CN102603627A - 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明设计了一种蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺的衍生物，其结构如式I所示(7位具有取代基R＝F，Cl，Br，I，OCH3，
Figure DSA00000507420400011
)(注：这些取代基R的中文名称分别为：氟、氯、溴、碘、甲氧基、4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)，具有治疗包括心血管疾病、代谢病、过敏、癌症、及与激素有关的疾病。本发明提供了化合物[I]的合成方法，该方法原料易得，操作简单，适合规模型的工业化生产。

Description

作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物的制备方法。具体涉及一种蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物的制备方法。
背景技术：
蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物具有治疗包括心血管疾病、代谢病、过敏、癌症、及与激素有关的疾病。该专利化合物的化学名为：N-(2-苯胺基)-6-(7-取代喹啉-4-醚氧基)-2-萘酰胺(7位具有取代基R＝F，Cl，Br，I，OCH3，)(注：这些取代基R的中文名称分别为：氟、氯、溴、碘、甲氧基、4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)，结构式如下：
大量临床试验表明该类化合物同时具有蛋白激酶抑制活性和组蛋白去乙酰化酶抑制活性，可以用于治疗与蛋白激酶活性异常或组蛋白去乙酰化酶活性异常相关的疾病，包括炎症、自身免疫性疾病、癌症、神经***疾病和神经退化性疾病、心血管疾病、代谢病、过敏、哮喘、以及与激素相关的疾病。
国际专利WO2010139180A1公开了一些蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物的结构的合成方法，但是并不涉及本专利的化合物结构，本专利的结构式为全新的结构。该类方法中i)第一步6-羟基萘酸与4-氯喹啉的成醚反应催化剂使用的碳酸铯，价格昂贵，且毒性较大，对环境的污染大；ii)反应条件苛刻，产率较低。因此，此制备方法不易工业化。
发明内容：
本发明提供了一种蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物的制备方法，其方法包括以下步骤：
a)将式II化合物做如下反应：
式II化合物1.0当量溶于80毫升乙醇中，加入4滴浓硫酸，在78-85℃下加热回流4-5小时：
Figure BSA00000507420600021
b)将得到的III与化合物IV(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，
Figure BSA00000507420600022
)(注：这些取代基R的中文名称分别为：氟、氯、溴、碘、甲氧基、4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)反应：式III化合物1.0当量溶于10毫升DMF中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有2.5当量NaH的DMF溶液5毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温，缓慢滴入含有1.2当量的化合物IV(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，
Figure BSA00000507420600024
)以及0.2当量KI的DMF溶液10毫升，搅拌半小时，110℃下反应6-10小时；
Figure BSA00000507420600025
c)将得到的V(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，
Figure BSA00000507420600031
Figure BSA00000507420600032
)进行胺解反应：式V化合物(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，
Figure BSA00000507420600033
Figure BSA00000507420600034
)1.0当量溶于10毫升乙醇中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有2.5当量NaOEt的乙醇溶液5毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温，缓慢滴入含有1.0当量化合物VI的乙醇溶液10毫升，搅拌半小时，78-85℃下反应6-10小时。
Figure BSA00000507420600035
其中所说的式II化合物是指6-羟基萘二酸。
其中所说的乙醇是指无水乙醇。
其中所说的浓硫酸的浓度为98％。
其中所说的式III化合物是指6-羟基萘二酸乙酯。
其中所说的DMF是指分析纯的N，N-二甲基甲酰胺。
其中所说的NaH是指分析纯的氢化钠。
其中所说的室温是指25℃。
其中所说的冰浴是指温度降至0℃。
其中所说的式IV化合物是7取代-4-氯喹啉。
其中所说的KI是指分析纯的碘化钾。
其中所说的式V化合物是指6-(7-取代喹啉-4-氧基)-萘二羧酸乙酯。
其中所说的NaOEt是指分析纯的乙醇钠。
其中所说的式VI化合物是指苯-1，2-二胺。
实施例：
将化合物6-羟基萘二酸1.88g(10mmol)溶于80毫升乙醇中，加入4滴浓硫酸，在80℃下加热回流5小时，之后减压除去溶剂得到化合物6-羟基萘二酸乙酯1.98g(9.2mmol)，产率91.7％；将化合物6-羟基萘二酸乙酯1.98g(9.2mmol)溶解在10毫升DMF中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有0.52g(21.7mmol)的NaH的DMF溶液5毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温，缓慢滴入含有2.19g(11.1mmol)4，7-二氯喹啉，以及0.3g(1.8mmol)KI的DMF溶液10毫升，搅拌半小时，11℃下反应8小时，之后减压除去溶剂得到反应混合物，用硅胶柱层析分离，流动相的梯度为：V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)＝4.5∶1，得到化合物6-(7-氯喹啉-4-氧基)-萘二羧酸乙酯3.3g(8.7mmol)，产率95.1％；将化合物6-(7-氯喹啉-4-氧基)-萘二羧酸乙酯3.3g(8.7mmol)溶于10毫升乙醇中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有1.78g(21.7mmol)NaOEt的乙醇溶液5毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温，缓慢滴入含有0.94g(8.7mmol)苯-1，2-二胺的乙醇溶液10毫升，搅拌半小时85℃下反应10小时，减压除去反应溶液，得到反应混合物，用硅胶柱层析分离，流动相的梯度为：V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)＝10∶1，得到目标产物6-(7-氯喹啉-4-基氧基)-萘二甲酸(2-氨基苯基)-酰胺，3.13g(7.1mmol)，产率82.0％。
6-(7-氯喹啉-4-基氧基)-萘二甲酸(2-氨基苯基)-酰胺的核磁数据：1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)：δ3.22(d，J＝6.4Hz，2H)，3.29(d，J＝6.6Hz，2H)，4.86(dd，J＝12.5Hz，2.5Hz，1H)，4.90(m，1H)，4.97(dd，J＝18.6Hz，2.2Hz，1H)，5.05(dd，J＝18.1Hz，2.0Hz，1H)，5.85(m，1H)，5.98(m，1H)，6.45(s，2H)。13C NMR(400M Hz，DMSO-d6)：110.88，113.01，116.20，116.40，121.11，121.43，121.82，121.96，124.09，124.65，125.25，125.64，125.97，127.30，128.50，128.78，133.27，134.23，134.62，136.63，141.52，142.99，151.27，156.41，157.04，163.29.ESI-MS，m/z 439.2[M-H]-。
【注】1、本文中“加热回流”系指将反应液温度升至溶剂的沸点。
2、本文中“冰浴”系指将温度降至0℃左右。

Claims (15)

1.一种蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺的衍生物，其特征在于：它的结构式为
Figure FSA00000507420500011
其中(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，
Figure FSA00000507420500012
Figure FSA00000507420500013
)(注：这些取代基R的中文名称分别为：氟、氯、溴、碘、甲氧基、4-吗啉基乙氧基，4-吗啉基甲基苯基，丙烯酰胺基，2-丁稀酰胺)。
2.根据权利要求1所述的萘酰胺的衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
a)将式II化合物做如下反应：
式II化合物1.0当量溶于80毫升乙醇中，加入4滴浓硫酸，在78-85℃下加热回流4-5小时：
Figure FSA00000507420500014
b)将得到的III与化合物IV反应：
式III化合物1.0当量溶于10毫升DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有2.5当量NaH(氢化钠)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液5毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温，缓慢滴入含有1.2当量的化合物IV(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，
Figure FSA00000507420500021
)以及0.2当量KI(碘化钾)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液10毫升，搅拌半小时，110℃下反应6-10小时；
Figure FSA00000507420500022
c)将得到的V进行胺解反应：
式V化合物(R＝F，Cl，Br，I，OCH3，
Figure FSA00000507420500023
Figure FSA00000507420500024
)1.0当量溶于10毫升乙醇中，冰浴下搅拌，缓慢滴加含有2.5当量NaOEt(乙醇钠)的乙醇溶液5毫升，冰浴搅拌半小时，撤去冰浴，待温度恢复至室温，缓慢滴入含有1.0当量化合物VI的乙醇溶液10毫升，搅拌半小时，78-85℃下反应6-10小时。
Figure FSA00000507420500025
3.根据权利要求2所述的萘酰胺的衍生物的制备方法，其中所说的式II化合物是指6-羟基萘二酸。
4.根据权利要求2所述的萘酰胺的衍生物的制备方法方法，其中所说的乙醇是指无水乙醇。
5.根据权利要求2所述的萘酰胺的衍生物的制备方法方法，其中所说的浓硫酸的浓度为98％。
6.根据权利要求2所述的萘酰胺的衍生物的制备方法方法，其中所说的式III化合物是指6-羟基萘二酸乙酯
7.根据权利要求2所述的萘酰胺的衍生物的制备方法方法，其中所说的DMF是指分析纯的N，N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求2所述的萘酰胺的衍生物的制备方法方法，其中所说的NaH是指分析纯的氢化钠。
9.根据权利要求2所述的萘酰胺的衍生物的制备方法方法，其中所说的室温是指25℃。
10.根据权利要求2所述的萘酰胺的衍生物的制备方法方法，其中所说的冰浴是指温度降至0℃。
11.根据权利要求2所述的萘酰胺的衍生物的制备方法方法，其中所说的式IV化合物是7-取代4-氯喹啉。
12.根据权利要求2所述的萘酰胺的衍生物的制备方法方法，其中所说的KI是指分析纯的碘化钾。
13.根据权利要求2所述的萘酰胺的衍生物的制备方法方法，其中所说的式V化合物是指6-(7-取代喹啉-4-氧基)-萘二羧酸乙酯。
14.根据权利要求2所述的萘酰胺的衍生物的制备方法方法，其中所说的NaOEt是指分析纯的乙醇钠。
15.根据权利要求2所述的萘酰胺的衍生物的制备方法方法，其中所说的式VI化合物是指苯-1，2-二胺。
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