CN102525697A

CN102525697A - 载药覆膜支架及其制备方法

Info

Publication number: CN102525697A
Application number: CN2011104335180A
Authority: CN
Inventors: 周涓; 刘训伟; 孙钢; 金彩虹; 何丹农
Original assignee: GENERAL HOSPITAL OF JINAN MILITARY COMMAND CHINESE PLA; Shanghai National Engineering Research Center for Nanotechnology Co Ltd
Current assignee: GENERAL HOSPITAL OF JINAN MILITARY COMMAND CHINESE PLA; Shanghai National Engineering Research Center for Nanotechnology Co Ltd
Priority date: 2011-12-22
Filing date: 2011-12-22
Publication date: 2012-07-04

Abstract

本发明涉及一种载药覆膜支架及其制备方法，该支架表面通过静电纺丝法裹覆有载药慢速降解纤维层，在载药慢速降解纤维层表面通过静电纺丝法裹覆有载药快速降解纤维层。本发明所提供的载药覆膜支架，可用于治疗胆道的恶性狭窄，不仅具有机械性扩张作用，还具有局部治疗作用，所提供的载药覆膜支架能缓慢释放药物到病变部位，从而起到治疗效果，将比普通裸支架或者覆膜支架能更好的解决胆道良恶性狭窄问题。此外，本方法还可用于食道支架、气管支架以及心血管支架的改性。

Description

载药覆膜支架及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是载药覆膜支架及其制备方法，属于生物医用材料领域。

背景技术

由于内窥镜及介入技术的发展，ERCP（逆行胰胆管造影）和PTCD(经皮肝穿刺胆道引流)技术的逐步规范，胆道支架在胆道成形术中得到广泛应用。植入胆道支架的疗效及患者的生存质量明显好于单纯的胆道引流术。目前临床上常用的支架为金属裸支架，而支架植入术后再狭窄一直是临床难以克服的问题。为解决胆道支架术后再狭窄的问题，有报道在金属支架外层覆盖一层聚氨基甲酸酯，可阻止肿瘤通过支架网眼向内部生长，并延长支架开放时间。专利ZL200410062260.8公开了一种X射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法，使用多种可降解高分子材料，将支架做成多层，其材料降解速度由管腔内到外依次加快，在降解过程中，由内向外逐层降解剥落，使新诱发的胆泥和胆石从支架上剥落下来，被排入肠道，而不形成大的胆石，从而可有效防止再狭窄和感染。但这种可降解的胆道支架涉及材料太多，其工艺过程不好控制，而且可降解支架材料在力学性能上很难达到现有的金属支架的强度和弹性。目前也有人开发出有涂层的胆管支架，涂层支架可起到很好的支撑作用以及阻挡肿瘤进入支架网眼内，但肿瘤组织可沿支架蔓延生长至支架端口进入支架内，造成胆道再狭窄或阻塞。为了防止肿瘤过快生长及胆管再狭窄，开发载药的覆膜金属支架，将能很好的解决胆道狭窄问题。专利200510030443.6公开了一种载药缓释微纳米球消化道支架，包括：支架、背衬层、载药微纳米球、载药微纳米球储库层、保护层。以微纳米球为载体，可大大提高载药量，并有助于提高药物的溶出速度和透膜吸收。相比于微纳米球，由纤维构成的药物载体具有更好的结构稳定性，用于构建载药覆膜具有明显的优势。由于静电纺丝技术的发展，各种合成高分子以及天然高分子均能通过静电纺丝技术制备成纳米或微米级纤维，其原理是：溶液在电场力的作用下分化成纳米到微米级的纤维，溶剂在到达接收装置的过程中挥发掉，所得到的纤维在接收装置表面相互搭接而成多孔材料。由于静电纺丝所制备的材料是由纤维构成，其比表面积大，用于生物材料时，能增大材料与周围组织或体液的接触面积，能一定程度加快材料的降解速率。目前，很多研究表明，将药物包载到微纳米级的纤维中也能起到对药物的缓释作用，因此静电纺丝技术也越来越广泛的用到药物缓释载体材料的制备中。此外，静电纺丝技术只需要调整接收装置，就能在平板状、管状、近似管状或者网状的材料表面形成与材料外形相似的均匀的纤维层，因此用于胆道支架的覆膜改性将具有其显著的优势。

发明内容

本发明的目的之一在于提供了载药覆膜支架。

本发明的目的之二在于提供该载药覆膜支架的制备方法。

一种载药覆膜支架，包括支架，其特征在于在该支架表面通过静电纺丝法裹覆有载药慢速降解纤维层，在载药慢速降解纤维层表面通过静电纺丝法裹覆有载药快速降解纤维层。

上述的支架可以为：无涂层的金属胆道支架、食道支架或气管支架。

上述的载药的药物可以为：I¹²⁵等放射性元素、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素、表柔比星、丝裂霉素、紫杉醇或长春新碱等化疗药物。

上述的载药慢速降解纤维层（2）的材料可以为聚己内酯、聚乳酸、硅橡胶、聚氨酯或聚乙烯。

上述的载药慢速降解纤维层（1）的厚度可以为：0.01-0.6mm 。

上述的载药快速降解纤维层（3）的材料可以为：丝素、明胶、胶原、壳聚糖、果胶、透明质酸或纤维蛋白。

上述的载药快速降解纤维层（3）的厚度可以为：0.01-0.6mm。

一种制备上述的载药覆膜支架的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

a．将载药慢速降解纤维层材料配制成纺丝溶液A，在该溶液A中加入所载药物；将支架套在相应直径的金属棒上，通过静电纺丝法使载药慢速降解纤维层包覆在支架上，得到包覆有载药慢速降解纤维层的支架；或者在溶液A中不加入所载药物，而是将所得的包覆有慢速降解纤维层的支架浸泡在药物溶液中或者将药物喷洒在纤维层的表面，从而得到包覆有载药慢速降解纤维层的支架；

b.将载药快速降解纤维层材料配制成纺丝溶液B，并在溶液B中加入所载药物；将步骤a所得支架套在相应直径的金属棒上，通过静电纺丝法将步骤a所得支架上包覆载药快速降解纤维层；或者纺丝溶液B中不加入药物，而是将所得的包覆有快速降解纤维层的支架浸泡在药物溶液中或者将药物喷洒在纤维层的表面，从而得到包覆有载药快速降解纤维层的支架。

上述的步骤a中的慢速降解纤维层材料可以为聚己内酯、聚乳酸、硅橡胶、聚氨酯或聚乙烯；所述的纺丝溶液A的浓度为5～20wt%；所载药物可以为：I¹²⁵等放射性元素、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素、表柔比星、丝裂霉素、紫杉醇或长春新碱等化疗药物；所述的药物的质量为慢速降解纤维层材料质量的0.1%～30%；所述的静电纺丝的旋转速度为1～6000rpm，接收距离为5～30cm，纺丝电压为8～40kV，纺丝溶液流速为0.01～10 mL/min。

上述的步骤b中的载药快速降解纤维层材料可以为：丝素、明胶、胶原、壳聚糖、果胶、透明质酸或纤维蛋白，所述的纺丝溶液B的浓度为6～50wt%，所述的所载药物可以为：I¹²⁵等放射性元素、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素、表柔比星、丝裂霉素、紫杉醇或长春新碱等化疗药物；该药物的质量为快速降解纤维层材料质量的0.1%～30%；所述的静电纺丝的旋转速度为1～6000rpm，接收距离为5～30cm，纺丝电压为8～40kV，溶液流速为0.01～10 mL/min。

本发明所提供的载药覆膜支架，外层为载药的快速降解的天然高分子层，通过材料在体内的快速降解（周期为1月以内），药物不断从材料中释放出来，起到对周围肿瘤的治疗作用，中层采用缓慢降解的载药高分子层作为支撑，能阻挡肿瘤细胞进入支架网眼内，可用于治疗胆道的恶性狭窄，不仅具有机械性扩张作用，还具有局部治疗作用，所提供的载药覆膜支架能缓慢释放药物到病变部位，从而起到治疗效果，将比普通裸支架或者覆膜支架能更好的解决胆道良恶性狭窄问题。此外，本方法还可用于食道支架、气管支架以及心血管支架的改性。

附图说明

图1是本发明的载药支架的结构示意图。

具体实施方式

实施例1

（1）称取0.8g的聚己内酯，溶解在体积比为2:8的二甲基甲酰胺以及二氯甲烷的10mL混合溶液中，制备得到8%的聚己内酯溶液；制备丝素蛋白水溶液同专利“不溶性丝素蛋白薄膜及丝素蛋白管的制备”（专利号为03131142.3），即白厂丝经脱胶、溶解、透析、抽滤得到初始浓度为3％ (w/w)的丝素蛋白水溶液，称取0.12g的表柔比星溶解在200mL的丝素水溶液中，将溶液在磁力搅拌器中，水浴加热到50℃浓缩后得到含有2%表柔比星的浓度为30％的丝素蛋白水溶液;

（2）将裸支架套在相应直径的金属棒上，金属棒接地后作为静电纺丝装置的接收装置，接收装置旋转速度为20rpm，接收距离为8cm，聚己内酯溶液为纺丝溶液，调整纺丝电压为10kV，溶液流速为0.1 mL/min，1h后停止纺丝，得到包覆有聚己内酯纤维的支架，取下支架经过24h常温真空干燥除去有机溶剂后，再将支架浸泡在表柔比星的注射液中2h，常温干燥24h后得到包覆有表柔比星的聚己内酯纤维的支架，即为载药的慢速降解纤维层，用于快速降解纤维层的接收装置;

（3）调整接收装置旋转速度为5rpm，接收距离为20cm，含有2%表柔比星的浓度为30％的丝素蛋白水溶液为纺丝溶液，调整针头处电压为20kV，溶液流速为0.15mL/min，2h后，取下制备完成的覆膜支架，置于90％甲醇溶液中处理1h，常温真空干燥48h后得到载药覆膜支架。

实施例2

（1）称取0.5g的聚乳酸，溶解在10mL二氯甲烷中，制备得到5%的聚乳酸溶液；称取0.7g壳聚糖，溶解在10mL的90%的乙酸溶液中，制备得到质量分数约为7%的壳聚糖溶液，再称取0.035g阿霉素溶于壳聚糖溶液中，得到阿霉素含量为5%的壳聚糖乙酸溶液;

（2）将裸支架套在相应直径的金属棒上，金属棒接地后作为静电纺丝装置的接收装置，接收装置旋转速度为20rpm，接收距离为8cm，聚乳酸为纺丝溶液，调整纺丝电压为12kV，溶液流速为0.1 mL/min，1h后停止纺丝，得到包覆有聚乳酸纤维的支架，取下支架经过24h常温真空干燥除去有机溶剂后，将支架浸泡在阿霉素注射液中2h，常温干燥24h后得到包覆有阿霉素的聚乳酸纤维的支架，即为载药的慢速降解纤维层，用于快速降解纤维层的接收装置;

（3）调整接收装置旋转速度为10rpm，接收距离为8cm，含有5%阿霉素的浓度为7％的壳聚糖溶液为纺丝溶液，调整针头处电压为30kV，溶液流速为0.15mL/min，2h后，取下制备完成的覆膜支架，常温真空干燥48h后得到载药覆膜支架。

实施例3

（1）称取0.8g的聚己内酯，溶解在体积比为2:8的二甲基甲酰胺以及二氯甲烷的10mL混合溶液中，制备得到8%的聚己内酯溶液；称取0.7g壳聚糖，溶解在10mL的90%的乙酸溶液中，制备得到质量分数约为7%的壳聚糖溶液，得到壳聚糖乙酸溶液;

（2）将裸支架套在相应直径的金属棒上，金属棒接地后作为静电纺丝装置的接收装置，接收装置旋转速度为10rpm，接收距离为8cm，聚己内酯溶液为纺丝溶液，调整纺丝电压为10kV，溶液流速为0.1 mL/min，1h后停止纺丝，得到包覆有聚己内酯纤维的支架，取下支架经过24h常温真空干燥除去有机溶剂后，再将I125粒子喷洒在纤维层表面，得到包覆有I125粒子的聚己内酯纤维支架，即为载药的慢速降解纤维层，用于快速降解纤维层的接收装置;

（3）调整接收装置旋转速度为10rpm，接收距离为8cm，壳聚糖乙酸溶液为纺丝溶液，调整针头处电压为30kV，溶液流速为0.15mL/min，2h后，再将I125粒子喷洒在纤维层表面，取下制备完成的覆膜支架常温真空干燥48h后得到载药覆膜支架。

实施例4

（1）称取0.5g的硅橡胶，溶解在10mL二氯甲烷中，制备得到5%的硅橡胶溶液；称取0.7g壳聚糖，溶解在10mL的90%的乙酸溶液中，制备得到质量分数约为7%的壳聚糖溶液，再称取0.035g阿霉素溶于壳聚糖溶液中，得到阿霉素含量为5%的壳聚糖乙酸溶液;

（2）将裸支架套在相应直径的金属棒上，金属棒接地后作为静电纺丝装置的接收装置，接收装置旋转速度为50rpm，接收距离为10cm，硅橡胶溶液为纺丝溶液，调整纺丝电压为12kV，溶液流速为0.1 mL/min，1h后停止纺丝，得到包覆有硅橡胶纤维的支架，取下支架经过24h常温真空干燥除去有机溶剂后，将支架浸泡在阿霉素注射液中2h，常温干燥24h后得到包覆有阿霉素的硅橡胶纤维的支架，即为载药的慢速降解纤维层，用于快速降解纤维层的接收装置;

实施例5

（1）称取0.6g的聚己内酯及聚乳酸嵌段共聚物（比例为7:3），溶解在体积比为2:8的二甲基甲酰胺以及二氯甲烷的10mL混合溶液中，制备得到浓度为6%的共聚物溶液，再称取0.06g紫杉醇溶于共聚物溶液中，得到含有10%紫杉醇的共聚物溶液；称取1g纤维蛋白和0.01g紫杉醇，溶解在10mL的六氟异丙醇中，得到含10%紫杉醇的纤维蛋白溶液;

（2）将裸支架套在相应直径的金属棒上，金属棒接地后作为静电纺丝装置的接收装置，接收装置旋转速度为20rpm，接收距离为8cm，含有10%紫杉醇的共聚物溶液为纺丝溶液，调整纺丝电压为12kV，溶液流速为0.1 mL/min，1h后停止纺丝，取下支架经过24h常温真空干燥除去有机溶剂后，得到包覆有紫杉醇的共聚物纤维支架，即为载药的慢速降解纤维层，用于快速降解纤维层的接收装置;

（3）调整接收装置旋转速度为10rpm，接收距离为8cm，含10%紫杉醇的纤维蛋白溶液为纺丝溶液，调整针头处电压为25kV，溶液流速为0.15mL/min，2h后，取下制备完成的覆膜支架，常温真空干燥48h后得到载药覆膜支架。

Claims

1.一种载药覆膜支架，包括支架（1），其特征在于在该支架（1）表面通过静电纺丝法裹覆有载药慢速降解纤维层（2），在载药慢速降解纤维层（2）表面通过静电纺丝法裹覆有载药快速降解纤维层（3）。

2.根据权利要求1所述的载药覆膜支架，其特征在于所述的支架（1）为：无涂层的金属胆道支架、食道支架或气管支架。

3.根据权利要求1所述的载药覆膜支架，其特征在于所述的载药的药物为：I¹²⁵等放射性元素、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素、表柔比星、丝裂霉素、紫杉醇或长春新碱等化疗药物。

4.根据权利要求1、2或3所述的载药覆膜支架，其特征在于所述的载药慢速降解纤维层（2）的材料为聚己内酯、聚乳酸、硅橡胶、聚氨酯或聚乙烯。

5.根据权利要求4所述的载药覆膜支架，其特征在于所述的载药慢速降解纤维层（1）的厚度为：0.01-0.6mm。

6.根据权利要求1、2或3所述的载药覆膜支架，其特征在于所述的载药快速降解纤维层（3）的材料为：丝素、明胶、胶原、壳聚糖、果胶、透明质酸或纤维蛋白。

7.根据权利要求6所述的载药覆膜支架，其特征在于所述的载药快速降解纤维层（3）的厚度为：0.01-0.6mm。

8.一种制备根据权利要求1、2或3所述的载药覆膜支架的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述的步骤a中的慢速降解纤维层材料为聚己内酯、聚乳酸、硅橡胶、聚氨酯或聚乙烯；所述的纺丝溶液A的浓度为5～20wt%；所载药物为：I¹²⁵等放射性元素、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素、表柔比星、丝裂霉素、紫杉醇或长春新碱等化疗药物；所述的药物的质量为慢速降解纤维层材料质量的0.1%～30%；所述的静电纺丝的旋转速度为1～6000rpm，接收距离为5～30cm，纺丝电压为8～40kV，纺丝溶液流速为0.01～10 mL/min。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述的步骤b中的载药快速降解纤维层材料为：丝素、明胶、胶原、壳聚糖、果胶、透明质酸或纤维蛋白，所述的纺丝溶液B的浓度为6～50wt%，所述的所载药物为：I¹²⁵等放射性元素、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素、表柔比星、丝裂霉素、紫杉醇或长春新碱等化疗药物；该药物的质量为快速降解纤维层材料质量的0.1%～30%；所述的静电纺丝的旋转速度为1～6000rpm，接收距离为5～30cm，纺丝电压为8～40kV，溶液流速为0.01～10 mL/min。