CN105106118A - 一种总蟾毒内酯纳米立方液晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种总蟾毒内酯纳米立方液晶及其制备方法，该总蟾毒内酯纳米立方液晶由脂质材料、乳化剂和纯化水组成；其特点是本发明提供的总蟾毒内酯纳米立方液晶是由一定浓度的两亲性类脂在水中自发形成脂质双层，并组装成热力学稳定的立方液晶形态。本发明增加了药物溶解度，实现了脂溶性药物总蟾毒内酯口服给药，调整控制药物释放，提高药物的生物利用度，能够有效提高总蟾毒内酯的肿瘤细胞靶向性，降低毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及了总蟾毒内酯纳米立方液晶及其制备方法，更具体地说，本发明总蟾毒内酯纳米立方液晶，增加总蟾毒内酯的溶解度，实现了脂溶性药物总蟾毒内酯口服给药，避免其注射给药对机体的刺激性。
背景技术
蟾蜍为蟾蜍科动物中华大蟾蜍(Bafogararizaus)的皮，剥下之皮晒干为干蟾皮，其耳后腮及皮肤腺所分泌的白色浆液为蟾酥，性辛甘温，有毒，功能解毒散肿，通窍止痛。总蟾毒内酯作为蟾蜍的主要药效成分，具有强心，升压、抗休克、增强机体免疫力、抗肿瘤等多方面作用，其中在抗瘤方面的应用日益广泛，显示出抗肿瘤活性强，抗癌谱广等特性，能选择性地作用于肿瘤细胞，而对正常动物造血***和免疫较高***没有影响，对H22腹水肝癌细胞，MGC803胃癌、SMMC7721肝癌，S180腹水癌，La795肺腺癌胰腺癌，HL-60、ML1、U937、K562等人白血病细胞、HeLa上皮癌细胞、PLC/PRF/5肝癌细胞、A431表皮癌细胞等实体肿瘤均有较好的抑制作用。其主要含有蟾毒配基(resibufogenin)、蟾蜍毒素类，华蟾酥毒基(cinobufagin)、蟾毒灵(bufalin)、蟾毒它灵(Bufotalin)、日蟾毒它灵-3-半辛二酸酯(Gamabufotalin-3-hydrogenSuberate)、蟾蜍灵-3-丁二酰精氨酸酯、华蟾毒精-3-丁二酰精氨酸酯等内酯类成分。
现已有蟾酥镇痛膏、蟾酥注射液、华蟾素注射注和复方蟾皮胶囊等制剂应用于临床抗肿瘤、镇痛、利水消肿、增强机体免疫力。这些制剂抗肿瘤疗效显著，但存在有效成分含量低，杂质多，质量及临床疗效不稳定、毒副作用大等严重缺陷。经研究发现，华蟾素注射液中具抗肿瘤活性的总蟾毒内酯类成分含量极低，主要为水溶性吲哚类生物碱(如5-羟色胺、蟾蜍色胺、蟾蜍特尼、蟾蜍硫黄等)类、氨基酸等成分，而大量的内酯类有效成分损失殆尽，目前尚未有生物碱成分有抗肿瘤活性的研究报道，且临床研究认为华蟾素不良反应心律失常、局部静脉刺激反应、皮肤反应、哮喘、超敏反应等均为水溶性吲哚类生物碱成分的药理作用所致。因此，提取纯化华蟾素的重点在于富集内酯类成分和去除生物碱及其他杂质成分，特别是生物碱成分。同时总蟾蜍内酯在水溶液中溶解度低，体内半衰期短，生物利用度低，同时注射后有强烈的肌肉刺激性，这些特性极度的限制了总蟾蜍内酯的临床应用。
因此依据其作用特点与体内过程，采用现代药剂学手段设计合理的纳米立方液晶给药***，改善总蟾蜍内酯的水溶性、减小毒副作用籍以提高药物疗效有非常重要的意义。
脂质纳米立方液晶是两亲性脂质在水中自发形成的双连续相的立方液晶的纳米分散体系，是含有水和脂质双连续相的蜂窝状结构。该体系具有独特的三维双连续网格结构，内含互相连通的亲水通道，可以增溶或分散不同极性和尺寸的药物分子，具有较好的生物相容性，所含有的双亲性脂质可促进药物穿透生物膜。脂质纳米立方液晶由于其独特的作用机制，可作为难溶性、口服吸收差、稳定性差、生物利用度低的药物载体，成为提高难溶性药物口服生物利用度的新工具。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：
本发明首先公开了一种总蟾毒内酯纳米立方液晶，包括以下各组分：总蟾毒内酯、脂质材料、乳化剂、纯化水。
各组分的比例为：总蟾毒内脂：(乳化剂+脂质材料)＝1:1～10；乳化剂：脂质材料＝9:100～20:100，余量为水。
优选的各组分的比例为：总蟾毒内脂：(乳化剂+脂质材料)＝1:5；乳化剂：脂质材料＝15:100，余量为水。
其中所述脂质材料为单油酸甘油脂、甘油单反油酸醋、磷脂酰乙醇胺、磷脂和植烷三醇中的一种或多种；优选为单油酸甘油脂。
所述乳化剂为泊洛沙姆407(P407)、聚乙烯醇和多肽中的一种或多种；优选为洛沙姆407。
本发明还公开了一种所述总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将精密称取处方量的脂质材料和总蟾毒内酯溶于有机溶剂中，水浴加热，构成油相；
(2)将处方比例的乳化剂溶于定量水中，水浴加热到与油相相同温度，构成水相；
(3)用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌的水相中，继续搅拌，待有机溶剂挥发完全后，形成初乳液；
(4)在搅拌条件下将初乳液缓慢倒入适量冰水中(冰浴)，继续搅拌一定时间即得总蟾毒内酯脂质纳米立方液晶。
其中，步骤(1)所述有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯和无水乙醇溶液中的一种或多种；优选为无水乙醇；按照mg/mL计，(总蟾毒内酯+脂质材料)：无水乙醇＝:15：1-5，优选的，(总蟾毒内酯+单油酸甘油脂)：无水乙醇＝15：2.5；
步骤(1)所述水浴加热为加热至55℃～60℃；
步骤(2)按照mg/mL计，乳化剂：纯化水＝1：5-15，优选的，乳化剂：纯化水＝1：10；
步骤(2)所述高温乳化时间为1～3h；
步骤(3)或步骤(4)所述搅拌为400～1000r/min；
步骤(4)所述搅低温固化时间为0.5～2h；
步骤(4)按照mg/mg计，初乳液：冰水＝1：0.5-2，优选为1：1；其中，所述冰水是指冰与水的混合物，温度为0℃。
本发明所制备的总蟾毒内酯固体脂质纳米粒粒径为108.4-160.1nm，包封率为45.0％-88.8％。
本发明中所述脂质材料、乳化剂、有机溶剂的不同种类及其不同用量对总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径、包封率起重要影响作用。其中，总蟾毒内酯与单油酸甘油酯，泊洛沙姆407，水、无水乙醇制备的总蟾毒内酯纳米立方液晶质量评价较好；优选的，总蟾毒内脂：(乳化剂+脂质材料)＝1:5；乳化剂：脂质材料＝15:100，乳化剂：纯化水＝1：10；初乳液：冰水＝1：1所制得的总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为108.4nm，包封率为88.8％，质量评价最好。因为，总蟾毒内酯纳米立方液晶的纳米粒粒径越小、其制得的纳米立方液晶的靶向性越好；单位投药量包封率越大，其可作用于肿瘤细胞的药量越大，效果越好。
改变乳化剂的种类或用量，或者改变有机溶剂种类，所制备的总蟾毒内酯纳米立方液晶的粒径增大、包封率显著降低。例如，在其他条件均一致的情况下，仅改变有机溶剂种类，有机溶剂分别为乙酸乙酯、丙酮、无水乙醇，所制得的总蟾毒内酯纳米立方液晶的质量评价存在明显差异，纳米粒平均粒径为108.4-160.1nm，包封率为58.8-88.8％；其中，有机溶剂为无水乙醇所制得的总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为108.4nm，包封率为88.8％，质量评价最好。
本发明所制得总蟾毒内酯纳米立方液晶用用水溶解，以纳米粒大小和包封率做质量评价，测得的总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒粒径为108.4-160.1nm，包封率为45.0％-88.8％；最优的，所测得的总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为108.4nm，包封率为88.8％。
本发明技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒粒径为108.4-160.1nm，包封率为45.0％-88.8％；能够有效提高总蟾毒内酯的肿瘤细胞靶向性，降低毒副作用，同时具有缓释、延长生物半衰期的作用。
本发明提供的总蟾毒内酯纳米立方液晶，采用能够形成立方液晶形态的两亲性类脂，包括单油酸甘油酯、植烷三醇或卵磷脂作为脂质材料；泊洛沙姆407或聚乙烯醇作为乳化剂；制备得到总蟾毒内脂纳米立方液晶，纳米粒粒径为108.4-160.1nm，包封率为45.0％-88.8％；可以明显提高总蟾毒内脂的溶解度，提高生物利用度，避免其刺激性，调整控制药物释放。
本发明提供的总蟾毒内酯纳米立方液晶，通过对处方和制备工艺的优化，并采用优化的工艺制得的总蟾毒内酯纳米立方液晶，实验结果表明总蟾毒内酯的包合率高，载药量大，稳定性好，制得的总蟾毒内脂纳米立方液晶，可以方便制备成粉针剂等各种剂型，临床用药安全。
本发明将总蟾毒内酯包裹于脂质纳米立方液晶载体中，利用脂质纳米立方液晶与生物膜类似的微观结构，其粒子中的两亲性的脂质材料双分子层能够穿越细胞膜将药物带入细胞内，脂质纳米立方液晶发挥储库作用，通过其独特的双水道结构，缓慢释放药物。
与脂质体相比，脂质纳米立方液晶内部由两亲性的脂质成分组成，对脂溶性的药物总蟾毒内酯的包载能力，显著高于内部为水相的脂质体。此外，脂质纳米立方液晶的稳定性也显著优于脂质体，贮存过程中，药物不容易发生泄漏。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
实施例1总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备
精密称取总蟾毒内酯6mg和单油酸甘油酯26.1mg溶于5ml无水乙醇中，60℃水浴构成油相；将3.9mg泊洛沙姆407溶于39mL水中，水浴加热到与油相相同温度。用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌的水相中，继续搅拌3h。待有机溶剂挥发完全后，在搅拌条件下将初乳液缓慢倒入75mg冰水中(冰浴)，继续搅拌2h时间即得总蟾毒内酯纳米立方液晶。
检测：总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为108.4nm，包封率为88.8％。
实施例2总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备
精密称取总蟾毒内酯6mg和磷酸甘油酯26.1mg溶于5ml无水乙醇中，60℃水浴构成油相；将3.9mg泊洛沙姆407溶于39mL水中，水浴加热到与油相相同温度。用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌的水相中，继续搅拌3h。待有机溶剂挥发完全后，在搅拌条件下将初乳液缓慢倒入75mg冰水中(冰浴)，继续搅拌2h时间即得总蟾毒内酯纳米立方液晶。
检测：总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为138.4nm，包封率为82.5％。
实施例3总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备
精密称取总蟾毒内酯6mg和磷脂酰乙醇胺26.1mg溶于5ml无水乙醇中，60℃水浴构成油相；将3.9mg泊洛沙姆407溶于39mL水中，水浴加热到与油相相同温度。用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌的水相中，继续搅拌3h。待有机溶剂挥发完全后，在搅拌条件下将初乳液缓慢倒入75mg冰水中(冰浴)，继续搅拌0.5h时间即得总蟾毒内酯纳米立方液晶。
检测：总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为135.5nm，包封率为82.0％。
实施例4总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备
精密称取总蟾毒内酯6mg和磷脂酰乙醇胺26.1mg溶于5ml无水乙醇中，60℃水浴构成油相；将3.9mg聚乙烯醇l7-88溶于39mL水中，水浴加热到与油相相同温度。用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌的水相中，继续搅拌3h。待有机溶剂挥发完全后，在搅拌条件下将初乳液缓慢倒入75mg冰水中(冰浴)，继续搅拌0.5h时间即得总蟾毒内酯纳米立方液晶。
检测：总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为145.6nm，包封率为78.3％。
实施例5总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备
精密称取总蟾毒内酯6mg和磷脂酰乙醇胺26.1mg溶于5ml乙酸乙酯中，60℃水浴构成油相；将3.9mg聚乙烯醇l7-88溶于39mL水中，水浴加热到与油相相同温度。用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌的水相中，继续搅拌3h。待有机溶剂挥发完全后，在搅拌条件下将初乳液缓慢倒入75mg冰水中(冰浴)，继续搅拌0.5h时间即得总蟾毒内酯纳米立方液晶。
检测：总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为152.2nm，包封率为60.9％。
实施例6总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备
精密称取总蟾毒内酯6mg和磷脂酰乙醇胺26.1mg溶于5ml丙酮中，60℃水浴构成油相；将3.9mg聚乙烯醇l7-88溶于39mL水中，水浴加热到与油相相同温度。用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌的水相中，继续搅拌3h。待有机溶剂挥发完全后，在搅拌条件下将初乳液缓慢倒入75mg冰水中(冰浴)，继续搅拌0.5h时间即得总蟾毒内酯纳米立方液晶。
检测：总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为148.6nm，包封率为58.8％。
实施例7总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备
精密称取总蟾毒内酯3mg和单油酸甘油酯26.1mg溶于5ml无水乙醇中，60℃水浴构成油相；将3.9mg泊洛沙姆407溶于39mL水中，水浴加热到与油相相同温度。用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌的水相中，继续搅拌3h。待有机溶剂挥发完全后，在搅拌条件下将初乳液缓慢倒入75mg冰水中(冰浴)，继续搅拌2h时间即得总蟾毒内酯纳米立方液晶。
检测：总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为110.8nm，包封率为86.5％。
实施例8总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备
精密称取总蟾毒内酯12mg和单油酸甘油酯26.1mg溶于5ml无水乙醇中，60℃水浴构成油相；将3.9mg泊洛沙姆407溶于39mL水中，水浴加热到与油相相同温度。用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌的水相中，继续搅拌3h。待有机溶剂挥发完全后，在搅拌条件下将初乳液缓慢倒入75mg冰水中(冰浴)，继续搅拌2h时间即得总蟾毒内酯纳米立方液晶。
检测：总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为130.3nm，包封率为66.5％。
实施例9总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备
密称取总蟾毒内酯6mg和单油酸甘油酯5.5mg溶于5ml无水乙醇中，60℃水浴构成油相；将0.5mg泊洛沙姆407溶于39mL水中，水浴加热到与油相相同温度。用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌的水相中，继续搅拌3h。待有机溶剂挥发完全后，在搅拌条件下将初乳液缓慢倒入75mg冰水中(冰浴)，继续搅拌2h时间即得总蟾毒内酯纳米立方液晶。
检测：总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为155.1nm，包封率为45.0％。
实施例10总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备
精密称取总蟾毒内酯6mg和单油酸甘油酯50mg溶于5ml无水乙醇中，60℃水浴构成油相；将10mg泊洛沙姆407溶于39mL水中，水浴加热到与油相相同温度。用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌的水相中，继续搅拌3h。待有机溶剂挥发完全后，在搅拌条件下将初乳液缓慢倒入75mg冰水中(冰浴)，继续搅拌2h时间即得总蟾毒内酯纳米立方液晶。
检测：总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为115.2nm，包封率为86.0％。
实施例11总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备
精密称取总蟾毒内酯6mg和单油酸甘油酯26.1mg溶于5ml无水乙醇中，60℃水浴构成油相；将3.9mg泊洛沙姆407溶于19.5mL水中，水浴加热到与油相相同温度。用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌的水相中，继续搅拌3h。待有机溶剂挥发完全后，在搅拌条件下将初乳液缓慢倒入75mg冰水中(冰浴)，继续搅拌2h时间即得总蟾毒内酯纳米立方液晶。
检测：总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为137.4nm，包封率为78.7％。
实施例12总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备
精密称取总蟾毒内酯6mg和单油酸甘油酯26.1mg溶于5ml无水乙醇中，60℃水浴构成油相；将3.9mg泊洛沙姆407溶于58.5mL水中，水浴加热到与油相相同温度。用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌的水相中，继续搅拌3h。待有机溶剂挥发完全后，在搅拌条件下将初乳液缓慢倒入75mg冰水中(冰浴)，继续搅拌2h时间即得总蟾毒内酯纳米立方液晶。
检测：总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为128.5nm，包封率为77.9％。
实施例13总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备
精密称取总蟾毒内酯6mg和单油酸甘油酯26.1mg溶于2.1ml无水乙醇中，60℃水浴构成油相；将3.9mg泊洛沙姆407溶于19.5mL水中，水浴加热到与油相相同温度。用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌的水相中，继续搅拌3h。待有机溶剂挥发完全后，在搅拌条件下将初乳液缓慢倒入27.8mg冰水中(冰浴)，继续搅拌2h时间即得总蟾毒内酯纳米立方液晶。
检测：总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为157.6nm，包封率为58.5％。
实施例14总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备
精密称取总蟾毒内酯6mg和单油酸甘油酯26.1mg溶于10.7ml无水乙醇中，60℃水浴构成油相；将3.9mg泊洛沙姆407溶于19.5mL水中，水浴加热到与油相相同温度。用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌的水相中，继续搅拌3h。待有机溶剂挥发完全后，在搅拌条件下将初乳液缓慢倒入111mg冰水中(冰浴)，继续搅拌2h时间即得总蟾毒内酯纳米立方液晶。
检测：总蟾毒内酯纳米立方液晶纳米粒平均粒径为107.6nm，包封率为75.4％。
Claims (5)
1.一种总蟾毒内酯纳米立方液晶，其特征在于，包括以下各组分：总蟾毒内酯、脂质材、料乳化剂、水。
2.按照权利要求1所述的总蟾毒内酯纳米立方液晶，其特征在于各组分的比例为：总蟾毒内酯：(乳化剂+脂质材料)＝1:1～10；乳化剂：脂质材料＝9～20:100，余量为水；
优选的各组分的比例为：总蟾毒内酯：(乳化剂+脂质材料)＝1:5；乳化剂：脂质材料＝15:100，余量为水。
3.根据权利要求1至2所述的总蟾毒内酯纳米立方液晶，其特征在于所述脂质材料为单油酸甘油脂、甘油单反油酸醋、磷脂酰乙醇胺、磷脂和植烷三醇中的一种或多种；优选为单油酸甘油脂；所述乳化剂为泊洛沙姆407(P407)、聚乙烯醇和多肽中的一种或多种；优选为洛沙姆407。
4.根据权利要求1至3任何一项所述总蟾毒内酯纳米立方液晶的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)精密称取处方量的脂质材料和总蟾毒内酯溶于有机溶剂中，水浴加热，构成油相；
(2)将处方比例的乳化剂溶于定量水中，水浴加热到与油相相同温度，构成水相；
(3)用1mL注射器将油相缓慢匀速注入到搅拌的水相中，继续搅拌，待有机溶剂挥发完全后，形成初乳液；
(4)在搅拌条件下将初乳液缓慢倒入适量冰水中(冰浴)，继续搅拌一定时间即得总蟾毒内酯纳米立方液晶。
5.按照权利要求4所述制备方法，其特征在于：步骤(1)所述有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯和无水乙醇溶液中的一种或多种；优选为无水乙醇；按照mg/mL计，(总蟾毒内酯+单油酸甘油脂)：无水乙醇＝:15：1-5，优选的(总蟾毒内酯+单油酸甘油脂)：无水乙醇＝15：2.5；
步骤(1)所述水浴加热为55℃～60℃；
步骤(2)按照mg/mL计，乳化剂：纯化水＝1：5-15，优选的，乳化剂：纯化水＝1：10；
步骤(2)所述高温乳化时间为1～3h；
步骤(3)和步骤(4)所述搅拌为400～1000r/min；
步骤(4)所述搅低温固化时间为0.5～2h；
步骤(4)按照mg/mg计，初乳液：冰水＝1：0.5-2，优选为1：1；其中，所述冰水是指冰与水的混合物，温度为0℃。
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| 陶莉等: "星点设计效应面法优化黄芩苷立方液晶纳米粒提取工艺的研究", 《时珍国医国药》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105997865A (zh) * | 2016-05-18 | 2016-10-12 | 南京农业大学 | 一种灵芝多糖脂质立方液晶及其制备方法与应用 |
| CN105997865B (zh) * | 2016-05-18 | 2019-02-19 | 南京农业大学 | 一种灵芝多糖脂质立方液晶及其制备方法与应用 |
| CN108078955A (zh) * | 2016-11-21 | 2018-05-29 | 广州中大南沙科技创新产业园有限公司 | 新型脂质纳米立方液晶药物载体 |
| CN108836982A (zh) * | 2018-07-06 | 2018-11-20 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种蟾皮有效部位及其制备方法 |
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