CN102038651A - 一种甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，该冻干粉针剂由甲磺酸罗哌卡因和pH调节剂组成，且采用如下冷冻干燥方法制备：（1）分段速冻阶段：将灌装好的甲磺酸罗哌卡因溶液在0℃保持10～30min，然后在－35℃～－45℃保持1～2h；（2）升华干燥阶段：在真空度10～20Pa，温度以2～10℃/h升温至0℃后保持1～3h；（3）解析干燥阶段：在真空度在0～10Pa，温度以5～10℃/h升温至30℃，并保持2～5h。本发明的冻干粉针剂具有成品率高，复溶性好，质量更加稳定等优点。
Description
技术领域
本发明属于西药制剂技术领域，具体涉及到一种甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂。
背景技术
甲磺酸罗哌卡因是将盐酸罗哌卡因的盐酸根改为甲磺酸根后的国产新型酰胺类局麻药，心脏毒性低，感觉阻滞和运动阻滞分离更趋明显，有血管收缩作用，因此无须在使用时加入肾上腺素。由于其在使用时只阻滞了痛觉神经，不影响运动神经，同时几乎不通过胎盘，所以具有以下优点：（1）可为产妇提供有效镇痛；（2）保证运动神经发挥正常作用，不影响子宫收缩，增加产妇体力；（3）不影响婴儿哺乳和母亲产后恢复；（4）低毒性，提高了中枢神经***和心脏的安全性。其在分娩和术后硬膜外镇痛的临床地位已经被确认和公认。
CN101658490A公开了一种甲磺酸罗哌卡因注射液的制备工艺。由于常规安瓿包装的注射液在临床使用方面操作不安全，以及长时间药液与包材接触，存在脱片等质量隐患，另在安瓿折断时易产生玻屑（玻屑的外壁如不经过消毒杀菌），若掉入药液中存在染菌方面的隐患。而选用西林瓶加胶塞并外轧铝盖包装，虽可避免上述隐患，但胶塞的质量好坏及清洗洁净程度会直接影响到药液的质量。注射液生产中须最终热压灭菌且药液长期与胶塞浸泡接触，胶塞表面硅油及一些成分极易混入药液中，影响产品质量及临床用药安全。
在下列专利文献中，涉及到了甲磺酸罗哌卡因原料及其可药用盐和冻干粉针剂的制备方法：CN100571685C，CN 1626081A，CN 1517337A，CN 1903187A。其中，CN100571685C公开了一种甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的制备工艺，然而该文献公开的工艺中，冻干时间相对比较长，生产成本较高，且其处方中使用了一定量的赋形剂（如甘露醇），在临床腰椎硬膜外腔注射时存在一定的安全风险。CN 1626081A中公开了一种罗哌卡因冻干粉针剂，由治疗有效量的罗哌卡因可药用盐和可冷冻干燥的附加剂构成。其制备工艺为:在配制容器中加入40～50℃的注射用水适量,加入罗哌卡因和附加剂,搅拌使完全溶解,冷却后,再加注射用水至足量,加入活性炭,吸附,脱炭过滤;所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤,分装,冷冻干燥即得。虽然该文献公开的冻干粉针剂的冻干时间较短，然而制备的产品外观形状和其他药学指标并不理想，成品率低，长期放置外观萎缩、复溶慢，且其采用的各种稀释剂（包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖等）在腰椎硬膜外腔注射使用时存在一定的安全风险。CN 1660094A公开了一种注射用盐酸罗哌卡因及其制备工艺，它由盐酸罗哌卡因加入药理允许的支撑物质,制成质量稳定的注射用粉针或冻干粉针,其支撑物质为甘露醇、乳糖、葡萄糖、右旋糖酐。制备方法采用了无菌低温真空喷雾干燥法，然而利用该方法制备甲磺酸罗哌卡因粉针剂，其操作复杂，成本投入很高，不适合工业化大生产。
总之，为了保证良好的冻干外观，制备罗哌卡因冻干粉针剂的现有技术均加入了赋形剂，比如甘露醇等，从而解决产品外观差、成品率低的问题。然而，甘露醇等赋形剂可能会带来腰椎硬膜外腔注射给药时的安全性风险（甘露醇的临床安全性，夏小平等，药物不良反应杂志2003年第4期），因此，作为硬膜外注射给药的麻醉剂罗哌卡因来说，如果在制备粉针剂的过程中能减少或不添加任何赋形剂，将在很大程度上增加了该药的临床安全性。
发明内容
基于现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种复溶性和稳定性好、临床应用更安全的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂。该冻干粉针剂不含任何赋形剂，且制备工艺简单、冻干周期短，生产成本低，冻干后产品外观优良、成品率高，各项指标均符合药典标准。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，终于获得了如下技术方案：
一种甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，由甲磺酸罗哌卡因和PH调节剂组成，且采用如下冷冻干燥方法制备：
（1）分段速冻阶段：将灌装好的甲磺酸罗哌卡因溶液在0℃保持10～30min，然后在－35℃～－45℃保持1～2h；
（2）升华干燥阶段：在真空度10～20Pa，温度以2～10℃/h升温至0℃后保持1～3h；
（3）解析干燥阶段：在真空度在0～10Pa，温度以5～10℃/h升温至30℃，并保持2～5h。
上述的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，其中所述的PH调节剂为氢氧化钠或/和磷酸，且调节所述甲磺酸罗哌卡因溶液至PH 4～7。
优选地，上述的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，所述冷冻干燥方法为：
（1）分段速冻阶段：将灌装好的甲磺酸罗哌卡因溶液放入冻干机后，先将冻干机板层温度降至0℃保持10～30min，再降至－35℃～－45℃保持1～2h；
（2）升华干燥阶段：控制冷冻干燥箱内真空度在10～20Pa，板层温度以恒定速率2～10℃/h升温至0℃，并保持1～3h。
（3）解析干燥阶段：控制冷冻干燥箱内真空度在0～10Pa，板层温度以恒定速率5～10℃/h升温至30℃，并保持2～5h。
上述任意一种甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，所述升华干燥阶段的升温速率优选为5℃/h。
与现有技术相比，本发明的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂具有如下有益的技术效果：
（1）本发明甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂不含任何赋形剂的同时，保证了良好的冻干外观，避免了腰椎硬膜外腔注射给药时的安全性风险，临床应用更为安全。
（2）本发明的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂采用分段的预冻方式，使得产品降温速率更快，形成的结晶粒径较小且均一，冻干后外观疏松均匀、复溶性更好，克服了现有技术为保证良好的冻干外观所加入的大量赋形剂带来的腰椎硬膜外腔注射给药时的安全性风险。
（3）由实施例5的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的外观、复溶性、含量及有关物质考察试验结果可知，与现有技术相比，本发明的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂具有成品率高，复溶性好，质量更加稳定等优点，整个冻干工艺耗时较短，大大缩短了生产成本，减轻了患者经济负担。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例 1 甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的制备
处方： 甲磺酸罗哌卡因 89.4g
注射用水 加至1000mL
制得1000支
制备：称取甲磺酸罗哌卡因89.4g，加入80%处方量冷至室温的注射用水，搅拌使完全溶解，氢氧化钠或磷酸调节药液PH至4～7，加入0.5‰的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，后脱碳过滤，补加注射用水至1000mL，搅拌均匀。后经0.22μm除菌滤膜双级除菌过滤，滤液取样检测半成品含量，根据含量向洁净的西林瓶中灌装规格量的药液，半加胶塞，放入冻干机中冷冻干燥。冷冻干燥工艺如下，冻干结束，真空压塞，外轧铝盖，目检、包装得。
冷冻干燥工艺：
1）预冻阶段：将甲磺酸罗哌卡因半成品放入冻干机后，先将冻干机板层温度以最快速率降至0℃，保持30分钟，再以最快速率降至－45℃，保持1.5小时。
2）升华干燥阶段：控制冷冻干燥箱内真空度10～20Pa，板层温度以恒定速率5℃／小时升温至0℃，并保持2个小时。
3）解析干燥阶段：控制冷冻干燥箱内真空度0～10Pa，板层温度以恒定速率10℃／小时升温至30℃，并保持3个小时，即得甲磺酸罗哌卡因粉针。
实施例 2 甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的制备
处方： 甲磺酸罗哌卡因 47.7g
注射用水 加至1000mL
制得1000支
制备：称取甲磺酸罗哌卡因47.7g，加入80%处方量冷至室温的注射用水，搅拌使完全溶解，氢氧化钠或磷酸调节药液PH至4～7，加入1‰的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，后脱碳过滤，补加注射用水至1000mL，搅拌均匀。后经0.22μm除菌滤膜双级除菌过滤，滤液取样检测半成品含量，根据含量向洁净的西林瓶中灌装规格量的药液，半加胶塞，放入冻干机中冷冻干燥。冷冻干燥工艺如下，冻干结束，真空压塞，外轧铝盖，目检、包装得。
冷冻干燥工艺：
1）预冻阶段：将甲磺酸罗哌卡因半成品放入冻干机后，先将冻干机板层温度以最快速率降至0℃，保持20分钟，再以最快速率降至－40℃，保持2小时。
2）升华干燥阶段：控制冷冻干燥箱内真空度10～15Pa，板层温度以恒定速率10℃／小时升温至0℃，并保持2个小时。
3）解析干燥阶段：控制冷冻干燥箱内真空度0～10Pa，板层温度以恒定速率10℃／小时升温至30℃，并保持5个小时，即得甲磺酸罗哌卡因粉针。
实施例 3 甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的制备
处方： 甲磺酸罗哌卡因 89.4g
注射用水 加至500mL
制得1000支
制备：称取甲磺酸罗哌卡因89.4g，加入80%处方量冷至室温的注射用水，搅拌使完全溶解，氢氧化钠或磷酸调节药液PH至4～7，加入1‰的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，后脱碳过滤，补加注射用水至500mL，搅拌均匀。后经0.22μm除菌滤膜双级除菌过滤，滤液取样检测半成品含量，根据含量向洁净的西林瓶中灌装规格量的药液，半加胶塞，放入冻干机中冷冻干燥。冷冻干燥工艺如下，冻干结束，真空压塞，外轧铝盖，目检、包装得。
冷冻干燥工艺：
1）预冻阶段：将甲磺酸罗哌卡因半成品放入冻干机后，先将冻干机板层温度以最快速率降至0℃，保持10分钟，再以最快速率降至－35℃，保持1小时。
2）升华干燥阶段：控制冷冻干燥箱内真空度10～20Pa，板层温度以恒定速率10℃／小时升温至0℃，并保持1个小时。
3）解析干燥阶段：控制冷冻干燥箱内真空度0～10Pa，板层温度以恒定速率5℃／小时升温至30℃，并保持2个小时，即得甲磺酸罗哌卡因粉针。
实施例 4 甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的制备
处方： 甲磺酸罗哌卡因 47.7g
注射用水 加至500mL
制得1000支
制备：称取甲磺酸罗哌卡因47.7g，加入80%处方量冷至室温的注射用水，搅拌使完全溶解，氢氧化钠或磷酸调节药液PH至4～7，加入0.5‰的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，后脱碳过滤，补加注射用水至500mL，搅拌均匀。后经0.22μm除菌滤膜双级除菌过滤，滤液取样检测半成品含量，根据含量向洁净的西林瓶中灌装规格量的药液，半加胶塞，放入冻干机中冷冻干燥。冷冻干燥工艺如下，冻干结束，真空压塞，外轧铝盖，目检、包装得。
冷冻干燥工艺：
1）预冻阶段：将甲磺酸罗哌卡因半成品放入冻干机后，先将冻干机板层温度以最快速率降至0℃，保持15分钟，再以最快速率降至－40℃，保持1小时。
2）升华干燥阶段：控制冷冻干燥箱内真空度10～20Pa，板层温度以恒定速率8℃／小时升温至0℃，并保持1个小时。
3）解析干燥阶段：控制冷冻干燥箱内真空度0～10Pa，板层温度以恒定速率8℃／小时升温至30℃，并保持3个小时，即得甲磺酸罗哌卡因粉针。
实施例5 本发明甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂的外观、复溶性、含量及有关物质考察试验
考察组别：按照本发明实施例1的制备方法制备甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂
采用CN100571685C中实施例1制备的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂
采用CN1626081A中实施例1制备的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂
考察指标：产品的外观、复溶性、含量及有关物质
考察方法：
含量、有关物质检测方法为同一方法，均采用高效液相色谱法（照中国药典2010年版二部附录 VD）测定。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂。以乙腈-磷酸盐缓冲液(取1mol/L的磷酸二氢钠溶液1.3ml，0.05mol/L磷酸氢二钠溶液32.5ml加水至1000ml，调节至pH8.0)（600：400）为流动相；波长为240nm，理论塔板数按甲磺酸罗哌卡因峰计算不低于2000。
测定法：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取本品适量（约相当于甲磺酸罗哌卡因50mg），置50ml的容量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密称取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取甲磺酸罗哌卡因对照品适量，精密称定，用水溶解并稀释制成每1ml中含甲磺酸罗哌卡因0.24mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
其它指标检测均照中国药典2010年版附录要求测定。
考察结果参见表1如下:
表1 产品废品数及废品率（以每批1000瓶计算）
| 不合格原因 | 萎缩 | 分层 | 结块 | 废品率 |
| 本发明实施例1 | 2 | 0 | 2 | 0.4% |
| CN100571685C实施例1 | 3 | 3 | 4 | 1.0% |
| CN1626081A实施例1 | 68 | 21 | 15 | 10.4% |
取各组别制备的粉针剂各10支，加5ml不溶性微粒检查用水溶解，检查产品的复溶性、复溶后药液的澄清度及可见异物，结果参加表2
表2 产品复溶性对比考察结果
| 复溶速度 | 澄清度 | 可见异物 | |
| 本发明实施例1 | 较快，40秒内完全溶解 | 溶液均无色、澄清 | 均合格 |
| CN100571685C实施例1 | 快，1分钟内完全溶解 | 溶液均无色、澄清 | 均合格 |
| CN1626081A实施例1 | 快，75秒内完全溶解 | 溶液均无色、澄清 | 9支合格、1支不合格 |
取各组配制的半成品药液，于室温下一同放置考察稳定性，8h后检测各项指标，结果见表3。
取各组制备的冻干粉针剂适量同置40℃、RH75%恒温恒湿条件下，分别于0、3、6、12个月取样检测有关项目，结果见表4。
Claims (4)
1.一种甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，其特征在于：它由甲磺酸罗哌卡因和PH调节剂组成，且采用如下冷冻干燥方法制备：
（1）分段速冻阶段：将灌装好的甲磺酸罗哌卡因溶液在0℃保持10～30min，然后在－35℃～－45℃保持1～2h；
（2）升华干燥阶段：在真空度10～20Pa，温度以2～10℃/h升温至0℃后保持1～3h；
（3）解析干燥阶段：在真空度在0～10Pa，温度以5～10℃/h升温至30℃，并保持2～5h。
2.如权利要求1所述的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，其特征在于：所述PH调节剂为氢氧化钠或/和磷酸，且调节所述甲磺酸罗哌卡因溶液至PH 4～7。
3.如权利要求1所述的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，其特征在于：所述冷冻干燥方法为：
（1）分段速冻阶段：将灌装好的甲磺酸罗哌卡因溶液放入冻干机后，先将冻干机板层温度降至0℃保持10～30min，再降至－35℃～－45℃保持1～2h；
（2）升华干燥阶段：控制冷冻干燥箱内真空度在10～20Pa，板层温度以恒定速率2～10℃/h升温至0℃，并保持1～3h；
（3）解析干燥阶段：控制冷冻干燥箱内真空度在0～10Pa，板层温度以恒定速率5～10℃/h升温至30℃，并保持2～5h。
4.如权利要求1或3所述的甲磺酸罗哌卡因冻干粉针剂，其特征在于：所述升华干燥阶段的升温速率为5℃/h。
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