CN102198110B

CN102198110B - 富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片及其制备方法

Info

Publication number: CN102198110B
Application number: CN2011101411248A
Authority: CN
Inventors: 史磊; 游金宗; 蒋善会; 任海华
Original assignee: HANGZHOU COBEN PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd; JIANGSU BRANCH OF PHARMACEUTICAL CHEMICAL CO Ltd; HANGZHOU COBEN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Hangzhou Coben Pharmaceutical Research Co., Ltd.; Hangzhou Kang Kang Pharmaceutical Technology Co., Ltd.; Jiangsu Cobain Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2011-05-27
Filing date: 2011-05-27
Publication date: 2012-11-14
Anticipated expiration: 2031-05-27
Also published as: CN102198110A

Abstract

本发明公开了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片及其制备方法，所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片是以富马酸替诺福韦二吡呋酯为有效药物成分，与药学可接受的辅助成分共同制成，所述的药学可接受的辅助成分包括填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂。本发明制得的富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片具有合适的硬度、重量差异小、片面光洁、口感好；完全符合分散片崩解时限和分散均匀性的要求；溶出速率快，在2min内本品的溶出百分率在80-90％左右，在5min内本品已基本全部溶出；显著提高了药物的生物利用度。

Description

富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片及其制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种抗艾滋病毒(HIV)、乙肝病毒(HBV)的药物富马酸替诺福韦二吡呋酯的分散片制剂及其制备方法。

(二)背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯(英文名：Tenofovir disoproxil fumarate)是替诺福韦的酯类前体药物，属于新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，能够抑制HIV、HBV病毒的复制。其主要作用机制为口服后水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化，生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5′-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后，由于缺乏3′-0H基团，因而导致DNA延长受阻，进而阻断病毒的复制。从目前临床应用表明，其具有显著的抗HIV、HBV病毒疗效，且其对人体的毒性很小，有望成为一线用药。

富马酸替诺福韦二吡呋酯普通片剂已在美国、欧盟、土耳其、澳大利亚、新西兰、加拿、中国等上市，用于治疗HIV或者HBV。该药物在现有报道和使用中，真正仅涉及的是其普通片剂剂型的药物，普通片剂药物在服用时一股都需要借助饮水来帮助吞咽或者直接吞咽，这就对一些如老年人、儿童和有吞咽困难的患者依从性差，还有在外出或缺乏饮用水等特殊条件下的使用也会受到很大的制约。另外，普通片剂一股相对来说起效慢、达峰迟，而分散片崩解溶出效果好，能够显著提高生物利用度。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片药物制剂，该分散片相比于现有的普通片剂，崩解时间短、药物溶出迅速、起效快、生物利用度高，并且服用方便。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片，是以富马酸替诺福韦二吡呋酯为有效药物成分，与药学可接受的辅助成分共同制成，所述的药学可接受的辅助成分包括填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂；以富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂的总重量以100％计，各原料组分的重量百分比表示如下：

所述的填充剂选自下列一种或任意几种的组合：微晶纤维素、乳糖、蔗糖、预胶化淀粉、淀粉、山梨醇、甘露醇、木糖醇；

所述的崩解剂选自下列一种或任意几种的组合：低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙；

所述的润滑剂选自下列一种或任意几种的组合：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇；

表面活性剂选自下列一种或任意几种的组合：十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫代琥珀酸钠、吐温80；

所述的矫味剂选自下列一种或任意几种的组合：阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素、甜菊甙、糖精钠。

进一步，本发明优选所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂的重量百分比表示如下：

更进一步，本发明优选所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂的重量百分比表示如下：

进一步，所述的填充剂优选下列之一：微晶纤维素10～35％、乳糖10～40％和甘露醇0～30％的组合，微晶纤维素10～35％、预胶化淀粉10～40％和甘露醇0～30％的组合。上述百分比也是以富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂的总重量以100％计。

更进一步，所述的填充剂优选下列之一：微晶纤维素10～25％、乳糖10～25％和甘露醇0～20％的组合，微晶纤维素10～25％、预胶化淀粉15～25％和甘露醇0～20％的组合。

进一步，所述的崩解剂优选下列一种或两种的组合：低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮。

进一步，所述的润滑剂优选下列一种或两种的组合：硬脂酸镁，微粉硅胶。

进一步，所述的表面活性剂优选十二烷基硫酸钠。

进一步，所述的矫味剂优选阿斯巴甜。

本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片，以富马酸替诺福韦二吡呋酯为有效药物成分，与药学可接受的辅助成分共同制成，所述的药学可接受的辅助成分还可以包括粘合剂，所述粘合剂可选自下列一种：水，乙醇，乙醇水溶液，淀粉水溶液，聚维酮水溶液，聚维酮乙醇溶液，聚维酮乙醇水溶液，羟丙基甲基纤维素水溶液，羟丙基甲基纤维素乙醇溶液，羟丙基甲基纤维素乙醇水溶液，羧甲基纤维素钠水溶液，羧甲基纤维素钠乙醇溶液，羧甲基纤维素钠乙醇水溶液，羟丙基纤维素水溶液，羟丙基纤维素乙醇溶液，羟丙基纤维素乙醇水溶液。

进一步，所述的粘合剂优选下列之一：质量分数为2～10％的淀粉水溶液、质量分数为2～10％的聚维酮水溶液、质量分数为2～10％的羟丙基甲基纤维素水溶液。

本发明中，所述粘合剂的加入量以富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂的总重量计推荐为0.1～0.9ml/g，优选为0.25～0.8ml/g。

本发明的优选方案为：

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片，是以富马酸替诺福韦二吡呋酯为有效药物成分，与药学可接受的辅助成分共同制成，所述的药学可接受的辅助成分由填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂组成；以富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂的总重量以100％计，各原料组分的重量百分比表示如下：

所述的填充剂选自下列之一：微晶纤维素10～25％、乳糖10～25％和甘露醇0～20％的组合，微晶纤维素10～25％、预胶化淀粉15～25％和甘露醇0～20％的组合；

所述的崩解剂选自下列一种或两种的组合：低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮；

所述的润滑剂选自下列一种或两种的组合：硬脂酸镁，微粉硅胶；

所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠；

所述的矫味剂选自阿斯巴甜。

本发明另一个优选方案为：

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片，是以富马酸替诺福韦二吡呋酯为有效药物成分，与药学可接受的辅助成分共同制成，所述的药学可接受的辅助成分由填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、矫味剂和粘合剂组成；所述粘合剂的加入量以富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂的总重量计为0.25～0.8ml/g；所述填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、矫味剂的加入量以富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂的总重量以100％计，各自所占的重量百分比表示如下：

所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠；

所述的矫味剂选自阿斯巴甜；

所述的粘合剂选自下列之一：质量分数为2～10％的淀粉水溶液、质量分数为2～10％的聚维酮水溶液、质量分数为2～10％的羟丙基甲基纤维素水溶液。

本发明上述的富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片药物制剂可通过湿法制粒或干法制粒或流化床制粒或喷雾制粒或粉末直接压片制备而得到。

其中粉末直接压片法的过程为：

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片的制备方法，包括下列步骤：

1)将富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂、表面活性剂按比例充分混合均匀并粉碎过100目筛；

2)混匀后，测定含量，调整片重压制成片。

其中，湿法制粒压片方法的过程为：

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片的制备方法，所述的药学可接受的辅助成分还包括粘合剂，所述制备方法包括下列步骤：

a)将富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂和矫味剂或者富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、矫味剂和崩解剂充分混合均匀并粉碎过100目筛；

b)加入粘合剂，20目筛湿法制粒；

c)50～60℃干燥2～4小时后，18目筛整粒；

d)再加入润滑剂和表面活性剂或者润滑剂、表面活性剂和崩解剂，混匀后，测定含量，调整片重压制成片；

上述步骤(a)和步骤(d)中，至少其中一个步骤需加入崩解剂。

上述湿法制粒压片方法过程中，崩解剂与处方粉料一起制成颗粒，称之为崩解剂内加法；崩解剂与已干燥的颗粒混合后压片称之为崩解剂外加法；崩解剂的内加与外加都会影响分散片的崩解速度，可采用内加法，也可采用外加法，还可以内加、外加共同使用；在内加、外加共同使用时，崩解剂可以相同，也可以不同；这些制备及加工方法都是本领域技术人员公知和熟悉的。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1、本发明制得的富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片具有合适的硬度、重量差异小、片面光洁、口感好；完全符合分散片崩解时限和分散均匀性的要求；溶出速率快，在2min内本品的溶出百分率在80-90％左右，在5min内本品已基本全部溶出。

因此作为肠胃道给药途径的本发明上述药物，其分散均匀性和溶出度以及对药物不良味道的掩蔽都非常理想，可以满意地解决对一些老年人、儿童和有吞咽困难的患者以及外出或缺乏饮用水等特殊条件下的服用问题，服用时将药物含于嘴里吮服或者将药物放入温水中分散吞服；对于平常人群可选择吮服、分散在水中吞服或者直接吞服；上述发明很好地解决了平常人群和非常人群对本药物的依从性，能够满足不同患者的用药需求；上述体外试验表明，该药物制剂能够显著提高生物利用度。

2、本发明的上述药物制剂可以直接使用常规的片剂制药设备生产并使用压制工艺制备，无需重复投资，制备工艺简单方便，具有很好的市场前景。

(四)具体实施方式

以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

实施例1：

处方：

制备方法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜充分混合均匀并粉碎过100目筛，用适量5％淀粉水溶液制成20目湿颗粒，于55℃干燥3小时后，18目筛整粒，加入交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁充分混匀后，测定含量，调整片重压制成片。

实施例2：

处方：

制备方法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜充分混合均匀并粉碎过100目筛，用适量3％聚维酮水溶液制成20目湿颗粒，于55℃干燥3.5小时后，18目筛整粒，加入交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、硬脂酸镁充分混匀后，测定含量，调整片重压制成片。

实施例3：

处方：

制备方法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜充分混合均匀并粉碎过100目筛，用适量5％淀粉水溶液制成20目湿颗粒，于50℃干燥3小时后，18目筛整粒，加入交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁充分混匀后，测定含量，调整片重压制成片。

实施例4：

处方：

制备方法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜充分混合均匀并粉碎过100目筛，用适量5％聚维酮水溶液制成20目湿颗粒，于55℃干燥3小时后，18目筛整粒，加入交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁充分混匀后，测定含量，调整片重压制成片。

实施例5：

处方：

制备方法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜充分混合均匀并粉碎过100目筛，用适量4％羟丙基甲基纤维素水溶液制成20目湿颗粒，于55℃干燥3.5小时后，18目筛整粒，加入交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、硬脂酸镁充分混匀后，测定含量，调整片重压制成片。

实施例6：

处方：

制备方法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜充分混合均匀并粉碎过100目筛，用适量8％淀粉水溶液制成20目湿颗粒，于50℃干燥3小时后，18目筛整粒，加入交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁充分混匀后，测定含量，调整片重压制成片。

实施例7：

处方：

制备方法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、乳糖、51.2g交联聚维酮、阿斯巴甜充分混合均匀并粉碎过100目筛，用适量5％聚维酮水溶液制成20目湿颗粒，于55℃干燥3小时后，18目筛整粒，加入44g交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁充分混匀后，测定含量，调整片重压制成片。

实施例8：

处方：

制备方法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、乳糖、50g低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜充分混合均匀并粉碎过100目筛，用适量5％淀粉水溶液制成20目湿颗粒，于55℃干燥3小时后，18目筛整粒，加入52.5g低取代羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁充分混匀后，测定含量，调整片重压制成片。

实施例9：

处方：

制备方法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯、甘露醇、微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜充分混合均匀并粉碎过100目筛，用适量5％聚维酮水溶液制成20目湿颗粒，于55℃干燥2.5小时后，18目筛整粒，加入交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁充分混匀后，测定含量，调整片重压制成片。

实施例10：

处方：

实施例11：

处方：

制备方法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、阿斯巴甜、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁充分混合均匀并粉碎过100目筛，测定含量，调整片重直接压制成片。

实施例12：

处方：

制备方法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁充分混合均匀并粉碎过100目筛，测定含量，调整片重直接压制成片。

实施例13：

处方：

实施例14：

处方：

本发明以上实施例所制备的富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片的分析测试结果：

(1)以上实施例所制备的富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片的重量差异小、片面光洁、硬度适中、口感好。

(2)分散均匀性试验结果显示：按照2010版中国药典二部规定的方法，取本品6片，置250ml烧杯中，加入约20℃的水100ml，振摇3分钟，以上实施例分散片全部崩解并通过二号筛。

(3)溶出度试验结果显示：照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)，以0.01mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，照紫外-可见分光光度法测定每片溶出量，结果为在2min内本品的溶出百分率在80-90％左右，在5min内本品已基本全部溶出。结果见下表1。

表1.各实施例各时间点的累积溶出百分率

Claims

1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片，是以富马酸替诺福韦二吡呋酯为有效药物成分，与药学可接受的辅助成分共同制成，所述的药学可接受的辅助成分包括填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂；以富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂的总重量以100%计，各原料组分的重量百分比表示如下：

所述的填充剂选自下列之一：微晶纤维素10～35%、乳糖10～40%和甘露醇0～30%的组合，微晶纤维素10～35%、预胶化淀粉10～40%和甘露醇0～30%的组合；

所述的润滑剂选择下列一种或两种的组合：硬脂酸镁，微粉硅胶；

所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠；

所述的矫味剂为阿斯巴甜。

2.如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片，其特征在于所述的填充剂选自下列之一：微晶纤维素10～25%、乳糖10～25%和甘露醇0～20%的组合，微晶纤维素10～25%、预胶化淀粉15～25%和甘露醇0～20%的组合。

3.如权利要求1或2所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片，其特征在于所述的药学可接受的辅助成分还包括粘合剂，所述粘合剂选自下列一种：水，乙醇，乙醇水溶液，淀粉水溶液，聚维酮水溶液，聚维酮乙醇溶液，聚维酮乙醇水溶液，羟丙基甲基纤维素水溶液，羟丙基甲基纤维素乙醇溶液，羟丙基甲基纤维素乙醇水溶液，羧甲基纤维素钠水溶液，羧甲基纤维素钠乙醇溶液，羧甲基纤维素钠乙醇水溶液，羟丙基纤维素水溶液，羟丙基纤维素乙醇溶液，羟丙基纤维素乙醇水溶液。

4.如权利要求3所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片，其特征在于所述粘合剂的加入量以富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂的总重量计为0.1~0.9 ml/g。

5.如权利要求2所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片，其特征在于所述的药学可接受的辅助成分由填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂组成。

6.如权利要求2所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片，其特征在于所述的药学可接受的辅助成分由填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、矫味剂和粘合剂组成，所述粘合剂选自下列一种：质量分数为2～10%的淀粉水溶液、质量分数为2～10%的聚维酮水溶液、质量分数为2～10%的羟丙基甲基纤维素水溶液；所述粘合剂的加入量以富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和矫味剂的总重量计为0.25~0.8ml/g。

7.一种如权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片的制备方法，包括下列步骤：

1）将富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂、表面活性剂充分混合均匀并粉碎过100目筛；

2）混匀后，测定含量，调整片重压制成片。

8.一种如权利要求3所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片的制备方法，其特征在于所述的药学可接受的辅助成分还包括粘合剂，所述制备方法包括下列步骤：

a）将富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂和矫味剂或者富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、矫味剂和崩解剂充分混合均匀并粉碎过100目筛；

b）加入粘合剂，20目筛湿法制粒；

c）50～60℃干燥2～4小时后，18目筛整粒；

d）再加入润滑剂和表面活性剂或者润滑剂、表面活性剂和崩解剂，混匀后，测定含量，调整片重压制成片；

上述步骤（a）和步骤（d）中，至少其中一个步骤需加入崩解剂。