CN102531911A - 手性二环类化合物及其不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性二环类化合物及其不对称合成方法，所述手性二环类化合物的结构如式(i)所示。本发明是以结构如式(ii)所示的环己烯酮衍生物与结构如式(iii)所示的硝基烯烃衍生物为底物，在有机溶剂中在手性仲胺催化剂、聚二醇系列化合物和酸的共同催化下反应得到结构如式(i)所示的手性二环类化合物。本发明合成的手性二环类化合物具有手征性，可作为手性化合物的合成中间体，具有广阔的应用前景。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种手性二环类化合物及其不对称合成方法。
(二)背景技术
手性是自然界的基本属性，也是生命***最重要的属性之一。作为生命体三大物质基础的蛋白质、核酸和多糖，它们在生命体内几乎都是以单一构型存在。对于生命体而言，许多手性化合物的对映体具有截然不同的生理活性，因此合成具有光学活性的有机化合物是化学家面临的一项挑战性任务，也是近年来最热门的研究课题之一。勿庸置疑，不对称合成是制备手性化合物最有效的手段，而催化不对称合成是最理想的不对称合成方法，它仅使用少量的手性催化剂便可获得大量的手性产物，是开发手性药物、农用化学品、材料及香料等最有效工具。催化不对称合成方法根据催化剂属性可分为三类：过渡金属催化、酶催化和不对称有机催化。近几年来，不含金属的有机小分子催化越来越受到关注，正在成为化学领域继金属催化剂之后研究的另一热点。不对称有机催化从模拟酶催化开始，逐渐兼容了生物催化与化学催化的优点，相对于过渡金属配合物中的有机配体来说，有机催化剂的催化活性是有机化合物本身，不需要过渡金属和其它金属，更具有价廉、易得、无毒、对水和氧气相对稳定等众多优点。同时由于不存在过渡金属，有机催化剂催化的反应产物就不需要考虑金属的污染，这对医药、农药等合成的绿色化提供了保障。
超分子化学，是从20世纪60年代末70年代初发展起来的一新的化学分支，是一门以非共价键为基础，以分子为研究对象的化学学科，在分子识别、催化、信息传递、分子自组装、超分子材料、分子器件等方面有着许多重要应用。有机催化的发展是模拟酶的催化方式，而酶可以认为它是一种复杂的有机超分子，所以将有机超分子运用到催化方面研究是具有科学价值和潜在的应用价值的。同时超分子在催化方面的应用往往能明显提高反应活性和反应选择性，如今这方面的应用越来越受到重视。2010年，Escuder课题小组运用了一种新颖的由单分子自组装而成的超分子凝胶化合物来催化环己酮与硝基烯烃的1，4加成，该超分子催化剂具有一个显著的优点就是可以通过简单地改变反应体系的pH值就能通过简单易行的过滤操作达到分离的目的，具有非常好的应用价值(Chem.Eur.J.2010，16，8480)。同年罗三中和***课题组巧妙地将超分子β环糊精与环己二胺的衍生物通过共价键结合，并将之合成的超分子催化剂运用到醛酮的aldol反应中，取得了不错的效果，经过反应可以得到大于99％的手性加成产物(J.Am.Chem.Soc.2010，132，7216)。这些研究成果丰富了超分子催化反应的种类，但是，该领域的研究工作才刚刚开始，进一步探索新的催化剂和反应类型，进而研究开发其在不对称有机合成等领域中的应用，并最终获得具有良好不对称诱导作用的反应体系，将是现代绿色化学中一个重要的新兴研究领域。
具有骨架1的手性二环二烯类化合物是类重要的手性试剂，其被广泛作为铑和铱的手性配体应用于手性不对称催化，在部份反应中起到了优异的手性诱导功能(Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，3364)。但复杂的合成方法限制了手性二环二烯类化合物作为手性配体的快速发展(Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，4482)。2010年，Carnell发展了从手性烯醇酯经中间体手性二环二酮类化合物2进而合成一类手性二环二烯类化合物1的简易方法(Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，2750).
因此，本发明意图结合手性技术的发展和超分子催化的优点设计合成一类手性化合物，探索一条简易的合成手性化合物尤其是手性二环二烯类化合物1的路线。
(三)发明内容
本发明的第一个发明目的在于提供一类手性二环类化合物，所述的手性二环类化合物具有手征性，可作为手性化合物(例如手性二环二烯类化合物)的合成中间体。。
本发明所述的手性二环类化合物，其结构如式(I)所示：
式(I)中，
R1、R2、R3各自独立为H或C1～C20的烷基；
R4选自下列之一：H、C1～C20的烷基、2-甲氧基苯乙烯基、3-甲氧基苯乙烯基、4-甲氧基苯乙烯基、2-甲基苯乙烯基、3-甲基苯乙烯基、4-甲基苯乙烯基、苯乙烯基、2-氟基苯乙烯基、3-氟基苯乙烯基、4-氟基苯乙烯基、2-氯基苯乙烯基、3-氯基苯乙烯基、4-氯基苯乙烯基、2-溴基苯乙烯基、3-溴基苯乙烯基、4-溴基苯乙烯基、2-硝基苯乙烯基、3-硝基苯乙烯基、4-硝基苯乙烯基、2-三氟甲基苯乙烯基、3-三氟甲基苯乙烯基、4-三氟甲基苯乙烯基、呋喃基乙烯基、噻吩基乙烯基、2-甲氧基苯乙炔基、3-甲氧基苯乙炔基、4-甲氧基苯乙炔基、2-甲基苯乙炔基、3-甲基苯乙炔基、4-甲基苯乙炔基、苯乙炔基、2-氟基苯乙炔基、3-氟基苯乙炔基、4-氟基苯乙炔基、2-氯基苯乙炔基、3-氯基苯乙炔基、4-氯基苯乙炔基、2-溴基苯乙炔基、3-溴基苯乙炔基、4-溴基苯乙炔基、2-硝基苯乙炔基、3-硝基苯乙炔基、4-硝基苯乙炔基、2-三氟甲基苯乙炔基、3-三氟甲基苯乙炔基、4-三氟甲基苯乙炔基、呋喃基乙炔基、噻吩基乙炔基；
n为0～3。
进一步，所述的手性二环类化合物的结构优选如下所示：
进一步，R1、R2、R3各自独立优选为氢或甲基。
进一步，R4优选为2-甲氧基苯乙烯基、4-甲氧基苯乙烯基、4-甲基苯乙烯基、苯乙烯基、4-氟基苯乙烯基、3-氯基苯乙烯基、4-氯基苯乙烯基、2-溴基苯乙烯基、4-溴基苯乙烯基、4-三氟甲基苯乙烯基或苯乙炔基。
进一步，n优选为0或1。
更进一步，R1、R2、R3各自独立优选为氢或甲基；R4优选为2-甲氧基苯乙烯基、4-甲氧基苯乙烯基、4-甲基苯乙烯基、苯乙烯基、4-氟基苯乙烯基、3-氯基苯乙烯基、4-氯基苯乙烯基、2-溴基苯乙烯基、4-溴基苯乙烯基、4-三氟甲基苯乙烯基或苯乙炔基；n优选为0或1。
具体地，所述的手性二环类化合物为：
(1)(1S，4S，5S，6R)6-(2-甲氧基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、
(2)(1S，4S，5S，6R)6-(4-甲氧基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、
(3)(1S，4S，5S，6R)6-(4-甲基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、
(4)(1S，4S，5S，6R)6-苯乙烯基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、
(5)(1S，4S，5S，6R)6-(4-氟基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、
(6)(1S，4S，5S，6R)6-(3-氯基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、
(7)(1S，4S，5S，6R)6-(4-氯基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、
(8)(1S，4S，5S，6R)6-(2-溴基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、
(9)(1S，4S，5S，6R)6-(4-溴基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、
(10)(1S，4S，5S，6R)6-(4-三氟甲基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、
(11)(1S，4S，5S，6R)6-苯乙烯基-4-甲基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、
(12)(1S，2R，3S，4R)2-苯乙烯基-5，5-二甲基-3-硝基二环[2，2，2]辛烷-7-酮、
(13)(1S，4S，5S，6R)6-苯乙烯基-5-硝基二环[2，2，2]庚烷-2-酮、
(14)(1S，4S，5S，6R)6-苯乙炔基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮。
本发明的第二个发明目的在于提供一种操作简单、反应条件温和、反应收率高、选择性好的合成所述手性二环类化合物的方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种手性二环类化合物的不对称合成方法，所述的方法是以结构如式(II)所示的环己烯酮衍生物与结构如式(III)所示的硝基烯烃衍生物为底物，在有机溶剂中在手性仲胺催化剂、聚二醇系列化合物和酸的共同催化下反应得到结构如式(I)所示的手性二环类化合物；
式(II)或式(III)中，R1、R2、R3、R4、n的定义同式(I)；
所述的手性仲胺催化剂的结构如式(IV)所示：
本发明中，所述的聚二醇系列化合物为下列之一：PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PPG200、PPG400、PPG600、PPG800、PPG1000、PPG2000；优选聚二醇系列化合物为PPG1000。
本发明中，所述的酸为下列之一：HCl、HBr、H2SO4、HBF4、HPF6、CH3COOH、CF3COOH、CF3SO3H、苯甲酸、邻氟苯甲酸、间氟苯甲酸、对氟苯甲酸、苯乙酸、对甲基苯甲酸、邻硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对硝基苯甲酸、邻三氟甲基苯甲酸、间三氟甲基苯甲酸、对三氟甲基苯甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、对十二烷基苯磺酸、α-萘磺酸、β-萘磺酸、α-萘乙酸、油酸、硬脂酸、正十二烷基磺酸、甲基丙烯酸；优选酸为苯甲酸。
本发明中，所述的有机溶剂可为下列之一：二氯甲烷、氯仿、***、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、PEG200、PEG400、PEG600、PPG200、PPG400、PPG600、PPG800；优选有机溶剂为氯仿。
本发明中，所述硝基烯烃衍生物与环己烯酮衍生物的摩尔比为1∶1～6，优选为1∶3～5，更优选为1∶4。
本发明中，所述硝基烯烃衍生物与手性仲胺催化剂的摩尔比为1∶0.05～0.3，优选为1∶0.15～0.25，更优选为1∶0.2。
本发明中，所述聚二醇系列化合物与手性仲胺催化剂的摩尔比为1∶2～5，优选为1∶3。
本发明中，所述硝基烯烃衍生物与酸的摩尔比为1∶0.05～0.3，优选为1∶0.15～0.25，优选为1∶0.2。
本发明中，所述手性仲胺催化剂与有机溶剂的摩尔比为1∶150～200，优选为1∶170。
本发明中，反应温度为-20～40℃，反应时间为12～36h；进一步，优选反应温度为25℃。
本发明所述合成方法，在反应完毕后，通过常规方法分离纯化即可得到目标产物，例如可采用如下方法进行分离纯化：反应液用乙酸乙酯萃取，再蒸馏脱尽溶剂后，柱层析分离提纯得到目标化合物。
本发明所述的手性二环类化合物是一类重要的合成中间体，可以合成一类手性二环二烯类化合物。所述手性二环类化合物经过简单的Nef反应就可以实现将硝基转换为羰基而合成一类手性二环二酮化合物2，进一步反应可以合成一类手性二环二烯类化合物1(Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，2750)。
本发明与现有技术相比，其优点在于：
(1)本发明所述的手性二环类化合物具有手征性，可作为手性化合物(例如手性二环二烯类化合物)的合成中间体，具有广阔的应用前景。
(2)本发明的合成方法采用超分子催化合成该类化合物，显现出良好的反应特性，反应收率高、选择性好；并且反应操作简单，反应条件温和。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
本发明的具体实施例中包括：
(1S，4S，5S，6R)6-(2-甲氧基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(4-甲氧基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(4-甲基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-苯乙烯基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(4-氟基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(3-氯基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(4-氯基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(2-溴基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(4-溴基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(4-三氟甲基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-苯乙烯基-4-甲基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，2R，3S，4R)2-苯乙烯基-5，5-二甲基-3-硝基二环[2，2，2]辛烷-7-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-苯乙烯基-5-硝基二环[2，2，2]庚烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-苯乙炔基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮。
实施例1：(1S，4S，5S，6R)6-(2-甲氧基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮
25mL试管内加入2-甲氧基苯乙烯基硝基烯烃(0.102g，0.5mmol)、环己烯酮(0.192g，2mmol)和1mL氯仿，在手性仲胺催化剂(IV)(0.02g，0.1mmol)、PPG1000(0.3g，0.3mmol)和苯甲酸(0.012g，0.1mmol)的共同催化下25℃反应36h，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后，使用***-石油醚体系为洗脱剂(***体积含量为20％)，100-200目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到目标化合物(0.102g，收率68％，外型/内型(exo/endo)＞20∶1，Ee值为90％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.334-7.309(m，1H)，7.234-7.207(m，1H)，6.906-6.813(m，2H)，6.476-6.444(m，1H)，6.014-5.944(m，1H)，4.622-4.613(m，1H)，3.829(s，3H)，3.750-3.703(m，1H)，2.953-2.933(m，1H)，2.574-2.563(m，1H)，2.459-2.352(m，2H)，2.159-2.089(m，1H)，1.979-1.834(m，2H)，1.706-1.623(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.476，156.755，129.134，128.526，127.515，126.890，124.977，120.603，110.869，89.441，55.431，47.258，42.873，42.002，34.224，22.088，18.453ppm；
实施例2：(1S，4S，5S，6R)6-(4-甲氧基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入4-甲氧基苯乙烯基硝基烯烃(0.102g，0.5mmol)、环己烯酮(0.192g，2mmol)和1mL氯仿，在手性仲胺催化剂(IV)(0.02g，0.1mmol)、PPG1000(0.3g，0.3mmol)和苯甲酸(0.012g，0.1mmol)的共同催化下25℃反应36h，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后，使用***-石油醚体系为洗脱剂(***体积含量为20％)，100-200目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到目标化合物(0.123g，收率66％，外型/内型(exo/endo)＞20∶1，Ee值为94％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.261-7.238(m，2H)，6.837-6.820(m，2H)，6.462-6.430(m，1H)，5.842-5.795(m，1H)，4.564-4.554(m，1H)，3.791(s，3H)，3.697-3.671(m，1H)，2.944-2.926(m，1H)，2.556-2.545(m，1H)，2.456-2.340(m，2H)，2.146-2.208(m，1H)，1.959-1.837(m，2H)，1.681-1.630(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.465，159.595，131.882，128.757，127.662(×2)，125.851，114.039(×2)，89.600，55.285，47.093，42.509，41.999，34.143，22.122，18.392ppm。
实施例3：(1S，4S，5S，6R)6-(4-甲基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入4-甲基苯乙烯基硝基烯烃(0.094g，0.5mmol)、环己烯酮(0.192g，2mmol)和1mL氯仿，在手性仲胺催化剂(IV)(0.02g，0.1mmol)、PPG1000(0.3g，0.3mmol)和苯甲酸(0.012g，0.1mmol)的共同催化下25℃反应36h，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后，使用***-石油醚体系为洗脱剂(***体积含量为20％)，100-200目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到目标化合物(0.090g，收率64％，外型/内型(exo/endo)＞20∶1，Ee值为86％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.213-7.197(d，J＝8Hz，2H)，7.108-7.092(d，J＝8Hz，2H)，6.488-6.456(d，J＝16Hz，1H)，5.933-5.886(m，1H)，4.566-4.555(m，1H)，3.710-3.684(m，1H)，2.945-2.928(m，1H)，2.568-2.551(m，1H)，2.455-2.332(m，2H)，2.921(s，3H)，2.146-2.081(m，1H)，1.959-1.831(m，2H)，1.681-1.629(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.401，137.974，133.205，132.322，129.288(×2)，127.017，126.344(×2)，89.480，47.003，42.465，41.977，34.133，22.119，21.145，18.387ppm。
实施例4：(1S，4S，5S，6R)6-苯乙烯基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入苯乙烯基硝基烯烃(0.088g，0.5mmol)、环己烯酮(0.192g，2mmol)和1mL氯仿，在手性仲胺催化剂(IV)(0.02g，0.1mmol)、PPG1000(0.3g，0.3mmol)和苯甲酸(0.012g，0.1mmol)的共同催化下25℃反应24h，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后，使用***-石油醚体系为洗脱剂(***体积含量为20％)，100-200目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到目标化合物(0.109g，收率81％，外型/内型(exo/endo)＞20∶1，Ee值为88％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.927-7.231(m，5H)，6.530-6.499(d，J＝15.5Hz，1H)，5.996-5.949(m，1H)，4.576-4.567(m，1H)，3.735-3709(m，1H)，2.963-2.945(m，1H)，2.586-2.569(m，1H)，2.470-2.345(m，2H)，2.158-2.093(m，1H)，1.973-1.839(m，2H)，1.695-1.667(m，1H)ppm；13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.403，135.966，132.492，128.622(×2)，128.094，128.038，126.457(×2)，89.378，46.942，42.454，41.990，34.131，22.103，18.387ppm；GC-MS：m/z 91，167，182(100)，224，271ppm。
实施例5：(1S，4S，5S，6R)6-(4-氟基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入4-氟基苯乙烯基硝基烯烃(0.096g，0.5mmol)、环己烯酮(0.192g，2mmol)和1mL氯仿，在手性仲胺催化剂(IV)(0.02g，0.1mmol)、PPG1000(0.3g，0.3mmol)和苯甲酸(0.012g，0.1mmol)的共同催化下25℃反应36h，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后，使用***-石油醚体系为洗脱剂(***体积含量为20％)，100-200目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到目标化合物(0.105g，收率73％，外型/内型(exo/endo)＞20∶1，Ee值为89％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.296-7.262(m，2H)，7.004-6.969(m，2H)，6.492-6.460(d，J＝16Hz，1H)，5.910-5.863(m，1H)，4.558-4.541(m，1H)，3.713-3.687(m，1H)，2.962-2.944(m，1H)，2.569-2.553(m，1H)，2.469-2.339(m，2H)，2.150-2.086(m，1H)，1.971-1.842(m，2H)，1.697-1.646(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.405，162.664(d，1JC-F＝246.375Hz)，132.255，131.409，128.145，128.081，127.912，115.724，115.551，89.412，47.039，42.529，42.063，34.173，22.153，18.439ppm。
实施例6：(1S，4S，5S，6R)6-(3-氯基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入3-氯基苯乙烯基硝基烯烃(0.104g，0.5mmol)、环己烯酮(0.192g，2mmol)和1mL氯仿，在手性仲胺催化剂(IV)(0.02g，0.1mmol)、PPG1000(0.3g，0.3mmol)和苯甲酸(0.012g，0.1mmol)的共同催化下25℃反应24h，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后，使用***-石油醚体系为洗脱剂(***体积含量为20％)，100-200目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到目标化合物(0.142g，收率93％，外型/内型(exo/endo)＞20∶1，Ee值为88％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.308(s，1H)，7.261-7.165(m，3H)，6.474-6.444(d，J＝15Hz，1H)，6.014-5.967(m，1H)，4.550-4.541(m，1H)，3.729-3.703(m，1H)，2.973-2.956(m，1H)，2.577-2.560(m，1H)，2.476-2.344(m，2H)，2.152-2.087(m，1H)，1.978-1.842(m，2H)，1.705-1.653(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.165，137.847，134.641，131.237，129.833，129.594，128.043，126.356，124.731，89.138，46.829，42.414，41.972，34.069，22.063，18.357ppm。
实施例7：(1S，4S，5S，6R)6-(4-氯基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入3-氯基苯乙烯基硝基烯烃(0.104g，0.5mmol)、环己烯酮(0.192g，2mmol)和1mL氯仿，在手性仲胺催化剂(IV)(0.02g，0.1mmol)、PPG1000(0.3g，0.3mmol)和苯甲酸(0.012g，0.1mmol)的共同催化下25℃反应36h，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后，使用***-石油醚体系为洗脱剂(***体积含量为20％)，100-200目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到目标化合物(0.107g，收率70％，外型/内型(exo/endo)＞20∶1，Ee值为88％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.307.276-7.228(m，4H)，6.480-6.448(d，J＝16Hz，1H)，5.974-5.927(m，1H)，4.553-4.543(m，1H)，3.718-3.692(m，1H)，2.964-2.946(m，1H)，2.570-2.554(m，1H)，2.469-2.338(m，2H)，2.147-2.082(m，1H)，1.971-1.837(m，2H)，1.699-1.647(m，1H)ppm；13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.239，134.481，133.773，131.176，128.773(×2)，128.723，127.653(×2)，89.193，46.865，42.433，41.954，34.059，22.052，18.334ppm。
实施例8：(1S，4S，5S，6R)6-(2-溴基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入2-溴基苯乙烯基硝基烯烃(0.126g，0.5mmol)、环己烯酮(0.192g，2mmol)和1mL氯仿，在手性仲胺催化剂(IV)(0.02g，0.1mmol)、PPG1000(0.3g，0.3mmol)和苯甲酸(0.012g，0.1mmol)的共同催化下25℃反应24h，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后，使用***-石油醚体系为洗脱剂(***体积含量为20％)，100-200目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到目标化合物(0.162g，收率93％，外型/内型(exo/endo)＞20∶1，Ee值为85％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.535-7.522(m，1H)，7.411-7.396(m，1H)，7.263-7.228(m，1H)，7.120-7.092(m，1H)，6.875-6.844(d，J＝15.5Hz，1H)，5.938-5.891(m，1H)，4.608-4.597(m，1H)，3.786-3.759(m，1H)，2.982-2.964(m，1H)，2.603-2.586(m，1H)，2.480-2.359(m，2H)，2.164-2.110(m，1H)，1.983-1.856(m，2H)，1.705-1.643(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.148，136.106，133.019，131.579，131.180，129.386，127.568，127.163，123.762，89.035，47.054，42.535，42.039，34.167，22.117，18.459ppm。
实施例9：(1S，4S，5S，6R)6-(4-溴基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入4-溴基苯乙烯基硝基烯烃(0.126g，0.5mmol)、环己烯酮(0.192g，2mmol)和1mL氯仿，在手性仲胺催化剂(IV)(0.02g，0.1mmol)、PPG1000(0.3g，0.3mmol)和苯甲酸(0.012g，0.1mmol)的共同催化下25℃反应24h，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后，使用***-石油醚体系为洗脱剂(***体积含量为20％)，100-200目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到目标化合物(0.141g，收率81％，外型/内型(exo/endo)＞20∶1，Ee值为82％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.428-7.411(d，J＝8.5Hz，2H)，7.186-7.169(d，J＝8.5Hz，2H)，6.466-6.435(d，J＝15.5Hz，1H)，5.991-5.944(m，1H)，4.553-4.542(m，1H)，3.715-3.688(m，1H)，2.965-2.948(m，1H)，2.572-2.555(m，1H)，2.470-2.339(m，2H)，2.147-2.082(m，1H)，1.982-1.838(m，2H)，1.700-1.638(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.382，134.985，131.813(×2)，131.430，128.901，128.044(×2)，122.014，89.228，46.904，42.513，42.033，34.133，22.123，18.411ppm。
实施例10：(1S，4S，5S，6R)6-(4-三氟甲基苯乙烯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入4-三氟甲基苯乙烯基硝基烯烃(0.122g，0.5mmol)、环己烯酮(0.192g，2mmol)和1mL氯仿，在手性仲胺催化剂(IV)(0.02g，0.1mmol)、PPG1000(0.3g，0.3mmol)和苯甲酸(0.012g，0.1mmol)的共同催化下25℃反应36h，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后，使用***-石油醚体系为洗脱剂(***体积含量为20％)，100-200目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到目标化合物(0.142g，收率84％，外型/内型(exo/endo)＞20∶1，Ee值为89％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.576-7.559(d，J＝8.5Hz，2H)，7.436-7.420(d，J＝8Hz，2H)，6.583-6.551(d，J＝16Hz，1H)，6.121-6.074(m，1H)，4.579-4.568(m，1H)，3.774-3.748(m，1H)，3.001-2.984(m，1H)，2.613-2.597(m，1H)，2.501-2.366(m，2H)，2.176-2.111(m，1H)，2.004-1.866(m，2H)，1.749-1.680(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.161，139.463，131.262，130.753，130.105，126.686(×2)，125.634(×2)，125.158，89.060，46.790，42.477，41.999，34.084，22.080，18.373ppm。
实施例11：(1S，4S，5S，6R)6-苯乙烯基-4-甲基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入苯乙烯基硝基烯烃(0.088g，0.5mmol)、2-甲基环己烯酮(0.22g，2mmol)和1mL氯仿，在手性仲胺催化剂(IV)(0.02g，0.1mmol)、PPG1000(0.3g，0.3mmol)和苯甲酸(0.012g，0.1mmol)的共同催化下25℃反应36h，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后，使用***-石油醚体系为洗脱剂(***体积含量为20％)，100-200目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到目标化合物(0.140g，收率98％，外型/内型(exo/endo)＞30∶1，Ee值为81％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.312-7.241(m，5H)，6.462-6.431(d，J＝15.5Hz，1H)，5.958-5.911(m，1H)，4.483-4.471(d，J＝6Hz，1H)，3.515-3.487(m，1H)，2.573-2.568(m，1H)，2.305-2.67(m，1H)，2.249-2.206(m，1H)，2.170-2.117(m，1H)，2.110-2.067(m，1H)，1.990-1.924(m，1H)，1.476-1.415(m，1H)，1.091(s，3H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.200，135.842，132.589，128.599(×2)，128.120，127.678，126.466(×2)，85.163，49.226，47.240，44.594，37.837，25.007，23.260，22.807ppm。
实施例12：(1S，2R，3S，4R)2-苯乙烯基-5，5-二甲基-3-硝基二环[2，2，2]辛烷-7-酮的制备
25mL试管内加入苯乙烯基硝基烯烃(0.088g，0.5mmol)、3，3-二甲基环己烯酮(0.248g，2mmol)和1mL氯仿，在手性仲胺催化剂(IV)(0.02g，0.1mmol)、PPG1000(0.3g，0.3mmol)和苯甲酸(0.012g，0.1mmol)的共同催化下25℃反应36h，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后，使用***-石油醚体系为洗脱剂(***体积含量为20％)，100-200目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到目标化合物(0.143g，收率96％，外型/内型(exo/endo)＞20∶1，Ee值为68％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.333-7.217(m，5H)，6.619-6.587(d，J＝16Hz，1H)，6.019-5.972(m，1H)，4.242-4.227(m，1H)，3.836-3.805(m，1H)，2.923-2.918(d，J＝2.5Hz，1H)，2.765-2.719(m，1H)，2.585-2.575(m，1H)，2.208-2.163(m，1H)，1.915-1.880(m，1H)，1.736-1.702(m，1H)，1.108(s，3H)，1.062(s，3H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.588，136.181，132.532，128.637(×2)，128.312，128.028，126.484(×2)，88.702，49.582，44.196，40.483，40.097，38.976，30.832，30.564，29.470ppm。
实施例13：(1S，4S，5S，6R)6-苯乙烯基-5-硝基二环[2，2，2]庚烷-2-酮的制备
25mL试管内加入苯乙烯基硝基烯烃(0.088g，0.5mmol)、环戊烯酮(0.164g，2mmol)和1mL氯仿，在手性仲胺催化剂(IV)(0.02g，0.1mmol)、PPG1000(0.3g，0.3mmol)和苯甲酸(0.012g，0.1mmol)的共同催化下25℃反应36h，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后，使用***-石油醚体系为洗脱剂(***体积含量为20％)，100-200目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到目标化合物(0.090g，收率70％，外型/内型(exo/endo)＞20∶1，Ee值为80％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.360-7.261(m，5H)，6.595-6.563(d，J＝16Hz，1H)，6.126-6.079(m，1H)，4.914-4.899(m，1H)，3.484-3.402(m，2H)，2.733(s，1H)，2.265-2.117(m，3H)，1.998-1.950(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.490，136.042，133.022，128.792(×2)，128.258，126.466(×2)，126.418，91.185，55.679，44.168，41.659，39.083，34.994ppm；GC-MS：m/z 91，115，153，168(100)，210，257ppm。
实施例14：(1S，4S，5S，6R)6-苯乙炔基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入苯乙炔基硝基烯烃(0.088g，0.5mmol)、环戊烯酮(0.164g，2mmol)和1mL氯仿，在手性仲胺催化剂(IV)(0.02g，0.1mmol)、PPG1000(0.3g，0.3mmol)和苯甲酸(0.012g，0.1mmol)的共同催化下25℃反应36h，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，再蒸馏脱尽溶剂后，使用***-石油醚体系为洗脱剂(***体积含量为20％)，100-200目柱层层析硅胶为填料，柱层析分离提纯得到目标化合物(0.090g，收率94％，外型/内型(exo/endo)＝2∶1，Eeendo＝92％，Eeexo＝85％ee)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.358-7.262(m，5H)，4.914-4.908(d，J＝3Hz，1H)，4.125-4.111(m，1H)，2.995-2.976(m，1H)，2.715-2.697(m，1H)，2.560-2.425(m，2H)，2.114-2.015(m，2H)，1.967-1.900(m，1H)，1.756-1.692(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝209.467，131.763(×2)，128.652，128.278(×2)，121.974，89.193，86.951，84.845，46.966，41.556，34.131，31.725，21.307，18.270ppm。
Claims (10)
1.手性二环类化合物，其结构如式(I)所示：
式(I)中，
R1、R2、R3各自独立为H或C1～C20的烷基；
R4选自下列之一：H、C1～C20的烷基、2-甲氧基苯乙烯基、3-甲氧基苯乙烯基、4-甲氧基苯乙烯基、2-甲基苯乙烯基、3-甲基苯乙烯基、4-甲基苯乙烯基、苯乙烯基、2-氟基苯乙烯基、3-氟基苯乙烯基、4-氟基苯乙烯基、2-氯基苯乙烯基、3-氯基苯乙烯基、4-氯基苯乙烯基、2-溴基苯乙烯基、3-溴基苯乙烯基、4-溴基苯乙烯基、2-硝基苯乙烯基、3-硝基苯乙烯基、4-硝基苯乙烯基、2-三氟甲基苯乙烯基、3-三氟甲基苯乙烯基、4-三氟甲基苯乙烯基、呋喃基乙烯基、噻吩基乙烯基、2-甲氧基苯乙炔基、3-甲氧基苯乙炔基、4-甲氧基苯乙炔基、2-甲基苯乙炔基、3-甲基苯乙炔基、4-甲基苯乙炔基、苯乙炔基、2-氟基苯乙炔基、3-氟基苯乙炔基、4-氟基苯乙炔基、2-氯基苯乙炔基、3-氯基苯乙炔基、4-氯基苯乙炔基、2-溴基苯乙炔基、3-溴基苯乙炔基、4-溴基苯乙炔基、2-硝基苯乙炔基、3-硝基苯乙炔基、4-硝基苯乙炔基、2-三氟甲基苯乙炔基、3-三氟甲基苯乙炔基、4-三氟甲基苯乙炔基、呋喃基乙炔基、噻吩基乙炔基；
n为0～3。
2.如权利要求1所述的手性二环类化合物，其特征在于：所述的手性二环类化合物的结构如下所示：
3.如权利要求1或2所述的手性二环类化合物，其特征在于：R1、R2、R3各自独立为氢或甲基；R4为2-甲氧基苯乙烯基、4-甲氧基苯乙烯基、4-甲基苯乙烯基、苯乙烯基、4-氟基苯乙烯基、3-氯基苯乙烯基、4-氯基苯乙烯基、2-溴基苯乙烯基、4-溴基苯乙烯基、4-三氟甲基苯乙烯基或苯乙炔基；n为0或1。
4.一种如权利要求1所述的手性二环类化合物的不对称合成方法，所述的方法是以结构如式(II)所示的环己烯酮衍生物与结构如式(III)所示的硝基烯烃衍生物为底物，在有机溶剂中在手性仲胺催化剂、聚二醇系列化合物和酸的共同催化下反应得到结构如式(I)所示的手性二环类化合物；
式(II)或式(III)中，R1、R2、R3、R4、n的定义同式(I)；
所述的手性仲胺催化剂的结构如式(IV)所示：
5.如权利要求4所述的手性二环类化合物的不对称合成方法，其特征在于：所述的聚二醇系列化合物为下列之一：PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PPG200、PPG400、PPG600、PPG800、PPG1000、PPG2000。
6.如权利要求4所述的手性二环类化合物的不对称合成方法，其特征在于：所述的酸为下列之一：HCl、HBr、H2SO4、HBF4、HPF6、CH3COOH、CF3COOH、CF3SO3H、苯甲酸、邻氟苯甲酸、间氟苯甲酸、对氟苯甲酸、苯乙酸、对甲基苯甲酸、邻硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对硝基苯甲酸、邻三氟甲基苯甲酸、间三氟甲基苯甲酸、对三氟甲基苯甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、对十二烷基苯磺酸、α-萘磺酸、β-萘磺酸、α-萘乙酸、油酸、硬脂酸、正十二烷基磺酸、甲基丙烯酸。
7.如权利要求4所述的手性二环类化合物的不对称合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为下列之一：二氯甲烷、氯仿、***、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、PEG200、PEG400、PEG600、PPG200、PPG400、PPG600、PPG800。
8.如权利要求4所述的手性二环类化合物的不对称合成方法，其特征在于：所述硝基烯烃衍生物与环己烯酮衍生物、手性仲胺催化剂、酸的摩尔比为1∶1～6∶0.3～0.05∶0.3～0.05，所述聚二醇系列化合物与手性仲胺催化剂的摩尔比为1∶2～5，所述手性仲胺催化剂与有机溶剂的摩尔比为1∶150～200。
9.如权利要求4所述的手性二环类化合物的不对称合成方法，其特征在于：反应温度为-20～40℃，反应时间为12～36h。
10.如权利要求4所述的手性二环类化合物的不对称合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为氯仿，所述的聚二醇系列化合物为PPG1000，所述的酸为苯甲酸，所述硝基烯烃衍生物与环己烯酮衍生物、手性仲胺催化剂、酸的物质的量之比为1∶4∶0.2∶0.2，所述聚二醇系列化合物与手性仲胺催化剂的摩尔比为1∶3，所述手性仲胺催化剂与有机溶剂的摩尔比为1∶170；反应温度为25℃，反应时间为12～36h。
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