CN102659668B - 1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法，具体为以1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯为原料，在碱性条件下和苄胺反应生成磺酰苄胺，得到的产物在酸性条件下脱保护生成哌啶-4-磺酰苄胺，再和卤代烷或烷基磺酸酯反应，经烷基化生成目标化合物1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺。本发明所用的原料价格低容易得到，成本低廉、合成路线短、产率高、得到的化学产品纯度高，便于工业放大生产，为市场提供了高纯度产品，从而获得较高的经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体，尤其是涉及一种医药中间体的制备方法，属于化工合成技术领域。
背景技术
哌啶-4-磺酰胺类化合物是一种重要的医药中间体,因其被广泛用于合成治疗多种疾病的活性药物分子而广受关注（WO200602482，WO2008004941， WO2008101979，WO2010070032）。如用于合成治疗心血管疾病，趋化因子相关疾病(如哮喘,过敏，风湿性关节炎等疾病)，神经***疾病，HCV（丙型肝炎），细菌及病毒感染，免疫***相关疾病，癌症等药物。
1-烷基-哌啶-4-磺酰胺类的合成目前鲜有报道。已知的方法是专利WO2008112851报道的合成1-甲基-哌啶-4-磺酰胺的方法。该方法以1-甲基-4-氯-哌啶为原料，经格氏化反应，-78oC下和氯化亚砜反应生成1-甲基-哌啶-4-磺酰氯，再于-78oC下氨解得到产物1-甲基-哌啶-4-磺酰胺。该方法收率低，且反应需要的条件苛刻，工业放大生产难度大，成本高，不宜在工厂进行生产放大。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种低成本、易操作、高效、高产率的1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法。
为达到上述目的，本发明是通过以下的技术方案来实现的：
1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成：将原料1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯溶于四氢呋喃（THF）溶剂中，四氢呋喃与所述的1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯的体积重量比(ml/g)为5～20:1，然后向溶液中加入碱，在碱性条件下加入苄胺，所述的碱和苄胺的加入量与1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯的摩尔比为1～3:1～2:1，在0-10℃度搅拌至反应完全（约3小时左右），向上述体系中加入水，然后通过乙酸乙酯萃取、有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到黄色固体。所述的黄色固体用石油醚或者乙酸乙酯打浆，石油醚或者乙酸乙酯与所述的黄色固体的体积重量比为：5～10：1，然后经过减压抽滤得到1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺；
（2）哌啶-4-磺酰苄胺的合成：将步骤（1）得到的1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺中加入饱和的HCl甲醇或三氟醋酸甲醇溶液，饱和的HCl甲醇溶液的加入量与1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的体积重量比(ml/g)为5～20:1，在室温条件下反应至反应完全（约3小时左右），减压浓缩后得到白色固体，然后向白色固体中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，饱和的碳酸氢钠水溶液的加入量与白色固体的体积重量比(ml/g)为10～20:1，再通过萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到哌啶-4-磺酰苄胺；
（3）1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成：将步骤（2）所述的哌啶-4-磺酰苄胺溶于二甲基甲酰胺（DMF）溶剂中，所述的二甲基甲酰胺与所述的哌啶-4-磺酰苄胺的体积重量比(ml/g)为5～30:1，然后向溶液中加入碱，在碱性条件下加入烷基卤代物或者烷基磺酸酯，所述的哌啶-4-磺酰苄胺、碱和烷基卤代物或者烷基磺酸酯的摩尔比为1：2～5：3～10，加热至50～100℃搅拌12～24小时，然后冷却至室温后，经过乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、石油醚或者乙酸乙酯打浆后得到1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺。
本发明的有益效果是：本发明所述的1-烷基-哌啶-4-磺酰胺类化合物的合成方法所使用的原料价格低、成本低廉、容易得到，其通过与不同的烷基卤代物或烷基磺酸酯反应，可以合成不同烷基取代的1-烷基-哌啶-4-磺酰胺类化合物，填补了该领域的空白。且本发明合成路线短、产率高、得到的产品化学纯度高，所有反应均不需特殊生产设备，无（极）低温操作，所得中间体和最终产物都不需柱色谱和结晶纯化。本发明极大地降低了生产成本，便于工业放大生产，为市场提供高纯度产品，从而获得更高的经济效益。
附图说明
图1为本发明所述的合成路线图；
图2 为1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱图;
图3为哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱图;
图4 为1-甲基-哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱图;
图5为1-乙基-哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱图;
图6为1-异丙基-哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱图;
图7为1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的核磁氢谱图；
图8为哌啶-4-磺酰苄胺的核磁氢谱图；
图9为1-异丙基-哌啶-4-磺酰苄胺的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。
图1为本发明所述的合成路线图。其中，R=C1-C8烷基，X=Cl，Br，I，OMs，OTs。
如图1所示：1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法，包括以下步骤：
（1）1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成：将原料1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯溶于四氢呋喃（THF）溶剂中，四氢呋喃与所述的1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯的体积重量比(ml/g)为5～20:1，然后向溶液中加入碱，在碱性条件下加入苄胺，所述的碱和苄胺的加入量与1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯的摩尔比为1～3:1～2:1，在0-10℃度搅拌至反应完全（约3小时左右），向上述体系中加入水，然后通过乙酸乙酯萃取、有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到黄色固体。所述的黄色固体用石油醚或者乙酸乙酯打浆，石油醚或者乙酸乙酯与所述的黄色固体的体积重量比(ml/g)为：5～10:1，然后经过减压抽滤得到1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺白色固体，收率62%；
（2）哌啶-4-磺酰苄胺的合成：将步骤（1）得到的1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺中加入饱和的HCl甲醇或三氟醋酸甲醇溶液，饱和的HCl甲醇溶液的加入量与1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的体积重量比为5～20:1，在室温条件下反应至反应完全（约3小时左右），减压浓缩后得到白色固体，然后向白色固体中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，饱和的碳酸氢钠水溶液的加入量与白色固体的体积重量比(ml/g)为10～20:1，再通过萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到哌啶-4-磺酰苄胺，收率82%；
（3）1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成：将步骤（2）所述的哌啶-4-磺酰苄胺溶于二甲基甲酰胺（DMF）溶剂中，所述的二甲基甲酰胺与所述的哌啶-4-磺酰苄胺的体积重量比(ml/g)为5～30:1，然后向溶液中加入碱，在碱性条件下加入烷基卤代物或者烷基磺酸酯，所述的哌啶-4-磺酰苄胺、碱和烷基卤代物或者烷基磺酸酯的摩尔比为1:2～5:3～10，加热至50～100℃搅拌12～24小时，然后冷却至室温后，经过乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、石油醚或者乙酸乙酯打浆后得到1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺白色固体，纯度97%以上，收率71-88%。
其中，原料1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯可由已知专利方法 (WO2008070740, WO2007127175, WO2007050522, WO2003103669) 以4-羟基哌啶为原料方便制得，在此不再详述。
实施例1：1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯28.4克和THF 300毫升，冰水浴冷却下加入无水碳酸钠10.6克和苄胺10.7克, 0-10℃度搅拌3h至反应完全，向体系中加入200毫升水，乙酸乙酯萃取（150毫升x 3），有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体。所得粗产物用石油醚200毫升打浆，减压抽滤得白色固体19.5克，图2 为1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱图。如图2所示：HPLC纯度97.6%，收率55%。
实施例2：1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯28.4克和THF 300毫升，冰水浴冷却下加入无水碳酸钠21.2克和苄胺17.1克, 0-10℃度搅拌3h至反应完全，向体系中加入200毫升水，乙酸乙酯萃取（150毫升x 3），有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体。所得粗产物用石油醚200毫升打浆，减压抽滤得白色固体21克，收率60%。
实施例3：1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成：
在带有搅拌器的三口反应瓶中加入1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯28.4克和THF 300毫升，冰水浴冷却下加入无水碳酸钠31.8克和苄胺21.4克, 0-10℃度搅拌3h至反应完全，向体系中加入200毫升水，乙酸乙酯萃取（150毫升x 3），有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色固体。所得粗产物用石油醚200毫升打浆，减压抽滤得白色固体22克，收率62%。
实施例4：哌啶-4-磺酰苄胺的合成：
取1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺35.4克于带有搅拌器的三口瓶中，加入饱和的HCl甲醇溶液500毫升，室温下反应3小时至完全，减压下浓缩除去有机溶剂，所得白色固体加入300毫升饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取（150毫升x 3），有机相用饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后得20.9克白色产品哌啶-4-磺酰苄胺，图3为哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱图，图8为哌啶-4-磺酰苄胺的核磁氢谱图，如图3和图8所示：HPLC纯度为99.5%,收率82%。
实施例5：1-甲基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成：
于带有搅拌器的反应瓶中加入中间体哌啶-4-磺酰苄胺25.4克和DMF300毫升，然后加入碳酸钠21.2克及碘甲烷42.6克，加热至50℃左右搅拌12小时，冷却至室温，体系中加入900毫升水，乙酸乙酯萃取（300毫升x 3）。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产品用石油醚/乙酸乙酯打浆,干燥后得21.2克白色固体，收率79%。
实施例6：1-甲基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成：
于带有搅拌器的反应瓶中加入中间体哌啶-4-磺酰苄胺25.4克和DMF300毫升，然后加入碳酸钠38克及碘甲烷80克，加热至50℃左右搅拌12小时，冷却至室温，体系中加入900毫升水，乙酸乙酯萃取（300毫升x 3）。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产品用石油醚/乙酸乙酯打浆,干燥后得23.1克白色固体，收率86%。
实施例7：1-甲基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成：
于带有搅拌器的反应瓶中加入中间体哌啶-4-磺酰苄胺25.4克和DMF300毫升，然后加入碳酸钠53克及碘甲烷142克，加热至50℃左右搅拌12小时，冷却至室温，体系中加入900毫升水，乙酸乙酯萃取（300毫升x 3）。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产品用石油醚/乙酸乙酯打浆,干燥后得23.5克白色固体，图4 为1-甲基-哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱图，如图4所示：HPLC纯度98.1%,收率88%。
实施例8：1-乙基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成：
于带有搅拌器的反应瓶中加入中间体哌啶-4-磺酰苄胺25.4克和DMF200毫升，然后加入碳酸钠31.8克及溴乙烷88克，加热至80℃左右搅拌24小时。冷却至室温，体系中加入600毫升水，乙酸乙酯萃取（300毫升x 3）。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产品用石油醚/乙酸乙酯打浆,干燥后得21.4克白色固体，图5为1-乙基-哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱图，如图5所示：HPLC纯度97.7%,收率76%。
实施例9：1-异丙基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成：
于带有搅拌器的反应瓶中加入中间体哌啶-4-磺酰苄胺25.4克和DMF300毫升，然后加入碳酸钠31.8克及2-溴丙烷98.5克，加热至80℃左右搅拌24小时。冷却至室温，体系中加入900毫升水，乙酸乙酯萃取（300毫升x 3）。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产品用石油醚/乙酸乙酯打浆,干燥后得21克白色固体，图6为1-异丙基-哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱图，图9为1-异丙基-哌啶-4-磺酰苄胺的核磁氢谱图，如图6和图9所示：HPLC纯度为97.2%，收率71 %。
本发明所述的1-烷基-哌啶-4-磺酰胺类化合物的合成方法所使用的原料价格低、成本低廉、容易得到，其通过与不同的烷基卤代物或烷基磺酸酯反应，可以合成不同烷基取代的1-烷基-哌啶-4-磺酰胺类化合物，填补了该领域的空白。且本发明合成路线短、产率高、得到的产品化学纯度高，所有反应均不需特殊生产设备，无（极）低温操作，所得中间体和最终产物都不需柱色谱和结晶纯化。本发明极大地降低了生产成本，便于工业放大生产，为市场提供高纯度产品，从而获得更高的经济效益。
上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成：将原料1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯溶于溶剂中，然后在碱性条件下加入苄胺，在0-10℃搅拌至反应完全，然后通过萃取、洗涤、干燥、减压浓缩、打浆、减压抽滤得到1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺；
（2）哌啶-4-磺酰苄胺的合成：将步骤（1）得到的1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺中加入饱和的HCl甲醇或三氟醋酸甲醇溶液，在室温条件下反应至反应完全，减压浓缩后得到白色固体，然后向白色固体中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，再通过萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到哌啶-4-磺酰苄胺；
（3）1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成：将步骤（2）所述的哌啶-4-磺酰苄胺溶于溶剂，在碱性条件下加入烷基卤代物或者烷基磺酸酯，加热至50-100℃搅拌12-24小时，然后冷却至室温后，经过萃取、洗涤、干燥、减压浓缩、打浆后得到1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺。
2.根据权利要求1所述的1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法，其特征在于，步骤（1）所用的溶剂为四氢呋喃，所述的四氢呋喃与所述的1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯的体积重量比ml/g为：5～20:1。
3.根据权利要求1所述的1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的碱性条件为通过向1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯溶液中加入碱形成，其中，所述的1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯、碱和苄胺的摩尔比为1：1～3:1～2。
4.根据权利要求1所述的1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的饱和的HCl甲醇溶液的加入量与1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的体积重量比ml/g为：5～20:1。
5.根据权利要求1所述的1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的饱和的碳酸氢钠水溶液的加入量与白色固体的体积重量比ml/g为：10～20:1。
6.根据权利要求1所述的1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法，其特征在于，步骤（3）所用的溶剂为二甲基甲酰胺，所述的二甲基甲酰胺与所述的哌啶-4-磺酰苄胺的体积重量比ml/g为：5～30:1。
7.根据权利要求1所述的1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述的碱性条件为通过向哌啶-4-磺酰苄胺溶液中加入碱形成，其中，所述的哌啶-4-磺酰苄胺、碱和烷基卤代物或者烷基磺酸酯的摩尔比为1：2～5：3～10。
8.根据权利要求1所述的1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法，其特征在于，萃取过程中用的萃取剂为乙酸乙酯，洗涤过程中用的洗涤剂为饱和食盐水，干燥过程中用的干燥剂为无水硫酸钠，打浆步骤中用的材料则为石油醚或者乙酸乙酯。
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