CN102552255A - 氨氯地平、阿利可伦和沙坦类复方降压药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氨氯地平、阿利可伦和沙坦类复方降压药物,其中阿利克伦或其药用盐、氨氯地平或其药用盐、和沙坦类或其药用盐作为有效成分的药物组合物,他们的重量比为(10~200)∶1∶(0.25~160),优选(15~120)∶1∶(0.25~160),最优30∶1∶16。该药物组合物具有优异的降血压作用,同时具有显著降低的毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及降压药物领域,特别地涉及具有降压作用氨氯地平、阿利可伦和沙坦类复方降压药物。
背景技术
高血压病是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征,是最常见的心血管疾病,长期血压高可影响心、脑、肾等器官的功能,最终导致这些器官功能衰退。鉴于高血压的危害,因此如何寻找、发现安全、有效的抗高血压新药物成为药学工作者的重任。目前,抗高血压药物种类繁多,按作用机制分为利尿剂、肾上腺素受体阻滞药、钙通道阻滞药(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗药(ARB)等,虽然市售的有很多降压药物,这些药物分别从不同途径产生降压作用,然而在临床治疗过程中,有很多病人仍然需要使用复方药物才能使血压降到理想的血压水平。该类药物使有很多降压药物分别从不同机理其中抗高血压复方药物尤其是固定组方药物以其安全性、有效性、方便性以及提高患者依从性和保证治疗的连续性等特点成为寻求治疗高血压的重要研究方向。
阿利克仑(aliskiren),是瑞士诺华公司研发的抗高血压药,2007年先后在美国和欧盟批准上市。本品是一种口服有效的作用于肾素血管紧张素醛固酮***(Renin-angiotensin system,RAS)的非肽类。阿利克仑是一个直接的肾素抑制剂,可以降低血浆肾素活性(Plasma Renin Activity,PRA),抑制血管紧张素原转化为Ang I,从源头上减少Ang II的生成,减少Ang I堆积后可能引起的旁路的激活,产生降低血压的作用。
氨氯地平(Amlodipine)与硝苯地平相似同属于是钙通道阻滞药(calcium channel blocker,CCB),氨氯地平虽化学结构与硝苯地平(nifedipine)相似,能抑制血管平滑肌细胞的Ca2+内流,但对血管组织具有更高的选择性,所以在降低血管阻力的同时不伴有反射性心动过速。它主要作用外周血管,也可扩张冠状动脉和肾动脉,对肾功能具有一定的改善作用,可安全地用于肾性高血压和老年高血压的治疗。氨氯地平对心肌细胞钙通道选择性较小,所以对心脏传导***和心肌收缩力均无明显的抑制作用,可降低心脏负荷,逆转左室肥厚,近来有报道认为可安全地用于心力衰竭病人。氨氯地平对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。还有研究表明,氨氯地平可抑制高密度脂蛋白胆固醇受体表达,延缓动脉粥样硬化,减少胆固醇在动脉壁的沉积,还可抑制血小板凝集。
沙坦类类属于新一代的血管紧张素II受体抑制剂抑制药物的总称(angiotensin II receptor blockers,AIIA),该类药物包括现临床应用的坎地沙坦(Candesartan)、依普罗沙坦(Eprosartan)、替米沙坦(Telmisartan)、奥美沙坦(Olmesartan)、氯沙坦(Losartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)或缬沙坦(Valsartan)等。血管紧张素II(angiotensin II,Ang II)是肾素-血管紧张素***(renin-angiotensin system,RAS))的主要活性介质,在导致高血压和靶器官损伤中产生重要的作用。。沙坦类是目前临床中常用的降血压药物之一,具有长效、高效、低毒等特点。能高选择性的阻断血管紧张素受体2(angiotensin receptor 2,AT2)而无激动作用,起效迅速,完全阻断Ang II的作用。沙坦类作为WHO确定的一线降压药物,疗效肯定且不良反应少。与其它抗高血压药物相比具有独特优势,在防治高血压、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病及肾病、脑卒中等方面具有广泛的应用前景,并在应用过程中不断发现新的临床用途。
本发明中通过将阿利克伦、氨氯地平和沙坦按照组一定方配伍后得到的制剂,在提高降压疗效的同时可以减轻药物单独应用时的副作用。高血压的治疗过程中,对于血压的控制是至关重要的。在流行病学调查中发现,在中国高血压患者中只有44.7%的病人关注高血压,而只有28.2%的患者使用降压药物,其中仅有8.1%的患者能够很好的控制血压。在美国以及欧洲等国家,两种或两种以上的降压复方药物(通常是ARB、ACE抑制剂、β受体阻断剂以及钙通道阻滞剂等)已经成为2型高血压患者(SBP/SBP160/100mmHg)临床治疗的首推治疗方案,对于高血压伴有糖尿病的老年患者更是需要几种降压药物才能很好的控制血压。氨氯地沙坦类药物配伍后,氨氯地平阻断钙通道,沙坦类药物特异性的阻断AT2受体,分别从不同途径产生协同降压作用,两药配伍后联合应用可以提高降压的疗效,降低单独应用的副作用。同时,氨氯地平沙坦类配伍后对于代谢的影响并不显著,如对血脂水平和胰岛素敏感性等未有显著影响。有研究报道,使用氨氯地平与沙坦类合用后要比单独应用这两种降压药具有更好的降压作用和糖尿病并发症作用。在高血压伴2型糖尿病以及有房颤的患者中,使用ARB和AIIA复方药物12个月后与单方比较均具有显著降低血压作用,但是复方药物可以显著的降低患者发生房颤的机率。以上均说明氨氯地平与沙坦合用后与单用比较可以显著降压的效果,同时可以提高部分适应症,扩大药物的治疗范围。氨氯地平、沙坦类与阿利克伦配伍后可以显著提高疗效,阿利克伦通过抑制肾素活性,从源头阻断了RAS***的激活。同时,降低长期应用沙坦类可能引起的疗效降低。研究表明,在长期应用血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)时,会出现一种“Ang II逃逸”的现象,这是由于在Ang I向Ang II转变的过程中除了通过ACE作用生成Ang II外,还有旁路途径,ARB类药物在长期应用时,可导致Ang I的堆积,激活旁路途径,使得循环、组织中的Ang II浓度逐渐回升到治疗前的水平,从而影响高血压的临床治疗,而在组织中60%~70%的Ang II由旁路途径产生的。阿利克伦可减少AngG向Ang I的转化,从源头上使Ang II的生成减少,不会出现Ang I堆积的现象,且肾素抑制剂不会升高缓激肽的水平,而缓激肽水平升高被认为是ARB类药物产生不良反应的重要原因。
因此,阿利克伦、氨氯地平和沙坦类配伍具有一定的药理学依据,除了可以更好的控制高血压外,还可以用于高血压引起的其它心血管、代谢等并发症,扩大药物应用的范围。同时配伍后可以降低单独应用时的副作用。
发明内容
本发明提供了一种阿利克伦或其药用盐、氨氯地平或其药用盐、沙坦类或其药用盐作为有效成分的药物组合物,其具有优异的降血压作用,具有比各有效成分单独应用及两两组合更好的降压作用。同时,阿利克伦或其药用盐、氨氯地平或其药用盐、沙坦类或其药用盐组合后可以显著的降低毒副作用。因而,该组合可做药物,优选用作高血压、心脏病(心绞痛、心功能不全、心脏肥大)、血管疾病(动脉硬化症、PTCA术后再狭窄、末梢性循环疾病),更优选于高血压或心脏病的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物),特别优选于高血压伴有代谢障碍的预防或治疗药物(特别是治疗药物)。上述药物优选用于混血动物,更优选用于人。
另外,本发明提供了阿利克伦或其药用盐、氨氯地平或其药用盐、沙坦类或其药用盐为配制混合后的物理性的一个单位给药形式。该单位体具有良所述单位给药形式有例如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等,可以将阿利克伦或其药用盐、氨氯地平或其药用盐、沙坦类或其药用盐与赋形剂、稀释剂等混合,如下所示,通过通常的制剂技术进行配制。
也就是说,上述制剂可用赋形剂(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖脂等糖衍生物;***树胶;葡聚糖;普鲁蓝等有机赋形剂;以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁等硅酸盐衍生物;磷酸氢钙等磷酸盐;碳酸钙等碳酸盐;硫酸钙等硫酸盐之类的无机类赋形剂)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐;滑石粉;蜂蜡、鲸蜡等蜡类;硼酸、己二酸、硫酸钠等硫酸盐;乙二醇;富马酸;苯甲酸钠;DL白氨酸;月桂基硫酸钠;月桂基硫酸镁等月桂酸硫酸盐;硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类;以及上述淀粉衍生物。)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及上述赋形剂同样的化合物。)、崩解剂(例如低取代羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素钙、内部交联的羟甲基纤维素钠等纤维素衍生物;羟甲基淀粉、羟甲基淀粉钠、交联聚乙烯按吡咯烷酮等化学改性的淀粉·纤维素类;上述淀粉衍生物。)、乳化剂(例如膨润土、V字胶等胶粘土;氢氧化镁、氢氧化铝等金属氢氧化物;月桂基硫酸钠、硬脂酸钙等阴离子表面活性剂;苯扎氯胺等阳离子表面活性剂;以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂。)稳定剂(例如对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类;氯丁醇、苄醇、苯乙醇类;苯扎氯胺;苯酚、甲酚等酚类;硫汞撒;脱氢乙酸以及山梨酸。)、矫味矫臭剂(例如通常所以的甜味料、酸味料、香料等。)、稀释剂等添加剂通过普通已知的方法进行制造。
本发明中阿利克伦或其药用盐、氨氯地平或其药用盐、沙坦类或其药用盐的给药量及给药比率可随患者的症状、年龄、体重等各种条件而大幅变化,一般而言,其成人用量(mg药量/次)分别大约为:阿利克伦或其药用盐(150mg/次~300mg/次)、氨氯地平或其药用盐(5mg/次~10mg/次)、沙坦类或其药用盐(2.5mg/次~400mg/次),一日一次至多次根据症状选药。规定的日剂量可以随给药的方式变化。
本发明中阿利克伦、氨氯地平、沙坦类或这三种主药的药用盐形式给药比率可以大幅度的变化,一般而言,阿利克伦、氨氯地平、和沙坦类或各主药的药用盐形式重量比为(10~200)∶1∶(0.25~160),优选(15~120)∶1∶(0.25~160),最优30∶1∶16。
具体实施方式
下面,给出实施例,作为对本发明更为详细的说明,沙坦类药物以缬沙坦为代表,研究复方组合的降压作用,但本发明的沙坦类药物范围并不限于此,还包括坎地沙坦(Candesartan)、依普罗沙坦(Eprosartan)、替米沙坦(Telmisartan)、奥美沙坦(Olmesartan)、氯沙坦(Losartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)或其药用盐的形式等。
制剂部分
阿利克伦、氨氯地平、缬沙坦固定组方片剂的制备
制备方法为
1、将阿利克伦、氨氯地平、缬沙坦(以下简称主料)分别通过100目筛后在混合机内混合均匀。
2、将淀粉、糖粉、糊精过100目筛后一次放入混合机内混合均匀,然后加入混合好的主料混合均匀,加入适量70%乙醇制成软材。
3、通过20目筛制粒。
4、将颗粒用流化床干燥。
5、干燥后的颗粒通过18目筛整粒。
6、将整好的颗粒放入混合机中,放入硬脂酸镁混合均匀。
7、压片成1000000片。
实施例2
阿利克伦、氨氯地平、缬沙坦固定组方胶囊剂的制备
制备方法为
1、将阿利克伦、氨氯地平、缬沙坦(以下简称主料)分别通过100目筛后在混合机内混合均匀。
2、将淀粉、糖粉、糊精过100目筛后一次放入混合机内混合均匀,然后加入混合好的主料混合均匀,加入适量70%乙醇制成软材。
3、通过20目筛制粒。
4、将颗粒用流化床干燥。
5、干燥后的颗粒通过18目筛整粒。
6、将制好的颗粒置于胶囊填充机中进行胶囊的制备。
7、制成1000000个。
实施例3
阿利克伦、氨氯地平、缬沙坦固定组方散剂的制备
制备方法为
制备方法为
1、将阿利克伦、氨氯地平、缬沙坦(以下简称主料)分别通过100目筛后在混合机内混合均匀。
2、分剂量后制成1000000包。
实施例4
阿利克伦、氨氯地平、缬沙坦固定组方颗粒剂的制备
制备方法为
1、将阿利克伦、氨氯地平、缬沙坦(以下简称主料)分别通过100目筛后在混合机内混合均匀。
2、将淀粉、糖粉、糊精过100目筛后一次放入混合机内混合均匀,然后加入混合好的主料混合均匀,加入适量70%乙醇制成软材。
3、通过20目筛制粒。
4、将颗粒用流化床干燥。
5、干燥后的颗粒通过18目筛整粒。
6、将整好的颗粒放入混合机中混匀。
7、分剂量后制成1000000包。
实验部分
实施例1
阿利克伦、氨氯地平、缬沙坦固定组方对自发性高血压大鼠(SHR)血压和肾功能影响
选择20周龄(体重200±20g)的雄性SHR大鼠(spontaneouslyhypertension rat)以及20周龄(体重200±20g)的雄性WKY(WistarKyoto)大鼠(SPF级,生产厂家:北京维通利华实验动物技术有限公司)作为正常对照组,进行药效学实验。动物血压的检测采用使用RBP-1型大鼠尾压心率测定仪(生产厂家:北京中日友好医院临床医学研究所),测定大鼠尾动脉收缩压。测定方法大鼠尾部在37℃下预热恒温10min左右,使尾动脉扩张,血流畅通,将套管皮囊(“压脉圈”)套至大鼠的尾根部,给压脉圈皮囊充气,观察测压仪上下共8个指示灯(4红4绿)至全部不亮,然后缓慢放气,当最下方第1个绿灯恢复发光时,压力表上的读数(mmHg)即为该次测定动物的收缩压,测量3次取平均值。给药前一天,用RBP-1型大鼠血压计测量血压和心率,作为药前数值。
对动物分为9组(每组7只),将各组药物悬浮于0.5%的CMC-Na水溶液口服灌胃给予(2mL/kg),阿利克伦+氨氯地平+缬沙坦固定组方组(重量比100∶1∶100)、阿利克伦组、氨氯地平组、缬沙坦、阿利克伦+氨氯地平组(重量比100∶1)、阿利克伦+缬沙坦(重量比1∶1)、氨氯地平+缬沙坦(重量比1∶100)、空白组给予等体积的0.5%的CMC-Na水溶液,所有动物都连续给药8w(1天1次),具体给药剂量参见表1。各组动物分别于药后4w和8w检测血压,在给药后1h用RBP-1型大鼠血压计测量清醒大鼠血压和心率。实验结束后在第9周各组动物检测血压,最后进行统计学处理。各受试药物剂量以及血压测定值见表1和表2所示。
各组动物在给药前收集尿液,检测尿微蛋白氮(MA)和β2-微球蛋白(β2-MG)作为SHR大鼠肾脏损伤早期标准。实验结束后,收集尿液并检测MA和β2-MG作为药物治疗后肾脏损伤情况,结果见表3。
表1受试药物的给药剂量
表2各组SHR大鼠不同时间血压结果(X±S,n=7)
*P<0.05 vs 实验前血压,**P<0.01 vs 实验前血压;#P<0.05 vs SHR组,##P<0.01vs SHR组。
如表2所示,阿利克伦+氨氯地平+缬沙坦复方药物与其他单方及复方药物比较具有更好的降压作用,与其他组别比较可以很快产生降压,同时停药后阿利克伦+氨氯地平+缬沙坦复方药物组降压作用依然能维持一定时间。
表3各组SHR大鼠MA及β2-MG比较(X±S,n=7)
*P<0.05 vs 实验前血压,**P<0.01 vs 实验前血压;#P<0.05 vs SHR组,##P<0.01vs SHR组。
如表3所示,阿利克伦+氨氯地平+缬沙坦复方药物与其他单方及复方药物比较对于高血压所致的肾脏损伤具有更好的保护作用。
实施例2
四种不同复方降压药物抗高血压临床效果比较
根据1999年的WHO/ISH高血压治疗指南,所有病例均选自北京大学第一附属医院门诊及住院病人,均属1-2级原发性高血压病人,排除还患有严重的糖尿病,冠心病,心律失常。肝、肾功能不良等病人,共190145例,其中男性1395例,女性505例,年龄54-80岁,平均(68.3±10)岁,病程(25±10)年,随机分成A、B、C、D 4组,A组42例,B组34例,C组40例,D29组40例,各组年龄、性别、体重指数、病程、经t检验差别无显著意义(P<0.05)。,各病人服用相应的复方药物前均停止服用其他降压药1w,各组病人给药情况如下所示:A组:阿利克伦+氨氯地平+缬沙坦组(剂量150mg/d+5mg/d+150mg/d);B组:阿利克伦+氨氯地平组(剂量150mg/d+5mg/d);C组:阿利克伦+缬沙坦组(剂量150mg/d+150mg/d);D组:氨氯地平+缬沙坦组(剂量5mg/d+150mg/d),1次/天,连续服用4w。
血压的检测采用水银血压计进行测量,测量方法:各组病人服用药物前均测量坐位右臂血压,先休息10min,采用水银柱袖带血压计测量血压测3次取平均值作为治疗前基础血压,治疗后用同样的方法测量血压作为治疗后血压,结果见表4。治疗前后均检测血3尿常规、肝、肾功能、血糖、血脂、电解质、心电图和心率等。
疗效判定标准:根据1993年7月中华人民共和国***药政局制定的心血管药物临床疗效标准评定分为(1)显效,舒张压下降≥10mmHg,并降至正常,或收缩压下降≥20mmHg;(2)有效,舒张压下降没有达到≥10mmHg,但降至正常,或收缩压下降10-20mmHg;(3)无效没有达到上述标准者。统计学处理各参数以均值±标准差表示,治疗前后组间比较采用t检验。
表6药物治疗前后病人血压值(X±S)
*P<0.05 vs 给药前,**P<0.01 vs 给药前。
由表6可见,服药4周后,各组药物在给药后2周后血压降低幅度较大,在第4周后血压基本达到正常。四组药物均有明显的降压效果″疗效确切″疗效无显著性差,但A组起效速度以及血压恢复的幅度较其它三组更快。
对于总有效率比较发现,A组:显效35例(83.3%),有效3例(7.1%),无效4例(9.5%),总有效率(90.5%);B组:显效26例(76.5%),有效3例(8.8%),无效5例(14.7%),总有效率(85.3%);C组:显效31例(77.5%),有效4例(10%),无效5例(12.5%),总有效率(87.5%);D组:显效21例(72.4%),有效4例(13.8%),无效4例(13.8%),总有效率(86.2%)。其中A组的总有效率较其他各组均高。
对于药物的不良反应研究发现,治疗前后的血、尿常规,血糖,血脂,心电图,肝肾功能等各药物治疗组均无明显变化。其它不良反应如:头痛、面部潮红、胸闷、恶心、下肢浮肿等,各组的不良反应发生率为:A组:不良反应发生1例(头痛、面部潮红),B组:不良反应发生3例(胸闷、恶心),C组:不良反应发生2例(头痛、面部潮红、胸闷),D组:不良反应发生4例(恶心、下肢浮肿)。各组不良反应发生率以A组最低,但是各组不良反应的病人症状均较轻″无-例严重不良反应″无人因不良反应而退出治疗。
Claims (6)
1.一种氨氯地平、阿利可伦和沙坦类复方降压药物,其特征在于含有阿利克伦或其药用盐、氨氯地平或其药用盐、和沙坦类或其药用盐。
2.根据权利要求1的复方降压药物,其中阿利克伦或其药用盐、氨氯地平或其药用盐、和沙坦类或其药用盐的重量比为(10~200)∶1∶(0.25~160)。
3.根据权利要求2的复方降压药物,其中阿利克伦或其药用盐、氨氯地平或其药用盐、和沙坦类或其药用盐的重量比为(15~120)∶1∶(0.25~160)。
4.根据权利要求3的复方降压药物,其中阿利克伦或其药用盐、氨氯地平或其药用盐、和沙坦类或其药用盐的重量比为30∶1∶16。
5.根据权利要求1-4任一的复方降压药物,其中沙坦类是缬沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦的一种或多种。
6.根据权利要求1-5任一的复方降压药物,其中降压药物组合物是散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120711 |