CN103848789A

CN103848789A - 一种伊伐布雷定的制备方法

Info

Publication number: CN103848789A
Application number: CN201210499744.3A
Authority: CN
Inventors: 贺建峰; 侯宪山; 吴玉霞
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2012-11-29
Filing date: 2012-11-29
Publication date: 2014-06-11
Anticipated expiration: 2032-11-29
Also published as: CN103848789B

Abstract

本发明涉及一种伊伐布雷定的制备方法，即通过使用拆分剂来拆分伊伐布雷定的混旋体（Ⅱ），得到所需的目标物S构型的伊伐布雷定（I）。该方法利用经苯甲酰基或取代苯甲酰基双酰化的手性酒石酸作为拆分剂与所述混旋体在醇类溶剂或醇类溶剂水溶液中的成盐析晶拆分步骤，以较高收率得到伊伐布雷定（I），拆分产物光学纯度达99%以上。该拆分方法可很好地用于手性药物伊伐布雷定的制备及其光学纯度的控制。

Description

一种伊伐布雷定的制备方法

技术领域

本发明涉及通过拆分得到单一光学构型S构型的伊伐布雷定（I）的方法。根据本发明的方法制备而获得的伊伐布雷定（I），可与药学上可接受的酸加成来合成可药用盐。

背景技术

伊伐布雷定（Ivabradine），结构式如式（I）所示，化学名3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂

-2-酮及其与药学上可接受的酸的加成盐，尤其是盐酸盐，具有价值极高的药理性能和治疗作用，尤其是对心率减缓的性能，使得这些化合物可用于治疗或预防心肌局部缺血的各种临床症状，如心绞痛、心肌梗塞和伴发的节律紊乱，而且可以用于治疗或预防各种涉及节律紊乱特别是室上性节律紊乱的病状。

伊伐布雷定的盐酸盐，最早由施维雅公司（Servier）研发，其申请的盐酸伊伐布雷定于2005年11月3日获得欧洲医药评审局（EMEA）批准在欧洲27个国家上市，产品名Procoralan，剂型为薄膜衣片，剂量规格：5mg/片和7.5mg/片，用于对β受体阻滞药有禁忌或不能耐受的正常窦性节律的慢性稳定型心绞痛的对症治疗，它通过选择性抑制负责控制窦房结自动去极化和调节心率的If通道发挥作用，Procoralan选择性作用于窦房结，对心内传导、心肌收缩或心室复极化没有影响。与心绞痛的常用药β阻滞剂不同，Procoralan不引起性功能障碍、因气道收缩和痉挛引起的呼吸***不良反应以及心动过缓或复发现象。目前人们普遍认为，减慢心率是防治心绞痛的一条重要途径，作为首个纯粹减慢心率的盐酸伊伐布雷定，Procoralan是过去20年内心血管疾病药物治疗中最显著的进展之一，为目前治疗心绞痛开辟了一条前景光明的新途径。欧洲心脏病学会（ESC）的心绞痛治疗指南已推荐稳定性心绞痛患者使用本品。

最早报道有关该化合物制备的专利有EP05348059，其相关专利为US5296482，该专利描述了详细的伊伐布雷定的合成路线，其中后面几步重要反应如下：

从该合成路线可以看出，终产物伊伐布雷定（Ⅰ）的光学纯度依赖于化合物（Ⅳ）的光学纯度，所以作为合成伊伐布雷定（Ⅰ）的重要中间体，化合物（Ⅳ）成为多家公司、学校或科研院所竞相研究合成的对象，方法多涉及到对通式消旋体化合物（Ⅶ）的拆分研究：

其中R为-CH₂NHCH₃，-CN，-COOH或-CH₂NH₂等。

通过拆分通式消旋体化合物（Ⅶ）直接或再进行后续反应，得到化合物（Ⅳ），由于其光学纯度直接影响到终产物伊伐布雷定（Ⅰ）的光学纯度，故其拆分效果至关重要。

通过研究多项拆分专利发现，拆分通式消旋体化合物（Ⅶ）得到的化合物（Ⅳ），用于合成伊伐布雷定（Ⅰ），基本能保证得到较高光学纯度的目标产物，但其中一些专利方法，或仅限实验室操作，放大后极难过滤，影响到实际的拆分效果，不利于工业化；或拆分产物光学纯度不高，导致最终合成的伊伐布雷定（Ⅰ）光学纯度不高；或拆分产物光学纯度很高，但收率很低。

如果对消旋体化合物（Ⅶ）的拆分未能将对映异构体控制在要求的标准范围之内，那么该对映异构体会带到终产物中，影响终产物的光学纯度，据现有技术，尚未发现有效手段能将伊伐布雷定（Ⅰ）中异构体杂质除去，这样势必造成物料的浪费。

鉴于此，研究通过拆分消旋体（Ⅱ）的方法从而以高收率得到高光学纯度的伊伐布雷定（Ⅰ）且能有效控制其光学纯度是十分必要的。

发明内容

为了克服现有技术的不足之处，本发明提供了一种通过对消旋体（Ⅱ）进行拆分，得到手性药物伊伐布雷定（Ⅰ）的制备方法。

本发明人经广泛深入的研究后发现，常用的酸性拆分剂，对于消旋体（Ⅱ）的拆分基本上是无效的：有的不能和消旋体（Ⅱ）在各种溶剂中有效的生成沉淀而分离，如N-乙酰-L-谷氨酸、N-乙酰-D-谷氨酸等；有的虽然能和消旋体（Ⅱ）在特定溶剂中生成沉淀，但却没有选择性，沉淀仍是消旋体，如L-（－）-酒石酸、D-（－）-酒石酸等。

本发明人经广泛深入的研究后意外地发现，在所试验的多种常用酸性拆分剂中，只有经苯甲酰基或取代苯甲酰基双酰化的手性酒石酸如二苯甲酰-L-酒石酸（L-DBTA）、二苯甲酰-D-酒石酸（D-DBTA）、二对甲苯甲酰-L-酒石酸（L-DTTA）或二对甲苯甲酰-D-酒石酸（D-DTTA），能将消旋体（Ⅱ）进行有效的拆分。

具体来说，本发明的制备方法包括使用拆分剂与消旋体（Ⅱ）成盐析晶，拆分得到伊伐布雷定与拆分剂所成的盐，而后游离得到式（I）所示伊伐布雷定的步骤，所述拆分剂为苯甲酰基或取代苯甲酰基双酰化的手性酒石酸，如二苯甲酰-L-酒石酸（L-DBTA）、二苯甲酰-D-酒石酸（D-DBTA）、二对甲苯甲酰-L-酒石酸（L-DTTA）或二对甲苯甲酰-D-酒石酸（D-DTTA）；优选二苯甲酰-L-酒石酸（L-DBTA）或二对甲苯甲酰-L-酒石酸（L-DTTA）。

本发明所述成盐析晶、拆分过程在常规溶剂中进行，优选在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂更优选为醇类溶剂或其水溶液，进一步讲，所述溶剂包括单一醇类溶剂或其水溶液及两种或以上醇类混合溶剂或其水溶液，优选醇类溶剂是指碳原子数不超过3的低级脂肪醇，选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。所述溶剂优选为乙醇或其水溶液，乙醇比例优选50~100%，更优选无水乙醇。

关于溶剂用量，需从拆分产物的光学纯度和收率两方面考虑，本发明所述的拆分成盐和重结晶步骤所用溶剂的体积为消旋体（Ⅱ）或所得拆分盐投量的10-60倍量（g/mL），优选10-20倍量（g/mL）。

关于拆分剂的用量，理论上讲，按酸碱基成盐反应的对应性，消旋体（Ⅱ）和拆分剂的摩尔比应该是2:1；如果仅考虑得到对应的目标构型，可以取摩尔比为4:1；如果考虑等摩尔成盐得到酸式盐，也可以取摩尔比为1:1；一般的讲，较高的拆分剂比例有利于以较理想的收率得到高光学纯度的拆分产物，消旋体和拆分剂的摩尔比，合适的范围可以是4:1至1:2，优选的比例在2:1至1:1，过量的拆分剂对拆分效果没有更大的帮助。

游离本发明中拆分盐（即伊伐布雷定与拆分剂所成的盐）的过程是常规的，可使用碱来游离，所用的碱优选为碱金属的氢氧化物水溶液，优选氢氧化钠水溶液；萃取所用的溶剂，一般选用常规用做萃取的疏水有机溶剂，如乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿等，优选乙酸乙酯和二氯甲烷，更优选二氯甲烷。

为了提高拆分所得到的伊伐布雷定（I）的光学纯度，对拆分所得到的拆分盐（即伊伐布雷定与拆分剂所成的盐）进行重结晶的步骤有时是必要的。本发明中拆分成盐的过程一般可以在常温下进行，必要时也可以在加热的条件下进行，而重结晶的步骤一般可以在加热的条件下进行，先加热使拆分盐在所述溶剂中溶解，然后在室温条件下缓慢地完成重结晶的过程。此处所指析晶过程，均在持续搅拌下进行。一般来说，经过二次重结晶的产物，光学纯度往往是令人满意的，其ee值一般在99%以上。

为适合药用，本发明还提供了一种伊伐布雷定可药用盐的制备方法，其包括上述拆分消旋体（Ⅱ）后得到伊伐布雷定的步骤，还包括伊伐布雷定与药学上可接受的酸成盐的步骤，所述成盐的步骤采用的方法是常规的，对于受过专业训练的业内人士来说，做到这一点较为容易。

在本发明的一个优选的实施方案中，本发明所述的伊伐布雷定的制备方法包括下列步骤：

（1）以伊伐布雷定的消旋体（Ⅱ）作原料，与所述拆分剂在所述醇类溶剂或其水溶液中成盐结晶析出，过滤得到拆分盐的粗品；

（2）将（1）步所得粗品在与（1）相同溶剂中重结晶一次或多次，得到不同光学纯度的拆分盐，干燥；

（3）将（2）步所得固体用所述碱游离后，得到伊伐布雷定（Ⅰ），任选将所述的伊伐布雷定与药学上可接受的酸成盐。

根据本发明的方法，能以高达80%左右的收率获得光学纯度不低于99%的伊伐布雷定（I），从而提供了一种制备伊伐布雷定（I）的方法和一种提高和控制伊伐布雷定（I）光学纯度的有效手段，解决了现有技术对于伊伐布雷定中异构体杂质无法除去的难题，从而能有效减少损失，应用前景十分广阔。

具体实施方式

以下将结合实施例更加详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。

实施例1

在反应器中加入伊伐布雷定的消旋体（Ⅱ）2.6g（5.6mmol）和无水乙醇26.0ml（10倍量），加热使油全部溶解后，加入L-DTTA1.1g（2.8mmol），溶解，室温搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体0.8g，HPLC：S构型为94.0%，总收率：33.7%（以起始投料中S构型量计算）。

实施例2

在反应器中加入消旋体（Ⅱ）4.0g（8.5mmol），和无水乙醇40.0ml（10倍量），加热使油全部溶解后，加入L-DTTA3.3g（8.5mmol），溶解，室温搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体3.7g，HPLC：S构型为75.5%。

将上述固体3.5g和无水乙醇45.5ml（13倍量）投入到反应器中，加热至回流溶清，放冷搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体2.8g，HPLC：S构型为96.2%。

将上述固体2.7g和无水乙醇32.4ml（12倍量）投入到反应器中，加热至回流溶清，放冷搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体2.4g，HPLC：S构型为99.2%，三步收率：72.1%（以起始投料中S构型量计算）。

将上述拆分过程中成盐及精制步骤所得母液合并，浓缩至体积较小时，放冷搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体1.1g，HPLC：S构型为89.7%，用10倍量无水乙醇精制2次后，得到白色固体0.4g，HPLC：S构型为99.4%，拆分总收率：81.3%（以起始投料中S构型量计算）。

实施例3

在反应器中加入消旋体（Ⅱ）4.0g（8.5mmol）和无水乙醇80.0ml，（20倍量），加热使油全部溶解后，加入L-DTTA3.3g（8.5mmol），溶解，室温搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体3.6g，HPLC：S构型为82.0%。

将上述固体3.5g和无水乙醇140.0ml（40倍量）投入到反应器中，加热至回流溶清，放冷搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体2.4g，HPLC：S构型为97.3%。

将上述固体2.3g和无水乙醇30.0ml（13倍量）投入到反应器中，加热至回流溶清，放冷搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体2.2g，HPLC：S构型为99.7%，三步收率：64.7%（以起始投料中S构型量计算）。

将上述拆分过程中成盐及精制步骤所得母液合并，浓缩至体积较小时，放冷搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体1.3g，HPLC：S构型为88.6%，用15倍量无水乙醇精制2次后，得到白色固体0.5g，HPLC：S构型为99.5%，拆分总收率：78.4%（以起始投料中S构型量计算）。

实施例4

在反应器中加入消旋体（Ⅱ）3.8g（8.1mmol）和无水乙醇95.0ml（25倍量），加热使油全部溶解后，加入L-DTTA3.2g（8.3mmol），溶解，室温搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体2.9g，HPLC：S构型为88.1%。

将上述固体2.9g和无水乙醇38.0ml（13倍量）投入到反应器中，加热至回流溶清，放冷搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体2.5g，HPLC：S构型为97.4%。

将上述固体2.5g和无水乙醇42.5ml（17倍量）投入到反应器中，加热至回流溶清，放冷搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体2.4g，HPLC：S构型为99.8%，三步收率：69.2%（以起始投料中S构型量计算）。

将上述拆分过程中成盐及精制步骤所得母液合并，浓缩至体积较小时，放冷搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体1.0g，HPLC：S构型为90.3%，用13倍量无水乙醇精制2次后，得到白色固体0.4g，HPLC：S构型为99.4%，拆分总收率：80.8%（以起始投料中S构型量计算）。

实施例5

在反应釜中加入伊伐布雷定1.84kg（3.9mol，HPLC：S构型为99.5%）和无水乙醇36.0L（20倍量）的溶液，再加入L-DTTA1.6kg（4.1mol），搅拌溶解，室温搅拌析晶，甩滤，用无水乙醇10.0L洗涤，甩干得湿品约5.0kg，直接精制。

将上述湿品和无水乙醇（50.0L）投入到反应釜中，加热至回流溶清，10℃左右搅拌析晶，甩滤，用无水乙醇5.0L洗涤，甩干得湿品约4.4kg，直接再精制。

将上述湿品和无水乙醇（50.0L）投入到反应釜中，加热至回流溶清，10℃左右搅拌析晶，甩滤，用无水乙醇3.0L洗涤，干燥得白色固体2.95kg。

将上述固体用氢氧化钠游离、二氯甲烷萃取后得淡黄色油状物1.71kg，HPLC：S构型为99.98%，总收率：92.9%。

实施例6

在反应器中加入消旋体（Ⅱ）3.5g（7.5mmol）和无水甲醇70.0ml（20倍量），加热使油全部溶解后，加入L-DTTA2.9g（7.5mmol），溶解，室温搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体2.5g，HPLC：S构型为85.4%。

将上述固体2.5g和无水甲醇37.5ml（15倍量）投入到反应器中，加热至回流溶清，放冷搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体2.2g，HPLC：S构型为98.6%。

将上述固体2.2g和无水甲醇33.0ml（15倍量）投入到反应器中，加热至回流溶清，放冷搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体2.0g，HPLC：S构型为99.9%，三步收率：62.6%（以起始投料中S构型量计算）。

将上述拆分过程中成盐及重结晶步骤所得母液合并，浓缩至体积较小时，放冷搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体0.8g，HPLC：S构型为87.5%，用15倍量无水甲醇重结晶2次后，得到白色固体0.4g，HPLC：S构型为99.5%，拆分总收率：75.2%（以起始投料中S构型量计算）。

Claims

1.一种如式（I）所示的手性药物伊伐布雷定的制备方法，

所述方法包括使用拆分剂与消旋体（Ⅱ）成盐析晶，拆分得到伊伐布雷定与拆分剂所成的盐，而后游离得到式（I）所示伊伐布雷定的步骤，

所述拆分剂为经苯甲酰基或取代苯甲酰基双酰化的手性酒石酸；优选二苯甲酰-L-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二对甲苯甲酰-L-酒石酸或二对甲苯甲酰-D-酒石酸。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述拆分剂选自二苯甲酰-L-酒石酸或二对甲苯甲酰-L-酒石酸。

3.如权利要求1所述的方法，消旋体（Ⅱ）和拆分剂的摩尔比为4:1至1:2，优选为2:1至1:1。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述成盐析晶的步骤在醇类溶剂或醇类溶剂的水溶液中进行。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述醇类溶剂为碳原子数不超过3的低级脂肪醇，选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

6.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述成盐析晶的步骤在乙醇或乙醇的水溶液中进行。

7.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述成盐析晶的步骤在无水乙醇中进行。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述游离步骤在碱中进行，所述碱为碱金属的氢氧化物水溶液，优选氢氧化钠水溶液。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法还包括所述伊伐布雷定与拆分剂所成的盐再重结晶一次或多次的步骤。

10.一种伊伐布雷定可药用盐的制备方法，其特征在于包括如权利要求1所述的制备方法以及伊伐布雷定与药学上可接受的酸成盐的步骤；优选地，所述药学上可接受的酸为盐酸。