CN102631328A - 重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

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吴海燕
袁建雷
徐小晓
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Abstract

本发明公开了一种重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂及其制备方法。该重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂由重组人抗血栓蛋白、赋形剂、缓冲液以及注射用水制成。具体方法是将赋形剂和缓冲剂先加入到注射用水中溶解，然后加入重组人抗血栓蛋白，混合均匀，调节溶液pH值为6.0～9.0，接着加足注射用水，用微孔滤膜过滤除菌，将得到滤液按重组人抗血栓蛋白每瓶0.5～10mg计，分装于管制瓶中，最后置于冷冻干燥机中冻干即可。本发明制得的冻干粉针剂呈多孔状，克服了常温下水溶液不稳定的问题，在2～8℃可长期稳定存放，而且重新复水可迅速恢复活性，既有效保证了产品在生产和存放过程的稳定性，又方便临床使用。

Description

重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
重组人抗血栓蛋白（Recombinant Human Antithrombus Protein）系经大肠杆菌发酵表达的重组DNA制品类抗血栓药物。它是一种以活化血小板为靶点，将分子聚集在血栓部位，并通过其分子中各主要结构域行使但发挥比之更高效的抗血栓功能，达到全面、高效抗血栓作用的重组蛋白质药物，同时其靶向性也赋予了该药物较高的安全性。中国专利文献CN1286262A公开的人胎盘抗凝蛋白介导的抗凝蛋白即为重组人抗血栓蛋白。
重组人抗血栓蛋白的水溶液稳定性较差，将其按2～8℃保存，纯度和生物学活性下降较快，保存时间太短。
发明内容
本发明的目的之一是克服上述问题，提供一种稳定性较好的重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂。
本发明的另一目的是提供上述重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂的制备方法。
实现本发明目的之一的技术方案是：一种重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂，它是由重组人抗血栓蛋白、赋形剂、缓冲液以及注射用水制成；所述赋形剂为甘露醇和/或甘氨酸；所述缓冲液由缓冲剂与pH调节剂组成。
相对于重组人抗血栓蛋白100重量份计，甘露醇为50～19000重量份，甘氨酸为0～16000重量份，缓冲剂为10～3000重量份。
优选的是，相对于重组人抗血栓蛋白100重量份计，甘露醇为200～4000重量份，甘氨酸为0～2000重量份，缓冲剂为200～1200重量份。
所述的缓冲剂为组氨酸、精氨酸、TRIS（三羟甲基氨基甲烷）、磷酸盐中的一种或者两种。
所述pH调节剂为碱溶液或者酸溶液，优选氢氧化钠溶液或者盐酸溶液。pH调节剂的量为使冷冻干燥前的溶液的pH值调节至6.0～9.0。
注射用水的重量低于冻干粉针剂总重量的3%。
实现本发明另一目的的技术方案是：一种重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂的制备方法，具有以下步骤：①将赋形剂和缓冲剂加入到注射用水中溶解；所述赋形剂为甘露醇和/或甘氨酸；②向步骤①得到的溶液中加入重组人抗血栓蛋白，混合均匀，用pH调节剂将溶液的pH值调至6.0～9.0；然后加足注射用水；③用微孔滤膜对步骤②得到的溶液进行过滤除菌，得到滤液；④将步骤③得到的滤液按重组人抗血栓蛋白每瓶0.5～10mg计，分装于管制瓶中，置于冷冻干燥机中冻干即可。
上述步骤①和步骤②中，相对于重组人抗血栓蛋白100重量份计，甘露醇为50～19000重量份，甘氨酸为0～16000重量份，缓冲剂为10～3000重量份。
上述步骤①和步骤②中，优选的是，相对于重组人抗血栓蛋白100重量份计，甘露醇为200～4000重量份，甘氨酸为0～2000重量份，缓冲剂为200～1200重量份。
上述步骤①中所述的缓冲剂为组氨酸、精氨酸、TRIS（三羟甲基氨基甲烷）、磷酸盐中的一种或者两种。
上述步骤③中，微孔滤膜孔径为0.22μm。
上述步骤④中的冻干过程为：先预冻至-40℃，保持60～120min；然后抽真空，在600min内升温至0℃，保温240min；接着在150min内升温至25℃，保温240min；最后至水分重量低于冻干粉针剂总重量的3%结束冻干。
本发明具有的积极效果：本发明制得的冻干粉针剂呈多孔状，克服了常温下水溶液不稳定的问题，在2～8℃可长期稳定存放，而且重新复水可迅速恢复活性，既有效保证了产品在生产和存放过程的稳定性，又方便临床使用。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂每瓶含有0.5mg的重组人抗血栓蛋白、20mg的甘露醇、1.2mg的磷酸二氢钠。另外，还含有极少量的pH调节剂以及低于冻干粉针剂总重量的3%的注射用水。
本实施例的重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂的制备方法具有以下步骤：
①准确称取20g的甘露醇、1.2g的磷酸二氢钠，并加入到400g的注射用水中溶解。
②向步骤①得到的溶液中加入0.5g的重组人抗血栓蛋白，混合均匀，用1mol/L的盐酸溶液将溶液的pH值调至7.0±0.2；然后加足注射用水至溶液总重量为500g。
③用孔径为0.22μm的微孔滤膜对步骤②得到的溶液进行过滤除菌，得到滤液。
④将步骤③得到的滤液分装于1000支管制瓶中，半加塞后置于冷冻干燥机中冻干。
具体过程为：先预冻至-40℃，保持120min。然后抽真空，在600min内升温至0℃，保温240min。接着在150min内升温至25℃，保温240min。最后至水分重量低于冻干粉针剂总重量的3%结束冻干。
冻干后依次进行真空压塞、轧盖、贴标签，即得冻干粉针剂，并保存在2～8℃。
（实施例2～实施例5）
各实施例与实施例1基本相同，不同之处见表1。
表1
实施例 1 2 3 4 5
重组人抗血栓蛋白 0.5g 2g 4g 6g 10g
甘露醇 20g 95g 10g 80g 95g
甘氨酸 - 24g 80g 10g -
缓冲剂 磷酸二氢钠1.2g 精氨酸6g TRIS 4.8g 磷酸二氢钠4.8g 组氨酸5g
pH调节剂 1mol/L的氢氧化钠溶液 1mol/L的盐酸溶液 1mol/L的盐酸溶液 1mol/L的氢氧化钠溶液 1mol/L的氢氧化钠溶液
pH值 7.0±0.2 8.5±0.2 8.0±0.2 7.5±0.2 6.5±0.2
注射用水加足 500g 2500g 2000g 2000g 2500g
分装 1000支 1000支 1000支 1000支 1000支
（实验例1）
将实施例1制得的冻干粉针剂在2～8℃的条件下进行长期稳定性实验，结果见表2。
表2
放置时间 纯度（%） 干燥失重（%） 活性（%） pH值
0月 100.0 1.6 100.0 7.0
6月 99.3 1.1 98.7 7.0
12月 99.1 1.1 100.2 7.1
18月 99.8 1.9 105.5 7.1
24月 99.9 1.8 100.1 7.1
  
（实验例2～实验例5）
将实施例2～实施例5制得的冻干粉针剂同样进行上述实验，结果分别见表3～表6。
表3
放置时间 纯度（%） 干燥失重（%） 活性（%） pH值
0月 100.0 1.2 100.0 8.6
6月 99.3 0.2 100.0 8.5
12月 99.6 1.0 99.0 8.6
18月 99.7 2.6 98.1 8.4
24月 99.7 1.6 98 8.5
表4
放置时间 纯度（%） 干燥失重（%） 活性（%） pH值
0月 100.0 0.7 100.0 8.1
6月 99.9 1.1 99.0 8.1
12月 99.8 2.1 101.6 8.0
18月 100.0 3.1 97.6 8.2
24月 99.9 2.5 98.2 8.0
表5
放置时间 纯度（%） 干燥失重（%） 活性（%） pH值
0月 100.0 1.5 100.0 7.4
6月 100.0 2.1 103.9 7.7
12月 98.6 3.6 96.8 7.6
18月 100.0 2.7 101.3 7.4
24月 99.2 2.5 101.0 7.6
表6
放置时间 纯度（%） 干燥失重（%） 活性（%） pH值
0月 100.0 1.2 100.0 6.6
6月 100.0 1.8 104.4 6.7
12月 99.4 1.3 97.1 6.7
18月 100.0 2.5 96.0 6.6
24月 99.9 1.9 98.9 6.6
从上述各实验例可知，经过24个月的长期稳定性观察，5个实施例的纯度、干燥失重、活性以及pH值均合格，表明重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂在2～8℃保存，在 2年内可保持质量稳定。 

Claims (10)

1.一种重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂，其特征在于：由重组人抗血栓蛋白、赋形剂、缓冲液以及注射用水制成；所述赋形剂为甘露醇和/或甘氨酸；所述缓冲液由缓冲剂与pH调节剂组成。
2.根据权利要求1所述的重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂，其特征在于：相对于重组人抗血栓蛋白100重量份计，甘露醇为50～19000重量份，甘氨酸为0～16000重量份，缓冲剂为10～3000重量份。
3.根据权利要求2所述的重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂，其特征在于：相对于重组人抗血栓蛋白100重量份计，甘露醇为200～4000重量份，甘氨酸为0～2000重量份，缓冲剂为200～1200重量份。
4.根据权利要求1至3之一所述的重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂，其特征在于：所述的缓冲剂为组氨酸、精氨酸、TRIS、磷酸盐中的一种或者两种。
5.权利要求1所述的重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂的制备方法，其特征在于具有以下步骤：
①将赋形剂和缓冲剂加入到注射用水中溶解；所述赋形剂为甘露醇和/或甘氨酸；
②向步骤①得到的溶液中加入重组人抗血栓蛋白，混合均匀，用pH调节剂将溶液的pH值调至6.0～9.0；然后加足注射用水；
③用微孔滤膜对步骤②得到的溶液进行过滤除菌，得到滤液；
④将步骤③得到的滤液按重组人抗血栓蛋白每瓶0.5～10mg计，分装于管制瓶中，置于冷冻干燥机中冻干即可。
6.根据权利要求5所述的重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：步骤①和步骤②中，相对于重组人抗血栓蛋白100重量份计，甘露醇为50～19000重量份，甘氨酸为0～16000重量份，缓冲剂为10～3000重量份。
7.根据权利要求6所述的重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：步骤①和步骤②中，相对于重组人抗血栓蛋白100重量份计，甘露醇为200～4000重量份，甘氨酸为0～2000重量份，缓冲剂为200～1200重量份。
8.根据权利要求5至7之一所述的重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的缓冲剂为组氨酸、精氨酸、TRIS、磷酸盐中的一种或者两种。
9.根据权利要求5至7之一所述的重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：步骤④中的冻干过程为：先预冻至-40℃，保持60～120min；然后抽真空，在600min内升温至0℃，保温240min；接着在150min内升温至25℃，保温240min；最后至水分重量低于冻干粉针剂总重量的3%结束冻干。
10.根据权利要求8所述的重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：步骤④中的冻干过程为：先预冻至-40℃，保持60～120min；然后抽真空，在600min内升温至0℃，保温240min；接着在150min内升温至25℃，保温240min；最后至水分重量低于冻干粉针剂总重量的3%结束冻干。
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