CN102657844A - 长五聚环蛋白ptx3在预防或治疗病毒性疾病中的应用 - Google Patents
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Abstract
描述了长五聚环蛋白PTX3(PTX3)或其有功能的衍生物之一在制备预防或治疗病毒性疾病和/或抑制病毒活化的药物中的应用。
Description
本申请是申请号为200780008561.4、申请日为2007年2月28日、发明名称为“长五聚环蛋白PTX3在预防或治疗病毒性疾病中的应用”的中国专利申请的分案申请。
本文所述发明涉及长五聚环蛋白PTX3(PTX3)或其有功能的衍生物之一在制备预防或治疗病毒性疾病和/或抑制病毒活化的药物中的应用，其中所述病毒选自疱疹病毒，如巨细胞病毒(CMV)；流感病毒，如H1N1、H3N2、H5N1或H5N7病毒；副粘病毒，如麻疹病毒；呼吸道合胞病毒；冠状病毒，如SARS；HIV病毒；肝炎病毒；或轮状病毒。
人巨细胞病毒(HCMV)是一种疱疹病毒，见于约50％的一般人群。约90％具有HIV的人携带HCMV。在一般人群中，所述病毒在初始感染后通常潜伏在机体组织中。然而，它可在口腔、尿、和生殖道中脱落，成为感染其他人的感染源。如果免疫***因为任何原因变得缺乏抵抗力，HCMV感染可导致继发的更严重的感染。
约5％通过垂直传递获得HCMV的婴儿患有严重的出生缺陷。这些出生缺陷可包括脑损害、生长不足、失明、及其他缺陷。这个问题通常在母亲在怀孕期间首次感染HCMV时发生。
在一般成年人群中，HCMV处于休眠状态，但可与冠状动脉疾病的发生有关。已将HCMV感染与动脉斑块和动脉粥样硬化的发生相关联。
HCMV可在免疫***弱化的人群中引发严重的问题。
这最通常在患有AIDS的人群或那些接受免疫抑制治疗的患者中成为问题。HCMV感染75％至100％的HIV阳性患者。与HCMV有关的最常见的并发症包括脉络膜视网膜炎；胃肠道感染，包括肝炎、食管炎、结肠炎、胃炎、和胰腺炎；神经***累及，包括脑炎和多神经根炎；肺累及；和副睾炎。
癌症广泛播散的人群或接受器官或骨髓移植的人群通常受影响。感染可由于首次暴露于HCMV而发生或是HCMV再活化的结果。在移植和癌症患者中HCMV通常引发肺炎或胃肠道感染而导致腹泻，其可致死。此外，HCMV还促成在实体器官移植接受者中慢性同种异体移植功能障碍的发生。已确实建立肺移植接受者中HCMV疾病和闭塞性细支气管炎的发生间的关系。HCMV还是可引起同种异体移植损伤的众多危险因素之一。直接病毒侵入同种异体移植物可在肝脏或肾脏移植患者中引发HCMV肝炎。除了HCMV产生的直接综合征，此病毒感染还可增加真菌性和其它机会性感染(如卡氏肺囊虫肺炎和爱泼斯坦-巴尔病毒相关性移植后淋巴组织增生病)的危险。
大多数人到成年时已感染HCMV。任何接受输血或器官移植的人都有感染HCMV的危险。
此外，免疫***弱化的人群和未出生的儿童有患严重疾病的危险。
目前用抗病毒试剂(如更昔洛韦、膦甲酸、和西多福韦)治疗免疫***弱化的人群中有活性的HCMV。
流感病毒引发流感(一种接触传染病)，其感染人的呼吸道(鼻、咽喉和肺)。流感通常突然发病，可包括下列症状：发烧、头痛、全身乏力(一种生病的且可极度无力的感觉)、咳嗽、咽喉痛、鼻塞及身体疼痛。
副粘病毒科的病毒引发多种不同的人类临床疾病，所述病毒包括麻疹病毒；腮腺炎病毒，其引发腮腺炎、***和脑炎的症状；及副流感病毒，其是呼吸道病原体。
呼吸道合胞病毒(RSV)是引发婴儿和小于1岁的儿童的细支气管炎和肺炎的最常见病原。疾病最常始于发烧、流鼻水、咳嗽、及有时哮鸣。RSV还引发终身重复感染，通常伴随中度至重度感冒样症状；但在任何年龄都可发生重度下呼吸道疾病，尤其是老年人或心脏、肺或免疫***缺乏抵抗力的人。
冠状病毒感染多种哺乳动物和鸟类，在人中，它们引发呼吸道感染，包括严重急性呼吸***综合征(SARS)、肠道感染和神经***综 合征。成年人的感染不常见，且再感染似乎终身发生。
人免疫缺陷病毒(HIV)是一种反转录病毒。反转录病毒颗粒的遗传信息由RNA编码。进入宿主细胞后，此RNA由所述病毒的酶——反转录酶复制为DNA。所述病毒遗传信息的此cDNA拷贝可整合到核内宿主细胞染色体中。此原病毒可于被再活化及产生更多感染性反转录病毒颗粒前在多次细胞***中保持休眠状态。
病毒性肝炎是由病毒感染引发的任何类型的肝脏炎症。现在公认引发肝脏疾病的三种最常见的病毒是甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、和非甲非乙型肝炎病毒(也称为丙型肝炎病毒)。也确定了几种其它类型：丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒及最近鉴定的庚型肝炎病毒。推测存在第七种类型(己型肝炎病毒)，但尚未证实。
轮状病毒是造成儿童重度腹泻的最常见原因，在美国每年导致约55000儿童住院，在全世界每年导致超过600000儿童死亡。
PTX3是在多种类型的细胞(尤其是在暴露于炎症细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)之后的单核吞噬细胞和内皮细胞)中表达的蛋白(Bottazzi，etal.，J.Biol.Chem，1997；272；32817-32823)。
此蛋白由两个结构域构成，N-末端不关联于任何已知分子和C-末端类似于短五聚环蛋白(如C-反应蛋白质(CRP))。已发现人PTX3(hPTX3)和动物的PTX3之间本质上相似。
PTX3基因位于小鼠3号染色体上类似于人3q区域(q24-28)的区域，与所记载hPTX3位于3q 25区域中的位置一致。而且小鼠PTX3(mPTX3)(Introna，M.，et al.：Blood，87(1996)；1862-1872)与hPTX3在组构、位置及序列上非常相似(Breviario，F.，etal.：J.Biol.Chem.，267.22190，1992)。
尤其是人的所述基因与小鼠的所述基因间的序列同一性是82％，若再考虑保守置换，会达到92％。
hPTX3和mPTX 3序列间的高度相似性象征着五聚环蛋白在进化过程中高度保守(Adv.Immunol.34：141，1983)。
有关五聚环蛋白的概述，请参考H.Gewurz，etal.，Current Opinion in Immunology，1995，7.54-64。
已知之前对PTX3的应用。
本申请人提交的国际专利申请WO99/32516(为最接近的现有技术)描述了长五聚环蛋白PTX3在治疗感染性(真菌、细菌、原生动物或病毒)、炎性或肿瘤性疾病中的应用。在WO99/32516中没有提到PTX3可用于治疗HCMV或流感病毒。
WO02/38169描述了长五聚环蛋白PTX3在制备用于治疗与生长因子FGF-2的异常活化相关的疾病的药物中的应用。
WO02/36151描述了长五聚环蛋白PTX3在治疗自身免疫疾病中的应用。
WO03/011326描述了长五聚环蛋白PTX3在治疗女性不育中的应用。
WO03/084561描述了长五聚环蛋白PTX 3在制备用于治疗与生长因子FGF-8异常活化相关的肿瘤性疾病的药物中的应用。
WO03072603描述了长五聚环蛋白PTX3在制备用于***的自体疫苗中的应用。
WO2005060988描述了五聚环蛋白PTX3和其与TSG-6的组合在制备治疗骨或软骨疾病及治疗女性不育的药物中的应用。
WO2005060997描述了长五聚环蛋白PTX 3的抑制剂在制备用于预防和治疗自身免疫疾病及骨和软骨的退行性疾病的药物中的应用。
WO2005107791描述了五聚环蛋白PTX3与抗真菌剂的组合在治疗真菌感染，尤其是烟曲霉菌引发的感染中的应用。
Blood，1January 2006，Volume 107，Number 1描述了PTX3参与限制炎性条件下的组织损伤和自身反应性细胞的活化。
现在已令人惊讶并意外地发现，长五聚环蛋白PTX3可用于制备用于抑制病毒活化和/或预防或治疗病毒性疾病的药物。
因此，本发明的目的是应用有效量的长五聚环蛋白PTX3制备用于抑制哺乳动物受试者的选自下列的病毒性疾病活化的药物：疱疹病毒， 如巨细胞病毒(CMV)；流感病毒，如H1N1、H3N2、H5N1或H5N7病毒；副粘病毒，如麻疹病毒；呼吸道合胞病毒；冠状病毒，如SARS；HIV病毒；肝炎病毒；或轮状病毒。
本发明的另一个目的是应用有效量的长五聚环蛋白PTX3制备用于预防和/或治疗哺乳动物受试者的选自下列的病毒性疾病的药物：疱疹病毒，如巨细胞病毒(CMV)；流感病毒，如H1N1、H3N2、H5N1或H5N7病毒；副粘病毒，如麻疹病毒；呼吸道合胞病毒；冠状病毒，如SARS；HIV病毒；肝炎病毒；或轮状病毒。
本发明的另一个目的是应用有效量的长五聚环蛋白PTX3制备用于治疗巨细胞病毒引发的综合征的药物，
其中：
所述综合征是CMV单核细胞增多症；
所述综合征与免疫减弱宿主有关；
所述免疫减弱宿主患有AIDS；
所述免疫减弱宿主是器官移植接受者。
本发明的另一个目的是应用有效量的长五聚环蛋白PTX3制备用于治疗流感引发的综合征的药物，其中引发所述综合征的病毒选自H1N1、H3N2、H5N1或H5N7病毒。
以下非限制性实施例阐释本发明。
材料与方法
所用缩写：
HCMV：人CMV；MCMV：鼠CMV；DC：树突细胞；gB：糖蛋白B；pDC：浆细胞样DC；PTX3：五聚环蛋白3。
小鼠
8至12周龄的野生型(WT)近交C57BL6、129/Sv和BALB/c雌性小鼠购自Charles River育种实验室(Calco，意大利)。使用了以下繁殖对：纯合的TLR9-缺陷型(TLR9-/-)、TLR4-缺陷型(TLR4-/-)、TLR2-缺陷型(TLR2-/-)、MyD88-缺陷型(MyD88-/-)和IL-12p40-缺 陷型(I L-12p40-/-)小鼠(全部以C57BL6为背景)，和IFN-γ-缺陷型小鼠(IFN-γ-/-)(以BALB/c为背景)(Science 2003，301：640)(Nature Immunol.2001，2：1144)(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101：3516)(Immunity 2004，21：107)(J.Exp.Med.2002，195：517)，PTX3-缺陷型小鼠(PTX3-/-)(以产生的129/Sv-C57BL6混合背景)(Nature 2002，420：182)，IFN-αβ受体-缺陷型(IFN-αβR-/-)小鼠(J.Exp.Med.2003，197：885)。
病原体，感染和治疗
从BALB/c小鼠中制备Smith株MCMV的唾液腺提取物原种，并通过标准的空斑实验在BALB/c小鼠胚胎成纤维(MEF)细胞上测定滴度(J.Gen.Virol.2002，83：2983)。
将甲型流感病毒/Sydney/5/97(H 3N2)株培养于含胚卵中，并通过标准的空斑实验在马-达二氏犬肾(MDCK)细胞上测定了滴度(Virology 2005，340：296)。
通过腹膜内注射105(BALB/c)，5×105(C57BL6、PTX3+/+和PTX3-/-)空斑形成单位(PFU)的MCMV启动感染。将取出的组织各自匀浆，将上清液保存于-80℃，随后通过标准的空斑实验在MEF上定量病毒滴度。在无内毒素的条件下，通过免疫亲和方法从经PTX3转染的CHO细胞培养上清液中获得PTX3(Nature 2002，420：182)，并从感染当天开始腹膜内给药(1或4mg/kg)7或14天。感染后6小时开始以40mg/kg腹膜内给药更昔洛韦(GCV)(赛美威；来自Recordati，Milan，意大利)，每周3次。对照组只接受稀释剂。通过用过碘酸希夫程序染色石蜡包埋的组织切片做了组织学检查。烟曲霉菌菌株和培养条件如所述(Blood 2003，102：3807)。
对于共感染，经MCMV感染的小鼠在病毒感染后2周静脉内接受5×105的曲霉分生孢子，随后每日用PTX3(1mg/kg/腹膜内给药)处理一个星期。通过壳多糖测定定量真菌生长，结果以“μg葡糖胺/器官”表示(Blood 2003，102：3807)。
实验性HSCT模型
受体小鼠暴露于8Gy的致死剂量，并如所述输注107/mL来自同种异体供体小鼠的去除T细胞的供体细胞(T细胞污染＜1％)(Blood 2003，102：3807)。
HSCT后的MCMV再活化
如上述用MCMV感染小鼠。3个月后，以脾脏(J Immunol 2005，174：1587)和肺(J Virol 1997，71：2980)中无急性MCMV感染证实MCMV处于潜伏期，这两个器官被认为是分子MCMV潜伏状态的主要部位。感染的小鼠或作为同种异体供体未感染骨髓细胞的接受者(MCMV+接受者)或作为注射到未感染接受者的骨髓细胞的供体(MCMV+供体)。从HSCT次日开始每日给药PTX3(1mg/kg/腹膜内给药)2周。通过空斑测定评估死亡或存活小鼠(HSCT后30天时处死)肺中的MCMV病毒载量。
DC亚群的产生
从培养于改良的Iscove培养液中的骨髓细胞获得小鼠DC(Blood2003，102：3807)，在150U/mL小鼠rGM-CSF(Sigma)和75U/mL rIL-4(R&D Systems)存在下培养7天以获得CD11+DC，或在200ng/mLFLT3-L(Immunex Corporation，Seattle，WA)存在下培养9天以获得pDC(Blood 2003，102：3807)。如Blood 2003，102：3807所述进行最后的成熟过程，根据CD11chigh表达识别CD11+DC，其典型地由CD8α+DC和CD11b+DC组成。pDC被定义为CD11clow，Ly6G+CD8α+/-细胞。用CD11c MicroBeads和MidiMacs(Miltenyi Biotec)通过磁激活分离法纯化脾脏DC。用高分辨率显微彩色照相机AxioCam，用AxioVision软件Rel.3.1(Carl Zeiss S.p.A.，Milano，意大利)拍摄照片。
流式细胞检测分析
对于全部FACS分析，细胞首先与抗CD16/32(2.4G2)温育以保证阻断FcR，再用配备有CELLQuestTM软件的FACScan流式细胞荧光测定仪(Becton Dickinson，Mountain View，CA)分析抗原表达。用无关Ab对细胞进行对照染色以获得背景荧光值。Ab来自BD Pharmingen。所得数据评估为阳性细胞的百分率。直方图代表四个独 立实验之一。
空斑测定
将培养至分汇合的细胞与系列稀释的病毒样品于37℃下温育2小时后进行空斑测定(Science 2001，292：934)。
所有未感染动物的器官中都未检测到病毒。病毒滴度以log10表示(平均值±标准误差，SE)。
PTX3向固定化病毒的结合实验
96孔板用含有104PFU的MCMV或H 3N2人流感病毒的0.05M碳酸盐溶液(0.159g Na2CO3和0.293g NaHCO3，pH9.8)(Sigma)于4℃包被过夜。用含有5％牛血清白蛋白的PBS封闭非特异性结合位点。用HCMV Ag包被的平板(AID GmbH，德国)测量PTX3与HCMV的结合。用0.5、1或5μg/mL生物素标记的PTX3(PTX3bio+)于37℃下结合2小时。通过在加入PTX3bio+前，用0.5或5μg/mL未生物素化的PTX3(PTX3bio-)于37℃下预温育2小时而进行抑制。用辣根过氧化物酶底物试剂盒(Bio-Rad Laboratories，Life Science Group，Segrate意大利)读取450nm下的光密度。PTX3与未包被病毒的平板间的非特异性结合为最低限度。
病毒复制的抑制
将培养至分汇合的MEF细胞(2×104/孔)与稀释于无血清DMEM中的5-0.5μg/mL PTX3于37℃下预温育2小时后加入104PFU的MCMV，或未处理而用经5-0.5μg/mL PTX3于37℃下预处理2小时的104PFU的MCMV感染。在所选实验中，用中和PTX3的单克隆抗体(70ng/100μL)(Clin.Exp.Immunol.2000，119：196)最小化后遗作用。如开始的实验所指示，于37℃温育72小时后测量感染力。于每板中的一孔进行模拟感染并作为细胞对照组。DC的情况下，将106/细胞/孔与稀释于无血清DMEM中的5μg/mL PTX3于37℃预温育2小时后加入105PFU的MCMV，或未处理而用经5-0.5μg/mL PTX3于37℃下预处理2小时的105PFU的MCMV感染。温育48小时后对细胞测定感染性。为抑制H 3N2复制，将3×104PFU的病毒粒子在加入到铺满的MDCK细 胞前于37℃下暴露于5-0.5μg/mL PTX3 2小时。在感染后的不同天通过空斑测定估计感染力。
NK细胞的细胞毒性
将用DX5微珠(Miltenyi Biotec)从脾脏中纯化而来的NK细胞定义为NK1.1+CD3-细胞。估计了对经51Cr标记的YAC-1淋巴瘤细胞的NK溶胞活性(Blood 2005，106：4397)。
实时RT-PCR以定量MCMV的mRNA
用高灵敏RT-PCR测定法扩增了MCMV糖蛋白B(gB)DNA的356-bp片段(Virus Res 2003，98：17)。
将细胞在液氮中破裂后用TRIzol提取总细胞RNA(Invitrogen Life Technologies，Milan，Italy)。如所述进行cDNA的合成和PCR(Blood 2003，102：3807)。合成的DNA寡核苷酸引物选自公布的MCMVgB基因序列(J.Immunol.2005，175：6723)。
有义引物基于cDNA No.2416-2443：5’-AAG-CAG-CAC-ATC-CGC-ACC-CTG-AGC-GCC-3’，反义引物基于No.2745-2772：5’-CCA-GGC-GCT-CCC-GGC-GGC-CCG-CTC-TCG-3’。为检验每个实验中是否存在DNA，用下列寡核苷酸进行了平行的肌动蛋白扩增：5’-GAG-ACC-TTC-AAC-ACC-CCA-GCC(有义)和5’-GGC-CAT-CTC-TTG-CTC-GAA-GTC(反义)。用循环变温加热器(MasterCycler gradient；Eppendorf)进行PCR，循环条件是：于95℃初始变性3分钟，然后是95℃1分钟、50℃1分钟、72℃20秒钟的循环，最后于72℃延伸10分钟。
通过ELISA和ELISPOT测定法定量细胞因子
通过ELISA(R&D Systems and PBL，Biomedical Lab，Milan，意大利)测定了丝裂原刺激的脾脏细胞(用10μg/mL ConA刺激48小时)或MCMV脉冲刺激的DC(24小时)的培养上清液中的细胞因子水平。所述测定的检出限(pg/mL)是：IL-12p70小于16、IFN-γ小于10、IL-10小于3、及IFN-小于10。如所述通过ELISPOT测定来自脾脏的经纯化NK而计算了产生IFN-γ的NK细胞数量(Blood 2003， 102：3807)。结果以每105细胞中产生细胞因子的细胞的平均数量(±SE)表示，用细胞的2倍系列稀释液的平行测定值计算。
通过ELISA定量PTX3
如所述通过ELISA进行血清和肺匀浆(感染后1周时)中PTX3的定量(Eur.J.Immunol.2003，33：2886)。
统计分析
用Student氏配对t检验测定实验组值的显著性(以p＜0.05定义显著性)。用曼-惠特尼u检验分析存活数据。体内组由6个动物组成。除另有说明外，数据是平均值±SE。
结果
PTX3在体外抑制CMV感染
为检验PTX3是否在体外影响CMV感染，评估了：1)PTX3结合于HCMV或MCMV的能力，2)病毒暴露于PTX3对于对允许性MEF细胞的有效感染的影响，和3)用PTX3处理MEF细胞对随后的病毒感染的影响。PTX3以依赖于剂量的方式结合HMCV和MCMV，并在未标记的PTX3存在下，所述结合显著下降(图1A)。在抗150(晚期)、65和52(早期)或28(特异性)kDa抗原的人抗体存在下，PTX3和HCMV的结合不被抑制，这一发现提示被PTX3和人特异性抗体识别的病毒分子的多样性。根据72小时后通过感染细胞中MCMVgB转录物水平减少所评价，暴露于PTX3以依赖于剂量的方式强烈抑制病毒感染(图1A)。抑制效应很快，在暴露30-45分钟后就已经获得灭活。有趣的是，用最高浓度PTX3预处理细胞也可抑制感染。因为实验中残留的PTX3被特异性的抗体中和，排除了游离的PTX3对细胞或所述病毒的可能的后遗作用，这些发现提示，PTX3影响病毒的感染力及细胞对所述感染的允许性。为估计PTX3是否会类似地结合其它有包膜病毒，评价了PTX3在体外结合H3N2人流感病毒并抑制其感染力的能力。图1B显示，根据在所用最高浓度的PTX3时观察到的致细胞病变效应完全降低确定，PTX3在体外以依赖于浓度的方式且特异性地强烈结合所述病毒，并大 大抑制其感染力。预处理细胞后PTX3还轻微延迟感染，此发现证实PTX3可能影响细胞对所述感染的允许性。在这两种细胞类型中，PTX对细胞单层铺满和/或细胞形态都没有可见的影响，证实PTX3无毒。
MCMV的急性感染在易感BALB/c小鼠中诱发短暂但深度的免疫抑制，其可联系到CD11+DC的感染(Nat Immunol 2001，2：1077)。CD11+DC支持MCMV的体内和体外有效感染，然而MCMV不在pDC内复制(J.Exp.Med.2002，195：517)。
为评价PTX3是否也会影响MCMV对DC的感染，将经PTX3处理的MCMV加入到来自BALB/c小鼠的CD11+DC和pDC，并如上述评价了感染力。也在感染前用PTX3预处理了DC。结果显示，MCMV在CD11+DC中复制，但PTX3处理所述病毒或所述细胞大大降低病毒复制。在pDC中检测不到任何病毒复制(图1C)。PTX3还降低来自C57BL6小鼠的CD11+DC内的病毒复制。这些结果提示，PTX3可能通过抑制病毒感染力及通过缩短所述感染的后续阶段而预防MCMV感染。
PTX3在体内保护对抗CMV感染和再活化
上述结果可预测PTX3具有体内抗病毒效应。评价了PTX3给药在易感(BALB/c)或抗性(C57BL6)小鼠的急性原发感染及在HSCT实验模型中再活化中的效应。腹膜内给药亚致死量的MCMV感染小鼠，所述小鼠再用不同剂量的PTX3或GCV处理，于感染后1、2及4周用标准的空斑实验滴定测定了其脾脏、肺、肝脏和唾液腺中的滴度载量(图2A)。与之前的报道(Virus Res 2003，98：17)一致，相比C57BL6小鼠，MCMV在易感的BALB/c小鼠内脏中复制到高的滴度，尤其是在感染早期。但PTX3在此早期显著降低所述病毒载量，尤其是在肺和脾脏中，在其中所述效应与感染后1周时GCV的效应相似。在易感小鼠的肺和脾脏中的所述抗病毒效应比在抗性小鼠中更显著(大于两个对数的差别)。在C57BL6抗性小鼠肝脏中的所述病毒滴度低于易感的BALB/c小鼠，且几乎不受PTX3处理的影响。用PTX3延长处理(2周)更有效，尤其是在肺和脾脏中(图2A)。用PTX3处理还改善易感小鼠肺、脾脏和肝脏中的炎性病理和细胞募集反应。这些结果提示，PTX3 可能是宿主抗病毒免疫应答的重要组分。为直接弄清这一问题，测量了感染过程中产生的PTX3水平，及评价了PTX3-/-小鼠对MCMV的易感性及对外源性PTX3给药的反应性。感染后循环PTX3水平没有升高(在BALB/c小鼠中从16,0到16.7ng/mL，及在C57BL6小鼠中从14,0到16.0ng/mL)。但在肺中的局部水平显著升高，尤其是在BALB/c小鼠(从0.5到2.13ng/mL)中。与这些发现一致，PTX3-/-小鼠比PTX3+/+小鼠对感染更易感，尤其是在肺中，其病毒滴度在用PTX3处理后大大降低。PTX3不改变PTX3-/-小鼠肝中的低病毒滴度(图2B)。有趣的是，PTX3大大降低这些小鼠唾液腺中的病毒载量。对感染小鼠肺的组织学检查显示，相比PTX3+/+小鼠，PTX3-/-小鼠的炎性病理更严重，包含重度细胞募集反应，伴随实质破坏、支气管周围纤维变性及Globet细胞增生的迹象。但在两种类型的小鼠中，用PTX3处理均大大改善炎症应答(图2C)。总之，这些数据提示，PTX3有助于宿主对MCMV的免疫应答，外源供应PTX3可有决定性的抗病毒效果。
因为同种异体移植后潜伏的HCMV的再活化是主要临床问题，也评价了PTX3在实验性HSCT中的MCMV再活化中的影响。因为供体或接受者的HCMV血清阳性可与免疫介导的并发症的危险增加有关(Lancet，2004，Infect Dis.4：725)，用易感或抗性小鼠，在MCMV+接受者或MCMV+供体中评价了PTX3的活性。从存活率降低且肺中的病毒复制升高来看，在每个组合中MCMV的再活化发生于移植物植入后的10至20天之间。但从长期生存且几乎无病毒复制来看，用PTX3处理完全阻止了病毒再活化(图2D)。
PTX3保护经MCMV感染的小鼠不患侵袭性肺曲霉病
HCMV再活化容易诱发严重的并发症，包括曲霉菌(Aspergillus spp.)的二重感染(Oncology(Williston Park)2000，14：1701)。
如已显示的那样，PTX在宿主的抗真菌免疫中发挥非冗余作用，且用PTX3处理在实验性HSCT中防止曲霉病发生(Nature 2002，420：182)。为评价是否用PTX 3处理MCMV感染的小鼠也降低其患侵袭性曲霉病的危险，用PTX3处理MCMV感染的小鼠一个星期，并在一个 星期后气管内感染曲霉分生孢子。结果显示，从目标器官中真菌负荷增加来看，用MCMV预感染增加了真菌的感染力。但用PTX3处理几乎完全降低了真菌生长，且恢复了抗真菌抵抗力(图2E)。
PTX3在MCMV感染中恢复DC/NK反应性且促进细胞因子产生
MCMV感染易感的BALB/c小鼠的最显著特征之一是脾脏中CD8α +DC早期消失，可能是由于缺乏支持该DC亚群的NK细胞(Nat.Immunol.2001，2：1077；Nat.Immunol.2003，4：175)。
实际上，在感染中CD8α+DC和Ly49H NK细胞群的扩增相互调节(Mol.Immunol.2005，42：547)。
因此我们寻找了PTX3对MCMV感染小鼠脾脏和肺中DC亚群和NK细胞的扩增和功能活性的影响。图3显示，PTX3处理不影响两个器官中的CD4+或CD8+T细胞扩增(A)，而扩增了脾脏中的CD11c+DC和CD8α+DC亚群(B)，及脾脏和肺中的NK1.1+NK细胞(C)。从活化标记CD69表达升高看来，NK细胞被充分活化(D)。PTX3处理后，产生IFN-γ的细胞的频率和离体纯化的脾脏NK细胞的细胞毒性被显著上调(图3E)。PTX3处理没有扩增及活化未感染小鼠的NK细胞。
因为MCMV感染中的NK细胞早期活化受IFN-α/β(促进NK细胞的细胞毒性和增生)和IL-12(诱导IFN-γ产生)介导(J.Exp.Med.2003，197：885)，评估了DC亚群在PTX3存在下暴露于MCMV后产生细胞因子的模式。通过使用来自未感染BALB/c小鼠的骨髓衍生CD11+DC和pDC亚群以允许区分PTX3对DC和其对病毒本身的影响。将DC在病毒感染前用PTX3预处理，或未处理而用经PTX3处理的MCMV感染。与之前的发现(Nat.Immunol.2005，1011)一致，两个DC亚群均响应病毒产生IFN-α和IL-12p70，尽管pDC产生的比CD11+DC多。在细胞或病毒处理之后，PTX3增加两种细胞因子产生，特别是IL-12p70，但仅仅是对于CD11c+DC(图4A)，且受到来自C57BL6小鼠的DC诱导(尽管程度较低)。这些数据加上图1显示的数据提示，与CD11+DC的感染性和细胞因子产生大大受PTX3的影响相反，PTX3既不影响pDC响应MCMV的感染性也不影响其活化程序。
为联系体外细胞因子产生模式和发生在体内的模式，测量了来自经MCMV原发感染且经PTX3处理的小鼠的脾脏细胞培养上清液中的IL-12p70、IFN-α、IFN-γ和IL-10的产生。还比较了易感和抗性小鼠及PTX3-/-和PTX3+/+小鼠间的细胞因子产生水平。发现用PTX3处理导致易感(BALB/c和PTX3-/-)和抗性(C57BL6和PTX3+/+)小鼠中所有细胞因子的产量升高，尽管后者中程度较低(图4B)。总之，这些数据提示，响应于MCMV，PTX3促进依赖于IL-12的途径甚于依赖于IFN-α的途径。这也在再活化模型中得以证实，其中PTX3的保护作用与依赖于IL-12p70/IFN-γ的途径的活化相关，尤其是在接受者是血清阳性的条件下(图4C)。
PTX3的效力有赖依赖于IL-12p70/IFN-γ的途径
为直接评估IFN-α、IL-12p70和IFN-γ的产生在急性MCMV感染中PTX3的保护效力中的相对作用，评价了具有IFN-γ、IL-12p40和IFN-αβR缺陷的小鼠中PTX 3的相对效力。如已报道(J.Exp.Med.2003，197：885)，从与相对应的野生型小鼠相比，肺中病毒载量升高多于1个对数来看，具有IFN-γ或IFN-αβR缺陷大大增加对感染的易感性。相反，IL-12p40缺陷并不显著增加病毒载量(从3.4×103到4.2×103，野生型相对于IL-12p40-/-小鼠)(图5A)。PTX3抑制IFN-αβR-/-的病毒载量多于1个对数，高于野生型小鼠中所观察到的效应。相反，与相对应的野生型对照小鼠相比，IFN-γ-/-或IL-12p40-/-中的抑制活性显著降低(经PTX3处理后，在I FN-γ-/-中从6.3到6log10相对于在BALB/c野生型中4.8到3.4log10，在IL-12p40-/-中从3.6到3.4log10相对于在C57BL6野生型中3.4到2.9log10)(图5A)。经PTX3处理的IFN-αβR-/-小鼠产生高水平的IL-12和IFN-γ，此发现证实IL-12p70/IFN-γ轴在PTX3的保护效力中具有显著作用。
PTX3活化对MCMV的不依赖于TLR9/MyD88的感知作用
有效的抗MCMV免疫监督要求有功能的TLR信号，尤其是TLR9/MyD88信号转导通路对快速清除MCMV具有决定性的作用，而TLR2、TLR3和TLR4似乎不起显著的作用(Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A.2004，101：3516)。为评价急性感染中TLR在PTX3效力中的作用，用MCMV攻击TLR信号转导缺陷型小鼠，追踪肺中的病毒复制。根据公布的数据(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101：3516)，TLR9-/-和尤其是MyD88-/-小鼠比C57BL6小鼠更易感MCMV，而TLR2和TLR4缺陷不显著影响小鼠的抵抗力(图5B)。PTX3不仅仍在TLR9-/-和MyD88-/-小鼠中有效，其效力相比C57BL6小鼠明显升高，尤其是在MyD88-/-小鼠中(PTX3处理后，在野生型中从3.4到2.9log10相对于在MyD88-/-小鼠中4.8到3.2log10和在TLR9-/-小鼠中3.9到3log10)。有趣的是，PTX3在TLR2-/-和TLR4-/-小鼠中完全无效，此发现提示这些TLR可能参与PTX3对抗病毒免疫应答的活化。PTX3的效力再次与IL-12和IFN-γ水平直接相关，所述IL-12和IFN-γ水平在来自MyD88-/-和TLR9-/-小鼠的脾细胞上清液中显著升高-否则其产量会如其它实验已显示的那样低(J.Immunol.2005，175：6723)，及在TLR2-/-和TLR4-/-小鼠中消失(图5)。此发现与已公布的数据一致，显示：尽管在血清中显著缺乏，在MyD88-/-和TLR9-/-小鼠中可产生延迟但显著高水平的IFN-γ(JImmunol.2005，175：6723)。因为所有其他TLR(除了TLR3)的信号转导也都需要MyD88连接蛋白(Annu.Rev.Immunol.2003，21：335)，因此TLR(非TLR9)途径参与对MCMV的感知及随后由PTX3诱导的应答。
本发明旨在提供分配给或用于分配给接受病毒性疾病治疗(或抑制病毒活化)的患者的治疗包，包括：一个或多个单位剂量，每个单位剂量中包含一定量的长五聚环蛋白PTX3，从而使得定期给药一个或多个所述单位剂量可有效治疗如HCMV；和为此的成品药用容器，所述容器可进一步含有或包含标签，所述标签指示所述长五聚环蛋白PTX3用于治疗患有如HCMV的患者。
另外，本发明旨在提供一种产品，包括包装材料和包含在所述包装材料中的长五聚环蛋白PTX3，其中所述长五聚环蛋白PTX3对治疗HCMV是治疗上有效的，且其中所述包装材料包含标签，所述标签指示所述长五聚环蛋白PTX3可用于治疗HCMV。
根据本发明的应用，术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”具有其通常的含义，包含：预防、阻止、减轻、抑制、改善、停止、遏制、减缓、逆转病毒性疾病进展、活化，或降低所述病毒性疾病的严重性。
根据本发明的应用，术语“有效量”指一定量的化合物，其能实现预期的结果。例如，用于治疗病毒性疾病而给药的长五聚环蛋白PTX3的有效量是指预防、阻止、减轻、改善、停止、遏制、减缓或逆转所述病毒性疾病进展或降低所述病毒性疾病严重性所需的量，根据初级护理医师的判断，日给药剂量将取决于受试者的体重、年龄和患者综合状况。
本发明还包括使用药物制剂的方法，所述药物制剂含有作为活性成分的长五聚环蛋白PTX3与药物载体。本领域技术人员会知道这样的制剂及其生产，请参考如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES，(16th ed.1980)。
所述制剂优选配成所述活性成分的单位剂量形式。术语“单位剂量形式”指物理上分离的单元，适合于以单元的剂量实施于人类受试者，每个单位含有经计算可产生预期治疗效果的预设量的活性物质，联合合适的药物赋形剂。
所述长五聚环蛋白PTX3可以药物组合物的形式与药学上可接受的载体或赋形剂结合给药，根据所述化合物在所选载体和/或赋形剂中的溶解度和化学性质，所选给药途径，及标准药学实践确定载体或赋形剂的比率和性质。
药物组合物以药学领域熟知的方式制备，请参考如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES，(16th ed.1980)。
所述载体或赋形剂可为固体、半固体、或液体物质，其可作活性成分的载体(vehicle)或介质(medium)。合适的载体或赋形剂为本领域熟知。所述药物组合物可适合于口服、吸入、胃肠外、或局部应用，且可以片剂、胶囊、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液、悬液、脂质体等形式给予患者。
附图讨论
图1
PTX在体外结合且抑制CMV和流感病毒复制
(A)生物素标记的PTX3(PTX3bio+)与人(HCMV)或小鼠(MCMV)病毒的结合。将不同浓度的未生物素化的PTX3(PTX3bio-)加入到HCMVAg包被的或MCMV包被的平板上，于37℃下温育2小时，之后加入不同浓度的PTX3bio+，再于37℃下温育2小时。用辣根过氧化物酶底物试剂盒读取450nm下的光密度。*P＜0.05，1或0.5μg/mL相对于5μg/mL PTX3bio+；**P＜0.05，有和无PTX3bio-的PTX3bio+。短线表示标准误差。为抑制病毒复制，将MEF细胞未处理而用未处理的MCMV感染(O)；未处理而用经5-0.5μg/mL PTX3预处理的MCMV感染(V)；或与5-0.5μg/mL PTX3预温育(C)后加入未处理的MCMV。-，未感染细胞。感染后72小时，通过实时PCR评价MCMVgB转录物的表达。所示结果代表3个独立实验中的1个代表性实验。
(B)PTX3bio+与人H3N2流感病毒的结合。如上述向用H3N2包被的平板中加入PTX3bio-继而PTX3bio+。*P＜0.05，有和无PTX3bio-的PTX3bio+。短线表示标准误差。为抑制病毒复制，将MDCK细胞用经0.5-5μg/mL PTX3预处理的H3N2感染后通过标准的空斑测定评价了病毒复制。所示结果代表3个独立实验中的1个代表性实验。
(C)DC是在GM-CSF(CD11+DC)或Flt3L(浆细胞样细胞，pDC)的存在下产生自BALB/c小鼠的骨髓祖细胞，将所述DC用MCMV感染(表示为MCMV)，并在48小时后用光学显微镜评价其形态，并如上述通过实时PCR评价病毒复制。将细胞于感染前在37℃下暴露于5μg/mLPTX3 2小时(表示为PTX3+MCMVa)，或暴露于经PTX3处理的病毒粒子(表示为PTX3+MCMVb)。-，未感染细胞。
图2
PTX3在体内保护对抗CMV感类和再活化
(A和B)用105(BALB/c)，5×105(C57BL6、PTX3+/+和PTX3-/-) PFU的MCMV腹膜内感染动物。通过对在不同时间取出的组织的标准的空斑测定在MEF细胞上定量了病毒滴度。从感染当天开始给药PTX3和GCV。对照组只接受稀释剂。病毒滴度以log10表示(平均值±标准误差，SE)。结果是4个独立实验的代表。
(C)过碘酸希夫式染色来自用MCMV感染，并如上述经PTX3(+)或稀释剂(-)处理一周的PTX3+/+和PTX3-/-小鼠的肺切片的组织学分析。与PTX3+/+小鼠相比，在PTX3-/-小鼠中观察到更多的细胞募集反应，伴有实质破坏、支气管周围纤维变性和Globet细胞增生的迹象(插图中是放大了20倍的图象)，PTX3处理改善了所述反应和伴随的迹象。在处理次日进行组织学检查。全部图片是放大了10倍的图象。
(D)如上述用MCMV感染BALB/c或C57BL6小鼠。三个月后，以脾脏和肺中无急性MCMV感染来证实MCMV处于潜伏期。感染的小鼠或作为同种异体供体未感染骨髓细胞的接受者(MCMV+接受者)或作为注射到未感染接受者的骨髓细胞的供体(MCMV+供体)。从HSCT次日开始每日给药PTX3(1mg/kg/腹膜内给药)2周。通过空斑测定估计死亡或存活小鼠(HSCT后30天处死)肺中的MCMV病毒载量。MST，半数存活时间(天数)。短线表示标准误差。*P＜0.05，处理和未处理小鼠之间的肺病毒载量。
(E)感染MCMV的BALB/c小鼠在病毒感染后2周，静脉内接受曲霉分生孢子，随后每日用PTX3(1mg/kg/腹膜内给药)处理一个星期。感染后3天通过壳多糖测定定量真菌生长，结果以壳多糖含量(μg葡糖胺/器官)表示。短线表示标准误差。*P＜0.05，MCMV感染的小鼠相对于未感染小鼠的真菌载量。**P＜0.05，PTX处理的相对于未处理的MCMV感染的小鼠的真菌载量。
图3
PTX在体内支持树突细胞和NK细胞活化
对来自未处理(-)或经PTX3处理(1mg/kg/腹膜内给药)一周后一天(+)MCMV感染的BALB/c小鼠的总脾脏和肺细胞(A，C)、脾脏DC(B)、脾脏和肺NK细胞(D)的表型分析。无(None)，未感染的 小鼠。数值代表FACS分析中阳性细胞的百分比。
(E)通过ELISPOT测定来自如上述感染和处理的BALB/c小鼠的产生IFN-γ的脾脏NK细胞的细胞毒性(通过标准的针对YAC-1靶的51Cr释放测定)和频率。短线表示标准误差。*P＜0.05，感染相对于未感染小鼠。**P＜0.05，PTX3处理的相对于未处理的经感染的小鼠。所示结果代表5个独立实验的3个代表性实验。
图4
PTX3促进细胞因子产生
(A)在GM-CSF(CD11c+)或Flt3L(pDC)存在下从BALB/c小鼠的骨髓祖细胞产生DC。为产生细胞因子，将DC于感染前预暴露于5μg/mL PTX3(a)或未处理而用经PTX3处理的病毒感染(b)。通过ELISA测定培养上清液中的细胞因子，以pg/mL表示。短线表示标准误差。*P＜0.05，经MCMV感染的DC相对于未感染DC的细胞因子产量。**P＜0.05，用经PTX3处理的病毒感染的DC相对于经PTX3处理的DC。
(B)MCMV感染过程中小鼠中细胞因子产生。来自经MCMV原发感染并经PTX3处理的小鼠的脾脏细胞培养上清液中的细胞因子水平(以pg/mL表示)。*P＜0.05，经PTX 3处理的小鼠相对于未处理小鼠。
(C)MCMV再活化模型中的细胞因子产生。用MCMV感染BALB/c或C57BL6小鼠。感染的小鼠或作为同种异体供体未感染骨髓细胞的接受者(MCMV+接受者)或作为注射到未感染接受者的骨髓细胞的供体(MCMV+供体)。从HSCT次日开始每日给药PTX3(1mg/kg/腹膜内给药)2周。通过ELISA测定脾脏细胞培养上清液中的细胞因子水平(pg/mL)。短线表示标准误差。*P＜0.05，经PTX3处理的相对于未处理的小鼠。
图5
PTX3活性依赖于IL-12/IFN-γ，不依赖于TLR9/MyD88
(A)经MCMV感染和PTX3处理后BALB/c、IFN-γ-/-、C57BL6、IL-12p40-/-和IFN-αβ-/-小鼠的感染和病毒载量。用105(BALB/c，IFN-γ-/-)，5×105(C 57BL6、IL-12p40-/-和I FN-αβ-/-)PFU的MCMV腹膜内感染动物。通过对感染后7天取出的肺组织的标准空斑测定在MEF 细胞上定量病毒滴度。从感染当天开始每日给药PTX3(1mg/kg/腹膜内给药)一个星期。对照组只接受稀释剂。病毒滴度以log10表示。短线代表标准误差。*P＜0.05，经MCMV处理的小鼠相对于未经MCMV处理的小鼠。结果代表4个独立实验。
(B)经PTX3处理的C57BL6、TLR2-/-、TLR4-/-、TLR9-/-和MyD88-/-小鼠中的MCMV复制。如上述用5×105(C57BL6、TLR2-/-、TLR4-/-、TLR9-/-、MyD88-/-)PFU的MCMV腹膜内接种并用PTX3处理小鼠。感染后1周时通过空斑实验测定肺中的MCMV商度。对照组只接受稀释剂。病毒滴度以log10表示。短线代表标准误差。*P＜0.05，经MCMV处理的小鼠相对于未经MCMV处理的小鼠。结果代表4个独立实验。
本申请涉及以下项目：
1.长五聚环蛋白PTX3在制备预防和/或治疗哺乳动物受试者的病毒性疾病的药物中的应用。
2.项目1的应用，用于抑制病毒活化。
3.项目1或2的应用，其中所述病毒选自疱疹病毒、流感病毒、副粘病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、HIV病毒、肝炎病毒或轮状病毒。
4.项目3的应用，其中所述疱疹病毒是巨细胞病毒(CMV)；所述流感病毒选自H1N1、H3N2、H5N1或H5N7；所述副粘病毒是麻疹病毒；所述冠状病毒是SARS。
5.项目1的应用，用于治疗巨细胞病毒引发的综合征，其中：
所述综合征是CMV单核细胞增多症；
所述综合征与免疫减弱宿主有关；
所述免疫减弱宿主患有AIDS；
所述免疫减弱宿主是器官移植接受者。
6.项目1的应用，用于治疗流感引发的综合征。
Claims (4)
1.长五聚环蛋白PTX3在制备预防和/或治疗哺乳动物受试者的病毒性疾病的药物中的应用，其中所述病毒是流感病毒。
2.权利要求1的应用，用于抑制病毒活化。
3.权利要求1或2的应用，其中所述流感病毒选自H1N1、H3N2、H5N1或H5N7。
4.权利要求1的应用，用于治疗流感引发的综合征。
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