CN102579346A - 贝那普利/氢***药物组合物脂质体固体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种贝那普利/氢***脂质体固体制剂及其制法,主要由基于重量计的盐酸贝那普利1份,氢***1.25份,大豆卵磷脂50-200份,十八胺20-100份,胆固醇乙酰脂5-60份制成的脂质体,再由贝那普利/氢***脂质体加上药学上常用的其他赋形剂制成。本发明提高了制剂的产品质量,减少了毒副作用,极大提高了药物的稳定性、溶出度和生物利用度,而且作用平稳持久,疗效显著。
Description
技术领域
本发明涉及一种贝那普利/氢***的复方制剂,具体涉及一种贝那普利/氢***的药物组合物的固体制剂及其制法,属于医药技术领域。
背景技术
心脑血管疾病是当今世界发病率和死亡率最高的疾病之一,是死亡的首要原因,是健康的头号杀手,我国心血管***疾病的发病率基本与世界范围大体相同,呈逐年上升趋势,由六十年代的死亡病因第7位上升到第1位,每年因为心脑血管疾病死亡有300万人,1000万人因心脑血管疾病致残。几乎每个心脑血管病人都有血压升高的临床症状,需要进行降压治疗,降血压药物市场巨大。目前临床实验证据表明,有效降压并减少心血管并发症的常用药物有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂(BB)。钙通道拮抗剂(CCB)、噻嗪类利尿剂和复方制剂。大规格临床研究发现,α受体阻滞剂可以增加心力衰竭的发病,目前已经不推荐其作为降压药治疗的一线用药,可作为二线降压药物。
贝那普利(Benazepril)作为高血压治疗药物,为一长效、不含巯基的血管紧张素转化酶抑制剂,是一前体药物,在体内水解成活性物苯那普利拉(Benazeprilate)而发挥药效。对血管紧张素转化酶具有较强的选择性抑制而产生降压作用,效果与卡托普利、依那普利相似,对血压正常者的降压和心率几乎没有影响。该化合物以盐酸盐的形式商业出售,临床上盐酸贝那普利的用量为10mg每天,每天最大推荐剂量为40mg,一次或均分为两次服用。
盐酸贝那普利(Benazepril Hydrochloride)分子式C24H29ClN2O5分子量461.0,结构式为:
盐酸贝那普利,能够抑制血管紧张素转换酶活性,降低血管紧张素Ⅱ水平,舒张小动脉血管。对多种类型高血压均具有明显的降压作用,并且能够改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。其药理作用主要体现在两个方面,(1)降压:本品在肝内水解为苯那普利拉,成为一种竞争性血管紧张素转换酶抑制剂,阻止血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ,使血管阻力降低,醛固酮分泌减少,血浆肾素活性增高。苯那普利拉还抑制缓激肽的降解,也使血管阻力降低,产生降压作用。(2)减低心脏负荷:本品扩张动脉与静脉,降低周围血管阻力或心脏后负荷,降低肺毛细血管嵌压或心脏前负荷,也降低肺血管阻力,从而改善心排血量,使运动耐量和时间延长。
氢***,其化学名称为化学名为6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物,分子式C7H8ClN3O4S2,分子量为297.74,结构式为:
氢***是一种利尿剂,即通常所称的“水尿丸”,主要抑制髓袢升支皮质部对Na+和Cl-的重吸收,使肾脏对氯化钠的***增加而产生利尿作用,是一种中效利尿药。氢***是常用的利尿剂和降压药物,因为能对水、电解质***有一定的影响。故有利尿作用。本品作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管(作用较轻)对氯化钠的重吸收,从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换,K+分泌增多。其作用机制尚未完全明了。而且本品都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性,故能解释其对近端小管的作用。本类药还能抑制磷酸二酯酶活性,减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗,从而抑制对肾小管对Na+、Cl-的主动重吸收。此外还有降压作用,除利尿排钠的作用外,可能还有肾外作用机制参与降压,可能是增加胃肠道对Na+的***。本品对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响。由于肾小管对水、Na+重吸收减少,肾小管内压力升高,以及流经远曲小管的水和Na+增加,刺激致密斑通过管-球反射,使肾内肾素、血管经张素分泌增加,引起肾血管收缩,肾血流量下降,肾小球入球和出球小动脉收缩,肾小球率过滤也下降。近30多年来,以氢***为主的噻嗪类利尿剂一直是降压药物的主力军之一,该药物不论单用或与其他降压药物连用,都有明确的疗效。欧美几个高血压处理原则委员会都建议无并发症的高血压患者,以利尿剂为首选。利尿剂其风险/效益比呈剂量依赖性,它的许多副作用如低钾多见于大剂量,每日25mg或12.5mg氢***可以减少不良反应而仍然保持疗效。
贝那普利/氢***复方中通过二者合用,能减轻氢***对肾素-血管紧张素***的反向调节作用,从而加强利尿剂的降压效果;贝那普利与氢***合用,除了加强疗效外,还可抵消后者对血钾及血尿酸的不良作用。这是因为贝那普利能够抵消使用利尿剂所引起的交感神经***和肾素-血管紧张素***的激活,这些由利尿剂所诱发的代偿机理能够对抗这些药物的降压作用,并降低血钾水平;可降低高血压合并高尿酸患者发生心血管事件危险的发生率。
包含氢***的复方降压药目前市场已有很多,例如氯沙坦钾氢***片、缬沙坦氢***片、替米沙坦氢***片等,这些都是沙坦类药物和氢***的复方制剂,关于普利类药物和氢***组成的复方制剂现在还很少,本发明提供的贝那普利/氢***脂质体片剂必将成为复方降压药的一个发明方向。
在本发明人通过创造性的研究,发现选用特定含量和成分的赋形剂制成的贝那普利/氢***脂质体,其主药含量和包封率远远优于现有技术的产品,而且制成药学上可接受的剂型之后,促进药物在胃中吸收,延长药物在血液的循环时间,因而生物利用度也显著性提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种贝那普利/氢***药物组合物固体制剂及其制备方法,其作为复方降压药物组合物,克服了现有技术存在的缺陷,稳定性好,生物利用度高,副作用小,疗效更加显著。
本发明人经过长期认真地研究,经过大量的筛选实验,最终筛选到大豆卵磷脂、十八胺和胆固醇乙酰脂这三种材料的组合,出乎意料地发现此三种材料的组合,解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题,获得了意想不到的制剂效果,从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制,本发明的效果可能是此三种材料的共同和/或协同作用的结果。
本发明的目的之一在于提供一种贝那普利/氢***药物组合物固体制剂,该固体制剂为片剂,其规格为5mg(贝那普利计)/6.25mg(氢***计)和10mg(贝那普利计)/12.5mg(氢***计)。
在本文中,所用术语“贝那普利/氢***脂质体”或““贝那普利/氢***的脂质体””是指本发明中所述的以“盐酸贝那普利”和“氢***”为活性成分所制成的脂质体。
在本文中,所用术语“贝那普利/氢***脂质体固体制剂”或“贝那普利/氢***脂的质体固体制剂”是指本发明中所述的以“盐酸贝那普利”和“氢***”为活性成分所制成的脂质体固体制剂。
为了形成品质优良的贝那普利/氢***脂质体固体制剂,重要的是寻找能与盐酸贝那普利、氢***良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料,以便形成品质优良的贝那普利/氢***脂质体,使得该脂质体的溶出性优异且生物利用度高,以及寻找能与贝那普利/氢***脂质体形成固体制剂的药用辅料。
为了实现上述目的,本发明人进行的大量研究和实现,发现特定重量配比的盐酸贝那普利、氢***、大豆磷脂、十八胺和胆固醇乙酰脂能制成贝那普利/氢***脂质体,其中,作为药物活性成分的贝那普利/氢***包封率高,溶出性好,所得固体制剂中的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长,生物利用度明显提高,疗效明显提高。
本发明的一个目的在于提供一种贝那普利/氢***脂质体,主要由以下重量配比的成分制成:
优选地:大豆卵磷脂与十八胺的重量比为1∶1-2.5∶1。
在本发明贝那普利/氢***脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中,贝那普利/氢***脂质体主要由以下重量配比的成分制成:
优选地:大豆卵磷脂与十八胺的重量比为1∶1-2∶1。
在本发明提供的贝那普利/氢***脂质体的一个最优选实施方案中,大豆卵磷脂与十八胺的重量比为1∶1-2∶1。
在本发明的贝那普利/氢***脂质体中,使用的磷脂材料为大豆卵磷脂,为一种天然磷脂。作为用于形成脂质体的磷脂,其种类繁多,常用的有天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、硬脂酰胺、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、和大豆磷脂酰肌醇等。合成磷脂包括二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。
本发明人经过长期认真的研究,经过大量的筛选试验,发现采用一般的磷脂和附加剂为膜材制备的贝那普利/氢***脂质体在高温40℃、相对湿度75%±5%的加速试验下,稳定性和包封率不佳。
在本发明中,大豆卵磷脂的用量为50-200份,如果大豆卵磷脂的用量低于50重量份或高于200重量份,会有大量的盐酸贝那普利和氢***未被包封,脂质体的载药量低,稳定性也会降低,溶出性也会受到不利的影响。
在本发明的贝那普利/氢***脂质体中,十八胺和胆固醇乙酰脂用于调节脂质体的膜稳定性和通透性。
十八胺是一种双亲性分子,与大豆卵磷脂相结合,阻止其凝聚成晶体结构。十八胺掺入大豆卵磷脂形成的膜中,类似于“缓冲剂”一样起到调节膜结构“流动性”的作用。当低于相变温度时,十八胺可以使膜减少有序排列,增加流动性;当高于相变温度时,十八胺可以增加膜的有序排列,从而降低膜的流动性。十八胺能使脂质体双分子层膜固化,从而减少自由基的生成,降低氧化水平,使脂质体稳定性显著增强。
本发明经过研究发现,当大豆卵磷脂的重量与十八胺的重量比为1∶1-2.5∶1时,能形成稳定的贝那普利/氢***脂质体,当大豆卵磷脂和十八胺的重量比低于1∶1或高于2.5∶1时,脂质体膜流动性过高,被包裹在脂质体内的贝那普利/氢***容易释放。
此外,研究发现,当大豆卵磷脂的重量与十八胺的重量比为1∶1-2.5∶1时,所形成的脂质体溶出性优异。
研究表明,脂质体的稳定性和溶出性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高,溶出性越好,生物利用度越高。因此,本发明的氢***氢***脂质体的稳定性高、溶出性优异,是导致药物生物利用度高的因素之一。
在本发明的贝那普利/氢***脂质体中,使用胆固醇乙酰脂来进一步改进脂质体膜的稳定性和包封率。
在本发明中,大豆卵磷脂的用量为50-200份,胆固醇乙酰脂的用量为5-60份。如果胆固醇乙酰脂的用量低于5重量份,则由于其用量过低导致对脂质体的稳定性和包封率改进不够,反之,如果胆固醇乙酰脂的用量高于60重量份,则由于其用量过高而导致脂质体膜易于破坏而泄露活性成分。
在本发明的贝那普利/氢***脂质体中,通过适量配比的十八胺和胆固醇乙酰脂的对大豆卵磷脂膜结构的协同调节促进作用,能形成包封率高、稳定性高的贝那普利/氢***脂质体,其溶出性优异,缓释效果好,生物利用度高。
另一方面,本发明提供贝那普利/氢***脂质体的制备方法,该方法包括以下步骤:
(1)将大豆卵磷脂、十八胺和胆固醇乙酰脂溶于适量的有机溶剂中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中,于45-55℃恒温水浴中,旋转蒸发除去有机溶剂,形成均匀类脂膜;
(3)将盐酸贝那普利和氢***分散于水中,加入梨形瓶中轻摇,使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液;
(5)将上述的混悬液用0.45μm的微孔滤膜过滤,将滤液置于-50℃条件下冷冻4小时,再以1.3℃/小时的速度升温至-10℃,保温3小时,再升温至25℃,保温3小时至干燥,得到本发明的脂质体冻干粉末。
其中,步骤(1)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、乙腈、正己烷中的一种或几种,优选体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂。
通过上述方法,能制备颗粒小且粒径分布均匀的贝那普利/氢***脂质体,其包封率高,稳定性高,溶出性好,生物利用度高。
研究发现,脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素,脂质体的粒径越小,体内停留时间越长。通过本发明方法制备的贝那普利/氢***脂质体颗粒小,粒径大小分布均匀,这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。
再一方面,本发明提供贝那普利/氢***脂质体固体制剂,其由本发明的贝那普利/氢***脂质体和其他药用辅料制成,
在本文中,所用术语“其他药用辅料”和赋形剂的意思相同,是指为了制备贝那普利/氢***固体制剂而使用的除了贝那普利/氢***脂质体以外的药用物料,包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其组合。
作为优选,填充剂可以选自淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精中的一种或几种,优选为微晶纤维素。
作为优选,崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙中的一种或几种,优选为羧甲淀粉钠。
作为优选,粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种,优选为羟丙基纤维素。
作为优选,润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、微粉硅胶、PEG6000中的一种或几种,优选为微粉硅胶。
再一方面,本发明还提供了一种制备贝那普利/氢***脂质体片剂的方法,具体制备步骤包括:
(a)先将盐酸贝那普利、氢***、大豆卵磷脂、十八胺和胆固醇乙酰脂制成脂质体粉末,
(b)再将步骤(a)制得的脂质体粉末和药学上常用的其他赋形剂混合制成片剂。
其中,脂质体制备步骤(a)包括以下子步骤:
(1)将大豆卵磷脂、十八胺和胆固醇乙酰脂溶于适量的有机溶剂中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中,于45-55℃恒温水浴中,旋转蒸发除去有机溶剂,形成均匀类脂膜;
(3)将盐酸贝那普利和氢***分散于水中,加入梨形瓶中轻摇,使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液;
(5)将上述的混悬液用0.45μm的微孔滤膜过滤,将滤液置于-50℃条件下冷冻4小时,再以1.3℃/小时的速度升温至-10℃,保温3小时,再升温至25℃,保温3小时至干燥,得到脂质体冻干粉末。
其中,步骤(1)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、乙腈、正己烷中的一种或几种,优选体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂。
其中,步骤(b)具体制备包括以下子步骤:
(1)将步骤(a)制得的脂质体冻干粉末和药学上常用的其他辅料包括填充剂、崩解剂混合,过筛混合均匀,加入粘合剂制备软材,过筛制粒,干燥,整粒;
(2)干颗粒加入润滑剂,混合均匀;
(3)压片,制得本发明的贝那普利/氢***脂质体片剂。
作为优选,上述所述的制备方法中粘合剂的溶液的浓度为50%-80%乙醇水溶液。
作为优选,上述所述的制备方法中原辅料混合后过80目筛混合均匀,制软材后过20-30目筛制湿颗粒,50-60℃干燥,18目筛整粒。
作为本发明的优选实施方案之一,本发明所述的贝那普利/氢***的脂质体的固体制剂,主要由以下重量配比的成分制成:
其中,大豆卵磷脂与十八胺的重量比为1∶1-2.5∶1。
在本发明的方法中,还可以根据需要对脂质体和/或脂质体固体制剂进行灭菌。灭菌方法没有特殊要求,可以使用制药领域中常用的脂质体灭菌方法,如加热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌或无菌操作等。
本发明的有益效果
(1)本发明提供的脂质体片剂为盐酸贝那普利和氢***联合用药,效果更佳,避免了单一药物的很多不足;
(2)脂质体制备过程简单,包封率高,主药含量和包封率远远优于现有技术的产品,适合于工业化生产;
(3)本发明制备的脂质体片剂促进了药物在胃中吸收,延长药物在血液的循环时间,显著了提高了生物利用度,疗效更加显著;
(4)提高了制剂产品质量,减少了毒副作用。
附图说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施方案,其中:
图1是盐酸贝那普利的血药浓度曲线;
图2是氢***的血药浓度曲线。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明,但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明,但是本领域技术人员应当理解,本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且,本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰,但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1贝那普利/氢***脂质体片剂的制备
处方(1000片)所用原辅料如下:
制备工艺
(1)将250g大豆卵磷脂、100g十八胺和25g胆固醇乙酰脂溶于1000ml体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中,于55℃恒温水浴中,旋转蒸发除去混合溶剂,形成均匀类脂膜;
(3)将5g盐酸贝那普利和6.25g氢***分散于500ml水中,加入梨形瓶中轻摇,使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液;
(5)将上述的混悬液用0.45μm的微孔滤膜过滤,将滤液置于-50℃条件下冷冻4小时,再以1.3℃/小时的速度升温至-10℃,保温3小时,再升温至25℃,保温3小时至干燥,得到脂质体冻干粉末;
(6)将上述制备的脂质体冻干粉末和250g微晶纤维素、10g羧甲淀粉钠混合,过80目筛混合均匀,加入2%羟丙基纤维素50%乙醇溶液制备软材,过20目筛制湿粒,50℃干燥,18目筛整粒;
(7)干颗粒加入5g微粉硅胶,混合均匀;
(8)压片,制得1000片的片剂。
实施例2贝那普利/氢***脂质体片剂的制备
处方(1000片)所用原辅料如下:
制备工艺
(1)将700g大豆卵磷脂、350g十八胺和200g胆固醇乙酰脂溶于2000ml体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中,于45℃恒温水浴中,旋转蒸发除去混合溶剂,形成均匀类脂膜;
(3)将5g盐酸贝那普利和6.25g氢***分散于500ml水中,加入梨形瓶中轻摇,使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液;
(5)将上述的混悬液用0.45μm的微孔滤膜过滤,将滤液置于-50℃条件下冷冻4小时,再以1.3℃/小时的速度升温至-10℃,保温3小时,再升温至25℃,保温3小时至干燥,得到脂质体冻干粉末;
(6)将上述制备的脂质体冻干粉末和1000g微晶纤维素、50g羧甲淀粉钠混合,过80目筛混合均匀,加入2%羟丙基纤维素80%乙醇溶液制备软材,过30目筛制湿粒,60℃干燥,18目筛整粒;
(7)干颗粒加入15g微粉硅胶,混合均匀;
(8)压片,制得1000片的片剂。
实施例3贝那普利/氢***脂质体片剂的制备
处方(1000片)所用原辅料如下:
制备工艺
(1)将600g大豆卵磷脂、300g十八胺和80g胆固醇乙酰脂溶于1500ml体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中,于50℃恒温水浴中,旋转蒸发除去混合溶剂,形成均匀类脂膜;
(3)将10g盐酸贝那普利和12.5g氢***分散于600ml水中,加入梨形瓶中轻摇,使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液;
(5)将上述的混悬液用0.45μm的微孔滤膜过滤,将滤液置于-50℃条件下冷冻4小时,再以1.3℃/小时的速度升温至-10℃,保温3小时,再升温至25℃,保温3小时至干燥,得到的脂质体冻干粉末;
(6)将上述制备的脂质体冻干粉末和500g微晶纤维素、20g羧甲淀粉钠混合,过80目筛混合均匀,加入2%羟丙基纤维素60%乙醇溶液制备软材,过24目筛制湿粒,55℃干燥,18目筛整粒;
(7)干颗粒加入10g微粉硅胶,混合均匀;
(8)压片,制得1000片的片剂。
实施例4贝那普利/氢***脂质体片剂的制备
处方(1000片)所用原辅料如下:
制备工艺
(1)将1400g大豆卵磷脂、700g十八胺和400g胆固醇乙酰脂溶于3000ml体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中,于55℃恒温水浴中,旋转蒸发除去混合溶剂,形成均匀类脂膜;
(3)将10g盐酸贝那普利和12.5g氢***分散于600ml水中,加入梨形瓶中轻摇,使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液;
(5)将上述的混悬液用0.45μm的微孔滤膜过滤,将滤液置于-50℃条件下冷冻4小时,再以1.3℃/小时的速度升温至-10℃,保温3小时,再升温至25℃,保温3小时至干燥,得到的脂质体冻干粉末;
(6)将上述制备的脂质体冻干粉末和2000g微晶纤维素、100g羧甲淀粉钠混合,过80目筛混合均匀,加入2%羟丙基纤维素70%乙醇溶液制备软材,过20目筛制湿粒,50℃干燥,18目筛整粒;
(7)干颗粒加入30g微粉硅胶,混合均匀;
(8)压片,制得1000片的片剂。
对比例1-4
采用与实施例1中相同的生产工艺,将如下表1中所示的对比例1-3中的成分制成脂质体片剂。
对比例4的制备工艺与实施例1的不同之处在于,步骤(5)为:将上述的混悬液用0.45μm的微孔滤膜过滤,将滤液置于-40℃条件下冷冻4小时,再以2℃/小时的速度升温至25℃,保温3小时至干燥,得到脂质体冻干粉末;
表1对比例1-4中所用原辅料成分
其中,“/”表示未使用
试验例1包封率的测定
取实施例1-4和对比例1-4制备的脂质体,高效液相色谱法检测贝那普利的总含量为M,选用柱色谱法分离脂质体。
取1.5g葡聚糖凝胶G-50,用pH6.8磷酸盐缓冲液浸泡溶胀12小时以上,装入层析柱内(200mm×10mm),用上述磷酸盐缓冲液冲洗平衡,取实施例1-4和对比例1-4制得的脂质体,加水使溶解,制成每1ml中约含有盐酸贝那普利0.4mg的溶液,分别取溶液1.0ml,加入层析柱顶部,用上述磷酸盐缓冲液50ml洗脱,流速0.9ml/min,收集的洗脱液加入破膜剂(乙醇∶苯甲醇=8∶1)50ml,混匀,高效液相色谱法检测盐酸贝那普利的含量M1。
包封率%=M1/M×100%。
分别考察0、3、6、12个月,结果如下表:
表2包封率测定
由以上结果可以看出,本发明实施例制备的脂质体,包封率高,而且长时间放置以后几乎没有明显变化,脂质体的稳定性好;而对比例1-4制备的脂质体包封率低,长时间放置包封率下降很多,稳定性不好;充分说明了本发明的优越性。
这表明,本发明的脂质体的包封率与用于形成脂质体的成分种类、含量、制备工艺相关。
试验例2脂质体粒径的大小及粒度分布
为了测定本发明脂质体准确的粒径参数及粒度分布,取在实施例1-4和对比例1-4中的步骤(4)中所得的适量脂质体粉末,直接用激光粒度分析仪(Easysizer20,欧美克公司)观察其外光,并测定粒径,用动态光散射处理软件处理,测量其直径并计算粒子直径的分布,结果示于下表3中:
表3脂质体粒径
由表3可知,本发明实施例1-4中所得脂质体的平均粒径比对比例1-4中所得脂质体的平均粒径小很多,而且粒径大小均一,外观更好。
通过比较实施例1-4与对比例1-4可知,本发明的脂质体具有更小的平均粒径,粒径分布更均匀,外观更好。这表明,本发明脂质体的粒径与用于形成脂质体的成分种类及制备工艺相关。当成分、用量以及制备工艺不在本发明限定的成分用量范围内时,所得本发明脂质体的平均粒径、粒径分布和外观等性质明显劣于本发明。
试验例3稳定性和溶出度考察
将以上实施例1-4和对比例1-4制备的样品与上市的贝那普利/氢***片(北京诺华制药股份有限公司,批号H20100731)在高温40℃,相对湿度75%±5%条件下6个月,进行加速试验考察,结果见表4。
表4稳定性和溶出度测定结果
由表4可知,上市以及对比例的贝那普利/氢***片溶出度低,加速6月时含量降低明显,有关物质升高;而本发明实施例1-4中制备的样品溶出度高,加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。
试验例4生物利用度的测定
采用开放、随机、双交叉、两周期、单剂量口服的单中心试验设计。36名健康受试者随机等分成A、B 2组,每组受试者每次试验分别服用上市制剂、实施例1、对比例1、2、4制备的贝那普利/氢***脂质体片剂以及市售的贝那普利/氢***片。受试者于试验前1d晚餐后,禁食不禁水12h,次日凌晨空腹口服上述贝那普利/氢***脂质体片剂,以200mL温开水送服,并作记录。服药2h后进行统一标准早餐,可自由饮水。试验期间由医护人员进行监护,受试期间避免剧烈运动。受试者服药前及服药后0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、10h、12h、16h及24h各取上肢静脉血5ml,肝素抗凝,放置30min后离心分取血浆,-20℃保存,测定时室温解冻。采用高效液相法对血浆中的贝那普利进行测定,示于附图1和2中。
由图1和图2可以看出,本发明实施例1制备的贝那普利/氢***脂质体片剂和对比例1、2、4及上市品相比,生物利用度大大提高。充分说明了本发明由于特定赋形剂和活性成分的制成的脂质体,具有协同作用,制备而成的片剂大大地提高生物利用度,获得了很好的缓释效果。
工业实用性
由上述实施例以及实验例的结果可知,本发明的贝那普利/氢***脂质体固体制剂具有良好的外观,颗粒小,粒径均匀,包封率高,稳定性高,溶出性好,渗漏率低,在体内的停留时间长,生物利用度高,具有良好的工业应用价值。
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明,不过应理解,这些说明并不对本发明的范围构成任何限制,在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下,可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换,这些均因落入本发明的保护范围内。
本申请中提及或引用的各个参考文献,在此全文引入作为参考。
Claims (9)
3.一种贝那普利/氢***脂质体的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将大豆卵磷脂、十八胺和胆固醇乙酰脂溶于适量的有机溶剂中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中,于45-55℃恒温水浴中,旋转蒸发除去有机溶剂,形成均匀类脂膜;
(3)将盐酸贝那普利和氢***分散于水中,加入梨形瓶中轻摇,使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液置于超声仪中超声至半透明胶体溶液;
(5)将上述的混悬液用0.45μm的微孔滤膜过滤,将滤液置于-50℃条件下冷冻4小时,再以1.3℃/小时的速度升温至-10℃,保温3小时,再升温至25℃,保温3小时至干燥,得到贝那普利/氢***脂质体冻干粉末。
4.根据权利要求3所述的方法,其中,步骤(1)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔 丁醇、乙腈、正己烷中的一种或几种,优选体积比为2∶3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂。
5.一种贝那普利/氢***脂质体固体制剂,其特征在于主要由权利要求1的贝那普利/氢***脂质体,加上药学上常用的其他赋形剂制成,且该固体制剂为片剂。
6.一种制备贝那普利/氢***脂质体片剂的方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将权利要求3所述的贝那普利/氢***脂质体冻干粉末和填充剂、崩解剂混合,过筛混合均匀,加入粘合剂制备软材,过筛制粒,干燥,整粒;
(2)干颗粒加入润滑剂,混合均匀;
(3)压片,制得贝那普利/氢***脂质体片剂。
8.权利要求1所述的贝那普利/氢***脂质体制剂在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
9.权利要求5所述的贝那普利/氢***脂质体固体制剂在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
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