FR2665159A1 - Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents

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Abstract

Nouveaux dérivés hétérocycliques de formule générale (I) dans laquelle: R1 est un radical phényle, thiényle ou furyle éventuellement substitué, R2 est défini comme R1 ci-dessus, et R3 est un atome d'hydrogène, ou bien R2 et R3 forment ensemble un cycle benzénique condensé et éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R6 représente un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle ou tétrazolyle-5, X représente un atome de soufre ou d'oxygène, Y représente un atome d'oxygène ou un radical méthylène et n est un nombre entier allant de 1 à 7, ainsi que leurs sels et/ou leurs isomères lorsqu'ils existent, et leur préparation. Ces nouveaux dérivés sont utiles comme antagonistes du leucotriène B4 . (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques de formule générale
Figure img00010001

dans laquelle R1 est un radical phényle, thiényle ou furyle éventuellement substitué par un ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, ou les radicaux alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, méthylènedioxy, alcoylthio, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acétamido, trifluoracétamido ou benzoylamino,
R2 est défini comme R1 ci-dessus, et R3 est un atome d'hydrogène, ou bien
R2 et R3 forment ensemble un cycle benzénique condensé et éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou un radical alcoyle ou alcoyloxy,
R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle,
R6 représente un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle ou tétrazolyle-5,
X représente un atome de soufre ou d'oxygène,
Y représente un atome d'oxygène ou un radical méthylène et n est un nombre entier allant de 1 à 7, ainsi que leurs sels et/ou leurs isomères lorsqu'ils existent et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Dans le brevet belge 724 667 ont été décrits des dérivés de la pyridine de structure
Figure img00020001

dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou entre autres phényle,
R3 est hydrogène ou alcoyle, R4 et R5 sont notamment hydrogène, alcoyle ou phényle, R7 est un radical de structure -ORg ou -SRg pour lequel; R8 est notamment alcoyle inférieur éventuellement substitué par nitro, amino ou halogène, ou benzyle, et LA3 est aryle hétérocyclique ou carbocyclique.
Ces produits sont utiles dans le domaine des anti-inflammatoires.
Dans le brevet US 3 391 146 ont été décrit des anti-inflammatoires de formule générale
Figure img00020002

dans laquelle X est O ou S, R1 et R2 sont entre autres alcoyle inférieur, R3, R4, R5 et R6 sont entre autres des radicaux alcoyloxy, alcoylthio ou phényle.
il a été trouvé maintenant, que les dérivés hétérocycliques de formule générale (I) selon l'invention, manifestent une action antagoniste des effets du leucotriène B4.
Le leucotriène B4 est un puissant médiateur de l'inflammation qui est formé à la suite de la biotransformation de l'acide arachidonique par la voie de la 5-lipoxygénase. il contribue en particulier à des phénomènes comme le chimiotactisme, l'activation cellulaire, l'exocytose d'enzymes et participe également aux dérèglements immunologiques et tissulaires. Les produits selon l'invention sont donc particulièrement intéressants dans le traitement des maladies où ce médiateur joue un rôle, notamment dans le traitement des maladies inflammatoires.
Dans la formule générale (I), lorsque les radicaux portent des substituants halogène, ces derniers peuvent être choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. il est également entendu que les radicaux et portions alcoyle cités ci-dessus contiennent 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée.
Lorsque les radicaux R4 et R5 sont différents, les produits selon l'invention présentent des formes isomères, il est entendu que ces formes isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action, en milieu basique, d'un dérivé halogéné de formule générale
Figure img00030001

dans laquelle R4, Rg, Y et n sont définis comme précédemment, R' 6 est défini comme R6 précédemment, à l'exception de représenter un radical carboxy et Hal représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale
Figure img00030002

dans laquelle R1, R2, R3 et X sont définis comme précédemment, puis lorsque l'on veut préparer un produit pour lequel R6 est un radical carboxy, transforme l'ester obtenu en un acide
La réaction s'effectue généralement en présence d'une base notamment un alcoolate alcalin, un hydrure alcalin ou un carbonate (par exemple t.butylate de potassium, éthylate de sodium, hydrure de sodium, carbonate d'argent, carbonate de potassium ou carbonate de sodium), dans un solvant organique comme un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène), un amide (par exemple le diméthylformamide) ou un oxyde (par exemple le diméthylsulfoxyde), à une température comprise entre 1000C et la température de reflux du mélange réactionnel.
De préférence on opère au moyen du dérivé bromé de formule générale (Il), mais il est également possible d'opérer à partir du dérivé chloré ou iodé.
Il est entendu que, lorsque R1 et/ou R2 portent un radical amino ou alcoylamino, ou lorsque l'on fait réagir un produit de formule générale (II) pour lequel R'6 est un radical tétrazolyle-5, il est nécessaire de protéger les radicaux amino par toute méthode qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection s'effectue par toute méthode connue pour la protection des amines et dans laquelle la mise en place du radical et son élimination n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment on opère selon les méthodes décrites par T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,
A. Wiley - Interscience Publication (1981), ou par Mc Omie,
Protective Groups in Organic Chemistry.
A titre d'exemple les radicaux protecteurs peuvent être choisis parmi méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, t butoxycarbonyle, allyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou ses dérivés substitués, trichloréthoxycarbonyle, formyle, acétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, chloracétyle, trityle, benzhydryle, benzyle ou allyle.
L'hydrolyse de l'ester s'effectue selon les méthodes habituelles, notamment en milieu basique par action d'une base alcaline comme la soude ou la potasse, en solution alcoolique ou hydroalcoolique (par exemple en milieu éthanol-eau ou méthanol-eau), à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. il est également possible d'opérer en présence d'un halogénure de lithium dans la collidine, de préférence sous atmosphère inerte, à la température de reflux du mélange réactionnel.
Selon l'invention, les dérivés hétérocycliques de formule générale (I) peuvent également être préparés par action d'un dérivé hydroxylé ou d'un thiol de formule générale
Figure img00050001

dans laquelle R4, Rg, R'6, X, Y et n sont définis comme précédemment, sur un produit de formule générale
Figure img00050002

dans laquelle R1, R2, R3 et Hal sont définis comme précédemment, puis dans le cas où l'on veut obtenir un produit pour lequel R6 est un radical carboxy, hydrolyse l'ester obtenu.
La réaction s 1effectue dans les conditions décrites précédemment pour la condensation d'un dérivé halogéné de formule générale(II) sur un dérivé hétérocyclique de formule générale (III). Il est entendu que, lorsque R1 et/ou R2 contiennent un radical amino ou alcoylamino ou lorsque l'on fait réagir un produit de formule générale (IV) pour lequel R'6 est un radical tétrazolyle-5, il est nécessaire de protéger les radicaux amino par toute méthode qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
L'hydrolyse de l'ester s'effectue comme décrit ci-dessus.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent également être obtenus à partir d'un nitrile de formule générale
Figure img00060001

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, X, Y et n sont définis comme précédemment, selon les méthodes connues pour transformer un nitrile en acide, en amide ou en un radical tétrazolyle-5.
La transformation du nitrile en amide s'effectue par hydratation en milieu acide, par exemple par traitement en milieu acide formique/acide chlorhydrique, à une température voisine de 200C.
La transformation du nitrile en acide s'effectue par hydrolyse acide ou basique, par exemple par l'acide sulfurique en milieu aqueux, à la température de reflux du mélange réactionnel ou par la potasse en milieu aqueux ou hydro-alcoolique, à la tempétature de reflux du mélange réactionnel.
La transformation du nitrile en un radical tétrazolyle-5 s'effectue par traitement par un azoture alcalin par exemple l'azoture de sodium. On opère notamment en présence de chlorure d'ammonium, dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide, diméthylacétamide par exemple), à une température comprise entre 80 et 1500C.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels Y représente un atome d'oxygène peuvent également être préparés par action d'un dérivé halogéné de formule générale
Figure img00060002

dans laquelle R4, Rg, R6 et Hal sont définis comme précédemment, sur un dérivé hydroxylé de formule générale
Figure img00070001

dans laquelle R1, R2, R3, x et n sont définis comme précédemment, puis dans le cas où l'on veut obtenir un produit pour lequel R6 est un radical alcoyloxycarbonyle, transforme l'acide obtenu en un ester.
La réaction s'effectue en milieu basique, par exemple en présence d'une base telle qu'un alcoolate alcalin, un hydrure alcalin ou un carbonate dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol, i.propanol par exemple), un amide (diméthylformamide par exemple), un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple) ou un oxyde (diméthylsulfoxyde), à une température comprise entre 50 et 1200C.
Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R6 est un radical alcoyloxycarbonyle, la transformation de l'acide en ester s'effectue selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule.
Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R6 est un radical tétrazolyle, il est nécessaire de protéger ce radical préalablement à la réaction, par toute méthode connue pour la protection des radicaux amino, qui n'altère pas le reste de la molécule.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R1 et/ou R2 contiennent un substituant amino peuvent également être obtenus à partir du dérivé correspondant pour lequel
R1 et/ou R2 portent un substituant nitro par toute méthode connue pour réduire un radical nitro en amino sans toucher au reste de la molécule.
On opère avantageusement par réduction par le chlorure stanneux, dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (I) pou,r lequel R6 représente un radical carboxy, on opère à partir de l'ester, puis transforme le produit obtenu en un acide.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R1 et/ou R2 contiennent un substituant alcoylamino ou dialcoylamino peuvent également être obtenus à partir du dérivé correspondant pour lequel R1 et/ou R2 portent un substituant amino, par toute méthode connue pour alcoyler une amine sans toucher au reste de la molécule.
La réaction peut être mise en oeuvre par action de l'orthoformiate d'éthyle ou du dérivé carbonylé correspondant, en milieu acide ou neutre, suivie de la réduction par exemple par le borohydrure de sodium.
Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (I) pour lequel R6 représente un radical carboxy, on opère avantageusement à partir de l'ester, puis transforme le produit obtenu en un acide.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels R1 et/ou R2 contiennent un substituant benzoylamino ou trifluoracétamido peuvent également être obtenus à partir du dérivé correspondant pour lequel R1 et/ou R2 portent un substituant amino, par toute méthode connue pour acyler une amine sans toucher au reste de la molécule.
La réaction s'effectue notamment par action d'un dérivé réactif de l'acide, par exemple le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif, dans un solvant organique comme un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple), un amide (diméthylacétamide, diméthylformamide par exemple), en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base oganique azotée (triéthylamine, diméthylaminopyridine, N-méthylmorpholine par exemple), à une température comprise entre -40 et +40 C.
Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (I) pour lequel R6 représente un radical carboxy, il est possible d'opérer à partir de l'ester, puis de transformer le produit obtenu en un acide.
Les dérivés hétérocycliques de formule générale (III) pour lesquels
X est un atome de soufre peuvent être préparés par action du pentasulfure de phosphore sur le dérivé hydroxylé correspondant, de formule générale (III) pour lequel X est un atome d'oxygène.
La réaction s'effectue dans un solvant organique comme par exemple le toluène à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les dérivés hétérocycliques de formule générale (III) pour lesquels
X est un atome d'oxygène et R3 est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par action d'une cétone -éthylènique de formule générale
R2O-CH=CH-RI (IX) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, sur un sel de N-carbamoylméthylpyridinium préparé selon la méthode décrite par O. ALBRECHT et al., Helv. Chim. Acta 24 , 241E (1941)], en présence d'une base comme par exemple la soude, suivie du traitement en milieu acide, à température voisine de 200C.
Les dérivés hétérocycliques de formule générale (III) pour lesquels
X est un atome d'oxygène et R2 forme avec R3 un cycle benzénique éventuellement substitué, peuvent être préparés à partir d'un cétoamide de formule générale
Figure img00090001

dans laquelle R1 est défini comme précédemment et R représente un atome d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoyloxy, par traitement en milieu acide.
La réaction s'effectue notamment dans l'acide sulfurique à une température voisine de 1000C.
Le nitrile de formule générale (VI) peut être préparé par analogie avec la méthode décrite pour la préparation des produits selon l'invention, par action d'un dérivé halogéné de formule générale >
Figure img00100001

sur un dérivé de formule générale (III).
La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
Le dérivé hydroxylé de formule générale (VIII) peut être préparé par analogie avec la méthode décrite pour la préparation des produits selon l'invention, par action d'un dérivé halogéné de formule générale
Hal-(CH2)n-OH (XII) sur un dérivé de formule générale (III).
La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
Les produits de formule générale (II), (IV), (XI) et (XII) peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après dans les exemples ou par analogie avec ces méthodes.
Les produits selon l'invention peuvent être purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Le cas échéant les isomères des produits selon l'invention peuvent être séparés selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule.
Lorsque le radical R6 représente un radical carboxy, les produits selon la présente invention peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée, selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation.Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triéthylamine, triméthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine,
NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl S-phénéthylamine, NN' -dibenzyléthylènediamine , diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine).
Lorsquel le produit de formule générale (I) porte des radicaux amino ou alcoylamino, ce dernier peut être transformé en sels d'addition avec les acides. Comme exemples de sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, nitrates, sulfates, phosphates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates ou avec des dérivés de substitution de ces composés).
Lorsque le radical R6 représente un radical tétrazolyle-5, les produits selon la présente invention peuvent être transformés en sels métalliques avec les bases fortes. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique forte sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium).
Les nouveaux dérivés hétérocycliques de formule générale (I) et leurs sels sont particulièrement intéressants dans le domaine de l'inflammation où intervient le leucotriène B4, notamment dans le domaine ostéoarticulaire. Du fait de leur affinité pour les récépteurs à leucotriène B4, ils interfèrent avec cet agoniste en bloquant son action au niveau du récepteur.
Leur affinité pour les récepteurs à leucotriène B4 a pu être mise en évidence en mesurant leur effet vis à vis du binding à leucotriène B4 tritié sur des membranes de rate de cobaye, selon une méthode inspirée de la méthode de J.B. Cheng, J. of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 236, 126 (1986). Dans cette technique les produits selon l'invention se sont montrés actifs à des concentrations comprises entre 0,5 et 5 000 nM (CI50).
Les produits sélectionnés ont également montré qu ils étaient antagonistes du leucotriène B4 dans la technique de l'antagonisme de la contraction du parenchyme pulmonaire de cobaye induit par le
LTB4 décrite par P. Sirois et coll., Pharmacology, 31, 225-236 (1985). Dans cette technique, les produits se sont montrés actifs à des concentrations comprises entre 1 à 10 000 nM.
De plus les produits selon l'invention présentent l'interêt d'être très faiblement toxiques. Leur toxicité chez la souris est généralement supérieure à 200 mg/kg par voie orale.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention.
Dans les exemples qui suivent les chromatographies sous pression sont effectuées sous une pression de 50 kPa ; les évaporations de solvants s'effectuent sous une pression de 3,3 kPa.
Exemple 1
Acide ((diphényl-4, 6 pyridyl-2 )oxy] -6 hexanoïque.
t(Diphényl-4t6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoate d'éthyle.
Une suspension obtenue en mélangeant 2,5 g de diphényl-4,6 pyridinone-2 , 3,4 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle et de 1,4 g de carbonate d'argent dans 100 cm3 de toluène est chauffée à reflux, à l'abri de la lumière, pendant 24 heures. Après filtration du mélange réactionnel, le filtrat est concentré à sec à 400C sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sous pression, sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 92-8).
Rendement obtenu : 3,7 g (94%) huile jaunâtre.
Acide [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoïque.
A une solution de 3,7 g de [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxyj-6 hexanoate d'éthyle dans 100 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,6 g de soude en pastille. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 heure et concentré ensuite à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 150 cm3 d'eau distillée. Le pH de la phase aqueuse est amené au voisinage de 5 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. On extrait ensuite avec 3 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 3 fois 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec à 400C sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est purifié par recristallisation dans 55 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (10-1).
Rendement obtenu : 2,4 g (70 ) cristaux blancs ; PF=87-880C.
La diphényl-4,6 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
A une solution de 41,6 g de benzylidèneacétophénone et de 34,4 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium (préparé selon la méthode de O. ALBRECHT et al., Helv. Chim. Acta 24 , 241E (1941)) dans 600 cm3 de méthanol, on ajoute, à température ambiante, 200 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N. La solution initialement jaune prend une coloration orange et un solide jaune précipite. On laisse agiter à température ambiante pendant 15 minutes puis on ajoute 400 cm3 d'acide acétique. La solution verte obtenue est agitée 1 heure à température ambiante. Le solvant est ensuite distillé en 4 heures sous pression atmosphérique. Le résidu solide obtenu est repris par 500 cm3 d'eau distillée.Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le solide est séparé par filtration, lavé avec 3 fois 100 cm3 d'eau distillée puis séché sous pression réduite à 600C.
Rendement obtenu : 42,5 g (71%) solide blanchâtre ; PF=209-2120C
Exemple 2
Acide diméthyl-2,2 [(diphényl-4,6 pyridyl-2Xoxy]-6 hexanoïque.
Diméthyl-2,2 ((diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 4 g de diphényl-4,6 pyridinone-2, 5,8 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle (préparé selon la méthode décrite dans le brevet EP 108 592), 2,3 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de toluène. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 95-5).
Rendement obtenu : 5 g (77%), huile brune.
Acide diméthyl-2, 2 (diphényl-4, 6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 5 g de diméthyl-2,2 L(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoate de méthyle, 1,1 g de potasse en pastille et 100 cm3 d'éthanol.
Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 8-2).
Rendement obtenu : 2,8 g (58%), cristaux blancs ; PF=109-111OC.
Exemple 3
Acide [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-7 heptanoïque.
[(Diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-7 heptanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 5 g de diphényl-4,6 pyridinone-2, 7,2 g de bromo-7 heptanoate d'éthyle, 2,8 g de carbonate d'argent et 200 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 32 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30 -60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 95-5).
Rendement obtenu : 5,9 g (73%), huile jaunâtre.
Acide l(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-7 heptanoïque.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 5,8 g de [(diphényl-4 ,6 pyridyl-2)oxy]-7 heptanoate d'éthyle, 1,2 g de potasse en pastille dissous dans 5 cm3 d'eau distillée et 180 cm3 d'éthanol.
Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 17 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 125 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (4-1).
Rendement obtenu : 4,3 g (80%), cristaux blancs ; PF=104-1060C.
Exemple 4
Acide [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-5 pentanoïque.
[(Diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-5 pentanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 4 g de diphényl-4,6 pyridinone-2, 5,1 g de bromo-5 pentanoate d'éthyle, 2,2 g de carbonate d'argent et 160 cm3 de toluène Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 30 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30 -6 0pm éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 95-5).
Rendement obtenu : 4 g (66%), huile jaunâtre.
Acide [(diphényl-4, 6 pyridyl-2)oxyl-5 pentanoïque.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 4 g de [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-7 heptanoate de méthyle, 0,9 g de potasse en pastille dissous dans 5 cm3 d'eau distillée et 130 cm3 d'éthanol.
Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 17 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 150 cm3 d'éthanol.
Rendement obtenu : 3 g (81%), cristaux blancs ; PF=160-1630C.
Exemple 5
Acide E (diphényl-4, 6 pyridyl-2 )oxyJ-4 butanoïque.
[(Diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-4 butanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 4 g de diphényl-4,6 pyridinone-2, 4,7 g de bromo-4 butanoate d'éthyle, 2,2 g de carbonate d'argent et 160 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 34 heures. Le produit est purifié par chronatographie sous pression sur gel de silice (30 -6 Opin éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 95-5).
Rendement obtenu : 4,5 g (77%), huile jaunâtre.
Acide [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-4 butanoïque.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 4,5 g de [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-7 butanoate d'éthyle, 1,1 g de potasse en pastille dissous dans 5 cm3 d'eau distillée et 130 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 140 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (5-2).
Rendement obtenu : 3 g (72%), cristaux blancs ; PF=125-1280C.
Exemple 6
Acide diméthyl-2,2 E (diphényl-4, 6 pyridyl-2 )oxy3 -7 heptanoïque.
Diméthyl-2,2 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-7 heptanoate de méthyle.
La suspension obtenue en mélangeant 4 g de diphényl-4,6 pyridinone-2 , 8,1 g de bromo-7 diméthyl-2,2 heptanoate de méthyle (préparé selon la méthode décrite dans le brevet US 4 714 762) et de 2,2 g de carbonate d'argent dans 150 cm3 de diméthylformamide est chauffée à 1000C, à l'abri de la lumière, pendant 4 jours. Le mélange réactionnel est concentré à sec à 400C sous pression réduite. L'excès de bromo-7 diméthyl-2,2 heptanoate de méthyle est distillé sous pression réduite (distillateur à boules ; 1000C O,lmbar). Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60um ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 4,5 g (67%), huile jaunâtre.
Acide diméthyl-2,2 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy] -7 heptanoïque.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 4,5 g de diméthyl-2,2 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-7 heptanoate de méthyle, 1,2 g de potasse en pastille et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 20 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 40 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (7-1).
Rendement obtenu : 2,7 g (62%), cristaux blanchâtres ; PF=98-990C.
Exemple 7
Acide méthyl-2 t(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoïque.
Méthyl-2 L (diphényl-4, 6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6 mais à partir de 2,5 g de diphényl-4,6 pyridinone-2, 5,8 g de bromo-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle (préparé selon la méthode de T.TANAKA et col., Chem. Pharm. Bull, 33, 2359-85 (1985)], 1,4 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 72 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 95-5).
Rendement obtenu : 2,4 g (59%), huile rougeâtre.
Acide méthyl-2 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 29,8 g de méthyl-2 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoate d'éthyle, 6,3 g de -potasse en pastille dissous dans 20 cm3 d'eau distillée et 500 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 325 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (12-1).
Rendement obtenu : 23,4 g (845), cristaux blanchâtres ; PF=87-880C.
Exemple 8
Acide éthyl-2 t(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoïque.
Ethyl-2 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 2,8 g de diphényl-4,6 pyridinone-2 (préparé par analogie avec la méthode décrite dans le brevet EP 108 592 à partir de butanoate de méthyle), 5,4 g de bromo-6 éthyl-2 hexanoate de méthyle, 1,6 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 31 heures puis à 1200C pendant 40 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 3,15 g (69%) huile jaune.
Acide éthyl-2 ((diphényl-4, 6 pyridyl-2)oxyj-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 3,15 g d'éthyl-2 ((diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoate de méthyle, 0,9 g de potasse en pastille dissous dans 20 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 8 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 40 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (2-1).
Rendement obtenu : 2,15 g (71%) cristaux blancs; PF=115 C.
Exemple 9
Acide éthyl-2 méthyl-2 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoïque.
Ethyl-2 méthyl-2 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6 mais à partir de 3 g de diphényl-4,6 pyridinone-2, 6,44 g de bromo-6 éthyl-2 méthyl-2 hexanoate d'éthyle [préparé selon la méthode de K.E. MOELLER,
Brenstoff-Chem.,47,10 (1966)], 1,68 g de carbonate d'argent et 110 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 121 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60um ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 3,6 g (69%) huile jaune.
Acide éthyl-2 méthyl-2 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1 mais å partir de 3,6 g d'éthyl-2 méthyl-2 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoate d'éthyle, 0,95 g de potasse en pastille dissous dans 20 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 120 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 75-25) puis par recristallisation dans 40 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (2-1).
Rendement obtenu : 1 g (28%) cristaux blancs; PF= 119-1200C.
Exemple 10
Acide diméthyl-2,2 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-8 octanoïque.
Diméthyl-2,2 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-8 octanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 6 mais à partir de 3 g de diphényl-4,6 pyridinone-2, 6,44 g de bromo-8 diméthyl-2,2 octanoate de méthyle (préparé selon la méthode décrite dans le brevet US 4 714 762), 1,68 g de carbonate d'argent et 110 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 164 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 97-3).
Rendement obtenu : 3,3 g (57%) huile jaune.
Acide diméthyl-2, 2 E (diphényl-4, 6 pyridyl-2 ) oxy] -8 octanoïque.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 3,5 g de diméthyl-2,2 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-8 octanoate de méthyle, 0,96 g de potasse en pastille dissous dans 60 cm3 d'eau distillée et 60 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 23 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 95-5) puis par recristallisation dans 40 cm3 d'un mélange n-pentane-diisopropyléther (1-1).
Rendement obtenu : 0,94 g (28%) cristaux blancs; PF=80 C.
Exemple 11 [(Diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoate de més,xYle.
En opérant comme décrit à l'exemple 1, mais à partir de bromo-6 hexanoate de méthyle, on obtient après chromatographie sous pression le ((diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanoate de méthyle.
Rendement obtenu : 0,38 g ( 73%) cristaux blancs ; PF=57-58 C.
Exemple 12
Acide ([(chloro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoique.
< L(Chloro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 4 g de (chloro-4 phényl)-4 phenyl-6 pyridinone-2, 4,8 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 2 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 45 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30 -6 Oum ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 3,2 g (53%), huile jaunâtre.
Acide ([(chloro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 3,2 g de {t(chloro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle, 1,4 g de potasse en pastille dissous dans 50 cm3 d'eau distillée et 150 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 120 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (5-1).
Rendement obtenu : 0,7 g (23%) cristaux blancs ; PF=108-1100C.
La (chloro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 10 g de (chloro-4 phényl)-3 phényl-1 propène-2 one-1, 7,1 g de chlorure de
N-carbamoylméthylpyridinium, 150 cm3 de méthanol, 40 cm3 d'une solution aqueuse de soude IN et 80 cm3 d'acide acétique. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: chlorure de méthylène-méthanol 95-5).
Rendement obtenu : 9 g (77,5%), solide jaunâtre ; PF=241-2430C.
Exemple 13
Acide diméthyl-2,2 < (chloro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
Diméthyl-2,2 ([ (chloro-4 phényl ) -4 phényl-6 pyridyl-2loxy}-6 hexanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 4 g de (chloro-4 phényl > -4 phényl-6 pyridinone-2, 7,2 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 2,5 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 93 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 95-5).
Rendement obtenu : 3,8 g (61%), huile jaunâtre.
Acide diméthyl-2,2 ((chloro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3,8 g de diméthyl2,2 {t(chloro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate de méthyle, 0,73 g de potasse en pastille dissous dans 5 cm3 d'eau distillée et 150 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 25 heures. Le produit est purifié par recristal lisation dans 50 cm3 de diisopropyléther.
Rendement obtenu : 2 g (54%), cristaux blancs ; PF=101-103 C.
Exemple 14 (((Chloro-4 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 4 g de (chloro-4 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2, 4,8 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 2 g de carbonate d'argent et 250 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 48 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1) et par recristallisation dans 88 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (6-1).
Rendement obtenu : 3 g (57%), cristaux blancs ; PF=84-850C
La (chloro-4 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 10 g de (chloro-4 phényl)-1 phényl-3 propène-2 one-1, 7,1 g de chlorure de
N-carbamoylméthylpyridinium, 150 cm3 de méthanol, 40 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 80 cm3 d'acide acétique. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60Fun ; éluant: chlorure de méthylène-méthanol 95-5).
Rendement obtenu : 6,7 g (58%), solide blanchâtre ; PF=266-2680C
Exemple 15
Acide ((chloro-4 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxyl-6 hexanoique.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3 g de ([(chloro-8 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle, 0,6 g de potasse en pastille et 150 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 135 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (20-7).
Rendement obtenu : 1,7 g (61%), cristaux blancs ; PF=103-1050C.
Exemple 16
Acide ([(méthoxy-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy-6 hexanoïque.
< [(Méthoxy-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2Joxy}-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 4 g de (méthoxy-4 phényl)-4 phenyl-6 pyridinone-2, 4,8 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 2 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 25 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 85-15).
Rendement obtenu : 3 g (50%), solide jaunâtre.
Acide (L(méthoxy-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxyJ-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3 g de ([(méthoxy-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle, 0,6 g de potasse en pastille et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 150 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (2-1).
Rendement obtenu : 1,7 g (61%) cristaux blancs ; PF=74-760C.
La (méthoxy-4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 10 g de (méthoxy-4 phényl)-3 phényl-1 propène-2 one-1, 7,2 g de chlorure de
N-carbamoylméthylpyridinium, 120 cm3 de méthanol, 40 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 80 cm3 d'acide acétique. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: chlorure de méthylène-méthanol 96-4).
Rendement obtenu : 8 g (69%), solide jaunâtre ; PF=227-2290C
Exemple 17
Acide diméthyl-2,2 (i(méthoxy-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)6 hexanoïque.
Diméthyl-2,2 < [(méthoxy-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 1,47 g de (méthoxy-4 phényl)-4 phenyl-6 pyridinone-2, 2,5 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle 0,7 g de carbonate d'argent et 70 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 68 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60wn ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 1,5 g (65%), huile incolore.
Acide diméthyl-2,2 { [ (méthoxy-4 phényl ) -4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoique.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 1,5 g de diméthyl2,2 {(méthoxy-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate de méthyle, 0,4 g de potasse en pastille et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 45 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (8-1).
Rendement obtenu : 0,98 g (67%), cristaux blancs ; PF=108,50C.
Exemple 18
Acide méthyl-2 ([(méthoxy-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxyj-6 hexanoïque.
Méthyl-2 ([(méthoxy-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6 mais à partir de 2,5 g de (méthoxy-4 phényl)-4 phenyl-6 pyridinone-2, 4,2 g de bromo-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 1,2 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 40 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60um ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 2,8 g (71%) huile incolore.
Acide méthyl-2 < [(méthoxy-4 phényl) -4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 2,8 g de méthyl-2 f(méthoxy-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle, 0,7 g de potasse en pastille et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 90 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (8-1).
Rendement obtenu : 1,9 g (72%), cristaux blancs ; PF=860C.
Exemple 19
Acide (((méthoxy-4 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,7 g de (méthoxy-4 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2, 3,3 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 1,3 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 25 heures. Le produit est utilisé directement dans la réaction suivante après purification par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1). On opère alors comme à l'exemple 1, mais à partir du {t(méthoxy-4 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2loxy}-6 hexanoate d'éthyle obtenu précédemment, de 0,64 g de potasse en pastille et de 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures 30 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 120 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (5-1).
Rendement obtenu : 1,9 g (50%), cristaux blancs ; PF=88-900C.
La (méthoxy-4 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 10 g de (méthoxy-4 phényl)-1 phényl-3 propène-2 one-1, 7,2 g de chlorure de
N-carbamoylméthylpyridinium, 120 cm3 de méthanol, 40 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 80 cm3 d'acide acétique. Au solide résiduel obtenu, on ajoute 30 cm3 d'acétone et agite pendant 30 minutes. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 2 fois 10 cm3 d'acétone puis séché à 400C sous pression réduite.
Rendement obtenu : 4,4 g (38%), solide blanchâtre ; PF=243-2450C
Exemple 20
Acide E[(trifluorométhyl-4 phényl) -6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 2 g de (trifluorométhyl-4 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2, 2,1 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 0,87 g de carbonate d'argent et 60 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 48 heures. Le produit est utilisé directement dans la réaction suivante après purification par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 97-3). On opère alors comme à l'exemple 1, mais à partir du E[(trifluorométhyl-4 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2] oxy)-6 hexanoate d'éthyle obtenu précédemment, de 0,72 g de potasse en pastille 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 25 heures.Le produit est purifié par recristallisation dans 36 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (5-1).
Rendement obtenu : 1 g (37%), cristaux blancs ; PF=113-1140C,
La (trifluorométhyl-4 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 10 g de (trifluorométhyl-4 phényl)-1 phényl-3 propène-2 one-1 (préparé selon la méthode de M.L. ASH et al, J. Org. Chem. 37, 106 (1972), 6,2 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 130 cm3 de méthanol, 40 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 60 cm3 d'acide acétique. Après hydrolyse, la phase aqueuse est extraite par 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques jointes sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec à 400C sous pression réduite.Le résidu solide obtenu est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: chlorure de méthylène-méthanol 97-3).
Rendement obtenu : 3,5 g (30%), solide blanchâtre.
Exemple 21
Acide ([di(chloro-4 phényl)-4,6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 4,5 g de di (chloro-4 phényl)-4,6 pyridinone-2, 4,8 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 2 g de carbonate d'argent et 250 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 72 heures. Le produit est utilisé directement dans la réaction suivante après purification par chromatographie sous pression sur gel de silice (30 -60Frm éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 925-75). [L'excès de bromo-6 hexanoate d'éthyle est distillé sous pression réduite (distillateur à boules ; 1000C - 0,1mbar)]. On opère alors comme à l'exemple 1, mais à partir du < di(chloro-4 phényl)-4,6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle obtenu précédemment, de 0,22 g de potasse en pastille et de 50 cm3 d'éthanol.Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 65 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (10-3).
Rendement obtenu : 0,38 g (6%), cristaux blancs ; PF=84-860C.
La di(chloro-4 phényl)-4,6 pyridinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 12 g de di(chloro-4 phényl)-1,3 propène-2 one-l, 7,5 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 150 cm3 de méthanol, 50 cm3 d'une solution aqueuse de soude IN et 100 cm3 d'acide acétique. Au solide résiduel obtenu, on ajoute 300 cm3 de chlorure de méthylène et agite pendant 30 minutes. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 2 fois 50 cm3 chlorure de méthylène puis séché à 400C sous pression réduite.
Rendement obtenu : 7,6 g (55,5%), solide blanc; PF=297-2980C.
Exemple 22
Acide ([(méthyl-4 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque,' {((Méthyl-4 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 6,5 g de (méthyl-4 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2, 9,5 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 2,1 g de carbonate d'argent et 250 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 90 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30 -60um ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 96-4).
Rendement obtenu : 3 g (29%), huile jaunâtre.
Acide lE(méthyl-4 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3 g de (((méthyl-4 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle, 0,6 g de potasse en pastille dissous dans 10 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. L'huile résiduelle obtenue est cristallisée dans 100 cm3 de n-hexane. Après 1 heure d'agitation le produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 2 fois 50 cm3 de n-hexane puis séché à 400C sous pression réduite.
Rendement obtenu : 2 g (729), cristaux blancs ; PF=76-780C.
La (méthyl-4 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 7,6 g de (méthyl-4 phényl)-l phényl-3 propène-2 one-1, 5,9 g de chlorure de
N-carbamoylméthylpyridinium, 120 cm3 de méthanol, 35 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 65 cm3 d'acide acétique. Le produit est purifié par deux chromatographies successives sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: chlorure de méthylène-méthanol 97-3 puis 96-4).
Rendement obtenu : 6,5 g (73%), solide blanchâtre.
Exemple 23
Acide {[(chloro-4 phényl)-6 (méthoxy-4 phényl)-4 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoïque .
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 4,5 g de (chloro-4 phényl)-6 (méthoxy-4 phényl)-4 pyridinone-2, 4,8 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 2 g de carbonate d'argent et 250 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 72 heures. Le produit obtenu est utilisé directement dans la réaction suivante après purification par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1). On opère alors comme à l'exemple 1, mais à partir du < [(chloro-4 phényl)-6 (méthoxy-4 phényl)-4 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle obtenu précédemment, de 0,14 g de potasse en pastille et de 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et 45 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 45 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (2-1).
Rendement obtenu : 0,37 g (6%) cristaux jaunâtres ; PF=110-1120C.
La (chloro-4 phényl)-6 (méthoxy-4 phényl)-4 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 10 g de (chloro-4 phényl)-l (méthoxy-4 phényl)-3 propène-2 one-l, 6,4 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 150 cm3 de méthanol, 45 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 90 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 8,5 g (74%), solide jaunâtre; PF= 2640C.
Exemple 24
Acide < [(chloro-4 phényl)-4 (méthoxy-4 phényl)-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 6 mais à partir de 3,4 g de (chloro-4 phényl)-4 (méthoxy-4 phényl)-6 pyridinone-2, 3,7 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 1,5 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 137 heures. Le produit obtenu est utilisé directement dans la réaction suivante après purification par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60Fun ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1). On opère alors comme à l'exemple 1, mais à partir de 3,1 g de ([(chloro-4 phényl)-4 (méthoxy-4 phényl)-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle obtenu précédemment, de 0,6 g de potasse en pastille et de 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures.Le produit est purifié par recristallisation dans 130 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (8-5).
Rendement obtenu : 2,1 g (45%), cristaux blancs; PF=129-1300C.
La (chloro-4 phényl)-4 (méihoxy-4 phényl)-6 pyridinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 7,3 g de (chloro-4 phényl)-3 (méthoxy-4 phényl)-1 propène-2 one-1, 4,6 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 100 cm3 de méthanol, 30 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 60 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 6,4 g (77%), solide blanc; PF=2700C.
Exemple 25
Acide f[(fluoro-2 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
< [(Fluoro-2 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 3 g de (fluoro-2 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 5,05 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle 1,6 g de carbonate d'argent et 120 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 76 heures puis 47 heures à 1400C. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 3,5 g (76%), huile jaune.
Acide ([(fluoro-2 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3,5 g de < [(fluoro-2 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy > -6 hexanoate d'éthyle, 0,96 g de potasse en pastille et 200 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 100 cm3 d'un mélange n-hexaneacétate d'éthyle (4-1).
Rendement obtenu : 2,2 g (67%), cristaux blancs ; PF=100-1010C.
La (fluoro-2 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante :
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 16,8 g (fluoro-2 phényl)-3 phényl-1 propène-2 one-1 (préparée selon la méthode de
N.L. SILVERet D.W. BOYKIN, J. Org. Clef., 35, 759 (1970)), 12,8 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 250 cm3 de méthanol, 80 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 160 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 15,5 g (79%), solide blanc; PF=211-2130C.
Exemple 26
Acide ([phényl-6 (trifluorométhyl-4 phényl)-4 pyridyl-2]oxyl-6 hexanoique.
< (Phényl-6 (trifluorométhyl-4 phényl) -4 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à 1 'exemple 6 mais à partir de 8 g de phényl-6 (trifluorométhyl-4 phényl)-4 pyridinone-2, 8,5 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 3,5 g de carbonate d'argent et 250 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 144 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 6,85 g (59%), huile jaunâtre.
Acide ([phényl-6 (trifluorométhyl-4 phényl)-4 pyridyl-2joxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 6,85 g de < (phényl-6 (trifluorométhyl-4 phényl ) -4 pyridyl-2]oxy) -6 hexanoate d'éthyle, 1,25 g de potasse en pastille et 200 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 110 cm3 d'un mélange n-hexaneacétate d'éthyle (10-1).
Rendement obtenu : 5,4 g (84%), cristaux blancs ; PF=90-910C.
La phényl-6 (trifluorométhyl-4 phényl}-4 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 18,6 g de phényl-1 (trifluorométhyl-4 phényl)-3 propène-2 one-1 (préparée selon la méthode de C. REICHARDT ET R. MUELLER, Annalen der Chemie, 1937 (1976)), 11,6 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 200 cm3 de méthanol, 70 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 140 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 16,2 g (76%), solide blanchâtre; PF=228-2290C.
Exemple 27
Acide {t(méthoxy-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
([(Méthoxy-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6 mais à partir de 6 g de (méthoxy-3 phényl)-4 phenyl-6 pyridinone-2, 7,2 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 3 g de carbonate d'argent et 200 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 144 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30 -60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 5,8 g (63%), huile incolore.
Acide {t(méthoxY-3 phényl) -4 phényl-6 pyridyl-2loxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 5, 8g de < [(méthoxy-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle, 1,2 g de potasse en pastille et 200 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 135 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (20-7).
Rendement obtenu : 4,1 g (76%), cristaux blancs ; PF=115-1160C.
La (méthoxy-3 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 15,1 g de (méthoxy-3 phényl)-3 phényl-1 propène-2 one-1 (préparée selon la méthode de
P. PFEIFFER, Annalen der Chemie, 412, 253 (1916)), 10,9 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 200 cm3 de méthanol, 65 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 130 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 12,2 g (69,5%), solide jaunâtre ; PF=187-!880C.
Exemple 28
Acide < L(méthoxy-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 diméthyl-2,2 hexanoïque.
(E (Méthoxy-3 phényl ) -4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 6 mais à partir de 3 g de (méthoxy-3 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 5,1 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1,5 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1O00C pendant 100 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60um ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 1,8 g (38,5%), huile jaune.
Acide ([(méthoxy-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 diméthyl-2,2 hexanoique.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 1,8 g de ((méthoxy-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 0,5 g de potasse en pastille et 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 45 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (2-1).
Rendement obtenu : 1,4 g (80%), cristaux blancs ; PF=890C.
Exemple 29 -
Acide ([di(méthoxy-4 phényl)-4,6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 1,5 g de di(méthoxy-4 phényl)-4,6 pyridinone-2, 1,64 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 0,7 g de carbonate d'argent et 50 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 28 heures. Le produit obtenu est utilisé directement dans la réaction suivante, après purification par chromatographie sous pression sur gel de silice (30 -601fm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 85-15). On opère comme à l'exemple 1, mais à partir du ([di(méthoxy-4 phényl ) -4,6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d' éthyle obtenu précédemment, de 0,33 g de potasse en pastille et de 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 48 heures.Le produit est purifié par recristallisation dans 45 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (2-1).
Rendement obtenu : 1,1 g (55%), cristaux blancs ; PF=118 C.
La di(méthoxy-4 phényl)-4,6 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 10 g de di(méthoxy-4 phényl)-1,3 propène-2 one-1, 6,4 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 150 cm3 de méthanol, 45 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 90 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 8,2 g (72%), solide jaunâtre; PF=260-2620C.
Exemple 30
Acide ([(fluoro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
(i(Fluoro-4 phényl ) -4 phényl-6 pyridyl-2]oxy-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6 mais à partir de 4 g de (fluoro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 6,7 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 2,1 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 68 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60um ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 5,3 g (85%) huile jaune.
Acide {t(fluoro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 5,3 g de < [(fluoro-4 phényl > -4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle, 1,4 g de potasse en pastille et de 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 100 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (4-1).
Rendement obtenu : 3,2 g (65%), cristaux blancs ; PF=95-960C.
La (fluoro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 14,1 g (fluoro-4 phényl)-3 phényl-1 propène-2 one-1 (préparée selon la méthode de
N.L. SILVER et D.W. BOYKIN, J. Org. Chem., 35, 759 (1970)), 10,7 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 100 cm3 de méthanol, 70 cm3 d'une solution aqueuse de soude IN et 140 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 6,1 g (37%), solide blanchâtre; PF=2150C.
Exemple 31
Acide < (fluoro-4 phényl > -4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 diméthyl-2,2 hexanoïque.
([(Fluoro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2joxy}-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 6 mais à partir de 2 g de (fluoro-4 phenyl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 2,7 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1 g de carbonate d'argent et 80 cm3 de diméthylformamide Le mélange réactionnel est chauffé à 10001C pendant 120 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 95-5).
Rendement obtenu : 2,35 g (74%) huile jaunâtre,
Acide < [(f luoro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 diméthyl-2,2 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 2,35 g de < [(fluoro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2Zoxy}-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 0,5 g de potasse en pastille dissous dans 60 cm3 d'eau distillée et 60 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 108 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (25-2).
Rendement obtenu : 1 g (45%) cristaux blancs ; PF=119-1210C.
Exemple 32
Acide ([(fluoro-4 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
< [(Fluoro-4 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-23Oxy}-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6 mais à partir de 4 g de (fluoro-4 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2, 6,7 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 2,1 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 98 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 5,6 g (90%) huile jaune.
Acide < [(fluoro-4 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple I mais à partir de 5,6 g de ([(fluoro-4 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle, 1,4 g de potasse en pastille et 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 40 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (3-1).
Rendement obtenu : 3,3 g (63%) cristaux blancs ; PF=94-950C.
La (fluoro-4 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple li mais à partir de 13,4 g de (fluoro-4 phényl)-1 phényl-3 propène-2 one-1, 10,2 g de chlorure de
N-carbamoylméthylpyridinium, 120 cm3 de méthanol, 65 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 130 cm3 d'acide acétique. Au solide résiduel obtenu, on ajoute 100 cm3 d'acétone et agite pendant 30 minutes. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 2 fois 10 cm3 d'acétone puis séché à 400C sous pression réduite.
Rendement obtenu : 8,2 g (52%) solide blanchâtre; PF=2200C.
Exemple 33
Acide ([(fluoro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoique.
([(Fluoro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6 mais à partir de 3 g de (fluoro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2, 5,05 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 1,6 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 70 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 3,1 g (67%) huile incolore.
Acide ([(fluoro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3,1 g de ([(fluoro-2 phényl)-6 phényl-4 pyndyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle, 0,84 g de potasse en pastille et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 40 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (3-1).
Rendement obtenu : 2,4 g (83%) cristaux blancs ; PF=86-870C.
La (fluoro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 12,1 g de (f luoro-2 phényl) -1 phényl-3 propène-2 one-1 (préparée selon la méthode décrite dans le brevet US 3 925 408), 9,2 g de chlorure de
N-carbamoylméthylpyridinium, 150 cm3 de méthanol, 60 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 120 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 9 g (63%) solide blanc; PF=224-2250C.
Exemple 34
Acide ([(méthoxy-3 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 6 mais à partir de 4 g de (méthoxy-3 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2, 6,4 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 2 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C pendant 164 heures. Le produit obtenu est utilisé directement dans la réaction suivante après purification par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pin ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1). On opère alors comme à l'exemple 1 mais à partir du < [(méthoxy-3 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle obtenu précédemment, de 1,34 g de potasse en pastille et de 150 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 80 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (3-1).
Rendement obtenu : 3,3 g (59g) cristaux blancs ; PF=91 C.
La (méthoxy-3 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 16,5 g (méthoxy-3 phényl)-1 phényl-3 propène-2 one-1 (préparée selon la méthode de
K. ANWERS et H. BRINK, Annalen der Chemie, 493, 218 (1932)), 11,9'g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 200 cm3 de méthanol, 75 cm3 d'une solution aqueuse de soude IN et 150 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 14,1 g (73%) solide blanchâtre; PF=202-2030C.
Exemple 35
Acide < [(dichloro-3,4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy]-6 hexa noïque .
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 4 g de (dichloro-3,4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 5,6 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 1,75 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 101 heures. Le produit obtenu est utilisé directement dans la réaction suivante, après purification par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1). On opère alors comme à l'exemple 1, mais à partir du ([(dichloro-3,4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle obtenu précédemment, de 1,3 g de potasse en pastille et de 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 60 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (2-1).
Rendement obtenu : 3,0 g (52%) cristaux blancs ; PF=1010C.
La (dichloro-3,4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 13,5 g (dichloro-3,4 phényl)-3 phényl-1 propène-2 one-1, 8,4 g de chlorure de
N-carbamoylméthylpyridinium, 120 cm3 de méthanol, 55 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 110 cm3 d'acide acétique. Au solide résiduel obtenu, on ajoute 250 cm3 d'acétone et agite pendant 30 minutes. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 2 fois 50 cm3 d'acétone puis séché à 40 C sous pression réduite.
Rendement obtenu : 10,6 g (69%) solide blanchâtre; PF=2470C.
Exemple 36
Acide < [(méthyl-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2)oxy)-6 hexanoïque.
< [(Méthyl-4 phényl) -4 phényl-6 pyridyl-2 ]oxy) -6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 3 g de (méthyl-4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 5,1 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 1,6 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 95 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60un ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 3,5 g (75%) huile jaunâtre.
Acide < [(méthyl-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3,5 g de < [(méthyl-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle, 0,9 g de potasse en pastille et 200 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 10 heures et 15 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 45 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (2-1).
Rendement obtenu : 1,8 g (55%) cristaux blancs ; PF=101-1020C.
La (méthyl-4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 19,6 g de (méthyl-4 phényl)-3 phényl-1 propène-2 one-1, 15,2 g de chlorure de
N-carbamoylméthylpyridinium, 300 cm3 de méthanol, 90 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 180 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 18,5 g (80%) solide jaunâtre; PF=2480C.
Exemple 37
Acide ([(chloro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
< [(Chloro-3 phényl) -4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 5 g de (chloro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 8 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 2,5 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 72 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 5,6 g (74%) huile jaunâtre.
Acide l[(chloro-3 phényl) -4 phényl-6 pyridyl-2 j oxy) -6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 5,6 g de ([(chloro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle, 1,1 g de potasse en pastille dissous dans 10 cm3 d'eau distillée et 150 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 80 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (7-1).
Rendement obtenu : 2,8 g (53,5%) cristaux blancs ; PF=61-630C.
La (chloro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 18 g de (chloro-3 phényl)-3 phényl-1 propène-2 one-1, 13 g de chlorure de
N-carbamoylméthylpyridinium, 300 cm3 de méthanol, 35 cm3 d'une solution aqueuse de soude 2N et 70 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 18,5 g (88,5%) solide jaunâtre ; PF=209-2100C
Exemple 38 < [(chloro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate de sodium {t(Chloro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 3 g de (chloro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2, 4,8 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 1,48 g de carbonate d'argent et 120 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 120 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 95-5).
Rendement obtenu : 2 g (45%) huile jaunâtre.
< [(chloro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate de sodium
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 2 g de ([(chloro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle, 0,53 g de potasse en pastille dissous dans 50 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures. Après traitement, l'acide obtenu (1,4 g) est repris dans 5 cm3 d'acétone et traité avec 0,13 g de soude en pastilles. Après 20 minutes d'agitation à température ambiante, on ajoute 50 cm3 d'éther éthylique. Le produit qui précipite est filtré et séché à 400C sous pression réduite.
Rendement obtenu : 1 g (68%) solide blanc ; PF=2550C(dec.)
La (chloro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 15,5 g de (chloro-2 phényl)-1 phényl-3 propène-2 one-1 (préparée selon la méthode de
A.H. BLATT, J. Am. Chem. Soc., 53, 1133 (1931)), 11 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 150 cm3 de méthanol, 75 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 150 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 13,4 g (75%) solide jaunâtre ; PF=213 C.
Exemple 39
Acide < [(chloro-2 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2loxy)-6 hexanoïque.
{tlChloro-2 phényl > -4 phényl-6 pyridyl-2loxy}-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 3 g de (chloro-2 phényl)-4 phenyl-6 pyridinone-2, 4,8 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 1,5 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 54 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 2,95 g (65 ) huile orange.
Acide ([(chloro-2 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,9 g de < [(chloro-2 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle, 0,77 g de potasse en pastille et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 heure et 40 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 120 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (5-1).
Rendement obtenu : 1,83 g (68%) cristaux blancs ; PF=730C.
La (chloro-2 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 16,6 g de (chloro-2 phényl)-3 phényl-1 propène-2 one-1, 11,8 g de chlorure de
N-carbamoylméthylpyridinium, 100 cm3 de méthanol, 75 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 150 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 8 g (41,5%) solide jaunâtre ; PF=2380C
Exemple 40
Acide ([(chloro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 méthyl-2 hexanoïque.
< [(Chloro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 2,1 g de (chloro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 3,4 g de bromo-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, I g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 75 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 93-7).
Rendement obtenu : 2,1 g (64 ) huile jaune.
Acide < [(chloro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 méthyl-2 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,1 g de ([(chloro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy > -6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 0,4 g de potasse en pastille dissous dans 10 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 85 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (16-1).
Rendement obtenu : I g (512) cristaux blancs; PF=55-570C.
Exemple 41
Acide ([(chloro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 méthyl-2 hexanoïque.
< [(Chloro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 3 g de (chloro-4 phényl)-4 phenyl-6 pyridinone-2, 3,35 g de bromo-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 1,5 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 75 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1 > .
Rendement obtenu : 2,3 g (49 ) huile jaune.
Acide < [(chloro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2joxy > -6 méthyl-2 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,3 g de < [(chloro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy > -6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 0,6 g de potasse en pastille dissous dans 20 cm3 d'eau distillée et 80 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 60 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (5-1).
Rendement obtenu : 1,25 g (58%) cristaux blancs ; PF=97-980C.
Exemple 42
Acide < [(chloro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 diméthyl-2,2 hexanoïque.
([(Chloro-3 phényl) -4 phényl-6 pyridyl-2] oxy)-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 3 g de (chloro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 5,3 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle 1,5 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C pendant 67 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60Fun ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 3,9 g (80%) solide blanc; PF=56-570C
Acide ([(chloro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 diméthyl-2,2 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3,9 g de < [(chloro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2loxy) -6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1 g de potasse en pastille dissous dans 20 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 8 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 50 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (4-1).
Rendement obtenu : 2,65 g (70%) cristaux blancs ; PF=118 C.
Exemple 43
Acide ([(fluoro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy}-6 méthyl-2 hexanoïque.
([(Fluoro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy}-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 3 g de (fluoro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2, 3,7 g de bromo-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 1,6 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 70 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 3 g (63%) huile jaune.
Acide < [(f luoro-2 phényl > -6 phényl-4 pyridyl-2]oxy > -6 méthyl-2 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,9 g de < [(fluoro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 0,77 g de potasse en pastille dissout dans 10 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 10 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 50 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (9-1).
Rendement obtenu : 1,85 g (68%) cristaux blancs ; PF=870C
Exemple 44
Acide ([(fluoro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 diméthyl-2,2 hexanoïque.
< [ (Fluoro-2 phényl ) -6 phényl-4 pyridyl-2] oxy)-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 2 g de (fluoro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2, 3,6 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 120 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 2,2 g (70%) huile jaune.
Acide {t(fluoro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy}-6 diméthyl-2,2 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,2 g de < (fluoro-2 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 0,6 g de potasse en pastille et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 8 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 40 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (3-1).
Rendement obtenu : 1,6 g (76 ) cristaux blancs ; PF=1330C
Exemple 45
Acide < [( fluoro-3 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy-6 hexanoïque.
([(Fluoro-3 phényl ) -6 phényl-4 pyridyl-2]o'cy-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 3 g de (fluoro-3 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2, 5,04 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 1,6 g de carbonate d'argent et 120 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 120 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60Fun ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 95-5).
Rendement obtenu : 2,8 g (61%) huile incolore.
Acide < ((fluoro-3 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,8 g de < [(fluoro-3 phényl)-6 phényl-4 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle, 0,77 g de potasse en pastille dissous dans 50 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures et 15 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 60 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (5-1).
Rendement obtenu : 2,1 g (81%) cristaux blancs ; PF=930C.
La (fluoro-3 phényl)-6 phényl-4 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 14,7 g (fluoro-3 phényl)-l phényl-3 propène-2 one-1 (préparée selon la méthode de
R.E. LYLE et L.P. PARADIS, J. Am. Chem. Soc., 77, 6667 (1955)), 11,2 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 100 cm3 de méthanol, 75 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 150 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 12,3 g (71%) solide beige; PF=2480C.
Exemple 46
Acide ([(fluoro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoïque.
([(Fluoro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 3 g de (fluoro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 5,05 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 1,6 g de carbonate d'argent et 120 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 92 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de - silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-I).
Rendement obtenu : 3,75 g (80%) huile jaune.
Acide {t(fluoro-3 phényl > -4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3,7 g de < [(fluoro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle, 1 g de potasse en pastille et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 100 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (4-1).
Rendement obtenu : 2,3 g (67%) cristaux blancs ; PF= 930C.
La (fluoro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 12,7 g de (fluoro-3 phényl)-3 phényl-l propène-2 one-l (préparée selon la méthode de
N.L. SILVER et D.W. BOYKIN, J. Org. Chem., 35, 759 (1970)), 9,7 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 150 cm3 de méthanol, 60 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 120 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 14,3 g (96%) solide jaunâtre ; PF= 2010C
Exemple 47
Acide ([(fluoro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 méthyle-2 hexanoïque.
< [(Fluoro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2 ] oxy) -6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 3 g de (f luoro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 3,35 g de bromo-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 1,6 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 75 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 2,25 g (47%) huile jaune.
Acide < [(f luoro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 méthyl-2 hexanoïgue.
On opère comme à l'exemple I mais à partir de 2,25 g de {([(fluoro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 0,6 g de potasse en pastille dissous dans 20 cm3 d'eau distillée et 80 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 108 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (25-2).
Rendement obtenu : 1,4 g (67%) cristaux jaunâtres; PF=101 C.
Exemple 48
Acide {[(fluoro-4 phényl)-4 (fluoro-2 phényl > -6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoïque.
{[(Fluoro-4 phényl)-4 (fluoro-2 phényl)-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 3 g de (f luoro-4 phényl)-4 (fluoro-2 phényl)-6 pyridinone-2, 4,7 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 1,46 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 71 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 3,4 g (75t) huile jaune.
Acide ([(fluoro-4 phényl)-4 (fluoro-2 phényl)-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 3,4 g de < (fluoro-4 phényl)-4 (fluoro-2 phényl > -6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle, 0,9 g de potasse en pastille et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 50 cm3 d'un mélange n-hexaneacétate d'éthyle (7-3).
Rendement obtenu : 2,4 g (76%) cristaux blancs ; PF=860C.
La (fluoro-4 phényl)-4 (f luoro-2 phényl)-6 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 19,2 g de (fluoro-4 phényl)-3 ( fluoro-2 phényl)-1 propène-2 one-1, 13,5 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 150 cm3 de méthanol, 85 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 160 cm3 d'acide acétique. Au solide résiduel obtenu, on ajoute 150 cm3 d'éther éthylique et agite pendant 30 minutes. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 2 fois 20 cm3 de méthanol puis séché à 400C sous pression réduite.
Rendement obtenu : 13,1 g (59%) solide jaunâtre ; PF= 225-226 C.
Exemple 49
Acide < (méthoxy-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 méthyl-2 hexanoïque.
< (Méthoxy-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 3 g de (méthoxy-3 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 3,7 g de bromo-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 1,5 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 70 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60 m ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 3,15 g (67%) huile jaune.
Acide {[(méthoxy-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 méthyl-2 hexanoique.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3 g de < [(méthoxy-3 phényl)-4 -4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 0,77 g de potasse en pastille dissous dans 20 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 10 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 50 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (10-1).
Rendement obtenu : 1,9 g (68%) cristaux blancs ; PF=1030C.
Exemple 50
Acide < [( méthylthio-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoïque.
< [(Méthylthio-4 phényl) -4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 3 g de (méthylthio-4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 4,6 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 1,4 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1100C pendant 48 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-I).
Rendement obtenu : 1,9 g (43%) solide blanc; PF= 550C.
Acide {(méthylthio-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 1,9 g de {[(méthylthio-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle, 0,5 g de potasse en pastille et 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 heure et 30 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 120 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (2-1).
Rendement obtenu : 1,2 g (67%) cristaux blancs ; PF=104,50C.
La (méthylthio-4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 9 g de (méthylthio-4 phényl)-3 phényl-l propène-2 one-1 (préparée selon la méthode de
D.E. RIVETT et al., Aust. J. Chem., 32, 1601 (1979)), 6,1 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 100 cm3 de méthanol, 40 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 80 cm3 d'acide acétique. Le produit est purifié par deux chromatographies successives sous pression sur gel de silice (30-60um ; éluants: n-hexane-acétate d'éthyle (9-1) puis chlorure de méthylène-méthanol (95-5)). Au solide résiduel obtenu, on ajoute 100 cm3 d'acétone et agite pendant 30 minutes.Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 2 fois 10 cm3 d'acétone puis séché à 400C sous pression réduite.
Rendement obtenu : 4 g (39%) solide jaune ; PF=2280C.
Exemple 51
Acide {[(méthylènedioxy-3,4 phényl ) -4 phényl-6 pyridyl-2]oxy) -6 hexanoïque.
< [(Méthylènedioxy-3,4 phényl > -4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 5 g de (méthylènedioxy-3,4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 7,7 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 2,4 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 72 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 6,6 g (89%) solide blanc.
Acide {[(méthylènedioxy-3,4 phényl) -4 phényl-6 pyridyl-2 ]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple mais à partir de 6,6 g de {[(méthylènedioxy-3,4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy > -6 hexanoate d'éthyle, 1,3 g de potasse en pastille dissous dans 10 cm3 d'eau distillée et 150 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 100 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (1-1).
Rendement obtenu : 3,9 g (63%) cristaux blancs ; PF=124-1260C.
La (méthylènedioxy-3,4 phényl > -4 phényl-6 pyridinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 20 g de (méthylènedioxy-3,4 phényl)-3 phényl-1 propène-2 one-1, 13,7 g de chlorure de
N-carbamoylméthylpyridinium, 300 cm3 de méthanol, 40 cm3 d'une solution aqueuse de soude 2N et 100 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 19,8 g (85,7%) solide jaunâtre ; PF=254-2550C
Exemple 52
Acide méthyl-2 < [(méthylènedioxy-3,4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2 ]oxy > -6 hexanoïque.
Méthyl-2 < [(méthylènedioxy-3,4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2 ]oxy)-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 2,5 g de (méthylènedioxy-3,4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 4 g de bromo-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 1,2 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 72 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60um ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 2,6 g (68%) huile jaunâtre.
Acide méthyl-2 {[(méthylènedioxy-3,4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2] oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,6 g de méthyl-2 {[(méthylènedioxy-3,4 phényl) -4 phényl-6 pyridyl-2 ]oxy)-6 hexanoate d'éthyle, 0,5 g de potasse en pastille dissous dans 10 cm3 d'eau distillée et 150 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 80 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (5-3).
Rendement obtenu : 1,6 g (66%) cristaux blancs ; PF=123-1250C.
Exemple 53
Acide diméthyl-2 , 2 (méthylènedioxy-3, 4 phényl > -4 phényl-6 pyridyl-2 Zoxy}-6 hexanoïque.
Diméthyl-2,2 It (méthylènedioxy-3,4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2] oxy > -6 hexanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 3 g de (méthylènedioxy-3,4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 4,9 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1,4 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 67 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 3,8 g (82,5%) solide jaune; PF= 690C.
Acide diméthyl-2,2 < ((méthylènedioxy-3,4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2 ]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3,8 g de diméthyl-2,2 ([(méthylènedioxy-3,4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate de méthyle, 0,75 g de potasse en pastille dissous dans 20 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 méthanol
Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 50 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (1-4).
Rendement obtenu : 1,8 g (62%) cristaux blancs ; PF=166-1670C.
Exemple 54
Acide ([( méthyl-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoïque.
< [(Méthyl-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 3 g de (méthyl-3 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 5,1 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 1,6 g de carbonate d'argent et 120 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 75 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 95-5).
Rendement obtenu : 2 g (43%) huile jaunâtre.
Acide ([(méthyl-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoique.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2 g de ([(méthyl-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle, 0,55 g de potasse en pastille dissous dans 50 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 50 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (4-1).
Rendement obtenu : 0,95 g (49%) cristaux blancs ; PF=670C.
La (méthyl-3 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 17,1 g (méthyl-3 phényl)-3 phényl-l propène-2 one-1 (préparée selon la méthode de
C. WEYGAND et F. SCHACHER, Chem. Ber., 68, 227 (1935)), 13,2 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 150 cm3 de méthanol, 85 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 170 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 9,7 g (48%) solide jaunâtre; PF=2110C.
Exemple 55
Acide < [(méthyl-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxyl-6 méthyl-2 hexanoîque.
([(Méthyl-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 2,2 g de (méthyl-4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 4 g de bromo-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 1,17 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 72 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60um ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 95-5).
Rendement obtenu : 2 g (59t) huile jaunâtre.
Acide ([(méthyl-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 méthyl-2 hexanoïque-.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2 g de {t(méthyl-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 0,42 g de potasse en pastille dissous dans 10 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 45 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (2-1).
Rendement obtenu : 1,1 g (57%) cristaux blancs ; PF=83-850C.
Exemple 56
Acide ([( diméthylamino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoique.
< [(Diméthylamino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2 ]oxy)-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 7 g de (diméthylamino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 10,8 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 3,3 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 22 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60um ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 2 g d'un solide jaune qui consiste en un mélange du produit attendu avec le produit provenant de la N-alkylation.
Acide ([(diméthylamino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}'6 hexanoïque.
On opère comme à exemple 1, mais à partir de 2 g de ([(diméthylamino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle impur obtenu ci-dessus, 0,6 g de potasse en pastille et 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 45 minutes. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: dichlorométhane-méthanol 95-5) puis par recristallisation dans 20 cm3 de dichlorométhane.
Rendement obtenu : 0,76 g (40%) cristaux jaunâtres ; PF=1590C.
La (diméthylamino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 17,9 g de (diméthylamino-4 phényl)-3 phényl-1 propène-2 one-1 (préparée selon la méthode de N.L. SILVER et D.W. BOYKIN, J. Org. Chem., 35, 759 (1970)), 12,3 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 250 cm3 de méthanol, 75 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 150 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 14,2 g ( 68%) solide jaunâtre; PF=254-2560C
Exemple 57
Acide ([(nitro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoïque.
< [(Nitro-4 phényl) -4 phényl-6 pyridyl-2Zoxyl-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 30 g de (nitro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 46 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 14,2 g de carbonate d'argent et 1,2 litre de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 96 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1). Au solide résiduel obtenu, on ajoute 500 cm3 de n-hexane et agite pendant 30 minutes. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 2 fois 50 cm3 de n-hexane puis séché à 400C sous pression réduite.
Rendement obtenu : 30 g (679) solide jaune, PF=75-760C.
Acide < [(nitro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3,5 g de < [(nitro-4 phényl > -4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle, 0,68 g de potasse en pastille dissous dans 5 cm3 d'eau distillée et 150 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 70 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (1-2,5).
Rendement obtenu : 1,3 g (40t) cristaux blancs ; PF=118-119 C.
La (nitro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 15 g de (nitro-4 phényl)-3 phényl-1 propène-2 one-1, 10,2 g de chlorure de
N-carbamoylméthylpyridinium, 200 cm3 de méthanol, 65 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 120 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 12,5 g (72t) solide jaune ; PF=284-2850C
Exemple 58
Acide < [phényl-4 (thiényl-2)-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoïque.
([Phényl-4 (thiényl-2)-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 4 g de phényl-4 (thiényl-2)-6 pyridinone-2, 7,1 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 2,2 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 72 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 4,3 g (69%) huile jaune.
Acide < [phényl-4 (thiényl-2)-6 pyridyl-2 loxy}-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 4,3 g de < [phényl-4 (thiényl-2)-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle, 0,92 g de potasse en pastille dissous dans 5 cm3 d'eau distillée et 150 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 80 cm3 de diisopropyl éther.
Rendement obtenu : 1,5 g (37,5g) cristaux blanc; PF=71-730C.
La phényl-4 (thiényl-2)-6 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 10 g de phényl-3 (thiényl-2)-1 propène-2 one-l (préparée selon la méthode de
C. WEYGAND et F. STROBELT, Chem. Ber., 68, 1839 (1935)), 8 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 150 cm3 de méthanol, 50 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 100 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 10,1 g (859) solide jaunâtre ; PF=212-2150C
Exemple 59
Acide diméthyl-2,2 {l phényl-4 (thiényl-2)-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
Diméthyl-2,2 < [phényl-4 (thiényl-2)-6 pyridyl-2 ]oxy) -6 hexanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 2 g de phényl-4 (thiényl-2)-6 pyridinone-2, 3,8 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1,1 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 72 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 2,1 g (65%) huile jaunâtre.
Acide diméthyl-2,2 < [phényl-4 (thiényl-2) -6 pyridyl-2]oxy) -6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,1 g de diméthyl-2,2 ([phényl-4 (thiényl-2)-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate de méthyle, 0,43 g de potasse en pastille dissous dans 10 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 13 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 45 cm3 de diisopropyl éther.
Rendement obtenu : 1 g (49%) cristaux blanchâtres; PF=121-1220C.
Exemple 60
Acide {[phényl-4 (thiényl-3)-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
< [Phényl-4 ( thiényl-3 )-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 4 g de phényl-4 (thiényl-3)-6 pyridinone-2 7,1 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 2,2 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 72 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 3,6 g (58%) huile jaune.
Acide < [phényl-4 (thiényl-3)-6 pyridyl-2)oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3,6 g de < [phényl-4 (thiényl-3)-6 pyridyl-2]oxy > -6 hexanoate d'éthyle, 0,8 g de potasse en pastille dissous dans 5 cm3 d'eau distillée et 150 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 80 cm3 de diisopropyl éther.
Rendement obtenu : 2,8 g (83,7%) cristaux blanchâtres; PF=109-1100C
La phényl-4 (thiényl-3)-6 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 10 g de phényl-3 (thiényl-3)-1 propène-2 one-1 (préparée selon la méthode de S.
JULIA et al., J. Chem. Soc., Perkin 1, 1317 (1982)), 8 g de chlorure de N-carbamoylméthylpyridinium, 150 cm3 de méthanol, 50 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 100 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 10,1 g (85%) solide jaunâtre ; PF=192-1950C.
Exemple 61
Acide diméthyl-2,2 < [phényl-4 (thiényl-3)-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoïque.
Diméthyl-2,2 ([phényl-4 (thiényl-3)-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 2 g de phényl-4 (thiényl-3)-6 pyridinone-2, 2,8 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, I g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 140 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 1,55 g (48%) huile jaunâtre.
Acide diméthyl-2,2 < [phényl-4 (thiényl-3)-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 1,55 g de diméthyl-2,2 < [phényl-4 (thiényl-3 ) -6 pyridyl-2 ]oxy > -6 hexanoate de méthyle, 0,32 g de potasse en pastille dissous dans 60 cm3 d'eau distillée et 60 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures et 15 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans 32 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (15-1).
Rendement obtenu : 1,2 g (80%) cristaux blanchâtres; PF=104-1060C.
Exemple 62
Acide [(phényl-4 quinolyl-2)oxy]-6 hexanoique.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 35 g de phényl-4 quinolinone-2, 53 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 21,8 g de carbonate d'argent et 500 cm3 toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 48 heures. Après purification par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 97-3), l'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 0,3 g de potasse en pastille dissous dans 10 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans l'éthanol.
Rendement obtenu : 1,3 g (34%) cristaux blancs; PF=80-810C.
La phényl-4 quinolinone-2 peut être préparée de la manière suivante: 150 g de benzoylacétanilide (préparé selon la méthode de Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 2919, (1957)) dans 130 cm3 d'acide sulfurique concentré (76%) sont chauffés 4 heures à 1000C. Le mélange réactionnel est versé lentement et sous agitation sur 3150 cm3 d'eau distillée. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis à l'acétone, séché à 400C sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'éthanol.
Rendement obtenu: 54 g (38,9%) solide blanc; PF=268-2690C
Exemple 63
Acide méthyl-2 [(phényl-4 quinolyl-2)oxy]-6 hexanoique.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 5,52 g de phényl-4 quinolinone-2, 13,21 g de bromo-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 5,13 g de carbonate d'argent et 225 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 70 heures et 30 minutes.
L'excès de bromo-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle est distillé sous vide (distillateur à boules; 100 C-0,1mbar). Après purification par deux chomatographies successives sur gel de silice (50-200pm n-hexane-acétate d'éthyle 10-1 puis 8-2), l'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 1,27 g de potasse en pastilles et 150 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 21 heures. Le produit est purifié par chomatographie sur gel de silice (50-200ym ; dichlorométhane-méthanol 95-5).
Rendement obtenu : 1,48 g (17%) solide blanc; PF=810C.
Exemple 64
Acide diméthyl-2,2 [(phényl-4 quinolyl-2)oxy]-6 hexanoïque.
En opérant comme décrit à l'exemple 1, à partir de 7 g de phényl-4 quinolinone-2 et de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle en excès, on obtient l'acide diméthyl-2,2 t(phényl-4 quinolyl-2)oxy]-6 hexanoïque après hydrolyse de l'ester obtenu.
Rendement obtenu: 0,5 g (15%) cristaux blancs; PF=118-1200C
Exemple 65
Acide éthyl-2 méthyl-2 t(phényl-4 quinolyl-2)oxy]-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 4 g de phényl-4 quinolinone-2, 7,2 g de bromo-6 éthyl-2 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 2,5 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 146 heures. Après purification par chomatographie sur gel de silice (50-200um dichlorométhane), l'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 1,2 g de potasse en pastilles et 200 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 30 heures. Le produit est purifié par chomatographie sur gel de silice (50-200m; dichlorométhane-méthanol 98-2).
Rendement obtenu : 1,4 g (20%) huile incolore; I.R. (KBr) 1697 cm1.
Exemple 66
Acide [(phényl-4 quinolyl-2)oxy]-7 heptanoique.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3 g de phényl-4 quinolinone-2, 4,8 g de bromo-7 heptanoate d'éthyle, 1,9 g de carbonate d'argent et 100 cm3 toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 72 heures. Après purification par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 95-5), l'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 0,35 g de potasse en pastille dissous dans 10 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans un mélange n-hexane-acétate d'éthyle.
Rendement obtenu: 1,7 g (87%) cristaux blancs; PF=62-650C.
Exemple 67
Acide [(phényl-4 quinolyl-2)oxy]-8 octanoique.
A une suspension de 26 g de tertiobutylate de potassium dans 800 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute 44,3 g de phényl-4 quinolinone-2. Le mélange est chauffé 1 heure à 1200C. On ajoute ensuite 50,2 g de bromo-8 octanoate d'éthyle en solution dans 250 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure, refroidi avec un bain de glace, filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 1 litre d'eau. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH 4 par de l'acide acétique et extraite par 3 fois 250 cm3 de dichlorométhane.
Les phases organiques jointes sont lavées jusqu'à neutralité avec de l'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60um ; n-hexane-acétate d'éthyle 9-1), l'ester ainsi obtenu est traité comme à l'exemple I, mais avec 3 g de soude en pastille dissous dans 50 cm3 d'eau distillée et 500 cm3 d'éthanol. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60um ; n-hexane-acétate d'éthyle 1-1).
Rendement obtenu: 21,9 g (79%) solide blanc; PF=680C.
Exemple 68
Acide l[(chloro-4 phényl ) -4 quinolyl-2]oxy}-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 5 g de (chloro-4 phényl)-4 quinolinone-2, 6,6 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 2,7 g de carbonate d'argent et 250 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 75 heures et 30 minutes. Après purification par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 93-7), l'ester est traité comme à l'exemple 1, mais avec 0,95 g de potasse en pastille dissous dans 10 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans un mélange n-hexane-acétate d'éthyle.
Rendement obtenu: 0,45 g (119) cristaux blancs; PF=75-770C.
La (chloro-4 phényl)-4 quinolinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 62 mais à partir de 20 g de (chloro-4 benzoyl)acétanilide (préparé selon la méthode de Brown et al., J.
Am. Chem. Soc., 79, 2919, (1957)), et 170 cm3 d'acide sulfurique concentré (76 %). Le mélange réactionnel est chauffé à 950C pendant 24 heures.
Rendement obtenu: 17,8 g (95%) solide jaunâtre; PF=247-2500C.
Exemple 69
Acide méthyl-2 < [(chloro-4 phényl)-4 quinolyl-2]oxy}-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,1 g de (chloro-4 phényl)-4 quinolinone-2, 2,7 g de bromo-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 1,15 g de carbonate d'argent et 25 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 77 heures et 30 minutes. L'excès de bromo-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle est distillé sous pression réduite (distillateur à boules; 1000C-0,
Imbar). L'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 1,15 g de potasse en pastille et 45 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 67 heures. Le produit est purifié par chomatographie sur gel de silice (50-200pm ; dichlorométhane-méthanol 98-2) et par recristallisation dans un mélange dichlorométhane-n. hexane.
Rendement obtenu: 1,53 g (48%) cristaux blancs; PF=103-1040C.
Exemple 70
Acide éthyl-2 < t(chloro-4 phényl)-4 quinolyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,07 g de (chloro-4 phényl)-4 quinolinone-2, 2,9 g de bromo-6 éthyl-2 hexanoate de méthyle, 1,15 g de carbonate d'argent et 45 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 88 heures. L'excès de bromo-6 éthyl-2 hexanoate de méthyle est distillé sous pression réduite (distillateur à boules; 000C-0,lmbar). L'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 1,30 g de potasse en pastille et 25 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 43 heures. Le produit est purifié par chomatographie sur gel de silice (50-200um ; dichlorométhane-méthanol 98-2) et par recristallisation dans un mélange dichlorométhane-n-hexane.
Rendement obtenu : 0,37 g (119) cristaux jaunes; PF=122-I230C.
Exemple 71
Acide diméthyl-2,2 < [(chloro-4 phényl) -4 quinolyl-2] oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,1 g de (chloro-4 phényl)-4 quinolinone-2, 2,9 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1,15 g carbonate d'argent et 25 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 50 heures. L'excès de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle est distillé sous vide (distillateur à boules; 1000C-0,lmbar). L'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1 mais avec 0,5 g de potasse en pastille et 20 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 38 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par recristallisation dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole.
Rendement obtenu : 1,3 g (40%) cristaux rougeatres; PF=110-1110C.
Exemple 72
Acide diméthyl-2,2 ([(chloro-3 phényl)-4 quinolyl-23Oxy}-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3,5 g de (chloro-3 phényl)-4 quinolinone-2, 4,9 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1,91 g de carbonate d'argent et 50 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 16 heures. Après purification par chromatographie sur gel de silice (50-200um dichloromethane), l'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 7,7 cm3 de soude 1N et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité 12 jours à température ambiante. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (50-200m dichloromethane-méthanol 98-2) et recristallisation dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole (60-40).
Rendement obtenu : 1,1 g (21 4) cristaux blancs; PF=115 C.
La (chloro-3 phényl)-4 quinolinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 62, mais à partir de 4,3 g de (chloro-3 benzoyl)acétanilide (préparée selon la méthode de A.S. SHAWALI et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 45, 2504 (1972)), 60 cm3 d'acide sulfurique concentré (75%). Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 6 heures.
Rendement obtenu : 3,5 g (86 0) solide blanc; PF=2330C.
Exemple 73
Acide diméthyl-2, 2 < [(f luoro-2 phényl ) -4 quinolyl-2 ]oxy) -6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 4 g de (fluoro-2 phényl)-4 quinolinone-2, 8,93 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 3,4 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures. Après purification par chromatographie sur gel de silice (50-200um dichlorométhane-n-hexane 1-1), l'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 7,7 cm3 de soude 1N et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 22 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (50-200pm ; n-hexane-acétate d'éthyle 1-1).
Rendement obtenu : 1,2 g (18 %) solide blanchâtre; PF=91 C.
La (fluoro-2 phényl)-4 quinolinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 62, mais à partir de 15 g de (fluoro-2 benzoyl)acétanilide (préparé selon la méthode de BROWN et al., J.
Am. Chem. Soc., 79, 2919 (1957)) et 146 cm3 d'acide sulfurique concentré (76%). Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 2 heures.
Rendement obtenu : 9,0 g (38 %) solide blanc; PF=2580C.
Exemple 74
Acide diméthyl-2,2 < [(fluoro-4 phényl)-4 quinolyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3 g de (fluoro-4 phényl)-4 quinolinone-2, 4,4 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1,7 g de carbonate d'argent et 40 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 95 heures. L'excès de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle est distillé sous pression réduite (distillateur à boules; 1000C-0,lmbar). L'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 0,9 g de potasse en pastille et 25 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 47 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole puis cyclohexane-éther de pétrole.
Rendement obtenu : 1,45 g (319) cristaux blancs; PF=78-790C
La (fluoro-4 phényl)-4 quinolinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 62, mais à partir de 8,3 g de (fluoro-4 benzoyl)acétanilide (préparé selon la méthode de BROWN et al., J.
Am. Chem. Soc., 79, 2919 (1957)) et 85 cm3 d'acide sulfurique concentré (76 %). Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 1 heure et 30 minutes.
Rendement obtenu : 6,5 g (84 %) solide blanchâtre; PF=253-2540C.
Exemple 75
Acide diméthyl-2,2 ([(dichloro-3,4 phényl)-4 quinolyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3,7 g de (dichloro-3,4 phényl)-4 quinolinone-2, 4,55 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1,8 g de carbonate d'argent et 50 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 13 heures. Après purification par chomatographie sur gel de silice (50-200um ; dichlorométhane), l'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 0,6 g de potasse en pastille et 60 cm3 d'éthanol Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 50 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans l'ether éthylique.
Rendement obtenu : 0,55 g (10%) cristaux blancs; PF=163-1640C.
La (dichloro-3,4 phényl > -4 quinolinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 62, mais à partir de 5,4 g de (dichloro-3,4 benzoyl)acétanilide (préparé selon la méthode de
BROWN et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 2919, (1957)) et 80 cm3 d'acide sulfurique concentré (75%). Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 5 heures.
Rendement obtenu : 3,75 g (72%) solide blanc; PF=2550C.
Exemple 76
Acide diméthyl-2,2 [(chloro-6 phényl-4 quinolyl-2)oxy]-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 1,62 g de chloro-6 phényl-4 quinolinone-2, 3,4 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1,3 g de carbonate d'argent et 60 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 42 heures. L'excès de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle est distillé sous pression réduite (distillateur à boules; 1000C-0,lmbar). Après purification par chromatographie sur gel de silice (50-200um dichlorométhane-n-hexane 1-1), l'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 0,33 g de potasse en pastille et 25 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 45 heures. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (50-200um ; n-hexane-acétate d'éthyle 1-1).
Rendement obtenu : 0,35 g (14 ) solide jaunâtre; PF=1410C.
La chloro-6 phényl-4 quinolinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 62, mais à partir de 15,7 g de benzoyl chloro-4 acétanilide (préparé selon la méthode de Brown et al., J.
Am. Chem. Soc. 79, 2919, (1957)), 283 cm3 d'acide sulfurique concentré (76%). Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 2 heures et 30 minutes.
Rendement obtenu : 1,62 g solide blanc (PF=2580C) utilisé sans autres purifications dans l'essai suivant.
Exemple 77
Acide diméthyl-2,2 [(chloro-7 phényl-4 quinolyl-2)oxy]-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 9,7 g de chloro-7 phényl-4 quinolinone-2, 20,4 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 7,7 g de carbonate d'argent et 360 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 17 heures. L'excès de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle est distillé sous pression réduite (distillateur à boules; 1000C-0,Imbar). Après purification par deux chromatographies successives sur gel de silice (50-200um ; dichlorométhane-n-hexane 1-1), l'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 0,25 g de potasse en pastille et 25 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 49 heures. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (50-200pm ; n-hexane-acétate d'éthyle 1 1)
Rendement obtenu : 0,24 g (2%) solide blanc; PF=1020C.
La chloro-7 phényl-4 quinolinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 62, mais à partir de 17,2 g de benzoyl chloro-3 acétanilide (préparé selon la méthode de Brown et al., J.
Am. Chem. Soc. 79, 2919 (1957)) et 155 cm3 d'acide sulfurique concentré (76%). Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 3 heures.
Rendement obtenu : 9,7 g (60%) solide blanc; PF=2690C.
Exemple 78
Acide diméthyl-2,2 < [(nitro-4 phényl > -4 quinolyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
Diméthyl-2,2 < [(nitro-4 phényl)-4 quinolyl-2]oxy)-6 hexanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 5,2 g de (nitro-4 phényl)-4 quinolinone-2, 6,9 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 2,7 g de carbonate d'argent, 75 cm3 de toluène et 50 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 120 heures. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (50-200um ; éluant: dichlorométhane).
Rendement obtenu: 3,75 g (46%) solide jaunâtre; PF=111-112 C.
Acide diméthyl-2,2 ([(nitro-4 phényl > -4 quinolyl-2]oxy}-6 hexanoïque.
Le mélange composé de 2,95 g de diméthyl-2,2 {[(nitro-4 phényl)-4 quinolyl-2]oxy}-6 hexanoate de méthyle et de 6,1 g d'iodure de lithium sec dans 115 cm3 de collidine-2,4,6 est chauffé au reflux, sous atmosphère inerte, pendant 1 heure et 30 minutes, puis versé sur 150 cm3 d'une solution à O C d'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 50 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques jointes sont lavées avec de l'eau distillée jusqu'à neutralité, sechées sur sulfate de sodium puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (30-60pm ; n-hexane-acétate d'éthyle 1-1).
Rendement obtenu : 1,3 g (46 %) solide blanc; PF=85-920C.
La (nitro-4 phényl)-4 quinolinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 62, mais à partir de 6,0 g de (nitro-4 benzoyl)acétanilide (préparé selon la méthode de Brown et al., J.
Am. Chem. Soc. 79, 2919 (1957)) et 52 cm3 d'acide sulfurique concentré (76 t). Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 1 heure.
Rendement obtenu: 5,25 g (94%) solide jaunâtre; PF=302-3030C.
Exemple 79
Acide diméthyl-2,2 ([(méthoxy-3 phényl) -4 guinolyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 4,02 g de (méthoxy-3 phényl)-4 quinolinone-2, 8,66 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 3,38 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 54 heures. Après purification par chromatographie sur gel de silice (50-200um dichloromethane-n-hexane 1-1), l'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 1,16 g de potasse en pastille et 70 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 27 heures. Le produit est purifié par filtration sur gel de silice (50-200 m ; dichlorométhane-méthanol 98-2).
Rendement obtenu : 1,7 g (27%) huile jaunâtre. IR (KBr) : 1699 cm-1
La (méthoxy-3 phényl)-4 quinolinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 62, mais à partir de 8,07 g de (méthoxy-3 benzoyl)acétanilide (préparé selon la méthode de Brown et al., J. Am. Chem. Soc. 79 2919, (1957)) et 84 cm3 d'acide sulfurique concentré (60 %). Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 2 heures. Le produit est purifié par filtration sur gel de silice (50-200pm ; dichlorométhane-méthanol 9-1).
Rendement obtenu : 4,02 g (53 %) solide blanc.
Exemple 80
Acide diméthyl-2,2 ([(méthoxy-4 phényl ) -4 quinolyl-2loxy}-6 hexanoïque.
Diméthyl-2,2 < [(méthoxy-4 phényl)-4 quinolyl-2loxyl-6 hexanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 1,8 g de (méthoxy-4 phényl)-4 quinolinone-2, 2,5 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 0,99 g de carbonate d'argent et 25 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 95 heures. L'excès de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle est distillé sous vide (distillateur à boules; 1000C-0,lmbar). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (50-200pm ; dichlorométhane).
Rendement obtenu : I g (34 %) solide blanc; PF=66-67,50C.
Acide diméthyl-2,2 < [(méthoxy-4 phényl)-4 quinolyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 1,3 g de diméthyl-2,2 ([(méthoxy-4 phényl)-4 quinolyl-2]oxy)-6 hexanoate ze méthyle, 0,54 g de potasse en pastille et 25 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 67 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole.
Rendement obtenu : 0,7 g (56 % > cristaux oranges; PF=108-1090C.
La (méthoxy-4 phényl)-4 quinolinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 62, mais à partir de 8,07 g de (méthoxy-4 benzoyl)acétanilide (préparé selon la méthode de Brown et al., J. Am. Chem. Soc. 79 2919, (1957)) et 84 cm3 d'acide sulfurique concentré (60%). Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 3 heures. Le produit est purifié par filtration sur gel de silice (50-200ym ; dichlorométhane-méthanol 9-I).
Rendement obtenu : 2,68 g (84 %) solide blanchâtre.
Exemple 81
Acide méthyl-2 ([(méthoxy-4 phényl > -4 quinolyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 1,1 g de (méthoxy-4 phényl)-4 quinolinone-2, 1,6 g de bromo-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 0,6 g de carbonate d'argent et 30 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 71 heures. L'excès de bromo-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle est distillé sous vide (distillateur à boules; 1000C-0,imbar). Le résidu obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 0,3 g de potasse en pastille et 30 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 22 heures. Le produit est purifié par deux chromatographies successives sur gel de silice (50-200um ; dichlorométhane-méthanol 98-2 puis éther éthylique-éther de pétrole 1-1)) et par recristallisation dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole.
Rendement obtenu : 0,5 g (30%) cristaux blancs; PF=80-810C
Exemple 82
Acide diméthyl-2,2 < [(méthylthio-4 phényl > -4 quinolyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
La suspension obtenue en mélangeant 5 g de (méthylthio-4 phényl)-4 quinolinone-2, 6,6 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle et 2,6 g de carbonate de potassium dans 50 cm3 de diméthylformamide est chauffée à 1000C pendant 90 heures. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur 400 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est filtrée puis extraite par 150 cm3 d'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite. L'excès de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle est distillé sous pression réduite (distillateur à boules; 1000C-0,lmbar). Après purification par chromatographie sur gel de silice (50-200pm ; dichlorométhane), l'ester obtenu est traité comme à l'exemple 78, mais avec 4,1 g d'iodure de lithium et 80 cm3 de collidine-2,4,6.Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (50-200um dichlorométhane-méthanol 98-2) et recristallisation dans un mélange dichlorométhane-éther de pétrole.
Rendement obtenu : 0,53 g (7,5%) cristaux jaunâtres; PF=106-1070C.
La (méthylthio-4 phényl)-4 quinolinone-2 peut être préparée de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 62, mais à partir de 13,1 g de (méthylthio-4 benzoyl)acétanilide (préparé selon la méthode de
Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 2919 (1957)) et 130 cm3 d'acide sulfurique concentré (76 12). Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C pendant 1 heure.
Rendement obtenu : 8,5 g (69 t) solide beige; PF=2260C
Exemple 83 Acide diméthyl-2,2 {[(tolyl-3)-4 -4 quinolyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 2,6 g de (tolyl-3)-4 quinolinone-2, 3,9 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1,5 g de carbonate d'argent et 25 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 95 heures. L'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 1,1 g de potasse en pastille et 30 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 29 heures. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (50-200um ; dichlorométhaneméthanol 98-2) et par recristallisation dans un mélange acétoneéther de pétrole.
Rendement obtenu : 1,2 g (29%) cristaux blancs; PF=78-790C.
La (tolyl-3)-4 quinolinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 62 mais à partir de 3,9 g de (toluoyl-3) acétanilide (préparé selon la méthode de P. Von BRANDT et al.,
Bull. Soc. Chim. Belge, 73, 782 (1964)) et 35 cm3 d'acide sulfurique concentré (76 %). Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 1 heure. Le résidu est purifié par recristallisation dans un mélange tétrahydrofurane-éther de pétrole.
Rendement obtenu : 2,7 g (75 %) cristaux blancs; PF=209-2100C.
Exemple 84
Acide diméthyl-2,2 < ((tolyl-4) -4 quînolyl-2 ]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 1,7 g de (tolyl-4)-4 quinolinone-2, 2,6 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1 g de carbonate d'argent et 25 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 50 heures. L'excès de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle est distillé sous pression réduite (distillateur à boules; 1000C-0,Imbar > . L'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 0,9 g de potasse en pastille et 25 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 95 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole.
Rendement obtenu : 1,4 g (39ru;) cristaux jaune-oranges; PF=93-940C
La (tolyl-4)-4 quinolinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 62, mais à partir de 2,6 g de (toluoyl-4)acétanilide (préparé selon la méthode de Brown et al.,
J. Am. Chem. Soc. 79 2919, (1957)) et 25 cm3 d'acide sulfurique concentré (76 k). Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C pendant 1 heure et 30 minutes.
Rendement obtenu : 1,75 g (73 %) solide blanchâtre; PF=238-2400C.
Exemple 85
Acide diméthyl-2,2 [(méthyl-7 phényl-4 quinolyl-2)oxy]-6 hexanoique.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,02 g de méthyl-7 phényl-4 quinolinone-2, 3,2 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1,2 g de carbonate d'argent et 60 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 100 heures. Après purification par chromatographie sur gel de silice (50-200Fun dichlorométhane), l'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 77 cm3 de soude 1N et 40 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité 7 jours à température ambiante. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (50-200nn n-hexane-acétate d'éthyle 1-1).
Rendement obtenu : 0,95 g (28%) huile incolore.
La méthyl-7 phényl-4 quinolinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 62, mais à partir de 9 g de benzoyl méthyl-3 acétanilide (préparé selon la méthode de Brown et al., J.
Am. Chem. Soc. 79 2919, (1957)) et 120 cm3 d'acide sulfurique concentré (75%). Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 4 heures.
Rendement obtenu : 8,2 g (100%) solide blanc; PF=2670C.
Exemple 86
Acide diméthyl-2,2 < (trifluorométhyl-4 phényl) -4 quinolyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,9 g de (trifluorométhyl-4 phényl)-4 quinolinone-2, 3,6 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1,4 g de carbonate d'argent et 40 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 124 heures. L'excès de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle est distillé sous pression réduite (distillateur à boules; 1000C-0,lmbar). Après purification par chromatographie sur gel de silice (50-200um ; dichlorométhane-n-hexane 2-1), l'ester obtenu est traité comme à l'exemple 78, mais avec 1,8 g d'iodure de lithium et 35 cm3 de collidine-2,4,6. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures.Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (50-200um ; n-hexane-acétate d'éthyle 1-1).
Rendement obtenu : 0,55 g (15 %) solide blanc; PF=128-129 C.
La (trifluorométhyl-4 phényl)-4 quinolinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 62, mais à partir de 3,4 g de (trifluorométhyl-4 benzoyl)acétanilide (préparé selon la méthode de
Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 2919 (1957)) et 27 cm3 d'acide sulfurique concentré (76 %). Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 1 heure.
Rendement obtenu : 2,95 g d'un solide blanc (PF > 3500C) utilisé sans autre purification.
Exemple 87
Acide diméthyl-2,2 {[(diméthylamino-4 phényl) -4 quinolyl-2]oxy) -6 hexanoïque.
On opère comme à 1 'exemple 1, mais à partir de 3 g de (diméthylamino-4 phényl)-4 quinolinone-2, 4,1 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1,6 g de carbonate d'argent et 40 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 92 heures. L'excès de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle est distillé sous pression réduite (distillateur à boules; 1000C-0,lmbar), Après purification par chromatographie sur gel de silice (50-200iim ; n-hexane-acétate d'éthyle 5-3), l'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 0,56 g de potasse en pastille et 25 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 72 heures.Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (50-200Sua dichlorométhane-méthanol 98-2) et recristallisation dans un mélange acétone-éther de pétrole.
Rendement obtenu : 1,25 g (27%) cristaux blancs; PF=121-1220C.
La (diméthylamino-4 phényl)-4 quinolinone-2 peut être obtenue de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 62, mais à partir de 9 g de (diméthylamino-4 benzoyl)acétanilide (préparée selon la méthode de
Brown et al., J. Am. Chem. Soc. 79, 2919 (1957)) et 90 cm3 d'acide sulfurique concentré (76 %). Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 1 heure.
Rendement obtenu : 6,6(79 %) solide verdâtre; PF=290-2930C.
Exemple 88
Acide diméthyl-2,2 ([(thiényl-2)-4 quinolyl-2 ]oxy) -6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 2 g de (thiényl-2)-4 quinolinone-2, 4,2 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1,2 g de carbonate d'argent et 150 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 72 heures. Après purification par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 95-5), l'ester obtenu est traité comme à l'exemple 1, mais avec 0,3 g de potasse en pastille dissous dans 5 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 40 cm3 d'éther isopropylique.
Rendement obtenu: 0,75 g (23%) cristaux jaunâtres; PF=132-1340C.
La (thiényl-2)-4 quinolinone-2 peut être obtenue de la manière suivante :
A une solution de 4,8 g d'(acétylamino-2 benzoyl)-2 thiophène dans 60 cm3 d'éthanol, on ajoute 3,2 g d'éthylate de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 9 heures, traité à nouveau par 0,5 g d'éthylate de sodium puis laissé à reflux pendant 10 heures. Le mélange est versé sur 200 cm3 d'eau glacée. Le précipité formé est filtré, lavé jusqu'à neutralité avec de l'eau distillée puis avec 3 fois 50 cm3 d'acétone puis séché à 400C sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est recristallisé dans l'éthanol.
Rendement obtenu: 3,4 g (76,5%) solide jaune; PF=262-2640C.
Exemple 89 [(Diphényl-4,6 pyridyl-2 ) oxy] -6 hexanamide.
[(Diphényl-4, 6 pyridyl-2 ) oxy] -6 hexanonitrile.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 6,18 g de diphényl-4,6 pyridinone-2, 6,60 g de bromo-6 hexanonitrile, 6,89 g de carbonate d'argent et 300 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 72 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9,5-0,5).
Rendement obtenu : 6,46 g (75%) solide blanc.
[(Diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanamide.
Dans une solution de 2,5 g de [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanonitrile dans 1,1 cm3 d'acide formique (98-100%) on fait buller de l'acide chlorhydrique sec pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est ensuite repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de la soude 1N, sechée sur sulfate de sodium et concentrée à sec à 400C sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est purifié par recristallisation dans le toluène.
Rendement obtenu: 0,51 g (20%) cristaux blancs; PF=118-1200C.
Exemple 90 {[(Diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-5 pentyl}-5 [1H]-tetrazole.
A une solution de 5 g de [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanonitrile dans 50 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 3,8 g d'azoture de sodium et 3,1 g de chlorure d'ammonium. Le mélange réactionnel est chauffée à 1200C pendant 96 heures puis repris par 100 cm3 d'eau distillée. Après extraction avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée deux fois par 50 cm3 d'eau distillée, sechée sur sulfate de sodium et concentrée à sec, à 400C, sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60um n-hexane-acétate d'éthyle 1-1) puis par recristallisation dans le toluène.
Rendement obtenu: 1,84 g (33%) cristaux blancs; PF=144-1450C.
Exemple 91 {Diméthyl-1,1 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-5 pentyl)-5 [1H]- tetrazole.
Diméthyl-2,2 t(diPhénYl-4t6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanonitrile.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 6,3 g de diphényl-4,6 pyridinone-2, 2,60 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanonitrile (préparé selon la méthode de M. Larchevêque et al.,
Bull. Soc. Chim. Fr., 1710 (1974)), 3,5 g de carbonate d'argent et 300 cm3 de toluène. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60um ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9,5-0,5).
Rendement obtenu : 3,73 g (79%) solide jaunâtre; PF=710C.
{Diméthyl-1,1 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-5 pentyl}-5 [1H]tétrazole.
On opère comme à l'exemple 90 mais à partir de 3,5 g de diméthyl-2,2 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-6 hexanonitrile, 2,4 g d'azoture de sodium, 2 g de chlorure d'ammonium et 40 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1200C pendant 96 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1). Le résidu solide obtenu est repris par 100 cm3 d'éther éthylique. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le solide est séparé par filtration, lavé avec 3 fois 30 cm3 d'éther éthylique puis séché sous pression réduite.
Rendement obtenu: 0,7 g (18%) solide blanc; PF=160-1620C.
Exemple 92 < [ (Phényl-4 quinolyl-2)oxy]-5 pentyl)-5 t1H]-tétrazole.
[(Phényl-4 quinolyl-2)oxy]-6 hexanonitrile.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 13,4 g de phényl-4 quinolinone-2, 10,6 g de bromo-6 hexanonitrile, 8,4 g de carbonate d'argent et 500 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 24 heures. Le produit est purifié par chomatographie sur gel de silice (50-200um ; dichlorométhane).
Rendement obtenu : 6,5 g (34%) huile jaunâtre.
([(Phényl-4 quinolyl-2)oxy]-5 pentyl)-5 [1H]-tétrazole.
On opère comme à l'exemple 90 mais à partir de 5 g de [(phényl-4 quinolyl-2)oxy]-6 hexanonitrile, 2,26 g d'azoture de sodium, 1,86 g de chlorure d'ammonium et 10 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1200C pendant 40 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 1-1) et recristallisation dans un mélange n-hexane-éther éthylique (1-2).
Rendement obtenu : 0,6 g (iil) cristaux blancs; PF=1340C.
Exemple 93 {Diméthyl-1,1 (phényl-4 quinolyl-2)oxy]-5 pentyl)-5 t1H]- tétrazole.
Diméthyl-2,2 [(phényl-4 quinolyl-2)oxy]-6 hexanonitrile.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 6,5 g de phényl-4 quinolinone-2, 9 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanonitrile, 8,1 g de carbonate d'argent et 250 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 40 heures. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (50-200pm ; n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 8,2 g (83%) solide jaunâtre; PF=350C.
{Diméthyl-1,1 [(phényl-4 quinolyl-2)oxy]-5 pentyl)-5 [1H]tétrazole.
On opère comme à l'exemple 9u mais à partir de 8,2 g de diméthyl-2,2 [(phényl-4 quinolyl-2)oxy]-6 hexanonitrile, 4,64 g d'azoture de sodium, 3,82 g de chlorure d'ammonium et 20 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1200C pendant 40 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 1-1) et recristallisation dans un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (1-1 > .
Rendement obtenu: 1,13 g (12%) cristaux blancs; Pf=170-1720C.
Exemple 94 {Diméthyl-1,1 {[(chloro-4 phényl > -4 quinolyl-2]oxy) -5 pentyl)-5 t1H]-tétrazole.
Diméthyl-2,2 {[(chloro-4 phényl)-4 quinolyl-2]oxy)-6 hexanonitrile.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 5 g de (chloro-4 phényl > -4 quinolinone-2, 6 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanonitrile, 5,4 g de carbonate d'argent et 250 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 40 heures. Le produit est purifié par chomatographie sur gel de silice (50-200um dichlorométhane).
Rendement obtenu : 3,3 g (45%) solide jaunâtre; PF=290C.
{Diméthyl-1,1 {[(chloro-4 phényl)-4 quinolyl-2]oxy}-5 pentyl}-5 -5 [1H]-tétrazole.
On opère comme à l'exemple 90 mais à partir de 3,3 g de diméthyl-2,2 < [(chloro-4 phényl ) -4 quinolyl-2]oxy}-6 hexanonitrile, 2,2 g d'azoture de sodium, 1,8 g de chlorure d'ammonium et 20 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1200C pendant 40 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 1-1) et recristallisation dans un mélange n-hexane-toluène (3-7).
Rendement obtenu : 0,3 g (8%) cristaux blancs; PF=165-1670C.
Exemple 95 [(Chloro-4 phényl)-4 quinolyl-2]oxy}-5 pentyl}-5 [1H]-tétrazole.
(( (Chloro-4 phényl)-4 quinolyl-2]oxy)-6 hexanonitrile.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 5 g de (chloro-4 phényl)-4 quinolinone-2, 5,16 g de bromo-6 hexanonitrile, 5,4 g de carbonate d'argent et 250 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 40 heures. Le produit est purifié par chomatographie sur gel de silice (50-200pm ; dichlorométhane).
Rendement obtenu : 5,5 g (80%) solide jaunâtre; PF=320C.
{{t(Chloro-4 phényl) -4 quinolyl-2]oxy)-5 pentyl}-5 E îH]-tétrazole.
On opère comme à l'exemple 90 mais à partir de 4,3 g de < E(chloro-4 phényl)-4 quinolyl-2] oxy)-6 hexanonitrile, 3,1 g d'azoture de sodium, 2,5 g de chlorure d'ammonium et 20 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1200C pendant 40 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 1-1) et recristallisation dans un mélange n-hexane-ether éthylique (1-2).
Rendement obtenu : 0,3 g (6%) cristaux blancs; PF=92-940C.
Exemple 96 ([(Diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-3 propyloxy)-2 acétate de sodium.
A 5,52 g de tertiobutylate de potassium dans 60 cm3 de tertiobutanol chauffés à 1000C, on ajoute, sous forme d'un solide homogène, un mélange de 5 g de t(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-3 propanol-1 et de 4,35 g de bromo-2 acétate de potassium. L'addition est effectuée en 1 heure. Le mélange réactionnel est chauffée ensuite 48 heures à 1000C, puis versé sur 100 g d'eau glacée. Le pH de la phase aqueuse est amené à 5 par ajout d'acide chlorhydrique 1N. On extrait ensuite, après avoir saturée la phase aqueuse en chlorure de sodium, par 3 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec à 400C sous pression réduite.Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-6flim ; éluant: n-hexane-diéthyléther 65-35 puis 40-60 puis diéthyléther-méthanol 9-1). Le solide blanc obtenu, repris dans 5 cm3 d'acétone, est traité par 0,19 g de soude en pastille et 1 cm3 d'eau distillée. On laisse agiter 60 heures à température ambiante. Le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'éther éthylique et séché à 400C sous pression réduite.
Rendement obtenu: 0,88 g (14t) solide blanc; PF=285-2880C.
Le [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy]-3 propanol-1 peut être préparé de la manière suivante
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 15 g de diphényl-4,6 pyridinone-2, 16,5 cm3 de bromo-3 propanol-1 fraichement distillé, 8,4 g de carbonate d'argent et 600 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 144 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous -pression sur gel de silice (30-60um ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 7-3).
Rendement obtenu : 12 g (65%) solide blanc; PF=940C.
Exemple 97
Acide < [(amino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
< [(Amino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle.
La suspension jaune obtenue en mélangeant 5,3 g de ([(nitro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2 ]oxy)-6 hexanoate d'éthyle, de 11,6 g de chlorure stanneux dans 100 cm3 d'éthanol est chauffée à 700C pendant 2 heures et 30 minutes, sous atmosphère inerte. La solution brune limpide ainsi obtenue est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 100 cm3 d'eau distillée.
Le pH de cette phase aqueuse est amené à 6 par addition d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait ensuite avec 3 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 3 fois 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec à 400C sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chomatographie sous pression sur gel de silice (30-60um ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 7-3).
Rendement obtenu : 3,9 g ( 79%) huile jaunâtre.
Acide ([(amino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 3,9 g d' < [(amino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle, 0,81 g de potasse en pastille dissous dans 10 cm3 d'eau distillée, 150 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 70 cm3 de toluène.
Rendement obtenu : 2,4 g ( 66%) cristaux jaunâtres; PF=131-1330C.
Exemple 98
Acide < [(amino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 méthyl-2 hexanoique.
Méthyl-2 < [(nitro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 2,5 g de (nitro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 4 g de bromo-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 1,2 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 72 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu : 2,5 g (65%) huile jaune.
< [(Amino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 97, mais à partir de 2,5 g de méthyl-2 < [(nitro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxyl-6 hexanoate d'éthyle, 5,3 g de chlorure stanneux et 100 cm3 d'éthanol. Le résidu après extraction et concentration des phases organiques à sec est utilisé tel quel à l'étape suivante.
Rendement obtenu : 2,4 g (100%) huile jaune.
Acide < [(amino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 méthyl-2 hexanoique.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,4 g d' < [(amino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy3-6 méthyl-2 hexanoate d'éthyle, 0,5 g de potasse en pastille dissous dans 10 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. Le produit est purifié par deux recristallisations successives, la première dans 40 cm3 de toluène, la seconde dans 50 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (3-2).
Rendement obtenu : 0,38 g ( 17 ) cristaux jaunâtres; PF=134-1360C.
Exemple 99
Acide t[(amino-4 phényl) -4 phényl-6 pyridyl-2]oxy) -6 diméthyl-2,2 hexanoïque.
Diméthyl-2,2 < [(nitro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 10 g de (nitro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 16,2 g de bromo-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 5 g de carbonate d'argent et 500 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 72 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60Fun ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-I). Au solide résiduel obtenu, on ajoute 200 cm3 de n-hexane et agite pendant 30 minutes. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 2 fois 50 cm3 de n-hexane puis séché à 400C sous pression réduite.
Rendement obtenu : 10,2 g (67%) solide jaune, PF=90-910C.
< [(Amino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 97, mais à partir de 7,1 g de diméthyl-2,2 < [(nitro-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate de méthyle, 15 g de chlorure stanneux et 250 cm3 de méthanol. Le résidu après extraction et concentration des phases organiques à sec est utilisé tel quel à l'étape suivante.
Rendement obtenu : 6,9 g (100%) huile brun-jaunâtre.
Acide ([(amiso-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 diméthyl-2,2 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 6,9 g d' < [(amino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2] oxy)-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1,4 g de potasse en pastille dissous dans 15 cm3 d'eau distillée et 250 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 7 heures et 30 minutes. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 1-1) et par recristallisation dans 40 cm3 de toluène.
Rendement obtenu : 2,7 g (40,5%) cristaux blanchâtres; PF=123-1250C
Exemple 100
Acide ([(amino-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
([(Nitro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 6, mais à partir de 6 g de (nitro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2, 9,2 g de bromo-6 hexanoate d'éthyle, 2,8 g de carbonate d'argent et 100 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 6 heures puis 18 heures à 1200C. Le produit est purifié par deux chromatographies successives sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 8-2 puis 95-5).
Rendement obtenu : 6 g (70%) huile jaune.
{[(Amino-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle.
On opère comme à l'exemple 97, mais à partir de 3,1 g de < [(nitro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy3-6 hexanoate de méthyle, 6,8 g de chlorure stanneux et 50 cm3 d'éthanol.
Rendement obtenu : 2,7 g (93%) huile jaune.
Acide {[(amino-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy3-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,7 g d' < [(amino-3 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle, 0,75 g de potasse en pastille dissous dans 30 cm3 d'eau distillée et 70 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures. Le produit est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: dichlorométhane-méthanol 95-5) et par recristallisation dans 6 cm3 de toluène.
Rendement obtenu : 0,54 g (21%) cristaux beiges; PF=101 C.
La (nitro-3 phényl)-4 phényl-6 pyridinone-2 peut être obtenue de la manière suivante :
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 19,4 g de (nitro-3 phényl)-3 phényl-1 propène-2 one-1, 13,2 g de chlorure de
N-carbamoylméthylpyridinium, 150 cm3 de méthanol, 85 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N et 170 cm3 d'acide acétique.
Rendement obtenu : 12,7 g (56%) solide jaune ; PF=2100C.
Exemple 101
Acide {[(amino-4 phényl ) -4 quinolyl-2 ]oxy > -6 diméthyl-2,2 hexanoïque.
< [(Amino-4 phényl)-4 quinolyl-2]oxy}-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle.
On opère comme à l'exemple 97, mais à partir de 7 g de diméthyl-2,2 {t(nitro-4 phényl)-4 quinolyl-2]oxy}-6 hexanoate de méthyle, 16 g de chlorure stanneux et 250 cm3 de méthanol. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (50-200pm ; n-hexane-acétate d'éthyle 5-3).
Rendement obtenu : 2,87 g (44 %) solide jaune.
Acide { [ (amino-4 phényl) -4 quinolyl-2]oxy}-6 diméthyl-2,2 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,87 g d' < [(amino-4 phényl)-4 quinolyl-2]oxy)-6 diméthyl-2,2 hexanoate de méthyle, 1,23 g de potasse en pastille et 30 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 75 heures. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (50-200pm ; éluant: dichlorométhane-méthanol 98-2) et recristallisation dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole.
Rendement obtenu: 1,5 g (55 %) cristaux jaunes; PF=150-1510C.
Exemple 102
Acide ([(méthylamino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
< ((Méthylamino-4 phényl) -4 phényl-6 pyridyl-2 ] oxy}-6 hexanoate d'éthyle.
Le mélange constitué par 3 g d' < [(amino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle (exemple 97), 5,5 cm3 d'orthoformiate d'éthyle et de 25 gouttes d'acide trifluoroacétique est chauffé au reflux pendant 17 heures. Le mélange reactionnel est ensuite concentré à sec, à 800C, sous pression réduite (0,13 kPa).
Le résidu huileux obtenu (3,5 g) est repris dans 40 cm3 d'éthanol.
A la suspension jaune ainsi obtenue, refroidie à 50C par un bain de glace, on ajoute lentement 1,1 g de borohydrure de sodium. Le mé- lange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 1 heure. La solution obtenue est versée sur 100 cm3 d'eau glacée, extraite avec 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau distillée jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec à 400C sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 7-3).
Rendement obtenu: 0,93 g (30%) huile jaune. t
Acide < (méthylamino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxyl-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 0,93 g de {([(méthyl- amino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle, 0,19 g de potasse en pastille dissous dans 5 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 heure. Le produit est purifié par recristallisation dans 40 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (1-1).
Rendement obtenu : 0,44 g (51t) cristaux jaunâtres; PF=115-1170C.
Exemple 103
Acide < [(isopropylamino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
{t(Isopropylamino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle.
A une solution de 3 g d' < [(amino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2] oxy)-6 hexanoate d'éthyle (exemple 97) et de 0,54 cm3 d'acétone dans 45 cm3 d'acide acétique, portée à 150C, on ajoute lentement 1,14 g de borohydrure de sodium de manière à maintenir la température inférieure à 220C. On laisse ensuite agiter à température ambiante pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur 150 cm3 d'eau distillée et extrait avec 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau distillée jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec à 400C sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-60pm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 9-1).
Rendement obtenu: 2,3 g (69%) huile jaune.
Acide < [(isopropylamino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoïque.
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 2,7 g d'([(iso- propylamino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoate d'éthyle, 0,51 g de potasse en pastille dissous dans 10 cm3 d'eau distillée et 150 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 40 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (3-1) puis dans 40 cm3 d'éther isopropylique.
Rendement obtenu : 0,8 g (31%) cristaux blancs; PF=101 C.
Exemple 104
Acide < [(benzamido-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy}-6 hexanoïque.
A une solution de 4 g d' < [(amino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2] oxy)-6 hexanoate d'éthyle, 1,7 cm3 de triéthylamine et d'une pointe de spatule de diméthylamino-4 pyridine (DMAP) dans 40 cm3 de chloroforme, on ajoute lentement, à température ambiante, 1,38 cm3 de chlorure de benzoyle en solution dans 20 cm3 de chloroforme. La température s'élève jusqu'à 330C. Le mélange réactionnel est ensuite agitée à température ambiante pendant 21 heures, puis hydrolysé par 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite avec 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau distillée jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec à 400C sous pression réduite.Le produit est utilisé directement dans la réaction suivante après purification par recristallisation dans 100 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (1-1). On opère alors comme à l'exemple 1, mais à partir du < [(benzamido-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoate d'éthyle obtenu précédemment, 0,7 g de potasse en pastille dissous dans 15 cm3 d'eau distillée et 150 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le produit est purifié par recristallisation dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle.
Rendement obtenu : 2,1 g (44%) cristaux blanchâtres; PF=167-1690C.
Exemple 105
Acide {tltrifluoroacétamido-4 phényl) -4 phényl-6 pyridyl-2]oxy)-6 hexanoïque.
A une solution de 1 g d'acide ([(amino-4 phényl)-4 phényl-6 pyridyl-2 ] oxy) -6 hexanoïque dans 15 cm3 de tétrabydrofurane, on ajoute lentement, à OOC, 0,5 cm3 d'anhydride trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante puis versé sur de la glace. Le tetrahydrofurane est ensuite evaporé à 250C sous pression réduite, la phase aqueuse restante est ensuite extraite au chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau distillée jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec à 400C, sous pression réduite.Le résidu solide obtenu est purifié par chromatographie sous pression sur gel de silice (30-601rm ; éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 4-6) puis par deux recristallisations successives, la première dans 40 cm3 d'un mélange n-hexane-acétate d'éthyle (3-5), la seconde dans 20 cm3 de toluène.
Rendement obtenu: 0,42 g ( 33,5%) cristaux jaunâtres; PF=178-1800C
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques constituées par un produit de formule générale (I), ou son sel, éventuellement en association avec tout autre produit compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie parentérale, orale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés.
Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons; par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, ou des lotions.
En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention peuvent être particulièrement utiles dans le traitement des maladies d'origine inflammatoire. Ils peuvent donc s'avérer très utiles en pathologie ostéoarticulaire dans le traitement de l'arthrite, de la polyarthrite rhumatoïde, de la spondylarthrite , de la goutte, de l'arthrose, de la chondrocalcinose, ainsi que dans d'autres pathologies inflammatoires touchant les poumons, les voies digestives (colite ulcéreuse, inflammation hépatique, cirrhose, maladies du colon, maladie de Crohn), la peau (psoriasis, herpes, acné, érythème, eczéma, dermites), les yeux, les voies nasales, la cavité buccale et les dents. Ils peuvent également être utilisés dans les traitements des allergies nasales et bronchiques (asthme).
Les produits selon l'invention peuvent aussi être utiles dans les traitements des inflammations liées à la mise en place d'implants, en améliorant leur compatibilité avec le tissu environnant. Ils peuvent également jouer un rôle dans l'immunorégulation (maladies auto-immunes), l'ischémie et la reperfusion (cardiaque notamment).
Ces produits exercent aussi un effet bénéfique dans le traitement de l'hyperthermie et de la douleur.
Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Pour un adulte elles sont généralement comprises entre 100 mg et 1 g par jour par voie orale. D'une manière générale, le médecin déterminera la dose qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention.
EXEMPLE A
On prépare selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante - Acide diméthyl-2,2 [(diphényl-4, 6 pyridyl-2 )oxy] -6
hexanoique 100 mg - amidon ......................................... 332 mg - silice ......................................... 120 mg - stéarate de magnésium ................................... 12 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante - {Diméthyl-2,2 [(diphényl-4,6 pyridyl-2)oxy] -5 pentyl)-5
t1H]-tétrazole 100 mg - amidon ........................................ 332 mg - silice ........................................ 120 mg - stéarate de magnésium ................................... 12 mg

Claims (9)

  1. Y représente un atome d'oxygène ou un radical méthylène et n est un nombre entier allant de 1 à 7, ainsi que ses sels et/ou ses isomères lorsqu'ils existent.
    X représente un atome de soufre ou d'oxygène,
    R6 représente un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle ou tétrazolyle-5,
    R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle,
    R2 et R3 forment ensemble un cycle benzénique condensé et éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou un radical alcoyle ou alcoyloxy,
    R2 est défini comme R1 ci-dessus, et R3 est un atome d'hydrogène, ou bien
    dans laquelle R1 est un radical phényle, thiényle ou furyle éventuellement substitué par un ou 2 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, ou les radicaux alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, méthylènedioxy, alcoylthio, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acétamido, trifluoracétamido ou benzoylamino,
    Figure img00950001
    REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé hétérocyclique de formule générale
  2. 2 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé hétérocyclique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir, en milieu basique, un dérivé halogéné de formule générale :
    Figure img00960001
    dans laquelle R4, Rg, Y et n sont définis comme dans la revendication 1, R'6 est défini comme R6 dans la revendication 1, à l'exception de représenter un radical carboxy et Hal représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale
    Figure img00960002
    dans laquelle R1, R2, R3 et X sont définis comme dans la revendication 1, puis lorsque l'on veut préparer un produit pour lequel R6 est un radical carboxy, transforme l'ester obtenu en un acide et/ou transforme, le cas échéant, le produit obtenu en un sel.
  3. 3 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé hétérocyclique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un dérivé hydroxylé ou un thiol de formule générale :
    Figure img00960003
    dans laquelle R4, Rg, R'6, X, Y et n sont définis comme dans la revendication 1 ou dans la revendication 2, sur un produit de formule générale
    Figure img00970001
    dans laquelle R1, R2, R3 et Hal sont définis comme dans la revendication 1, puis dans le cas où l'on veut obtenir un produit pour lequel R6 est un radical carboxy, hydrolyse l'ester obtenu et/ou transforme, le cas échéant, le produit obtenu en un sel.
  4. 4 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé hétérocyclique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme un nitrile de formule générale
    Figure img00970002
    dans laquelle R1, R2, R3, R4, Rg, X, Y et n sont définis comme dans la revendication 1, par toute méthode connue pour transformer un nitrile en acide, en amide ou en un radical tétrazolyle-5 sans toucher au reste de la molécule.
  5. 5 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé hétérocyclique selon la revendication 1 pour leque Y est un atome d'oxygène, caractérisé en ce que l'on fait agir un dérivé halogéné de formule générale
    Figure img00980001
    dans laquelle R4, Rg, R6 et Hal sont définis comme dans la revendication 1 ou 2, sur un dérivé hydroxylé de formule générale
    Figure img00980002
    dans laquelle R1, R2, R3, x et n sont définis comme dans la revendication 1, puis dans le cas où l'on veut obtenir un produit pour lequel R6 est un radical alcoyloxycarbonyle, transforme l'acide obtenu en un ester selon les méthodes habituelles.
  6. 6 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé hétérocyclique selon la revendication 1 pour lequel R1 et/ou R2 contiennent un substituant amino, caractérisé en ce que l'on transforme un produit selon la revendication 1 pour lequel ledit radical contient un substituant nitro, par toute méthode connue pour réduire un radical nitro en un radical amino, sans toucher au reste de la molécule, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel.
  7. 7 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé hétérocyclique selon la revendication 1 pour lequel R1 et/ou R2 contiennent un substituant alcoylamino ou dialcoylamino, caractérisé en ce que l'on transforme un produit selon la revendication 1 pour lequel ledit radical contient un substituant amino, par toute méthode connue pour alcoyler un radical amino, sans toucher au reste de la molécule, puis transforme le cas échéant le produit obtenu en un sel.
  8. 8 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé hétérocyclique selon la revendication 1 pour lequel R1 et/ou R2 contiennent un substituant benzoylamino ou trifluoracétamido, caractérisé en ce que 1 'on transforme un produit selon la revendication 1 pour lequel ledit radical contient un substituant amino, par toute méthode connue pour acyler un radical amino, sans toucher au reste de la molécule.
  9. 9 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou sous forme d'association avec tout diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable.
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