CN102643251A

CN102643251A - 利奈唑胺的降解杂质及其制备方法

Info

Publication number: CN102643251A
Application number: CN2012101128817A
Authority: CN
Inventors: 李丽川; 蒋亮; 刘爱
Original assignee: CHENGDU ZIHAO PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Sichuan Meida Kangjiale Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2012-04-17
Filing date: 2012-04-17
Publication date: 2012-08-22
Anticipated expiration: 2032-04-17
Also published as: CN102643251B

Abstract

本发明公开了式1所示的化合物及其制备方法。本发明还公开了一种利奈唑胺注射液及其制备方法。本发明中提供式1所示的化合物，为利奈唑胺的降解杂质，其纯度高，可作为相关物质对照品检测利奈唑胺注射液中降解产物的含量，为进一步控制利奈唑胺注射液的产品质量提供了保障。同时，本发明针对利奈唑胺易降解这一性质，还提供了制备利奈唑胺注射液的方法，该方法能够较好地阻止利奈唑胺在配液过程中发生降解反应，显著地降低了利奈唑胺注射液中杂质含量，为提高产品的安全性提供了新的选择。式1

Description

利奈唑胺的降解杂质及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物，即利奈唑胺的降解杂质，以及该化合物的制备方法；本发明还涉及一种利奈唑胺注射液及其制备方法。

背景技术

利奈唑胺是人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。其结构为：

化学名：(S)N一{[3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯)2-氧-5-恶唑烷]甲基1-乙酰胺

目前，利奈唑胺多采用口服或注射形式给药。常用的利奈唑胺注射制剂多由利奈唑胺、枸橼酸、枸橼酸钠、葡萄糖和注射用水制备而成，制备过程中多将各种原辅料直接溶于注射用水。但是，发明人研究发现，该类注射制剂中，利奈唑胺容易发生降解反应，产生杂质，直接对制剂安全性产生不良影响。

当前对利奈唑胺的研究，多集中在化学合成方法，以及对其晶型的研究上，还未见对利奈唑胺注射制剂中降解杂质的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种化合物，为利奈唑胺的降解杂质；本发明还提供了该化合物的制备方法；本发明的另一目的在于提供一种利奈唑胺注射液及其制备方法。

本发明提供了式1所示的化合物，其结构式如下：

式1。

本发明还提供了上述式1化合物的制备方法，它包括如下操作步骤：

(1)取利奈唑胺，在碱性条件下进行开环反应；

(2)步骤(1)所得产物，经纯化后，即得式1化合物。

其中，步骤(1)所述开环反应的具体条件为：碱性条件的pH为10～14，在60-80℃下，反应10-20h。

进一步地，开环反应中以50-95％v/v乙醇为溶剂。

更进一步地，所述溶剂为75％v/v乙醇。

其中，步骤(2)所述纯化的具体操作如下：

开环反应完成后，调节反应液pH为6.5-7.0，回收溶剂，再加入乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩、结晶，结晶物再以乙醇重结晶，即得式1化合物。

进一步地，用75％v/v乙醇重结晶。

本发明还提供了一种利奈唑胺注射液，该注射液中，含有利奈唑胺、缓冲溶液、葡萄糖、水；其中，注射液中含有式1化合物的含量小于0.1％w/w。

进一步地，式1化合物的含量小于0.05％w/w。

进一步地，所述缓冲溶液为磷酸二氢钠-柠檬酸缓冲溶液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲溶液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液、乙酸-乙酸钠缓冲溶液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液、磷酸氢二钾-氢氧化钠缓冲溶液、或巴比妥钠-盐酸缓冲溶液。

更进一步地，该注射液是由如下重量配比的原辅料制备而成的：

利奈唑胺600份、柠檬酸钠125-175份、柠檬酸25-75份、葡萄糖10-20份、注射液用水300份。

本发明还提供了上述利奈唑胺注射液的制备方法，它包括如下操作步骤：

先配制pH为6-7的缓冲溶液，再向该缓冲溶液中加入利奈唑胺、葡萄糖，混匀后，制备注射液。

进一步地，它包括如下操作步骤：

取柠檬酸钠150份和柠檬酸50份，加入200份注射用水配制成缓冲溶液，再依次加入利奈唑胺600份，葡萄糖15份，再加注射用水至300，溶解混匀后，过滤、灌装，即得利奈唑胺注射液。

本发明中提供式1化合物，为利奈唑胺降解杂质，其纯度高，可作为相关物质对照品，用于检测利奈唑胺注射液中降解产物的含量，为进一步控制利奈唑胺注射液的产品质量提供了保障。同时，本发明针对利奈唑胺易降解这一性质，还提供了制备利奈唑胺注射液的方法，该方法能够较好地阻止利奈唑胺在配液过程中发生降解反应，显著地降低了利奈唑胺注射液中杂质含量，为提高产品的安全性提供了新的选择。

附图说明

图1式1化合物的HPLC测定图谱及数据

图2本发明利奈唑胺注射液的HPLC测定图谱

图3市售利奈唑胺注射液的HPLC测定图谱

具体实施方式

实施例1本发明式1化合物(即利奈唑胺的碱降解杂质)的制备

500ml反应瓶中，加入5g利奈唑胺，75％乙醇25ml，滴加25ml的5％的氢氧化钠，70℃加热反应15h；反应完毕，冷却，加入1mol/L盐酸，调节PH为6.5～7.0。浓缩反应液，将乙醇蒸出；加入25ml×3乙酸乙酯萃取浓缩液；浓缩萃取液，结晶；再加入75％乙醇15ml重结晶，得到3.5g固体，即为式1化合物，即利奈唑胺碱降解杂质，(S)-N-2-羟基-4-N，N[[(3-氟-4-吗啉基苯基)-羧基]丙基]乙酰胺(1)，¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ2.02(3H)，δ2.17(1H)，δ2.95～2.74(4H)，δ3.04～3.18(2H)，δ3.34～3.49(2H)，δ3.84～3.86(4H)，δ3.91～3.95(1H)，δ6.00～6.43(3H)，δ6.80～6.85(1H)，δ7.26(1H)：MS(EI m/e)＝355，mp：124.2～124.7℃。

实施例2式1化合物的纯度测定

取实施例1制备的碱降解杂质约20mg，精密称定，置50ml量瓶中，加20％乙腈溶液溶解，稀释至刻度；精密量取5ml，置50ml量瓶中，用10％乙腈溶液稀释至刻度，摇匀；精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；采用面积归一法，式1化合物的纯度为99.62％(见图1)。色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。流动相A为三氟醋酸水溶液(取10％三氟醋酸溶液10ml加入到1000ml水中)，流动相B三氟醋酸乙腈溶液(取10％三氟醋酸溶液10ml加入到1000ml乙腈中)；流动相为8∶2(A∶B)，总流速为每分钟1.0ml；检测波长为254nm。

实施例3含有式1化合物的利奈唑胺注射液的安全性实验

取实施例1制备的式1化合物和市售的利奈唑胺，配制两种式1化合物不同含量的样品进行安全性评价。其中，A样品：1％w/w式1化合物和99％w/w的利奈唑胺；B样品：5％w/w式1化合物和95％w/w的利奈唑胺。

取上述两种样品，按照“化学药物急性毒性试验技术指导原则”进行了大鼠的急性毒性比较实验，经口服给药后，测定结果表明：A样品的LD50值为3200mg/kg。B样品的LD50值为2400mg/kg。

由此可见，式1化合物(碱降解杂质)的存在，对利奈唑胺的药用安全性存在一定影响：式1化合物含量增加，产品毒性升高，安全性降低。由于注射液直接进入人体血液中，杂质对人体的毒性作用未经肝脏代谢，可能会引起更为直接、严重的毒副反应。因此，对利奈唑胺注射液中式1化合物的检测、限量，有利于进一步保障注射液的安全性。

实施例4本发明利奈唑胺注射液的制备方法

在500L容器中加入柠檬酸钠150g，柠檬酸50g，加入200L注射用水配制成pH6-7的缓冲溶液，再向缓冲溶液中加入利奈唑胺600g，葡萄糖15g，再加注射用水100L，待完全溶解后，按注射液常规制备方法过滤，灌装，即得利奈唑胺注射液。

实施例5本发明利奈唑胺注射液与现有注射液的比较

1、本发明利奈唑胺注射液的成分测定

取25ml药物组合物置50ml量瓶中，加20％乙腈稀释至刻度；精密量取5ml，置50ml量瓶中，用10％乙腈溶液稀释至刻度，摇匀；精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。流动相A为三氟醋酸水溶液(取10％三氟醋酸溶液10ml加入到1000ml水中)，流动相B三氟醋酸乙腈溶液(取10％三氟醋酸溶液10ml加入到1000ml乙腈中)；流动相为8∶2(A∶B)，总流速为每分钟1.0ml；检测波长为254nm。

采用面积归一法，式1化合物(碱降解杂质)为0.036％，小于0.1％(图2)。

2、现有注射液的成分测定

取25ml市售利奈唑胺注射液置50ml量瓶中，加20％乙腈稀释至刻度；精密量取5ml，置50ml量瓶中，用10％乙腈溶液稀释至刻度，摇匀；精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。流动相A为三氟醋酸水溶液(取10％三氟醋酸溶液10ml加入到1000ml水中)，流动相B三氟醋酸乙腈溶液(取10％三氟醋酸溶液10ml加入到1000ml乙腈中)；流动相为8∶2(A∶B)，总流速为每分钟1.0ml；检测波长为254nm。

采用面积归一法，式1化合物(碱降解杂质)为0.14％(图3)。

小结：

由上述结论可知，本发明方法所制备的利奈唑胺注射液中，式1化合物(碱降解杂质)含量仅为0.036％，为市售产品的1/3，表明本发明方法能够显著抑制注射液制备过程中利奈唑胺的降解，有利于提高注射液的安全性。

综上所述，本发明中提供的式1化合物，为利奈唑胺降解杂质，其纯度高，可作为相关物质对照品，用于检测利奈唑胺注射液中降解产物的含量，为进一步控制利奈唑胺注射液的产品质量提供了保障。同时，本发明针对利奈唑胺易降解这一性质，还提供了制备利奈唑胺注射液的方法，该方法能够较好地阻止利奈唑胺在配液过程中发生降解反应，显著地降低了利奈唑胺注射液中杂质含量，为提高产品的安全性提供了新的选择。

Claims

1.如式1所示的化合物，其结构式如下：

式1。

2.权利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

(1)取利奈唑胺，在碱性条件下进行开环反应；

(2)步骤(1)所得产物，经纯化后，即得式1化合物。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述开环反应的具体条件为：碱性条件的pH为10～14，在60-80℃下，反应10-20h；开环反应中以50-95％v/v乙醇为溶剂。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中纯化的具体操作如下：

开环反应完成后，调节反应液pH为6.5-7.0，回收溶剂，再以水-乙酸乙酯***进行萃取，乙酸乙酯层浓缩、结晶，结晶物再以50-95％v/v乙醇重结晶，即得式1化合物。

5.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：用75％v/v乙醇重结晶。

6.一种利奈唑胺注射液，其特征在于：该注射液中，含有利奈唑胺、缓冲溶液、葡萄糖、水；其中，注射液中含有式1化合物的含量小于0.1％w/w。

7.根据权利要求6所述的利奈唑胺注射液，其特征在于：式1化合物的含量小于0.05％w/w。

8.根据权利要求6所述的利奈唑胺注射液，其特征在于：所述缓冲溶液为磷酸二氢钠-柠檬酸缓冲溶液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲溶液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液、乙酸-乙酸钠缓冲溶液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲溶液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液、磷酸氢二钾-氢氧化钠缓冲溶液、或巴比妥钠-盐酸缓冲溶液。

9.根据权利要求6-8任意一项所述的利奈唑胺注射液，其特征在于：该注射液是由如下重量配比的原辅料制备而成的：

10.权利要求6所述的利奈唑胺注射液的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

先配制pH为6-7的缓冲溶液，再向该缓冲溶液中加入利奈唑胺、葡萄糖，加水至足量，溶解混匀后，制备注射液。