CN101525291A - 一种手性二环类化合物的绿色不对称合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的手性二环类化合物的绿色不对称合成方法：以如式(II)所示的环己烯酮衍生物和如式(III)所示的硝基烯烃衍生物为原料，在手性仲胺催化剂、质子酸和水的存在下，于－20～40℃温度下反应3～72小时，反应结束后，反应液分离处理得到如式(I)所示的手性二环类化合物；所述的手性仲胺催化剂为如式(IV)所示的脯氨酸衍生物；所述如式(III)所示的硝基烯烃衍生物和如式(II)所示的环己烯酮衍生物的物质的量比为1∶1～3。本发明提供的这种手性二环类化合物是种新的手征性化合物，水相绿色合成该类化合物显现出良好的反应特性，可以应用于有机合成、材料等领域。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种手性二环类化合物的绿色不对称合成方法。
(二)背景技术
不对称合成已经成为21世纪化学的重要研究方向，为有机合成化学、生物化学、医药化学和农药化学等领域的一个不可或缺组成部分。通常，不对称合成反应是通过使用手性助剂、手性试剂和手性催化剂来实现的。催化不对称合成是最理想的不对称合成方法，它仅使用少量的手性催化剂便获得大量的手性产物。
手性二环类化合物是一类很重要的化合物，是很多药物的前体和很重要的一类合成中间体。其中，手性仲胺催化的Diels-Alder反应是合成手性二环类化合物一类重要反应。2000年MacMillan小组运用催化剂(1)首次通过亚胺催化烯醛与二烯的Diels-Alder反应(J.Am.Chem.Soc.，2000，122，4243)，合成了一类含醛基的手性二环类化合物。Barbas小组首次利用催化剂(2)通过烯胺催化烯酮与硝基烯烃的Diels-Alder反应(Terahedron Lett.，2002，43，3817)。Córdova小组首次利用催化剂(2)催化环己烯酮与硝基烯烃的Diels-Alder反应，合成了一类含硝基的手性二环类化合物。经过四天反应，产物的收率达到61％，非对映异构体比值为＞25∶1，ee值(对映体过量值)可达到67％(Adv.Synth.Catal.，2007，349，2549)。
水相合成除了成本廉价，环境友好等因素之外，水相反应可以对底物的反应活性和选择性有着很好的促进作用。最近，在水相中进行的不对称Diels-Alder反应研究也有报道。Ogilvie小组通过自己设计的催化剂(3)，在水相中成功催化烯醛与二烯的Diels-Alder反应，反应结束后产物的收率达到88％，ee值(对映体过量值)可达到94％(Org.Lett.，2005，7，4141)。Hayashi小组运用催化剂(4)催化烯醛与二烯的Diels-Alder反应，发现在水相中促进了该反应的进行，对反应的速率和光学选择性都有着很好的促进作用。经过11小时反应后产物的收率达到93％，ee值(对映体过量值)可达到94％(Angew.Chem.Int.Ed.，2008，47，6634)。
这些研究成果丰富了水相中Diels-Alder反应的种类，为绿色合成手性二环类化合物提供了多种合成方法。但是，该领域的研究工作才刚刚开始，进一步探索新的催化剂和反应类型，合成新的手性二环类化合物，进而研究开发其在不对称有机合成和药物等领域中的应用，并最终获得具有良好不对称诱导作用、易于回收套用等特性的反应体系，将是现代绿色化学中一个重要的新兴研究领域。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种手性二环类化合物的绿色不对称合成方法。
本发明采用的技术方案为：
一种如式(I)所示的手性二环类化合物的绿色不对称合成方法，所述的方法为：以如式(II)所示的环己烯酮衍生物和如式(III)所示的硝基烯烃衍生物为原料，在手性仲胺催化剂、质子酸和水的存在下，于-20～40℃温度下反应3～72小时，反应结束后，反应液分离处理得到如式(I)所示的手性二环类化合物；所述的手性仲胺催化剂为如式(IV)所示的脯氨酸衍生物；所述如式(III)所示的硝基烯烃衍生物和如式(II)所示的环己烯酮衍生物的物质的量比为1∶1～3；所述如式(III)所示的硝基烯烃衍生物、手性仲胺催化剂、质子酸、水的物质的量比为1∶0.05～0.3∶0.05～0.3∶30～40；
式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中，R1、R2、R3各自独立为H或C1～C20的烷基；R4为H、C1～C20的烷基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、2-氟基苯基、3-氟基苯基、4-氟基苯基、2-氯基苯基、3-氯基苯基、4-氯基苯基、2-溴基苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃基或噻吩基；R5为下式之一：
反应方程式如下：
较为优选的，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中，所述R1、R2、R3各自独立为氢或甲基；所述R4优选为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、苯基、4-氟基苯基、4-氯基苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯基、3-硝基苯基、4-三氟甲基苯基或呋喃基；所述R5优选为下式：
更为具体地，所述手性二环类化合物为：(1)(1S，4S，5S，6R)6-(2-甲氧基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、(2)(1S，4S，5S，6R)6-(3-甲氧基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、(3)(1S，4S，5S，6R)6-(4-甲氧基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、(4)(1S，4S，5S，6R)6-(4-甲基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、(5)(1S，4S，5S，6R)6-苯基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、(6)(1S，4S，5S，6R)6-(4-氟基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、(7)(1S，4S，5S，6R)6-(4-氯基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、(8)(1S，4S，5S，6R)6-(3-溴基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、(9)(1S，4S，5S，6R)6-(4-溴基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、(10)(1S，4S，5S，6R)6-(3-硝基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、(11)(1S，4S，5S，6R)6-(4-三氟甲基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、(12)(1S，4S，5S，6R)6-呋喃-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、(13)(1S，4S，5S，6R)6-苯基-4-甲基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮、(14)(1S，2R，3S，4R)2-苯基-5，5-二甲基-3-硝基二环[2，2，2]辛烷-7-酮。
所述如式(III)所示的硝基烯烃衍生物和如式(II)所示的环己烯酮衍生物的物质的量比为1∶1～3，优选为1∶1.2。
所述的手性仲胺催化剂为脯氨酸衍生物，其结构通式为式(IV)，优选如式(V)所示；
本发明推荐所述的质子酸为下列之一：HCl、HBr、H2SO4、HBF4、HPF6、CH3COOH、CF3COOH、CF3SO3H、苯甲酸、邻氟苯甲酸、间氟苯甲酸、对氟苯甲酸、苯乙酸、对甲基苯甲酸、邻硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对硝基苯甲酸、邻三氟甲基苯甲酸、间三氟甲基苯甲酸、对三氟甲基苯甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、对十二烷基苯磺酸、α-萘磺酸、β-萘磺酸、α-萘乙酸、油酸、硬脂酸、正十二烷基磺酸或甲基丙烯酸。
本发明优选所述的质子酸为有机质子酸，所述的有机质子酸优选为下列之一：苯甲酸、对氟苯甲酸、对硝基苯甲酸、邻三氟甲基苯甲酸或对三氟甲基苯甲酸；最优选为对三氟甲基苯甲酸，结构如式(VI)所示：
所述如式(III)所示的硝基烯烃衍生物、手性仲胺催化剂、质子酸、水的物质的量比为1∶0.05～0.3∶0.05～0.3∶30～40，优选为1∶0.2∶0.2∶34。
所述反应温度为15～40℃，优选为25℃；所述反应时间为3～72小时，优选为12～36小时。
本发明所述的反应液分离处理方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，静置分层，取有机层蒸馏除去溶剂后的剩余物，以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到手性二环类化合物产品。
较为具体的，推荐本发明所述手性二环类化合物的绿色不对称合成方法按照以下步骤进行：以如式(II)所示的环己烯酮衍生物和如式(III)所示的硝基烯烃衍生物为原料，在如式(V)所示的手性仲胺催化剂、如式(VI)所示的对三氟甲基苯甲酸和水的存在下，于25℃温度下反应12～36小时，反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，静置分层，取有机层蒸馏除去溶剂后的剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到手性二环类化合物产品；所述式(II)或式(III)中，R1、R2、R3各自独立为氢或甲基；R4为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、苯基、4-氟基苯基、4-氯基苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯基、3-硝基苯基、4-三氟甲基苯基或呋喃基；所述如式(III)所示的硝基烯烃衍生物和如式(II)所示的环己烯酮衍生物的物质的量比为1∶1.2；所述如式(III)所示的硝基烯烃衍生物、手性仲胺催化剂、对三氟甲基苯甲酸、水的物质的量比为1∶0.2∶0.2∶34。
本发明与现有技术相比，其有益效果在于：本发明所述的手性二环类化合物具有手征性；水相绿色合成该类化合物显现出良好的反应特性，可以应用于有机合成、材料等领域。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
本发明的具体实施例中包括：
(1S，4S，5S，6R)6-(2-甲氧基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(3-甲氧基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(4-甲氧基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(4-甲基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-苯基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(4-氟基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(4-氯基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(3-溴基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(4-溴基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(3-硝基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-(4-三氟甲基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-呋喃-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，4S，5S，6R)6-苯基-4-甲基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮；
(1S，2R，3S，4R)2-苯基-5，5-二甲基-3-硝基二环[2，2，2]辛烷-7-酮；
实施例1：(1S，4S，5S，6R)6-(2-甲氧基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮
25mL试管内加入2-甲氧基苯基硝基烯烃(0.134g，0.75mmol)、环己烯酮(0.096g，1mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.029g，0.15mmol)和对三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g，0.15mmol)的共同催化下25℃反应20h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.124g，收率60％，Ee值为90％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.25-7.23(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，6.90-6.88(m，1H)，6.86-6.84(m，1H)，4.96-4.94(m，1H)，4.19-4.18(m，1H)，3.7(s，3H)，2.87-2.85(m，1H)，2.71-2.70(m，1H)，2.42-2.41(m，2H)，2.31-2.24(m，1H)，1.99-1.88(m，2H)，1.68-1.61(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝212.1，156.7，128.9(×2)，128.0，120.8，110.7，90.0，54.4，46.1，42.1，41.9，34.8，24.0，18.6ppm。
实施例2：(1S，4S，5S，6R)6-(3-甲氧基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入3-甲氧基苯基硝基烯烃(0.134g，0.75mmol)、环己烯酮(0.096g，1mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.029g，0.15mmol)和对三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g，0.15mmol)的共同催化下25℃反应12h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.165g，收率80％，Ee值为96％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.24-7.21(m，1H)，6.80-6.78(m，1H)，6.67-6.65(s，2H)，4.82-4.80(m，1H)，4.13-4.11(m，1H)，3.77(s，3H)，2.97-2.95(m，1H)，2.69-2.68(m，1H)，2.50-2.48(m，2H)，2.24-2.18(m，1H)，1.97-1.90(m，2H)，1.73-1.68(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.7，160.0，142.6，130.3，118.8，112.9，112.8，91.1，55.2，47.4，44.9，42.2，34.3，23.3，18.2ppm。
实施例3：(1S，4S，5S，6R)6-(4-甲氧基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入4-甲氧基苯基硝基烯烃(0.134g，0.75mmol)、环己烯酮(0.096g，1mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.029g，0.15mmol)和对三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g，0.15mmol)的共同催化下25℃反应20h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.202g，收率98％，Ee值为93％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.02-7.00(d，J＝10Hz，2H)，6.84-6.82(d，J＝10Hz，2H)，4.78-4.77(d，J＝5Hz，1H)，4.08-4.07(d，J＝5Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.94(s，1H)，2.63(s，1H)，2.52-2.44(m，2H)，2.22-2.17(m，1H)，1.95-1.90(m，2H)，1.71-1.66(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.9，158.8，133.1，127.9(×2)，114.4(×2)，91.4，55.2，47.8，44.2，42.2，34.2，23.2，18.1ppm。
实施例4：(1S，4S，5S，6R)6-(4-甲基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入4-甲基苯基硝基烯烃(0.122g，0.75mmol)、环己烯酮(0.096g，1mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.029g，0.15mmol)和对三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g，0.15mmol)的共同催化下25℃反应20h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.188g，收率97％，Ee值为93％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.12-7.10(d，J＝10Hz，2H)，6.99-6.97(d，J＝10Hz，2H)，4.81-4.79(m，1H)，4.11-4.09(m，1H)，2.96-2.94(m，1H)，2.65-2.64(m，1H)，2.53-2.44(m，2H)，2.30(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，1.97-1.89(m，2H)，1.72-1.67(m，1H)ppm；13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.9，138.1，137.4，129.8(×2)，126.7(×2)，91.3，47.8，44.7，42.3，34.4，23.3，20.9，18.2ppm。
实施例5：(1S，4S，5S，6R)6-苯基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入苯基硝基烯烃(0.112g，0.75mmol)、环己烯酮(0.096g，1mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.029g，0.15mmol)和对三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g，0.15mmol)的共同催化下25℃反应20h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.180g，收率98％，Ee值为95％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.33-7.24(m，3H)，7.11-7.09(d，J＝10Hz，2H)，4.83-4.81(m，1H)，4.16-4.15(m，1H)，2.98-2.96(m，1H)，2.69-2.68(m，1H)，2.55-2.45(m，2H)，2.26-2.19(m，1H)，1.99-1.90(m，2H)，1.74-1.68(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.8，141.1，129.2(×2)，127.7，126.8(×2)，91.2，47.6，45.0，42.3，34.4，23.4，18.3ppm。
实施例6：(1S，4S，5S，6R)6-苯基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入苯基硝基烯烃(0.112g，0.75mmol)、环己烯酮(0.096g，1mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂
(0.029g，0.15mmol)和苯甲酸(0.0285g，0.15mmol)的共同催化下25℃反应24h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.165g，收率90％，Ee值为82％)。
实施例7：(1S，4S，5S，6R)6-苯基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入苯基硝基烯烃(0.112g，0.75mmol)、环己烯酮(0.072g，0.75mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(0.0087g，0.0375mmol)和苯甲酸(0.0046g，0.0375mmol)的共同催化下40℃反应3h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽萃取溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.147g，收率80％，Ee值为75％)。
实施例8：(1S，4S，5S，6R)6-苯基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入苯基硝基烯烃(0.112g，0.75mmol)、环己烯酮(0.192g，2mmol)和0.4mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.0436g，0.225mmol)和对氟苯甲酸(0.0315g，0.225mmol)的共同催化下-20℃反应72h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽萃取溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.180g，收率98％，Ee值为93％)。
实施例9：(1S，4S，5S，6R)6-苯基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入苯基硝基烯烃(0.112g，0.75mmol)、环己烯酮(0.096g，1mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.029g，0.15mmol)和对硝基苯甲酸(0.025g，0.15mmol)的共同催化下25℃反应30h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽萃取溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.180g，收率98％，Ee值为90％)。
实施例10：(1S，4S，5S，6R)6-苯基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入苯基硝基烯烃(0.112g，0.75mmol)、环己烯酮(0.096g，1mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.029g，0.15mmol)和邻三氟甲基苯甲酸(0.0285g，0.15mmol)的共同催化下25℃反应30h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽萃取溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.180g，收率98％，Ee值为89％)。
实施例11：(1S，4S，5S，6R)6-(4-氟基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入4-氟苯基硝基烯烃(0.125g，0.75mmol)、环己烯酮(0.096g，1mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.029g，0.15mmol)和对三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g，0.15mmol)的共同催化下25℃反应20h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.191g，收率97％，Ee值为95％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.09-7.06(m，2H)，7.02-6.99(m，2H)，4.76-4.73(m，1H)，4.14-4.12(m，1H)，2.98-2.97(m，1H)，2.66-2.65(m，1H)，2.52-2.48(m，2H)，2.24-2.18(m，1H)，1.98-1.93(m，2H)，1.76-1.70(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.7，162.0(d，1JC-F＝245.8Hz)，136.9，128.6，128.5，116.2，116.0，91.3，47.6，44.3，42.3，34.3，23.3，18.1ppm。
实施例12：(1S，4S，5S，6R)6-(4-氯基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入4-氯苯基硝基烯烃(0.137g，0.75mmol)、环己烯酮(0.096g，1mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.029g，0.15mmol)和对三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g，0.15mmol)的共同催化下25℃反应20h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.207g，收率99％，Ee值为94％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.30-7.28(d，J＝7.5Hz，2H)，7.05-7.04(d，J＝7.5Hz，2H)，4.73-4.72(m，1H)，4.13-4.11(m，1H)，3.03-2.96(m，1H)，2.66-2.65(m，1H)，2.55-2.44(m，2H)，2.24-2.18(m，1H)，1.99-1.89(m，2H)，1.75-1.69(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.5，139.5，133.7，129.4(×2)，128.2(×2)，91.0，47.4，44.4，42.3，34.3，23.2，18.1ppm。
实施例13：(1S，4S，5S，6R)6-(3-溴基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入3-溴苯基硝基烯烃(0.170g，0.75mmol)、环己烯酮(0.096g，1mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.029g，0.15mmol)和对三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g，0.15mmol)的共同催化下25℃反应12h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.133g，收率55％，Ee值为88％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.41-7.40(m，1H)，7.27-7.26(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.03-7.02(m，1H)，4.77-4.75(m，1H)，4.13-4.12(m，1H)，3.00-2.99(m，1H)，2.67-2.65(m，1H)，2.52-2.50(m，2H)，2.21-2.18(m，1H)，1.98-1.90(m，2H)，1.76-1.70(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.2，143.2，130.9，130.8，130.2，125.3，123.2，90.7，47.3，44.6，42.2，34.2，23.2，18.1ppm。
实施例14：(1S，4S，5S，6R)6-(4-溴基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入4-溴苯基硝基烯烃(0.170g，0.75mmol)、环己烯酮(0.096g，1mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.029g，0.15mmol)和对三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g，0.15mmol)的共同催化下25℃反应12h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.222g，收率92％，Ee值为92％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.45-7.43(d，J＝10Hz，2H)，7.00-6.98(d，J＝10Hz，2H)，4.73-4.71(m，1H)，4.12-4.10(m，1H)，2.99-2.97(m，1H)，2.66-2.64(m，1H)，2.55-2.43(m，2H)，2.24-2.17(m，1H)，1.96-1.92(m，2H)，1.75-1.70(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.5，140.0，132.3(×2)，128.6(×2)，121.8，90.9，47.4，44.5，42.3，34.3，23.2，18.1ppm。
实施例15：(1S，4S，5S，6R)6-(3-硝基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入3-硝基苯基硝基烯烃(0.146g，0.75mmol)、环己烯酮(0.096g，1mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.029g，0.15mmol)和对三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g，0.15mmol)的共同催化下25℃反应12h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.152g，收率70％，Ee值为93％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝8.51-8.50(m，1H)，8.32-8.30(m，1H)，7.95-7.94(m，1H)，7.69-7.66(m，1H)，3.72-3.69(m，1H)，3.64-3.63(m，1H)，2.67-2.63(m，2H)，2.51-2.47(m，1H)，2.36-2.31(m，1H)，1.90-1.83(m，2H)，1.75-1.69(m，2H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.0，149.6，139.9，132.8，130.3，124.6，122.0，93.0，41.6，40.1，35.7，34.6，21.7，20.3ppm。
实施例16：(1S，4S，5S，6R)6-(4-三氟甲基苯基)-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入4-三氟甲基苯基硝基烯烃(0.163g，0.75mmol)、环己烯酮(0.096g，1mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.029g，0.15mmol)和对三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g，0.15mmol)的共同催化下25℃反应12h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.230g，收率98％，Ee值为90％)，其中1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.65-7.55(m，2H)，7.26-7.20(m，2H)，4.79-4.75(m，1H)，4.23-4.22(m，1H)，3.03-3.00(m，1H)，2.72-2.68(m，1H)，2.59-2.46(m，2H)，2.27-2.18(m，1H)，1.99-1.94(m，2H)，1.77-1.75(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.4，144.9，130.5，128.5，127.4(×2)，126.2(×2)，90.6，47.2，44.7，42.2，34.2，23.1，18.1ppm。
实施例17：(1S，4S，5S，6R)6-呋喃-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入呋喃硝基烯烃(0.104g，0.75mmol)、环己烯酮(0.096g，1mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.029g，0.15mmol)和对三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0285g，0.15mmol)的共同催化下25℃反应20h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.169g，收率96％，Ee值为92％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.32-7.31(d，J＝5Hz，1H)，6.28-6.27(m，1H)，6.13-6.12(d，J＝5Hz，1H)，4.94-4.92(m，1H)，4.28-4.26(m，1H)，3.00-2.96(m，1H)，2.70-2.69(m，1H)，2.48-2.45(m，2H)，2.20-2.13(m，1H)，2.01-1.94(m，2H)，1.70-1.63(m，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝210.7，152.9，142.7，110.4，106.6，87.7，46.0，41.8，38.8，34.3，22.4，18.4ppm。
实施例18：(1S，4S，5S，6R)6-苯基-4-甲基-5-硝基二环[2，2，2]辛烷-2-酮的制备
25mL试管内加入苯基硝基烯烃(0.112g，0.75mmol)、3-甲基环己烯酮(0.220g，2mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.048g，0.25mmol)和对三氟甲基苯甲酸(VI)(0.0475g，0.25mmol)的共同催化下30℃反应20h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.184g，收率95％，Ee值为83％)，其中1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.32-7.25(m，3H)，7.06-7.05(d，J＝5Hz，2H)，4.69-4.68(d，J＝5Hz，1H)，3.96-3.95(d，J＝5Hz，1H)，2.74-2.73(d，J＝5Hz，1H)，2.38-2.30(m，2H)，2.26-2.18(m，2H)，2.01-1.93(m，1H)，1.51-1.42(m，1H)，1.09(s，3H)ppm；13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.9，140.8，129.3(×2)，127.8，126.6(×2)，96.9，49.5，47.5，46.9，37.7，24.8，24.1，23.1ppm。
实施例19：(1S，2R，3S，4R)2-苯基-5，5-二甲基-3-硝基二环[2，2，2]辛烷-7-酮的制备
25mL试管内加入苯基硝基烯烃(0.112g，0.75mmol)、4，4-二甲基环己烯酮(0.248g，2mmol)和0.5mL水，在手性仲胺催化剂(V)(0.039g，0.20mmol)和对三氟甲基苯甲酸(VI)(0.038g，0.20mmol)的共同催化下15℃反应20h，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，静置分层，取有机层蒸馏脱尽溶剂后，剩余物以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到目标化合物(0.196g，收率96％，Ee值为93％)，其中1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.33-7.24(m，3H)，7.17-7.15(d，J＝10Hz，2H)，4.60-4.58(d，J＝10Hz，1H)，4.22-4.20(d，J＝10Hz，1H)，2.97(s，1H)，2.88-2.84(m，1H)，2.61(s，1H)，2.37-2.33(m，1H)，2.02-1.99(m，1H)，1.76-1.73(m，1H)，1.13(s，3H)，1.12(s，3H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝211.9，141.3，129.1(×2)，127.6(×2)，127.2，90.1，51.0，44.3，43.2，40.9，40.3，30.9，30.6，29.5ppm。
Claims (10)
1.一种如式(I)所示的手性二环类化合物的绿色不对称合成方法，其特征在于所述的方法为：以如式(II)所示的环己烯酮衍生物和如式(III)所示的硝基烯烃衍生物为原料，在手性仲胺催化剂、质子酸和水的存在下，于-20～40℃温度下反应3～72小时，反应结束后，反应液分离处理得到如式(I)所示的手性二环类化合物；所述的手性仲胺催化剂为如式(IV)所示的脯氨酸衍生物；所述如式(III)所示的硝基烯烃衍生物和如式(II)所示的环己烯酮衍生物的物质的量比为1∶1～3；所述如式(III)所示的硝基烯烃衍生物、手性仲胺催化剂、质子酸、水的物质的量比为1∶0-05～0-3∶0-05～0-3∶30～40；
式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中，R1、R2、R3各自独立为H或C1～C20的烷基；R4为H、C1～C20的烷基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、2-氟基苯基、3-氟基苯基、4-氟基苯基、2-氯基苯基、3-氯基苯基、4-氯基苯基、2-溴基苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃基或噻吩基；R5为下式之一：
2.如权利要求1所述的手性二环类化合物的绿色不对称合成方法，其特征在于所述的R1、R2、R3各自独立为氢或甲基。
3.如权利要求1所述的手性二环类化合物的绿色不对称合成方法，其特征在于所述的R4为2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、苯基、4-氟基苯基、4-氯基苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯基、3-硝基苯基、4-三氟甲基苯基或呋喃基。
4.如权利要求1～3之一所述的手性二环类化合物的绿色不对称合成方法，其特征在于所述的手性仲胺催化剂如式(V)所示；
5.如权利要求1所述的手性二环类化合物的绿色不对称合成方法，其特征在于所述的质子酸为下列之一：HCl、HBr、H28O4、HBF4、HPF6、CH3COOH、CF3COOH、CF3SO3H、苯甲酸、邻氟苯甲酸、间氟苯甲酸、对氟苯甲酸、苯乙酸、对甲基苯甲酸、邻硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对硝基苯甲酸、邻三氟甲基苯甲酸、间三氟甲基苯甲酸、对三氟甲基苯甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、对十二烷基苯磺酸、α-萘磺酸、β-萘磺酸、α-萘乙酸、油酸、硬脂酸、正十二烷基磺酸或甲基丙烯酸。
6.如权利要求1所述的手性二环类化合物的绿色不对称合成方法，其特征在于所述的质子酸为有机质子酸。
7.如权利要求6所述的手性二环类化合物的绿色不对称合成方法，其特征在于所述的有机质子酸为下列之一：苯甲酸、对氟苯甲酸、对硝基苯甲酸、邻三氟甲基苯甲酸或对三氟甲基苯甲酸。
8.如权利要求1所述的手性二环类化合物的绿色不对称合成方法，其特征在于所述如式(III)所示的硝基烯烃衍生物、手性仲胺催化剂、质子酸、水的物质的量比为1∶0.2∶0.2∶34。
9.如权利要求1所述的手性二环类化合物的绿色不对称合成方法，其特征在于所述反应温度为25℃，反应时间为12～36小时。
10.如权利要求1所述的手性二环类化合物的绿色不对称合成方法，其特征在于所述的反应液分离处理方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，静置分层，取有机层蒸馏除去溶剂后的剩余物，以石油醚和***的体积比为7∶3的洗脱液为洗脱剂，进行柱层析分离提纯得到手性二环类化合物产品。
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