CN102491982A - 1,2,4-三噁烷类化合物、合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种1，2，4-三噁烷、合成方法和用途。系采用双氧水为过氧键源试剂经环氧化物的过氧氢解开环反应将过氧氢基连接在目标结构中。所得产物具有显著的体外抗疟活性，可以用来作为先导结构用于制备发展新的抗疟药物。
Description
技术领域
本发明涉及到一系列类似青蒿素的1，2，4-三噁烷类化合物、合成方法和用途。系用双氧水为过氧键源试剂经环氧化物的过氧氢解开环反应将过氧氢基连接在合成青蒿素的前体，进而合成具抗疟活性的1，2，4-三噁烷类化合物。
背景技术
青蒿素(也含有1，2，4-三噁烷部分结构)是我国科学工作者在上世纪70年代发现的抗疟天然产物。由于该化合物的作用机制与传统的抗疟药物完全不同、对抗药性的病例有非常好的疗效，自问世起就受到科学界的极大的重视。目前以青蒿素及其衍生物为核心组分的复方药物目前是世界卫生组织WHO推荐的治疗疟疾一线化学药物。
青蒿素结构式如下：
由于由于天然来源的青蒿素产量毕竟有限，人工合成又因青蒿素本身的结构比较复杂难以在工业规模实施，发展结构简单但仍具有较好抗疟活性的其它有机过氧化物就成了抗疟药物研究的重要方向。
合成青蒿素或其他任何有机过氧化物的真正艰难所在是过氧键的引入。到目前为止能在有机化合物结构中引入过氧键的方法和手段十分有限。同时因为过氧键是一种高能键，很不稳定，很多有机合成中常用的反应条件都可能导致过氧键的断裂。这就要求在过氧键引入结构后不能再进行与过氧键不兼容的反应。这两方面的原因加在一道就迫使早期的研究人员最后都选择了使用高活性的过氧试剂(如单线态氧气，臭氧)来完成过氧键的引入。由于单线态氧气，臭氧常导致许多副反应，同时这些方法都要求特殊装置，世界各国化学家多年来一直在寻 求更简便的引入过氧键的方法。
双氧水是很常见的含过氧键的无机化合物。如果浓度不是很高的话不仅相当稳定便于保存和使用(例如的33％双氧水是作为稳定的消毒剂在普通药房里出售)，价格也便宜。所以用双氧水来合成有机过氧化物文献中早就有人研究。但使用双氧水为有机化合物的过氧键源并不容易，特别是当需要在空间障碍很大的季碳上进行过氧氢的烷基化反应，文献中可以直接借鉴的实例几乎没有。
早期的环氧化物的过氧氢解反应需要高浓度的过氧化氢及/或强酸催化才能实现，底物结构也局限于非常简单的化合物(e.g.，Payne，G.B.；Smith，C.W.J.Org.Chem.1957，22，1682-1685；Adam，W.，Rios，A.，J.C.S. Chem.Comm.1971，822-823.)。在2005年Vennerstrom等报道(Tang，Y.；Dong，Y.；Wang，X.；Sriraghavan，K.；Wood，J.K.；Vennerstrom，J.L.J.Org.Chem.2005，70，5103-5110；更全面的有关参考文件罗列在Org.Lett.2009，11，2691中)了用50％的H2O2在MoO2(acac)2的催化下实现如反应式1所示的两个底物的过氧氢解。所得产物伴随有水解的副产物。
本发明课题组在2009年也报道过采用磷钼酸PMA(phosphomolybdic acid)作为催化剂能够在温和条件下顺利实现许多环氧化物的过氧氢解反应(Li，Y.；Hao，H.-D.；Wu，Y.-K.Org.Lett.2009，11，2691-2694)，包括一些与合成青蒿素所需要的前体类似(六元碳环上的螺环氧，但仅C-5a位置上有取代基、C-8a位置上无取代基)的底物(反应式2)。
随后，本发明课题组在2011年借助于更出色的催化剂实现的在更复杂、空间障碍更大的底物(环氧螺原子两侧都有取代基)结构中在温和条件下实现了过氧氢解，并进而合成了青蒿素(反应式3，Hao，H.-D.；Li，Y.；Han，W.-B.；Wu，Y.-K.Org Lett 2011，13，4212；中国专利申请号201110162888.5)。
利用同样的催化剂本发明课题组又从更容易合成的含有苯环结构的环氧底物通过环氧的过氧氢解引入关键过氧键，随后经几步简单反应得到具有相当出色体外抗疟活性的1，2，4-三噁烷类化合物。
虽然文献中已有不少合成1，2，4-三噁烷的方法，但合成简便、不涉及光敏氧化或臭氧化等需要特殊设备/实验室，具有如此高的抗疟活性并带有紫外发色团(如需要进一步进行体内实验研究是便于跟踪)尚无先例。
发明内容
本发明的要解决的问题是一种类似于青蒿素的1，2，4-三噁烷(1，2，3)。
本发明的要解决的问题还包括一种上述化合物的合成方法。
本发明的要解决的另外一个问题是提供一种上述化合物的。
本发明的中间体具有如下的结构式：
式中X，Y＝H，H或O或H，OMe。
优选具有如下的结构式：
合成化合物1和2的方法可由如下反应式4表示：
具体反应条件推荐如下：
在有机溶剂中在碱作用下化合物4与化合物5在室温反应得到化合物6。所用有机溶剂可以是四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，或二甲亚砜(DMSO)，或四氢呋喃和六甲基磷酰胺的混合溶剂；所用碱可以是NaOH，NaH，或NaNH2，推荐反应浓度(化合物4)在0.001M～3M。所用反应温度为-40～+40℃，所用反应物之间的摩尔比为化合物4∶5∶碱＝1∶1～1.5∶1～5。反应时间为0.1～30小时。
化合物6再在催化剂、碱、和膦配体存在下在有机溶剂中发生环合反应得化合物7。所用催化剂可以是Pd(OAc)2或PdCl2，所用碱可以是碱金属或碱土金 属的碳酸盐，所用膦配体可以是PPh3或PR3(R为C1-C4的烷基)，所用有机溶剂可以是二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、***、四氢呋喃或乙腈，推荐反应浓度(化合物6)在0.001M～3M。所用反应温度为0～+120℃，所用反应物之间的摩尔比为化合物6∶碱∶Pd(OAc)2∶膦配体＝1∶1～10∶0.01～0.8∶1～5∶0.02～1.6。反应时间为0.5～30小时。
化合物7在碱存在下在有机溶剂中与氧化剂作用得到化合物8。所用碱可以是碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，所用有机溶剂为CH2Cl2或CHCl3，所用氧化剂为间-氯过氧苯甲酸，推荐反应浓度(化合物7)在0.001M～3M。所用反应温度为-10℃～+40℃，所用反应物之间的摩尔比为化合物7∶碱∶氧化剂＝1∶1～10∶1～5。反应时间为0.5～30小时。
化合物8在催化剂存在下与H2O2的***或甲基叔丁基醚溶液作用得到化合物9。所用H2O2的***溶液或甲基叔丁基醚(通常得到的饱和含量为0.5M左右的H2O2)由***或甲基叔丁基醚萃取市售33％双氧水溶液而得。推荐反应浓度(化合物2)在0.001M～3M。所用反应温度为-30℃～+30℃，反应时间为2-30小时。所述的化合物8、催化剂和H2O2的摩尔比为1∶0.01～0.10∶1～20。
所用催化剂由NaMoO4与氨基酸在酸性(pH 0.05～6)水溶液中反应而得(所析出的沉淀物)。NaMoO4与氨基酸之间的摩尔比为1∶0.01～20。所用氨基酸可以是甘氨酸或者是在其酯羰基邻位的亚甲基上带有烷基或芳基取代的衍生物(手性中心的构型无关紧要)。所用反应温度为1℃～+60℃，反应时间为0.1～30小时。所述的催化剂制备方法参见CN201110162888.5。
化合物9在酸催化剂存在下在有机溶剂中发生缩酮交换-关环反应，得到化合物1。所用酸催化剂可以是有机或无机的质子酸(硫酸，盐酸，对-甲苯磺酸，樟脑磺酸)或Lewis酸(三氟化硼，四氯化钛)，所用有机溶剂为CH2Cl2或CHCl3，推荐反应浓度(化合物9)在0.001M～3M。所用反应温度为-10℃～+40℃，所用反应物之间的摩尔比为化合物9∶酸催化剂＝1∶0.01～0.8，反应时间为0.5～30小时。
化合物1在铁盐存在下在有机溶剂中与氧化剂作用得到化合物2。所述铁盐可以是二价或三价的铁离子与卤离子形成的盐，所用有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、，***或乙腈，所述氧化剂为KMnO4，推荐反应浓度(化合物1)在0.001M～3M。所用反应温度为-10℃～+40℃，所用反应物之间的摩尔比为化合物1∶ 铁盐∶氧化剂＝1∶0.01～0.8∶1～10，反应时间为0.5～30小时。
化合物2在有机溶剂中与还原剂作用得到内酯羰基部分还原所相应的半缩醛，此半缩醛溶解在醇中在酸催化剂作用下生成化合物3；所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇。所用有机溶剂为CH2Cl2、CHCl3、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、苯或甲苯，所用还原剂为氢化二异丁基铝(DIBAL-H)，由部分还原内酯2所得的中间体半缩醛生成化合物3时所用酸催化剂可以是有机或无机的质子酸(硫酸，盐酸，对-甲苯磺酸，樟脑磺酸)或Lewis酸(三氟化硼***络合物，四氯化钛)，还原反应时推荐反应浓度(化合物2)在0.001M～3M，所用反应温度为-105℃～+25℃，所用反应物之间的摩尔比为化合物2∶还原剂＝1∶1～5，反应时间为0.5～30小时。中间体半缩醛形成化合物3时的反应浓度(化合物3)在0.001M～3M，中间体半缩醛∶酸催化剂＝1∶0.01～0.9，所用反应温度为0℃～+35℃。
本发明的化合物不仅合成方便，而且由还原化合物2所得的中间体半缩醛除可以制备化合物3的直接前体外，还可以用为来合成其他类似于化合物3的衍生物；具有显著的体外抗疟活性，可以进一步用于制备抗疟药物。
具体实施方式
下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
将4(103mg，0.60mmol)溶于无水THF中文命名(2mL)中，加入NaH(60％ in mineral oil中文命名，77mg，1.92mmol)，室温搅拌1h后加入HMPA中文命名(0.24mL，1.2mmol)，10min后滴加5的THF溶液(300mg，1.2mmol溶于1mL无水THF中)。室温搅拌过夜，加***稀释后加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应。用***萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩及快速柱层析(EtOAc/PE中文命名＝1∶50)得无色油状液体6(160mg，0.47mmol) 收率78％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(t，J＝7.0Hz，2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，5.70-5.82(m，1H)，5.27(d，J＝6.4Hz，1H)，5.23(s，1H)，4.61(d，J＝13.1Hz，1H)，4.43(d，J＝13.3Hz，1H)，3.90-3.95(m，4H)，3.80(dd，J＝5.3，7.5Hz，1H)，1.74-1.88(m，2H)，1.62-1.74(m，2H)，1.32(s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ138.6，138.1，132.4，129.1，128.7，127.3，122.6，117.5，109.9，81.2，77.4，77.0，76.6，69.5，64.6，34.7，29.8，23.9；FT-IR(film)2981，2876，1568，1470，1441，1376，1207，1066，927，750cm-1.ESI-MS m/z 363.1([M+Na]+).计算值(Anal calcd for)C16H21O3Br：C 56.32，H 6.20.实测值(Found)：C 56.49，H 66.20.
实施例2
将6(200mg，0.58mmol)溶于乙腈(12mL)中，依次加入PPh3(60mg，0.23mmol)、K2CO3(480mg，3.50mmol)和Pd(OAc)2(26mg，0.12mmol)。在氩气氛下80℃油浴中加热回流36h。用***稀释后水洗除去无机物，有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩及快速柱层析(EtOAc/PE＝1∶20)，得淡黄色液体7(114mg，0.44mmol)。收率76％.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62-7.65(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.00-7.03(m，1H)，5.64(s，1H)，5.08(s，1H)，4.87(d，J＝15.2Hz，1H)，4.75(d，J＝15.3Hz，1H)，4.33(t，J＝6.2Hz，1H)，3.89-3.98(m，4H)，1.72-2.06(m，4H)，1.37(s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ141.7，134.3，131.4，127.7，126.9，124.3，123.8，109.90，107.0，77.0，65.7，64.6，64.6，34.8，26.9，23.9；FT-IR(film)2980，2880，1635，1485，1449，1375，1255，1065，891，776cm-1；EI-MS m/z(％)260(M+，3.68)，245(2.28)，198(53.51)；EI-HRMS calcd.for C16H20O3(M+)260.1412，found 260.1425.
实施例3
将7(35mg，0.13mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中，冰水浴下加入Na2CO3(8.0mg，0.07mmol)及间氯过氧苯甲酸(m-CPBA，34mg，0.15mmol，含有75％的m-CPBA)。室温搅拌5h后加饱和NaHCO3溶液和***。有机相用饱和Na2SO3溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩及快速柱层析(EtOAc/PE＝1∶10)，得无色粘稠液体8(32mg，0.115mmol)收率89％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.31(m，2H)，7.13(t，J＝3.8Hz，1H)，7.03(t，J＝3.7Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.82-4.03(m，5H)，3.31(d，J＝4.4Hz，1H)，2.92(d，J＝4.7Hz，1H)，1.94-2.08(m，1H)，1.55-1.78(m，2H)，1.39-1.54(m，1H)，1.34(s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ137.5，133.6，127.7，127.1，123.5，123.2，109.8，68.1，64.7，64.6，55.9，54.0，35.1，23.9，23.7；FT-IR(film)2979，2878，1696，1494，1447，1375，1256，1207，1062，869，757cm-1；EI-MS m/z(％)276(M+，0.21)，261(1.33)，243(0.58)；EI-HRMS calcd.for C16H20O4(M+)276.1362，found 276.1358.
实施例4
底物8(37mg，0.13mmol)溶于新配制的双氧水***溶液(1.5mL)，向其中加入催化剂“NaMoO4-Gly”(4mg，0.013mmol)，室温搅拌4h，加入***和水，分液。有机相依次用水和饱和食盐水洗涤后用无水Na2SO4干燥。旋干溶剂后快速柱层析(PE∶diethyl ether＝1∶1)得无色油状液9(20mg，0.063mmol，产率50％)及回收原料8(10mg，0.035mmol，27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.27-7.39(m，2H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.15(dd，J＝2.3，9.9Hz，1H)，3.90-4.04(m，5H)，3.83(dd，J＝8.3，11.2Hz，1H)，1.99-2.19(m，3H)，1.67-1.89(m，2H)，1.37(s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ136.1，134.2，127.7，127.1，126.4，123.6，109.9，82.3，67.6，64.5，64.0，40.6，35.7，23.8，22.9；FT-IR(film)3360，2927，1455，1377，1211，1099，1060，762，728cm-1；ESI-MS m/z 333.2([M+Na]+)；ESI-HRMS calcd.For C16H22O6([M+Na]+)333.13086，found 333.12989
实施例5
将9(12mg，0.038mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中，室温搅拌下加入对甲苯磺酸(PTSA，4mg，0.02mmol)。室温搅拌过夜后加入饱和NaHCO3及***。分出有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩及柱层析(EtOAc/PE＝1∶20)得白色固体1(7mg，0.028mmol，收率75％)。M.p.74-76℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝6.8Hz，1H)，7.23-7.38(m，2H)，6.98(d，J＝6.4Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.27(d，J＝11.7Hz，1H)，4.21(dd，J＝11.6，1.7Hz，1H)，3.69-3.90(m，1H)，2.31-2.52(m，1H)，1.84-2.19(m，3H)，1.43(s，3H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ136.0，134.1，128.6，127.8，127.2，123.5，103.7，78.5，73.4，68.1，68.1，65.2，35.8，34.4，25.9，25.5；FT-IR(film)2927，2853，1490，1448，1372，1255，1215，1147，1104，1078，756cm-1；EI-MS m/z(％)248(M+，0.46)，216(M+-O2，18.19)，204(21.08)；EI-HRMS calcd.for C14H16O4(M+)248.1049，found 248.1042.
实施例6
将1(21mg，0.077mmol)溶于丙酮(6mL)中，-78℃下加入KMnO4(122mg，0.77mmol)及FeCl3(77mg，0.475mmol)，维持该温度搅拌2h后自然升温并搅拌10h。加入***和水。有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩及快速柱层析(10∶1 PE/EtOAc)，得2(20mg，0.076mmol)，收率99％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14-8.07(m，1H)，7.83-7.64(m，2H)，7.58-7.47(m，1H)，4.67-4.56(m，1H)，4.51(d，J＝7.9Hz，0.3H)，4.27-4.15(m，1.4H)，3.55(d，J＝7.9Hz，0.3H)，2.57-2.29(m，2H)，2.24-2.13(m，1.3H)，2.05-1.85(m，0.7H)，1.63(s，1H)，1.47(s，2H).FT-IR(film)2935，1736，1603，1458，1391，1275，1259，1200，1180，1150，1136，1122，1094，1076，1039，1024，845，757，694，592，561，550，543，535，524，512，504cm-1.EI-MS m/z(％)104(100)，76(57.46)，133(52.98)，230([M-O2]+，28.11)，262(M+，1.73)；EI-HRMS：calcd.for C14H14O5(M+)262.0841，found 262.0838.
实施例7
将底物2(15mg，0.057mmol)溶于无水CH2Cl2(2mL)中，-78C下加入氢化二异丁基铝中文命名(DIBAL-H，1M环己烷溶液，0.13mL，0.114mmol)。维持该温度搅拌1h后加入MeOH(0.5mL)，酒石酸钾钠水溶液及***)，室温搅拌至两相澄清后用***萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。将过滤、浓缩后得到的粗品溶于无水甲醇(4mL)中，室温搅拌下加入p-TsOH(2mg)。2h后加入***和饱和NaHCO3水溶液。分出有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩及柱层析(50∶1 PE/EtOAc)，得3(15mg，0.054mmol)，无色液体，收率95％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝7.6Hz，0.7H)，7.57(d，J＝7.6Hz，0.3H)，7.43-7.29(m，2H)，7.25-7.17(m，1H)，5.45(s，0.3H)，5.43(s，0.7H)，4.42(d，J＝7.6Hz，0.3H)，4.34-4.14(m，2.4H)，3.56(s，3H)，3.53(d，J＝7.6Hz，0.3H)，2.53-2.39(m，1H)，2.20-2.04(m，2H)，2.01-1.82(m，1H)，1.59(s，1H)，1.44(s，2H).FT-IR(film)2934，2887，1453，1271，1257，1219，1200，1149，1094，1077，1053，1039，1013，759cm-1.EI-MS m/z(％)43(100)，149(48)，246([M-O2]+，2.7)，262([M-O]+，16)，278(M+，2.1)；EI-HRMS：calcd.for C15H18O5(M+)278.1154，found 278.1158.
实施例8
上述化合物1，2，3的体外抗疟活性由瑞士热带及公共健康研究所(Swiss Tropical and Public Health Institute)Sergio Wittlin博士负责测定(参见表一)。
表一、化合物1，2，3的体外抗疟活性a。
| 化合物 | 1 | 2 | 3 | 氯喹二磷酸盐 | 青蒿琥酯 |
| IC50(ng/mL) | 3.9 | 5.7 | 5.0 | 6.7 | 1.2 |
a数据取自2-3个以疟原虫P.falciparum(NF45strain)进行的独立试验，具体方法参见：Snyder，C.；Chollet，J.；Santo-Tomas，J.；Scheurer，C.；Wittlin，S.Exp.Parasitol.2007，115，296-300)。
Claims (9)
1.一种2，4-三噁烷化合物，其特征具有如下的结构式：
式中X，Y＝H，、O或、OMe。
2.如权利要求1所述的1，2，4-三噁烷化合物，其特征具有如下的结构式：
3.一种如权利要求1或2所述化合物的合成方法，其特征是通过下述步骤获得：
(1)在有机溶剂中和-40～40℃下，在碱作用下化合物4与化合物5反应0.1～30小时得到化合物6；所述的有机溶剂是四氢呋喃、六甲基磷酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢呋喃和六甲基磷酰胺的混合溶剂，所述的碱是NaOH、NaH或NaNH2；所述的化合物4、5和碱的摩尔比为1∶1～1.5∶1～5；
(2)在有机溶剂中和0～120℃下，化合物6在催化剂、碱、和膦配体存在下发生环合反应0.5～30小时得化合物7；所述的催化剂是Pd(OAc)2或PdCl2，所述的碱是碱金属或碱土金属的碳酸盐；所述的膦配体是PPh3或PR3，其中，R为C1-C4的烷基；所述的化合物6、碱、催化剂和膦配体摩尔比为1∶1～10∶0.01～0.8∶1～5∶0.02～1.6；
(3)在-10～40℃下，化合物7在碱存在下在有机溶剂中与氧化剂反应0.5～30小时得到化合物8；所述的碱是碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐；所述的有机溶剂为CH2C12或CHCl3；所述的氧化剂为间-氯过氧苯甲酸；所述的化合物7、碱和氧化剂的摩尔比为1∶1～10∶1～5；
(4)在-30～+30℃下，化合物8在催化剂存在下与饱和H2O2的***或甲基叔丁基醚溶液反应2-30小时得到化合物9；所述的化合物8、催化剂和H2O2的摩尔比为1∶0.01～0.10∶1～20；
所述的催化剂由NaMoO4与氨基酸在1～+60℃和pH 0.05～6酸性水溶液中反应0.1～30小时而得；NaMoO4与氨基酸之间的摩尔比为1∶0.01～20；所述的氨基酸是甘氨酸或者是在其酯羰基邻位的亚甲基上带有烷基或芳基取代的衍生物；
(5)化合物9在酸催化剂存在下在有机溶剂中发生缩酮交换-关环反应，0.5～30小时得到化合物1；所述的酸催化剂是有机或无机的质子酸(硫酸，盐酸，对-甲苯磺酸，樟脑磺酸)或Lewis酸(三氟化硼，四氯化钛)，所述的有机溶剂为CH2C12或CHCl3；所述的反应温度为-10～+40℃，所述的化合物9和酸催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.8；
(6)化合物1在铁盐存在下在有机溶剂中与氧化剂反应0.5～30小时得到化合物2；所述的铁盐是二价或三价的铁离子与卤离子形成的盐，所述的有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、，***或乙腈；所述的氧化剂为KMnO4；所述的反应温度为-10℃～+40℃，所述的化合物1、铁盐和氧化剂摩尔比为1∶0.01～0.8∶1～10，。
(7)在有机溶剂中和-105～25℃下，化合物2与还原剂作用得到内酯羰基部分还原所相应的中间体半缩醛，此半缩醛溶解在0～+35℃和醇中在酸催化剂作用下生成化合物3；所述的还原剂为氢化二异丁基铝；所述的酸催化剂是有机或无机的质子酸或Lewis酸；所述的化合物2和还原剂的摩尔比为1∶1～5，反应时间为0.5～30小时；中间体半缩醛和酸催化剂的摩尔比为1∶0.01～0.9；
所述的化合物1、2、3、4、5、6、7、8和9具有如下的结构式：
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征是所述的步骤(1)中化合物4在反应溶液中的浓度为0.001M～3M；步骤(2)中所述的化合物6在反应溶液中浓度 为0.001M～3M；步骤(3)中所述的化合物7在反应溶液中浓度为0.001M～3M；步骤(4)中所述的化合物2在反应溶液中浓度为0.001M～3M；步骤(5)中所述的化合物9在反应溶液中浓度为0.001M～3M；步骤(6)中所述的化合物1在反应溶液中浓度为0.001M～3M；步骤(7)中所述的化合物2还原反应时在反应溶液中浓度为0.001M～3M；中间体半缩醛形成化合物3时化合物3在反应溶液中浓度为0.001M～3M。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征是步骤(1)中所述的反应温度为室温。
6.如权利要求3所述的合成方法，其特征是步骤(4)中所述的H2O2的***溶液或甲基叔丁基醚(通常得到的饱和含量为0.5M左右的H2O2)由***或甲基叔丁基醚萃取市售33％双氧水溶液而得。
7.如权利要求3所述的合成方法，其特征是步骤(2)中所述的有机溶剂是二氯甲烷、甲醇，乙醇，异丙醇，***、四氢呋喃或乙腈。
8.如权利要求3所述的合成方法，其特征是步骤(7)中所述的酸催化剂是硫酸、盐酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟化硼***络合物或四氯化钛；所述的有机溶剂为CH2Cl2、CHCl3、苯乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、苯或甲苯所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
9.一种如权利要求1或2所述的化合物，其特征是用于制备抗疟药物。
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| LI, Y. ET AL: "Facile Ring-Opening of Oxiranes by H2O2 Catalyzed by Phosphomolybdic Acid", 《ORGANIC LETTERS》 * |
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