의 결정체E.
구조가 식 I으로 표시되는 고리형 펩티드계 물질의 결정체F에 있어서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 상기 결정체F의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 7.0±0.2°, 7.9±0.2°, 12.6±0.2°, 14.1±0.2°, 18.5±0.2°, 20.6±0.2°, 21.6±0.2°, 35.6±0.2°의 2θ각에서 피크가 있는 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드계 물질의 결정체F.
제8항에 있어서,
결정체F의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 7.3±0.2°, 12.1±0.2°, 14.4±0.2°, 16.7±0.2°, 19.8±0.2°, 21.1±0.2°, 22.9±0.2°, 23.6±0.2°, 24.9±0.2°, 30.7±0.2°의 2θ각에서 피크가 더 있는 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드계 물질의 결정체F.
구조가 식 I으로 표시되는 고리형 펩티드계 물질의 결정체G에 있어서, R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 상기 결정체G의 X-선 분말 회절(XRPD)도에서, 7.3±0.2°, 19.8±0.2°, 21.1±0.2°의 2θ각에서 피크가 있는 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드계 물질의 결정체G.
식 I으로 표시되는 화합물을 물 또는 유기용매(i)의 수성용액 중에 용해시켜 식 I 화합물을 함유하는 용해액의 pH를 제어하는 단계 (a),
온도 강하 및/또는 유기용매(i)를 첨가하는 것을 통하여 제1항 또는 제2항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체A를 얻는 단계 (b)를 포함하고;
상기 유기용매(i)는 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제1항 또는 제2항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체A의 제조방법.
제11항에 있어서,
상기 단계 (a)의 용액의 pH를 2.0 내지 5.0으로 제어하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제11항에 있어서,
단계 (a)에서, 상기 용해액의 총체적에 대하여 식 I로 표시되는 화합물은 50 내지 500 mg/ml 함유되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
식 I으로 표시되는 화합물을 물 또는 유기용매(i)의 수성용액 중에 용해시켜 식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 용해액의 pH를 제어하는 단계 (a),
온도 강하 및/또는 유기용매(i)를 첨가하는 것을 통하여 제1항 또는 제2항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체A를 얻는 단계 (b),
단계 (b)에서 얻은 결정체A를 진공 건조시켜 수분 함량을 제어하여 제3항 또는 제4항에 따른 결정체를 얻는 단계 (c)를 포함하고;
상기 유기용매(i)는 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 제3항 또는 제4항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체의 제조방법.
제14항에 있어서,
상기 수분 함량을 6%보다 작게 제어하여 제4항에 따른 결정체 C를 얻고, 수분함량을 6%~12%로 제어하여 제3항에 따른 결정체 B를 얻는 것을 특징으로 하는 제조방법.
식 I으로 표시되는 화합물을 물 또는 메탄올을 함유하는 수성용액 중에 용해시켜 식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 용해액의 pH를 제어하는 단계 (a),
온도 강하 및/또는 메탄올을 첨가하는 것을 통하여 제5항 또는 제6항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체D를 얻는 단계 (b)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제5항 또는 제6항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체D의 제조방법.
식 I으로 표시되는 화합물을 물 또는 메탄올을 함유하는 수성용액 중에 용해시켜 식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 용해액의 pH를 제어하는 단계 (a),
온도 강하 및/또는 메탄올을 첨가하는 것을 통하여 제5항 또는 제6항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체D를 얻는 단계 (b),
단계 (b)에서 얻은 결정체D를 진공 건조시켜 수분 함량을 제어하여 상기 결정체E를 얻는 단계 (c)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제7항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체E의 제조방법.
식 I으로 표시되는 화합물을 물 중에 용해시켜 식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 용해액의 pH를 제어하는 단계 (a),
온도를 강하시키는 것을 통하여 제8항 또는 제9항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체F를 얻는 단계 (b)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제8항 또는 제9항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체F의 제조방법.
식 I으로 표시되는 화합물을 물 중에 용해시켜 식 I으로 표시되는 화합물을 함유하는 용해액의 pH를 제어하는 단계 (a),
온도를 강하시키는 것을 통하여 제8항 또는 제9항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체F를 얻는 단계 (b),
단계 (b)에서 얻은 결정체F를 진공 건조시켜 수분 함량을 제어하여 상기 결정체G를 얻는 단계 (c)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제10항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체G의 제조방법.
R는 H 또는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 양이온을 나타내고, 식 II로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체의 용도.

식 II
진균 감염을 치료하는 약물을 제조하기 위한 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체의 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체와 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체와 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제22항에 따른 약물 조성물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제22항에 따른 약물 조성물의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체A, 제3항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체B와 제4항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체C로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드계 물질의 조성물.
제5항 또는 제6항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체D와 제7항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체E를 함유하는 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드계 물질의 조성물.
제8항 또는 제9항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체F와 제10항에 따른 고리형 펩티드계 물질 결정체G를 함유하는 것을 특징으로 하는 고리형 펩티드계 물질의 조성물.