CN102370965A - 一种含有左旋氨氯地平药学上可接受的盐与培哚普利药学上可接受的盐的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物。其特征在于含有一定量的左旋氨氯地平药学上可接受的盐、培哚普利药学上可接受的盐以及制剂过程中可接受的载体或赋形剂。用来治疗各种类型的高血压或心绞痛及充血性心力衰竭。与现有技术相比,药物的溶解性、稳定性及制剂溶出度明显改善,两者合用协同治疗作用明显加强。该组合物可制成各种形式的制剂。包括片剂、双层或多层片、胶囊、软胶囊、口崩片、咀嚼片、***片、舌下片、滴丸、颗粒剂、冲剂、散剂、混悬剂、缓释片或胶囊、溶液剂等剂型。这些剂型可以含有各种药学上可接受的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、乳化剂及稀释剂及其各种形式的组合。
Description
技术领域
本发明涉及治疗各种类型的高血压或心绞痛及充血性心力衰竭的药物组合物,属于医药技术领域。
背景技术
高血压是一种既常见又严重的慢性疾病,随着生活水平和寿命的大幅度提高,高血压的发病率越来越高,已成为危害人类健康的主要杀手之一。我国全国性高血压调查15岁以上人口患病率为13.6%。每年新增高血压患者约为350万人,现有高血压患者已超过一亿六千万,且逐年增加,每年因高血压引起心脑血管病死亡人数在260万以上。
长期持续高血压引起多种并发症,如脑卒中、充血性心力衰竭、缺血性心脏病、肾衰竭等,而且还可引起冠状动脉硬化和心脏肥大,进而发展成为心肌缺血、心绞痛和心肌梗死等,严重危害着人类的健康。流行病学资料证明:如果能有效控制高血压,可以降低人类的死亡率,降低冠心病和高血压性心脏病的发病率,预防和减少靶器官的损害及其它后果。
目前常用的降压药中有噻嗪类利尿剂、β-阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、α-肾上腺素受体阻滞剂和血管紧张素II受体拮抗剂。噻嗪类利尿剂和β-受体阻断剂的治疗可使高血压这一危险因素得以控制,但同时有升高血脂或血糖的作用;血管扩张剂降压后多伴有反射***感神经兴奋和血浆肾素活性增加。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)为一类高效安全的抗高血压药,但其不是专一性地影响肾素-血管紧张素-醛固酮***(RAAS),而是通过抑制转化酶来抑制激肽酶等肽类的水解,使缓激肽作用增强而产生咳嗽等副作用。
钙通道阻滞剂又称钙离子拮抗剂(Calcium Channel Blocker,CCB)是目前临床效果最佳的降压药物之一,是WHO/ISH推荐的五大类一线降压药物之一,可用于各种程度高血压的治疗。它可以阻止钙离子内流,直接作用于血管平滑肌,舒张冠状血管和全身血管,增加冠脉血流量,降低血压。左氨氯地平可阻滞L-型钙离子通道,直接舒张血管平滑肌。通过与钙离子通道上的相应受体(DHP、PAA、BTZ)形成复合物,并嵌入钙离子通道从而阻滞Ca2+内流。由于各种类型药物与受体的亲和力不同,故其血管选择性与药动学特性也有显著差异。其次,左氨氯地平可促进一氧化氮(NO)的释放。NO作为一种强效舒血管物质,可间接舒张血管平滑 肌,并能发挥抗血小板聚集的作用,通过抑制脂质过氧化作用呈现出剂量依赖性抗氧化效果。再次,左氨氯地平具有抗动脉粥样硬化作用。主要是通过减少脂质过氧化、平滑肌细胞增殖、减轻单核细胞对内皮细胞的粘附、以及增强LDL受体蛋白的表达,加速循环中LDL的清除来实现,进而达到治疗高血压的作用。
作为新一代钙拮抗剂氨氯地平与第一代CCB硝苯地平相比,较好地克服了以往钙拮抗剂的药代动力学缺陷,具有生物半衰期长,不良反应少等优点,目前临床上已广泛用于原发性高血压的治疗。
氨氯地平是长效二氢吡啶类降压药物,该化合物有左旋和右旋两种同型异构体,左旋体钙拮抗活性是右旋体的近1000倍,是消旋体的2倍,理论上左旋氨氯地平剂量是消旋体的一半时,即可有相同的降压疗效,同时副作用减少。苯磺酸左旋氨氯地平由吉林省天风制药有限责任公司首先采用拆分技术获得该产品,并在国内上市,国外尚未上市,与同类药物相比,它用量小、长效,有研究报道尚有扩张冠状动脉、缓解心绞痛等作用,故应用前景广阔。苯磺酸左旋氨氯地平已用于原发性高血压的临床治疗,多项研究已证实其在治疗轻、中度原发性高血压的疗效。左旋氨氯地平与其他降压药物比较,不良反应较少,多为面红、头痛、头胀、心悸、下肢轻度浮肿等,程度较轻,可能与其本身的扩血管作用有关,一般减量或停药即可恢复。
氨氯地平用于治疗高血压及心绞痛:尤其自发性心绞痛。治疗高血压的初始剂量为5mg(1片),每日一次,最大剂量为10mg(2片),每日一次。虚弱或老年患者、伴有肝功能不全患者初始剂量为2.5mg(1/2片),每日一次,此剂量也可为原使用其它抗高血压药物治疗需加用本品治疗的剂量。剂量调整应根据患者个体反应进行。一般的剂量调整应在7~14天后开始进行。如临床需要,在对患者进行严密观测后,可更快地开始剂量调整。治疗心绞痛的初始剂量为5~10mg(1~2片),每日一次,老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗。大多数人的有效剂量为每日10mg(2片)。
氨氯地平好耐受,是一种较理想的降压药。胡大一等研究表明,苯磺酸左氨氯地平能有效地降低高血压病人的收缩压和舒张压,对收缩压的降低作用尤为显著。长期服用血药浓度达稳态后,偶尔漏服仍能较好地控制血压。此外,该药扩张冠状动脉和周围血管的同时,对窦房结、房室结和心肌收缩功能无明显影响,更无负性肌力作用,可安全用于老年慢性心衰患者。
苯磺酸左氨氯地平还可有效扩张肾血管。由于处于收缩状态的血管对该药敏感性较高,因此应用该药后可增加肾血流和肾小球滤过率(GFR),从而发挥肾保护 作用。此外,该药对脂质、糖代谢无影响,亦无β-受体阻滞剂和利尿剂造成的升高血浆甘油三酯和总胆固醇等负效应,并有效阻止胆固醇在动脉壁的聚积。
胡大一等关于苯磺酸左氨氯地平与苯磺酸氨氯地平治疗高血压的多中心、随机、双盲、平行研究表明苯磺酸左氨氯地平降压有效性较苯磺酸氨氯地平高,且前者不良反应发生率较后者减少60%。还有一项研究通过24h动态血压监测60例轻、中度原发性高血压患者治疗4周前后血压昼夜节律,对比了氨氯地平和左氨氯地平的有效性和安全性。结果表明,两药疗效显著且平稳,治疗后各时间点血压较治疗前均显著降低,对肝、肾功能,血糖,血脂,血电解质无显著影响;均不引起有临床意义的心率改变。由此可见,苯磺酸左氨氯地平是较理想的降压药物,尤其适合老年、血压昼夜节律异常的高血压病患者。
左氨氯地平在运动状态、减慢心率、降低DBP及24h动态血压降低DBP的平稳性方面均明显优于硝苯地平缓释片。董风其等通过对70例原发性高血压合并左室肥厚患者为期24周的治疗,对比研究苯磺酸左氨氯地平和非洛地平的有效性和安全性。结果表明,两药均显著降低血压并逆转左室肥厚,苯磺酸左氨氯地平效果更优;苯磺酸左氨氯地平在不良反应发生率方面也优于非洛地平。
郭冀珍等开展的多中心、随机、单盲、平行研究,比较了苯磺酸左氨氯地平与氯沙坦对轻、中度原发性高血压者的降压疗效和安全性。结果表明,苯磺酸左氨氯地平24h内对血压的降幅比氯沙坦更为显著,而且对于新发高血压病例的总有效率为100%,明显高于氯沙坦的84%,研究过程中无1例患者因不良反应退出。
因此,左旋氨氯地平与氨氯地平相比,疗效更优,不良反应更少,每天一次给药,降压效果维持长,属长效降压药物。
培哚普利是一个新型的血管紧张素转换酶抑制剂。
高血压增加心血管病危险,许多药物能降压,但并非能遏止和逆转与血压升高相关的血管重塑。培哚普利在欧洲国家临床应用已超过10年,临床资料证明,该药是一有效降压、耐受良好的长效降压药。其独特的药理作用能对高血压病人提供靶器官功能保护,改善动脉顺应性,恢复心功能,有效逆转血管重塑。
培哚普利在动物试验模型中显示了抑制血管生成,限制血管内皮生长因子(VEGF)的产生。其半衰期较长,每次4~8mg。其谷峰比值稳定在75~100%,因此其符合作为一日一次剂量的药物。
培哚普利与临床重要药物相互作用潜在影响甚低,较重要的是与治疗CHF可能要用的药物不相互作用。在长期培哚普利治疗下,对24h平均地高辛曲线下面 积,地高辛峰浓度,峰浓度时间及口服后清除率均无明显影响。因此在CHF肾功能正常的病人,地高辛与培哚普利联合治疗时,其剂量无需调整。较多抗高血压药物与其它类药物间药物动力学相互影响较大,在老年人中尤其突出,可培哚普利相对较少发生重要的药物间相互作用,培哚普利与抗凝剂,非类固醇类抗炎药等应用时,临床均未发现有害的相互作用。
临床试验结果证明培哚普利治疗高血压是安全的且耐受性非常好,在一大规模12个月的监测研究47351例病人中,因培哚普利副反应而撤除此药治疗者仅5种副反应:咳嗽、胃肠道不适,虚弱无力,头痛和头晕发生率>1%,其他少见副反应尚有失眠、口干、皮疹、***减退,下肢浮肿和味觉障碍等。在培哚普利应用中出现的首剂低血压和治疗中高血钾副反应比其他同类药物发生率相对低得多。
有实验显示培哚普利具有逆转右心室肥厚、减少心肌间质胶原含量的作用,可能与降低循环中及心肌的Ang II有关。来自培哚普利安慰对照研究结果表明,每日一次服哚普利剂量与一日总量多次给药一样有效,并且一日总剂8mg时产生降压效应与剂量相关。80%的病人,培哚普利单独一日一次给药,或合并双克能降低舒张压<90mmHg。培哚普利与其他ACEI比较研究揭示,培哚普利降压效应优于一日两次给药的卡托普利,和一日一次的依那普利相当。Zannad等人应用随机双盲,平行方法对舒张压90~106mmHg的96例病人进行培哚普利(4~8mgPd)和钙拮抗剂氨氯地平(5~10mgPd),为期60天的比较研究,降压效应无差异,24hABPM舒张压谷-峰比分别为0.81和0.80,两种药物耐受良好,同样thurston等人对173例卧位舒张压95~125mmHg病人进行多中心,随机双盲试验以比较培哚普利(4~8mgPd)与β-阻滞剂阿替洛尔(50~100mgPd)的有效性。如果舒张压维持在90mmHg时加用双克25mgPd,3个月结束,培哚普利组舒张压下降<90mmHg占78%,而氨替洛尔仅占58%。在联合治疗高血压方面,培哚普利不论加双克还是吲达伯胺都取到满意临床效果。在特殊高血压群体中,培哚普利亦显示出其优越性。Qrerlack等人还证明了培哚普利对合并高血脂症,2型糖尿病,心律失常,周围动脉闭塞症,伴蛋白尿肾病,慢阻肺及退行性关节病等用非类固醇抗炎药治疗等中培哚普利均能有效降压,且对各组降压效应无明显差异。
除了抗高血压以外,培哚普利还可以用于治疗心衰。药物作用逐渐发生,首剂低血压发生危险性低,小剂量对正常血压病人不会产生对血压有害影响,漏服剂量能依然维持有效性,正性血流动力学作用,逆转左室肥厚与血管重塑,用药安全,副反应发生率低,对心率,血脂,血糖代谢无确切影响,Lechat等人研究也证实培哚普利治疗除能改善踏车和平板运动时间外并能改善心功能级别、总的心衰严重程度积分和心胸比率。Flammang等人评价心功能III~IV严重CHF病人应用 培哚普利4mgPd,短期和长期对血流动力学影响,治疗第二天CI增加21%,PCWP和MBP分别降低54%和21%,治疗3个月后,Cl增加3%,PCWP和MBP分别下降44%和19%,培哚普利已被证实能提高阻力血管的顺应性,逆转左室肥厚且能改善心功能。无疑培哚普利对CHF病人的治疗是较佳的药物选择。
Sihm等人应用培哚普利治疗新近检出与治疗欠佳的原发性高血压病人,治疗前和治疗9个月后,进行臀部活组织标本检查,显微镜下评估,明确培哚普利能有效降低血管中层厚度P腔径比率。
Schwartzkopff等人也证明培哚普利对冠脉也有明显结构影响。应用冠脉血流储备和经静脉心肌心内膜下活组织检查以评价。证实长期应用培哚普利治疗造成周围小动脉纤维变形减轻,间质胶原蛋白沉积减少,而使冠脉小动脉结构得以修复。涉及19个国家2394例高血压病人应用培哚普利4~8mgPd治疗,从事6个月的Complior大规模临床研究,收缩压和舒张压分别由158P99降至134P83mmHg,而股动脉脉搏速率测定由11.0mPs降至10.5mPs,血压与脉搏速率多回归资料分析,进一步证明培哚普利能明显改善动脉的顺应性,而且这一作用可能独立于血压之外的机制。
在高血压病人中应用培哚普利治疗能引起阻力血管顺应性提高而降低后负荷,产生对心肌肥厚的负性效应。Schulte等人对未曾接受治疗和治疗效果差而伴左室肥厚的40例,轻中度原发性高血压病人应用培哚普利4~8mgPd,舒张压未降到<90mmHg者加双克25mgPd,培哚普利治疗后左室重量由280±11g,降到240±12g。Grandi等人的研究更加证实培哚普利逆转左室肥厚的显著作用。作者应用超声心动图和ABPM的比较,应用培哚普利(4~8mgPd)和伊拉地平(5mgPd)治疗6个月后效果。治疗结束后,两组显示相同的显著降低24h收缩压与舒张压,分别下降15P12mmHg和16P13mmHg,而心脏重量指数降低分别为30gPm2和20gPm2,培哚普利明显优于伊拉地平组。
培哚普利治疗高血压显著有效,并具有临床重要特征:药物作用逐渐发生,平稳控制24h血压,漏服1次仍能维持有效性,且治疗高血压应用广泛,培哚普利的应用能逆转与高血压相关的血管重塑和左室肥厚,提高动脉顺应性,减轻后负荷改变心功能,亦是CHF病人治疗的较佳药物选择。
左旋氨氯地平和培哚普利作用靶点各不相同,左旋氨氯地平直接扩张外周血管,但不会有培哚普利的逆转心室肥厚、减少心肌间质胶原含量等作用,二者合用优势互补,还会产生协同效果,使得降压效果更加强大,并且显著降低不良反应,合用还可减少尿中的微量白蛋白,保护肾功能,降低糖尿病肾病所致的高血 压效果更明显。
左旋氨氯地平与培哚普利的药代动力学和特点决定了二者可以制成复方制剂,二者都属长效制剂,均为每天一次服用,从药效作用特点来看都具有平稳控制血压作用。培哚普利药物间相互作用少,同时它还能遏止和逆转与血压升高相关的血管重塑。其独特的药理作用能对高血压病人提供靶器官功能保护,改善动脉顺应性,恢复心功能,有效逆转血管重塑。
更重要的是,本发明的创新之处在于:研究人员发现采用左旋氨氯地平和培哚普利特定盐合用可显著改善血管内皮依赖性舒张,逆转高血压患者血管内皮功能障碍。效果明显优于二者单用,且优于左旋氨氯地平与培哚普利或其它除几种特定盐外的的组合物,且优于左旋氨氯地平与其它的普利类药物合用。
培哚普利本身水溶性很差,严重影响了药物溶解、溶出和吸收,导致药效受到影响,同时培哚普利熔点低、较易液化,性质不稳定,而培哚普利的丁胺酸盐、精氨酸盐等几种特定的盐则克服了上述缺点,组成新的药用组合物后溶出性质和药物稳定性都大大改善,从而在药效学上表现出来。
本发明的由左旋氨氯地平药学上可接受的盐与培哚普利药学上可接受的盐形成的药物组合物与现有技术相比,药物的溶解性、稳定性、及制剂溶出度明显改善,两者合用协同治疗作用明显加强。
发明内容
本发明克服了现有技术之缺陷而提供一种可有效治疗各种类型的高血压或心绞痛及充血性心力衰竭的药物组合物,与现有技术相比,药物的溶解性、稳定性、及制剂溶出度明显改善,两者合用协同治疗作用明显加强。
本发明的药物组合物,其特征在于由左旋氨氯地平药学上可接受的盐、培哚普利药学上可接受的盐以及制剂过程中可接受的载体或赋形剂组成。
本发明的组合物中左旋氨氯地平药学上可接受的盐选自左旋氨氯地平苯磺酸盐、左旋氨氯地平马来酸盐、左旋氨氯地平甲磺酸盐或左旋氨氯地平苯甲酸盐,所述的培哚普利药学上可接受的盐选自培哚普利叔丁胺盐、培哚普利精氨酸盐、培哚普利马来酸盐、培哚普利甲磺酸盐、培哚普利柠檬酸盐或培哚普利橼酸盐。
更具体地,所述的组合物中以左旋氨氯地平计左旋氨氯地平药学上可接受的盐的含量为1.0mg~50.0mg,优选为2.5mg~25mg;以培哚普利计培哚普利药学上可接受的盐的含量为1.0mg~40.0mg,优选为2.0mg~20.0mg。
本发明的药物组合物中左旋氨氯地平药学上可接受的盐与培哚普利药学上可接受的盐的重量比优选为1∶0.1~1∶10,更优选1∶0.4~1∶4。
本发明涉及的药用组合物,含有一定量的左旋氨氯地平及一定量的培哚普利特定盐或二者可药用的加成盐和可药用载体或稀释剂,可制成各种形式的口服制剂。
本发明涉及的药用组合物,口服制剂包括片剂、双层或多层片剂、胶囊、软胶囊剂、口崩片、咀嚼片、***片、舌下片、滴丸剂、颗粒剂、冲剂、散剂、混悬剂、缓释片及缓释胶囊、溶液剂、混悬液、丸剂等剂型。这些剂型可以含有各种赋形剂如碳酸钙、柠檬酸钠、微晶纤维素、乳糖等,各种崩解剂如淀粉和某些复合硅酸盐、甘露醇、羟丙甲纤维素,含有粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和***胶,润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉等。甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种形式进行组合。
本发明涉及的任意一种药用组合物,可以用来治疗各种类型的高血压或心绞痛及充血性心力衰竭,并且根据病情选择不同单位剂量的药用组合物。
本发明所涉及的药物组合物可用于人或动物个体。
本发明的一个优选方案是所述的左旋氨氯地平药学上可接受的盐选自左旋氨氯地平苯磺酸盐,所述的培哚普利药学上可接受的盐选自培哚普利叔丁胺盐。
附图说明
图1是实施例12的实验结果:
左旋苯磺酸氨氯地平、左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利、左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利叔丁胺盐对Ach不同浓度下主动脉血管舒张作用的影响
具体实施方式
实施例1:
左旋苯磺酸氨氯地平与培哚普利叔丁胺盐片
制备工艺:
将药物苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)和培哚普利叔丁胺盐,稀释剂、填充剂微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉,崩解剂交联聚维酮等分别过80目筛,以2.5%聚维酮K30的水溶液作为粘合剂,与上述混粉制备软材,20目筛制粒,置60℃烘箱干燥3.0h后过18目筛整粒,加入助流剂硬脂酸镁,混合均匀后压片,即得。
实施例2:
左旋马来酸氨氯地平与培哚普利精氨酸盐胶囊
制备工艺:
原辅料分别过80目筛,备用;将处方量左旋马来酸氨氯地平、培哚普利精氨酸盐、羧甲基淀粉钠、磷酸氢钙(二水物)依次按照等量递加法混合均匀后再和微晶纤维素混合均匀,以2.5%聚维酮K30的水溶液作为粘合剂,与上述混粉制备软材、18目筛制粒、置60℃恒温鼓风烘箱干燥3.0h,将烘干的颗粒取出,过16目筛网整粒,加入硬脂酸镁进行总混,装填胶囊,即得。
实施例3:
左旋苯磺酸氨氯地平与培哚普利马来酸盐颗粒剂
制备工艺方法
原辅料过100目筛。将橙味香精、甜菊甙混合均匀,再和乳糖、药物混和均匀后,采用等量递加法和填充剂蔗糖、甘露醇,矫味剂甜菊甙等混合均匀。
以70%乙醇溶液配制5%聚维酮K30溶液1000ml作为粘合剂,加入4.0g防腐剂尼泊金乙酯和适量调色剂柠檬黄充分溶解,以此混合液作为粘合剂,与上述混粉制备软材,过16目筛网制粒,置60℃烘箱干燥3.0h。
将烘干的干颗粒取出过16目筛网整粒。
取适量颗粒,按含量测定项下测定含量,确定颗粒装量,按装量将药物颗粒装入铝塑袋中,热塑封口。
实施例4:
左旋苯磺酸氨氯地平与培哚普利叔丁胺盐缓释片
制备方法:
原料、辅料先60℃干燥6小时,均粉碎后过80目筛备用;按处方量将药物、HPMC(K100M)、PVP K30按等量递增法充分混匀后,加入适量1%HPMC(K100M)90%乙醇溶液。制成软材,用18目筛制粒,40~50℃干燥2~3小时,取出,用18目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀,测颗粒中主药含量合格后用异型冲头压片。
实施例5:
左旋苯磺酸氨氯地平与培哚普利甲磺酸盐分散片
制备方法:
原料、辅料先60℃干燥6小时,均粉碎后过80目筛,按等量递增法充分混匀后,加入适量95%乙醇溶液。制成软材,用20目筛制粒,50℃干燥2~3小时,取出,用18目筛整粒,加入崩解剂CMS-Na、PPVP等混匀,压片。
实施例6:左旋苯磺酸氨氯地平与培哚普利叔丁胺盐咀嚼片
制备方法:
原料、辅料先60℃干燥6小时,均粉碎后过80目筛,按等量递增法充分混匀后,加入适量0.5%PVP-K30醇溶液制成软材,用16目筛制粒,干燥,取出,用12目筛整粒,加入矫味剂阿斯巴甜及柠檬香精等混匀,压片。
实施例7:
左旋马来酸氨氯地平与培哚普利叔丁胺盐***片
制备方法:
原料、辅料先60℃干燥6小时,均粉碎后过80目筛,按等量递增法充分混匀后,加入适量95%乙醇溶液。制成软材,用20目筛制粒,50℃干燥2~3小时,取出,用18目筛整粒,加入香精等混匀,压片。
实施例8:
左旋苯磺酸氨氯地平与培哚普利叔丁胺盐双层片
颗粒A(含左旋苯磺酸氨氯地平部分):
制备工艺:
按处方量称取药物和辅料先60℃干燥5小时,均粉碎后过80目筛,按等量递增法充分混匀后,加入适量95%乙醇溶液。制成软材,用20目筛制粒,50℃干燥2~3小时,取出,用18目筛整粒,硬脂酸镁等混匀备用。
颗粒B(含培哚普利叔丁胺盐部分):
制备工艺方法:
按处方量称取药物和辅料先60℃干燥5小时,均粉碎后过80目筛,按等量递增法充分混匀后,加入适量95%乙醇溶液。制成软材,用20目筛制粒,50℃干燥2~3小时,取出,用18目筛整粒,硬脂酸镁等混匀备用。
双层片的制备方法:
制片时,先将上述A颗粒加入,异型压片机制成***。再按投料比要求,加入B颗粒,压双层片,检查合格后,包装。生产上可用双层压片机压制。
实施例9:
培哚普利及其不同形式的盐在水中溶解度
试验药物:均由南京先宇科技有限公司自制
测定方法:参照《中国药典》2005年版二部
表1 培哚普利及其不同形式的盐在水中溶解度试验结果
结果表明:培哚普利的几种特定盐如:叔丁胺盐、精氨酸盐、马来酸盐等,与培哚普利相比,溶剂量减少了几十倍甚至1000倍以上还能在水中溶解,说明这几种特定的盐其水溶性得到了大幅提高。
这几种特定盐的溶解性质的改变使得其与左旋氨氯地平组合物的溶出性质也得到了明显提高。
实施例10:
培哚普利不同形式盐与含有左旋氨氯地平的药用组合物溶出度比较
采用不同形式的盐与左旋氨氯地平组成几种药用组合物的并制成常规片剂后采用以下方法测定二种成分的溶出度情况:
试验药物:均由南京先宇科技有限公司自制
测定方法:
氨氯地平溶出度测定方法:取供试品,照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法),以0.1mol/L盐酸溶液500ml为溶剂,转速为每分钟75转,依法操作,经30分钟时,取溶液20ml,滤过,取续滤液作为供试品溶液;另取苯磺酸氨氯地平对照品15mg,精密称定,置100ml量瓶中,加甲醇适量溶解后加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml,置50ml量瓶中,加0.1mol/L盐酸稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。取上述两种溶液,照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A),在237nm波长处分别测定吸收度。计算出每片的溶出量,限度为标示量的80%,应符合规定。
培哚普利溶出度测定方法:取供试品适量,照溶出度测定法(中国药典2005年版干部了附录X C第三法),置10ml量瓶中,加含量测定项下的流动相适量,振摇使充分溶解,放冷,用流动相稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液,作为供试品溶液;精密量取适量,加流动相制成每1ml中含20μg的溶液,作为对照品溶液,照含量测定项下的色谱条件,依法测定,计算出每片的溶出量,限度为标示量的75%。
表2 溶出度检查结果
从以上结果可以看出:易溶于水的培哚普利叔丁胺盐、精氨酸盐和不同形式的氨氯地平药物组合物的两种药物的溶出度均大于99%,而培哚普利及其溶解性质不好的盐组成的药物组合物不仅培哚普利的溶出度较差,而且还影响了氨氯地平的溶出。
因此本发明研究人员总结:培哚普利的几种特定盐较培哚普利本身可以明显提高溶解、溶出等药物性质,与左旋氨氯地平或其盐合用可明显提高药效。
实施例11:
观察左旋苯磺酸氨氯地平、培哚普利、左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利、左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利叔丁胺盐对自发性高血压大鼠血压影响
受试药物:
左旋氨氯地平,吉林天丰药业有限公司提供,培哚普利、培哚普利叔丁胺盐,南京先宇科技有限公司提供。
动物:
自发高血压大鼠40只,体重200-300g,雌雄各半,购自中国医学科学院实验动物研究所。
动物分组:
表3 分组及给药
组别 | 动物数(只) | 给药剂量(mg/kg) |
羧甲基纤维素钠组(空白对照组) | 10 | 0 |
左旋苯磺酸氨氯地平组 | 10 | 2.0 |
培哚普利组 | 10 | 2.0 |
左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利组 | 10 | 2.0+2.0 |
左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利叔丁胺盐组 | 10 | 2.0+2.0 |
[0124] 给药方式:
经胃瘘管给药。
实验方法:
用聚乙烯动脉导管,内充满肝素化聚乙烯吡咯烷酮液。自发性高血压大鼠麻醉后背位固定。将动脉导管从左侧股动脉***到腹主动脉下段。每只动物均造胃瘘插管用以给药。术后恢复2天,动脉导管经灌注三通管与压力感受器相连,计算机记录血压波动。
实验结果:
表4 左旋苯磺酸氨氯地平、培哚普利、左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利、左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利对自发性高血压大鼠24小时增平均血压的影响
注:SBP,收缩压;DBP,舒张压;n=8,与对照组相比,*P<0.05,**P<0.01
表4实验结果表明:无论是单用左旋苯磺酸氨氯地平或培哚普利2mg/kg,还是合用二者,均可显著降低自发性高血压大鼠的24小时平均血压,合用效果明显优于单用,联合应用左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利叔丁胺盐效果明显优于左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利。而且无论是收缩压还是舒张压均得到同样的结论。
左旋苯磺酸氨氯地平与培哚普利叔丁胺盐合用后对于自发性高血压大鼠血压影响的研究结论说明了:培哚普利改变成叔丁胺盐后,其溶解性质得到了大幅度提高,其溶出效果也得到了大幅度提高,与左旋苯磺酸氨氯地平合用后,也促进了左旋苯磺酸氯氯地平的作用,在药效学上得到了反映。
实施例12:
观察左旋苯磺酸氨氯地平、左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利、左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利叔丁胺盐对自发性高血压大鼠血管内皮舒张功能的影响
受试药物和试剂:
左旋苯磺酸氨氯地平,吉林天丰药业有限公司提供,培哚普利、培哚普利叔丁胺盐,南京先宇科技有限公司提供。
乙酰胆碱(Ach),南京晚晴试剂有限公司
仪器:
Powerlab生物信号采集与分析***,及压力换能器(ML T0380)澳大利亚埃德公司
动物:
自发高血压大鼠40只,13周龄,雄性,随机分进4组,及同周龄Wister-Kyoto(WKY)大鼠10只,清洁级,均购自中国医学科学院实验动物研究所。
表5 动物分组及给药:
实验方法:
用尾动脉测压方法分别于用药前和用药后4、8、12W测定各组大鼠血压。末次给药24h后,用20%乌拉坦(1.5mg/kg,i.p.)麻醉,取胸主动脉,置4℃HEPES液中。剔除周围脂肪及***后,剪成3-4mm物血管环。血管环用两根不锈钢微型挂钩贯穿血管腔,水平悬挂于浴管内(含HEPES液10ml,恒温37℃通以100%O2),并与张力换能器连接,使用Powerlab生物信号采集分析***记录血管张力变化。所有动脉环均用60mmol/LKCL多次刺激。当标本对刺激反应稳定时,开始试验。
以PE诱发的最大收缩幅度为100%,以加入药物后的血管张力幅度与PE诱发的最大幅度之间的比率反映血管张力的变化。
观察药物对Ach(10-9-10-5mol/L)累积浓度的内皮依赖性舒张作用的影响。
实验结果:
(见附图1:左旋苯磺酸氨氯地平、左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利、左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利叔丁胺盐对Ach不同浓度下主动脉血管舒张作用的影响)
实验结果表明:给予10-9-10-5mol/L累积浓度的Ach后,SHR各组的最大舒张百分比较WKY组显著降低,左旋苯磺酸氨氯地平组(SHR-1)、左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利组(SHR-2)、左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利叔丁胺盐组(SHR-3)均可明显改善血管内皮依赖性舒张,其中左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利叔丁胺盐组较左旋苯磺酸氨氯地平组、左旋苯磺酸氨氯地平加培哚普利组有更显著的改善P<0.01),并接近正常值。提示左旋苯磺酸氨氯地平和培哚普利叔丁胺盐合用可明显改善血管舒张能力,促进血管功能的恢复。
药学领域的人员应当理解,本发明不能仅限于本文所描述的具体实施例,并且可以对其进行各种改变和修饰而不超出权利要求所限定的本发明的实质和范围。
Claims (11)
1.一种药物组合物,其特征在于由左旋氨氯地平药学上可接受的盐、培哚普利药学上可接受的盐以及制剂过程中可接受的载体或赋形剂组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述的左旋氨氯地平药学上可接受的盐选自左旋氨氯地平苯磺酸盐、左旋氨氯地平马来酸盐、左旋氨氯地平甲磺酸盐或左旋氨氯地平苯甲酸盐,所述的培哚普利药学上可接受的盐选自培哚普利叔丁胺盐、培哚普利精氨酸盐、培哚普利马来酸盐、培哚普利甲磺酸盐、培哚普利柠檬酸盐或培哚普利橼酸盐。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述的组合物中以左旋氨氯地平计左旋氨氯地平药学上可接受的盐的含量为1.0mg~50.0mg。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其中以左旋氨氯地平计左旋氨氯地平药学上可接受的盐的含量优选为2.5mg~25mg。
5.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述的组合物中以培哚普利计培哚普利药学上可接受的盐的含量为1.0mg~40.0mg。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其中以培哚普利计培哚普利药学上可接受的盐的含量优选为2.0mg~20.0mg。
7.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,左旋氨氯地平药学上可接受的盐与培哚普利药学上可接受的盐的重量比为1∶0.1~1∶10。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,左旋氨氯地平药学上可接受的盐与培哚普利药学上可接受的盐的重量比优选为1∶0.4~1∶4。
9.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,剂型为口服制剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于,所述的口服制剂选自胶囊剂、口崩片、咀嚼片、***片、舌下片、滴丸剂、颗粒剂、冲剂、散剂、混悬剂或缓释剂。
11.根据权利要求1-10所述的任一药物组合物,其特征在于,所述的左旋氨氯地平药学上可接受的盐优选为左旋氨氯地平苯磺酸盐,所述的培哚普利药学上可接受的盐选自培哚普利叔丁胺盐。
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
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