CN102498102A - 合成伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的方法。

Description

合成伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新方法
本发明涉及式(I)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐和其水合物的合成方法：
即3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮。
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐(尤其是其盐酸盐)具有非常有价值的药理活性和治疗性质，尤其是减缓心率的性质，从而使得所述化合物可以用于治疗或预防心肌缺血的各种临床状况(例如心绞痛、心肌梗塞及相关的心率失调)以及涉及心率失调、特别是心室上节奏失调的各种病理以及用于心力衰竭。
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐(尤其是其盐酸盐)的制备与治疗应用在欧洲专利说明书EP 0 534 859中已有说明。
所述专利说明书中描述了伊伐布雷定盐酸盐的合成方法，该方法以式(II)化合物为原料：
使其与式(III)化合物反应：
Figure BDA0000144082320000014
产生式化合物(IV)：
Figure BDA0000144082320000021
对该化合物进行催化氢化，产生伊伐布雷定，接着转化为其盐酸盐。
此类合成方法的缺点在于三个步骤后伊伐布雷定的产率低于17％。
鉴于该化合物的药用价值，能够以较好产率获得伊伐布雷定的有效合成方法是至关重要的。
国际申请WO 2008/065681公开了制备伊伐布雷定盐酸盐的方法，其中式(II)化合物：
Figure BDA0000144082320000022
在碳酸钾存在下与1-溴代-3-氯代丙烷反应，产生式(V)化合物：
Figure BDA0000144082320000023
该化合物未经预先纯化直接在叔丁醇钾的存在下、于二甲基亚砜中与式(VI)化合物反应：
产生式(I)的伊伐布雷定，该化合物未经预先纯化接着转化为其盐酸盐。
该合成方法的总的产率未在申请WO 2008/065681中提及。
但是，申请人发现，不可能通过再现申请WO2008/065681中所述的方法来制备伊伐布雷定盐酸盐。
本发明涉及式(I)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐和其水合物的合成方法：
其方法的特征在于，式(VIII)化合物：
Figure BDA0000144082320000032
其中X代表卤素原子、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，在碱存在下、于有机溶剂中与式(IX)化合物进行烷化反应：
Figure BDA0000144082320000033
其中A代表H2C-CH2或HC＝CH，
产生式(VII)化合物：
Figure BDA0000144082320000034
其中A如前文所定义，
接着，
在A代表H2C-CH2的情况中，分离并纯化式(I)的伊伐布雷定(式(VII)化合物的特例以及式(VIII)化合物与式(IX)化合物烷化反应的产物)，接着转化为其与可药用酸的加成盐和其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸以及樟脑酸；
在A代表CH＝CH的情况下，式(IV)化合物(式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的产物)进行催化氢化反应，产生式(I)的伊伐布雷定，其经分离并纯化，接着可以转化为其与可药用酸的加成盐和其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸以及樟脑酸。
可以用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的碱包括但不限于氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸铯。
用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的碱优选为叔丁醇钾。
用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的溶剂包括但不限于四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基亚砜、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的溶剂优选二甲基亚砜。
式(VIIIa)化合物为式(VIII)化合物的具体例子，其中X代表溴或碘原子、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，该化合物为新化合物，可以作为合成中间体用于化学或药学产业中，特别是用于伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐和其水合物的合成，上述方案组成本发明的完整部分。
下文中的实施例用于说明本发明。
使用的缩略语列表：
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
IR：红外线
熔点(m.p.)采用Kofler block测定。
实施例1：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000144082320000041
-2-酮盐酸盐
步骤1：3-氯代-N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺
将碳酸钾(9.9g；72mmol)加入(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并环丁烷(10g；48mmol)的1-溴代-3-氯代丙烷(30mL)溶液中。在室温下反应过夜后，将反应混合物倒入蒸馏水(30mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中。分离后，有机相经2N HCl萃取，接着水相经28％氨水溶液处理至pH为9-10。将采用二氯甲烷萃取碱性水相后得到的有机相经蒸馏水洗涤，接着经MgSO4干燥。在减压下浓缩后得到的残留物经硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯：80/20)纯化，得到7.7g目标化合物，为晶体形式。
产率＝56％
m.p.＝42-45℃
步骤2：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
在室温下将叔丁醇钾(1.49g；13.3mmol)加入7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000144082320000052
-2-酮(2.6g；11.75mmol)的DMSO溶液中。在室温下反应1小时后，加入3.5g(12.3mmol)在上述步骤中得到的产物的DMSO(4.7mL)溶液。在室温下反应过夜后，将反应混合物倒入蒸馏水(100mL)中，接着水相经乙酸乙酯萃取。合并的有机相经蒸馏水洗涤并接着经MgSO4干燥。在减压下浓缩后，获得的残留物经硅胶色谱(二氯甲烷/乙醇/NH4OH28％：95/5/0.5)纯化，获得3.65g目标产物，为油状物形式(HPLC纯度：98％)，并且用于下一步骤。
产率＝66％
IR(纯)：＝2787，1645，1246-1206，832cm-1。
步骤3：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000144082320000053
-2-酮盐酸盐
将1N醚制氯化氢(12mL)加入上一步骤中获得产物(3.6g；7.6mmol)的乙腈(40mL)溶液中。反应过夜后，将悬浮液冷却至0℃并接着过滤。得到3g目标产物，为白色晶状物形式。
产率＝78％
m.p.＝125-128℃
实施例2：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000144082320000061
-2-酮盐酸盐
步骤1：3-氯代-N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺
目标产物通过实施例1步骤1中所述的方法制备。
步骤2：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000144082320000062
-2-酮
在室温下将叔丁醇钾(1.7g；15.15mmol)加入7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000144082320000063
-2-酮(2.94g；13.4mmol)的DMSO(12mL)溶液中。在室温下反应30分钟后，加入4g(14.1mmol)前一步骤中获得产物的DMSO(10mL)溶液。在室温下反应过夜后，将反应混合物倒入蒸馏水(100mL)中，接着水相经乙酸乙酯萃取。合并的有机相经蒸馏水洗涤，接着经MgSO4干燥。在减压下浓缩后，获得6.2g目标产物，为油状物形式(HPLC纯度：88％)，并且用于下一步骤中。
产率＝87％
IR(纯)：＝2788，1656，1510-1401，836-760cm-1。
步骤3：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000144082320000064
-2-酮
在250ml高压釜中，将4g上一步骤中获得产物和20％、50％湿度的2g Pd(OH)2加入乙醇(90mL)和乙酸(10mL)溶液中。在室温下于5bar的氢气气压下反应5小时后，反应混合物经C盐过滤。将在减压下浓缩后获得的残留物溶于二氯甲烷(100mL)中，接着经饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥接着在气压下浓缩后得到的油状物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷/乙醇/NH4OH 28％：95/5/0.5)，获得2.6g目标产物，为油状物形式。
产率＝74％
IR(纯)：＝2788，1646，1519-1461，1245-1105cm-1。
步骤4：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000144082320000071
-2-酮盐酸盐
将2.9N乙醇制氯化氢(3mL)加入上一步骤中获得产物(2.6g；5.5mmol)的乙腈(25mL)溶液中。反应过夜后，过滤悬浮液，得到2.2g目标产物，为白色晶体形式。
产率＝79％
m.p.＝123-125℃
比照实施例：申请WO 2008/065681所述方法的再现
步骤1：3-氯代-N-{[(7S)-3，4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺
将碳酸钾(9.9g；72mmol)加入(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(10g；48mmol)的1-溴代-3-氯代丙烷(30mL)溶液中。在室温下反应过夜后，将反应混合物倒入蒸馏水(30mL)和二氯甲烷(30mL)混合液中。分离后，有机相经2N HCl萃取，接着水相经28％氨水溶液处理至pH为9-10。采用二氯甲烷萃取碱性水相后得到的有机相经蒸馏水洗涤，接着经MgSO4干燥。在减压下浓缩后，获得目标产物，按重量计算粗产率为82％，纯度为56％。粗品反应产物仍含有40％的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷。
步骤2：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-二氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA0000144082320000072
-2-酮
在室温下将叔丁醇钾(1.49g；13.3mmol)加入7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮(2.6g；11.75mmol)的DMSO溶液中。在室温下反应1小时后，加入3.5g(12.3mmol)上一步骤中获得产物的DMSO(4.7mL)溶液。在室温下反应过夜后，将反应混合物倒入蒸馏水(100mL)中，接着水相经乙酸乙酯萃取。合并的有机相经蒸馏水洗涤，接着经MgSO4干燥。在减压下浓缩后，得到目标化合物，粗产率为96.8％，纯度为55％。
步骤3：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐
向5g上一步骤中获得产物的乙腈(15mL)中加入6N盐酸的异丙醇溶液。在室温下反应过夜后，目标化合物的盐酸盐未沉淀，因此无法分离。由上一步骤中获得的粗品产物作为原料，无法通过申请WO 2008/065681所述的方法获得目标化合物。

Claims (5)

1.合成式(I)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐和其水合物的方法：
Figure FDA0000144082310000011
其特征在于，使式(VIII)化合物：
Figure FDA0000144082310000012
其中X代表卤素原子、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，
与式(IX)化合物在碱存在下、于有机溶剂中进行烷化反应：
Figure FDA0000144082310000013
其中A代表H2C-CH2或HC＝CH，
得到式(VII)化合物：
Figure FDA0000144082310000014
其中A如上文所定义：
然后，
在A代表H2C-CH2的情况下，分离并纯化式(I)的伊伐布雷定，该化合物为式(VII)化合物的具体化合物，为式(VIII)化合物与式(IX)化合物烷化反应的产物，接着转化为其与可药用酸的加成盐和其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸以及樟脑酸；
在A代表CH＝CH的情况下，式化合物(IV)，该化合物为式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的产物，进行催化氢化反应，产生式(I)的伊伐布雷定，其经分离并纯化，接着可以转化为其与可药用酸的加成盐和其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸以及樟脑酸。
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的碱选自氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸铯。
3.根据权利要求1或2的合成方法，其特征在于用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的碱为叔丁醇钾。
4.根据权利要求1-3中任一项的合成方法，其特征在于用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基亚砜、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
5.式(VIIIa)化合物，该化合物为式(VIII)化合物的具体例子：
Figure FDA0000144082310000021
其中X代表溴或碘原子、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。
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