CN102552221B - 一种妥洛特罗贴剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种妥洛特罗贴剂及其制备方法。该贴剂由背衬层、载药压敏胶层和防粘层组成,其中,载药压敏胶层为双层结构,其双层结构中,与背衬层接触的一层和与防粘层接触的另一层的质量比为1∶3~3∶1。制备方法如下:将妥洛特罗和压敏胶辅料溶解在良好的溶剂中,制备时分层涂布,具体分为两层,涂完第一层后要在室温下放置,使得溶剂充分挥发后涂第二层得到经皮吸收型妥洛特罗贴剂。本发明提供的妥洛特罗经皮吸收制剂的制备工艺简单易行,能够有效的用于妥洛特罗贴剂的生产,且所制备的妥洛特罗贴剂能使药物缓释匀速释放,符合哮喘疾病治疗的制剂要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种妥洛特罗贴剂及其制备方法。
背景技术
妥洛特罗是由日本Tanabe Seigaku(田边)制药株式会社与1982年开发研制。妥洛特罗是选择性β2受体激动剂,它可刺激β2-AG受体使支气管平滑肌舒张同时促进支气管纤毛运动最终达到止喘效果。并且妥洛特罗具有全身副作用小,对心脏的兴奋作用是异丙肾上腺素的1/1000或沙丁胺醇的1/100等优点,被广泛应用于临床支气管哮喘、急慢性支气管炎、肺气肿、矽肺、尘肺等呼吸道阻塞性疾病的治疗。
妥洛特罗分子量为227.7,熔点为91.6,油水分配系数为1.03,在溶液中较稳定无降解物。以上理化性质恰好说明妥洛特罗是很好的经皮吸收药物,适合制备成透皮吸收贴剂。
时辰药理学主要研究药物效应、药动学和不良反应与生物节律性的关系。哮喘疾病在睡眠期间发作是活动期间的100倍,具有明显的昼夜节律性,根据哮喘疾病的发病特点,结合时辰药理学和药剂学知识,将妥洛特罗制备成经皮给药的贴剂,该剂型能使得妥洛特罗缓慢透过,持久起效。更好的发挥妥洛特罗的经皮特性来治疗具有昼夜节律性的哮喘疾病。该贴剂于睡前给药,夜间缓慢释药并持久起效,预防了晚间哮喘的发作用和呼吸功能出现“晨降”的治疗,同时解决了睡眠期间用药不及时的问题,大大提高了患者的用药依从性。
常规方法制备的妥洛特罗贴剂存在前期透过速率过快,后期释药不足,不能起到长效治疗的目的,特别是不适于夜间哮喘和“沉降”的预防和治疗,所以制成时辰药剂学透皮吸收制剂是制剂研究的关注点。
发明内容
本发明的目的是提供一种妥洛特罗贴剂及其制备方法。
本发明所提供的妥洛特罗贴剂由背衬层、载药压敏胶层和防粘层组成,其中,所述载药压敏胶层为双层结构。
所述载药压敏胶层的双层结构中,与背衬层接触的一层和与防粘层接触的另一层的质量比可为1∶3~3∶1。
本发明妥洛特罗贴剂的载药压敏胶层可由妥洛特罗、聚异丁烯类压敏胶和增塑剂组成。
所述聚异丁烯类压敏胶包括高分子量聚异丁烯(数均分子量为12万~25万,粘均分子量30万~120万)和低分子量聚异丁烯(数均分子量为1000~2000);所述增塑剂为环烷烃油(运动粘度为5-20cSt(40℃))。具体可采用韩国大林生产的高分子量聚异丁烯型号为B50或B100,低分子量聚异丁烯型号为PB1300或PB1400。所述增塑剂环烷烃油可为NAPHSOL200。
更具体的载药压敏胶层由妥洛特罗、聚异丁烯B50、聚异丁烯PB1300和环烷烃油NAPHSOL200组成,其中,聚异丁烯B50、聚异丁烯PB1300和环烷烃油NAPHSOL200的配比为(1~2g)∶(0.5~1.5g)∶(1~3ml)。
上述制备的妥洛特罗贴剂,每平方厘米含药量为0.16~0.24mg(0.8-1.2mg/5.06cm2)。
本发明妥洛特罗贴剂的背衬层可采用市售产品,如科德宝宝羽无纺布(苏州)有限公司生产的型号为EH-1203的无纺布等。
制备所述妥洛特罗贴剂的方法,包括下述步骤:
1)将聚异丁烯类压敏胶和增塑剂溶于有机溶剂中,回流搅拌,得到半固态流体,然后向所述半固态流体中加入妥洛特罗,搅拌均匀,制成含药胶体;
2)先在背衬层上涂布所述含药胶体,待含药胶体固化后,形成第一层含药胶体层;在所述第一层含药胶体层上再涂布一层所述含药胶体,固化后形成双层结构的载药压敏胶层;
3)在所述载药压敏胶层上覆盖防粘层,按使用要求裁剪合适大小,密封包装即得妥洛特罗贴剂。
其中,步骤1)中所述聚异丁烯类压敏胶由高分子量聚异丁烯(数均分子量为12万~25万,粘均分子量30万~120万)和低分子量聚异丁烯(数均分子量为1000~2000)组成;具体可为聚异丁烯B50和聚异丁烯PB1300的混合物。所述增塑剂为环烷烃油,具体为环烷烃油NAPHSOL200。所述聚异丁烯B50、聚异丁烯PB1300和环烷烃油NAPHSOL200的用量比为(1~2g)∶(0.5~1.5g)∶(1~3ml);所述有机溶剂可为正己烷、乙酸乙酯、甲苯或环烷油;所述含药胶体中妥洛特罗的含量为8~12mg/ml。
步骤2)中第一次涂布的含药胶体与第二次涂布的含药胶体的体积比为1∶3~3∶1。所述形成的载药压敏胶层的厚度可为0.3~1mm。所述固化的温度为室温,固化的时间可为4-12h,以保证溶剂充分挥干。
本发明最终制备的妥洛特罗贴剂的厚度可为0.5~1.2mm。
本发明妥洛特罗贴剂中的压敏胶层是很好的药物载体,妥洛特罗在压敏胶中的溶解性良好,显微镜下观察没有晶体的析出,该压敏胶在室温下能够保持妥洛特罗的化学稳定性和贴剂的物理稳定性。
本发明所制备的妥洛特罗贴剂的透过机理如下:在两层涂布法的固化过程中,药物会随着溶剂的挥发向胶体表面层迁移,发生表面吸附,使得每层中的药物在压敏胶中的分布出现浓集和贫化现象,贫化区的存在延迟药物的大量快速透过,第一层(外层)的药物首先透过,第二层(内层)的药物扩散到贫化区补充第一层药物的透过。结果贴剂中的药物分批缓慢透过,保持了有效血药浓度的延长。
发明采用两层法涂布制备的妥洛特罗贴剂,具体两层中的药胶量在涂布前的体积比为1∶3~3∶1,制备方法为先涂两倍体积的药胶量于背衬层,经过固化后,再涂一倍体积的药胶量,固化。从示意图1中可以看到,第一层(外层)含药量小首先透过,为前期透过节省药量,随着第一层药物的逐渐释药,第二层药物扩散过贫化区补充第一层药物的透过,延续了药物作用时间。而且从妥洛特罗贴剂的累积经皮透过量的曲线图可以看出,采用分层涂布法可以达到药效良好持续作用的目的。
本发明提供的妥洛特罗经皮吸收制剂的制备工艺简单易行,能够有效的用于妥洛特罗贴剂的生产,且所制备的妥洛特罗贴剂能使药物缓释匀速释放,符合哮喘疾病治疗的制剂要求。此外,该妥洛特罗贴剂的粘性适中,透气性好,伸缩性强,能够与皮肤表面牢固而柔软的密接,不产生溢胶现象,易于剥离,可反复揭贴,在皮肤上无任何残留痕迹,无致敏性和刺激性。
附图说明
图1为本发明的妥洛特罗贴剂为两层法(2∶1)制备的控释透皮贴剂的结构示意图。
图2为实施例1-5和对比例1-2制备的妥洛特罗贴剂的累积经皮透过量的曲线图。
图3为实施例1制备的妥洛特罗贴剂体外释放曲线图。
图4为实施例1制备的妥洛特罗贴剂的血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明,但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述试剂和材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得。
实施例1、制备妥洛特罗控释贴剂
称取处方量的高分子量聚异丁烯B50(1.5g,韩国大林)、低分子量聚异丁烯PB1300(1g,韩国大林)和增塑剂环烷烃油NAPHSOL200(1ml),于150ml圆底烧瓶中,加入正己烷适量(约占溶质量的50%),于50℃加热回流搅拌5h,使成均匀粘稠状的半固态流体。然后加入妥洛特罗适量,搅拌均匀,制成8.4mg/ml混合均匀的含药胶体。按照内外两涂层涂布的含药胶体体积比为2∶1制备贴剂,其中内层接近背衬(EH-1203,科德宝宝羽无纺布(苏州)有限公司),外层接近覆盖膜(防粘层),先在背衬层(4.5*11.25cm2)上涂布0.8ml含药胶体,涂完第一层后室温固化12h,待溶剂充分挥发,得到厚度约为0.2mm的第一层含药胶体层,然后再进行第二层涂布(涂布含药胶体0.4ml),待溶剂充分挥干,得到厚度为0.1mm的第二层含药胶体层,盖上防粘层,按使用要求裁剪合适大小(1mg/5.06cm2),密封包装即得妥洛特罗贴剂。所制备的妥洛特罗缓释贴剂的厚度为0.5mm。
对比例1
涂布方法改为一层涂布,所涂布的含药胶量同实施例1(1.2ml),其余按照实施例1中方法制备妥洛特罗贴剂。
对比例2
涂布方法该为三层涂布,第一层、第二层、第三层中含药胶体涂布前体积比为1∶1∶1,所涂布的总含药胶量同实施例1(1.2ml),其余按照实施例1中方法制备妥洛特罗贴剂。
实施例2
将两层涂布方法中内层(接近背衬)与外层(接近覆盖膜)所涂布的含药胶体的体积比改为1∶3制备贴剂(涂布总含药胶量同时实例1),其余按照实施例1中方法制备。所得到的妥洛特罗缓释贴剂的含药量为1mg/5.06cm2。
实施例3
将两层涂布方法中内层(接近背衬)与外层(接近覆盖膜)所涂布的含药胶体的体积比改为3∶1制备贴剂(涂布总含药胶量同时实例1),其余按照实施例1中方法制备。所得到的妥洛特罗缓释贴剂的含药量为1mg/5.06cm2。
实施例4
称取处方量的高分子量聚异丁烯B50(2g,韩国大林)、低分子量聚异丁烯PB1300(1.5g,韩国大林)和增塑剂环烷烃油NAPHSOL200(3ml),其余按照实施例1中方法制备。所得到的妥洛特罗缓释贴剂的含药量为1mg/5.06cm2。
实施例5
称取处方量的高分子量聚异丁烯B50(1g,韩国大林)、低分子量聚异丁烯PB1300(1g,韩国大林)和增塑剂环烷烃油NAPHSOL200(1.5ml);其余按照实施例1中方法制备。所得到的妥洛特罗缓释贴剂的含药量为1mg/5.06cm2。
实施例6、妥洛特罗贴剂体外透皮实验
1、试验样品:按照实施例1-5、对比例1-2的方法制备的妥洛特罗贴剂
2、离体大鼠皮肤的制备:给wistar大鼠注射约3ml乌拉坦,麻醉致死后,立即将腹部皮肤剪下(约7*7cm2)。皮毛面向上平铺于木板上,图钉固定住四角,将大鼠毛去除干净后反面平铺,去除皮下多余的组织和粘连物,最后用生理盐水反复冲洗干净,根据需要剪成合适大小,放入生理盐水中密封,于-40℃冷冻保存,备用。
3、试验方法:采用Franz扩散池进行透皮实验考察。取备用的大鼠皮肤,用理盐水快速解冻,生理盐水用滤纸吸干,角质层向上平铺于滤纸上。将制备好的妥洛特罗贴剂(1mg/2.25*2.25cm2)除去防粘层贴于大鼠皮肤角质层一侧,然后将皮肤和贴剂一同转移至装有转子的Franz扩散池接收室和供给室之间,背衬层向上与空气接触,用铁夹固定住,将接收室中注满pH7.4的磷酸盐缓冲液作为接受介质,贴剂的有效释放面积为2.27cm2,有效透皮剂量为0.45mg,恒温(37±0.5)℃、恒速300r·min-1搅拌,分别于第2、4、6、8、10、12、24小时取样2.0ml,同时补充同温等量的接受液。样品经过滤后进样,按高效液相色谱法测定妥洛特罗含量。
高效液相色谱条件:流动相:0.02mol·L-1磷酸二氢钾-乙腈(75∶25,v/v),流速:1ml·min-1;色谱柱:Agilent Eclipse XDB-C8(4.6*150mm);柱温:20℃;检测波长:UV210nm;进样体积:10μL。
试验结果见图2。实施例1、对比例1和对比例2分别为两层法、一层法和三层法制备妥洛特罗贴剂;实施例1、2、3分别为两层法中采用不同药胶量配比(2∶1、1∶3和3∶1)制备妥洛特罗贴剂;实施例1、4、5为选用PB1300、B50和NAPHSOL200不同用量配比(1.5g∶1g∶1ml、2g∶1.5g∶3ml、1g∶1g∶1.5ml)且采用两层涂布法(2∶1)制备妥洛特罗贴剂。从图中可以看到对比例1和对比例2制备的贴剂药物最终没有完全透过,对比例1、2贴剂的第24小时累积释放率仅为65%、75%,而实施例1-5贴剂的第24小时累积释放率达到了90~100%并且在0-24h的透皮速率也均较大。
实施例7、妥洛特罗贴剂体外释放实验
本实验按照中国药典2010版二部附录XC溶出度测定法第三法,大杯法进行实验,实验操作条件如下:
RC806溶出测试仪
实施例1制备的妥洛特罗贴剂50.6cm2(10mg)
溶出介质:磷酸盐(pH7.4)500ml,32℃
搅拌桨转速:50r.p.m
取样量:2ml,0.45μm微孔滤膜过滤
取样点:第0.5、1、2、4、、6、8、10、12、24小时
样品测定:Agilent 1100高效液相色谱仪,色谱条件同实施例6。
试验结果见图3。由图3可知,第0.5h贴剂释放达到42%,第8h释放达到92%。
实施例8、妥洛特罗贴剂大鼠体内药代动力学实验
试验样品:按照实施例1的方法制备的妥洛特罗贴剂(0.5mg)。
试验方案:wistar大鼠6只,将妥洛特罗贴剂贴于大鼠去毛的后腿上,与给药后第0、1、2、4、6、8、10、12、24、28、32、36、48小时尾静脉取血,第24小时时将贴剂除去。
测定方法:采用液相色谱-质谱联用仪(LC/MS/MS),API4000三重四级杆串联质谱对大鼠血样进行测定。
血样处理方法:大鼠血浆样品100μl,加入0.5mol/L氢氧化钠100μl,50ng/ml盐酸克伦特罗溶液内标液50μl,再加入氯仿500μl,涡旋10s后10000离心10min,取下清液400μl,氮气吹干后用200μl流动相(A∶B,75∶25)复溶,进样分析。
液相条件:
色谱柱:Diamonsil-C18柱(250×4.6mm,5μm)
流动相:A:20mmol醋酸铵+0.2%甲酸,B:乙腈
流速:0.8mLmin-1;柱温:30℃;进样量:10μL。
质谱条件:
离子源:ESI源,正离子方式检测;MRM多反应监测;
离子对:m/z228.10→154.10(妥洛特罗);m/z279.10→205.20(克伦特罗)
质谱参数:CUR:20.00 DP:43.00(TLTL)
IS:5500 CE:20.00
TEM:450.00 DP:35.00(KLTL)
GS1:50.00 CE:23.00
GS2:50.00 EP:10.00
CAD:Medium CXP:10.00
试验结果见图4。由图4可知,给药后0-6h妥洛特罗贴剂缓慢透释药在大鼠体内达到最大血药浓度,6-24h维持稳定的血药浓度,第24小时将贴剂除去后,血药浓度缓慢下降。该贴剂于睡前给药,夜间缓慢释药并持久起效,预防了晚间哮喘疾病的发作和呼吸功能出现“晨降”的治疗,同时解决了睡眠期间用药不及时的问题。
Claims (4)
1.一种妥洛特罗贴剂,由背衬层、载药压敏胶层和防粘层组成,所述载药压敏胶层为双层结构;所述载药压敏胶层的双层结构中,与背衬层接触的一层和与防粘层接触的另一层的质量比为1:3~3:1;所述载药压敏胶层由妥洛特罗、聚异丁烯B50、聚异丁烯PB1300和环烷烃油NAPHSOL200组成;其中,聚异丁烯B50、聚异丁烯PB1300和环烷烃油NAPHSOL200的配比为(1~2g):(0.5~1.5g):(1~3ml)。
2.根据权利要求1所述的妥洛特罗贴剂,其特征在于:所述载药压敏胶层的厚度为0.3-1mm;所述妥洛特罗贴剂中妥洛特罗含量为0.16~0.24mg/cm2。
3.制备权利要求1或2所述妥洛特罗贴剂的方法,包括下述步骤:
1)将聚异丁烯类压敏胶和增塑剂溶于有机溶剂中,回流搅拌,得到半固态流体,然后向所述半固态流体中加入妥洛特罗,搅拌均匀,制成含药胶体;所述聚异丁烯类压敏胶为聚异丁烯B50和聚异丁烯PB1300的混合物;所述增塑剂为环烷烃油NAPHSOL200;所述聚异丁烯B50、聚异丁烯PB1300和环烷烃油NAPHSOL200的用量配比为(1~2g):(0.5~1.5g):(1~3ml);所述有机溶剂为正己烷、乙酸乙酯、甲苯或环烷油;所述含药胶体中妥洛特罗的含量为8~12mg/ml;
2)先在背衬层上涂布所述含药胶体,待含药胶体固化后,形成第一层含药胶体层;在所述第一层含药胶体层上再涂布一层所述含药胶体,固化后形成双层结构的载药压敏胶层;第一次涂布的含药胶体与第二次涂布的含药胶体的体积比为1:3~3:1;
3)在所述载药压敏胶层上覆盖防粘层,裁剪成一定规格,即得妥洛特罗贴剂。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:所述固化的温度为室温,所述固化的时间为4-12h。
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