CN102482271A - 焦虑障碍治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，所述药剂包含由通式(I)所表示的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分，其中R1表示芳基等，且R2表示吡啶基等。

Description

焦虑障碍治疗剂
技术领域
本发明涉及用于治疗和/或预防焦虑障碍例如恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症、广泛性焦虑症等的药剂。
背景技术
焦虑障碍
焦虑障碍是一类心理问题，其重要特点包括过度焦虑、恐惧、顾虑、回避、强制性习惯等，并且它们可以导致过高发病率、医疗服务的过度使用和功能损害，或引起这样的结果。它们在美国和几乎所有其他国家是最常见的精神医学病症之一。该病的发病率在不同文化之间相当一致。大多数情况下，女性比男性更可能经历焦虑障碍。慢性焦虑障碍能够增加心血管相关死亡率，因此需要正确诊断和迅速开始治疗。
在《精神疾患诊断和统计手册》(第四版，1994年修订，由美国精神病学会，Washington D.C.，US出版，p.393-444)中列出的焦虑障碍包括伴有或不伴有广场恐怖症的恐慌症、没有恐慌症史的广场恐怖症、社交恐怖症、强迫症(OCD)、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、急性应激障碍、广泛性焦虑症(GAD)、由一般医学状况引起的焦虑症、药物诱发的焦虑症、特定恐怖症、非特定焦虑症等。
伴有或不伴有广场恐怖症的恐慌症
恐慌症是一种类型的焦虑障碍，其基本特点是复发性性恐慌发作(即不连续的强烈恐惧或不适发作期，其具有至少4种特征性相关症状)。发作一般持续几分钟(或者在少数病例中几小时)，并且不可预见。而且它不具有如单纯恐怖症情况中那样在暴露于几乎总是引起焦虑的状况之前或紧接暴露之后发生的倾向。发作的这种“不可预见的”方面，是这种类型的障碍的基本特征。恐慌发作以突然发生强烈焦虑或恐惧的开始，并典型地伴有身体症状例如呼吸短促、眩晕、晕厥、憋气、心悸、震颤、出汗、寒战、恶心、麻木、感觉热或冷、胸痛等。恐慌症有时伴有广场恐怖症；在严重情况下，当事者基本上拒绝离开其住所。
在临床样本中，遭遇广场恐怖症的比率较高，而在地域性社会样本中，约三分之一至一半被诊断患有恐慌症的人也患有广场恐怖症。
没有恐慌症史的广场恐怖症
广场恐怖症是以在恐慌发作或恐慌样症状(例如害怕发生突然眩晕发作或突然腹泻发作)的情形中对可能难以(或窘于)逃避、或不可能寻求帮助的地方或场所感到焦虑为特征的病症。广场恐怖症发生在既没有伴有广场恐怖症的恐慌症也没有恐慌症史的情况下。除了恐惧的对象在于发生限定症状的发作而不是不动状态引起的或极端令人窘迫的恐慌样症状或完全的恐慌发作之外，没有恐慌症史的广场恐怖症的基本特点与伴有广场恐怖症的恐慌症的特点相同。
强迫症(OCD)
强迫症的主要症状是十分严重的，因为它们能够引起苦恼、花费大量时间或相当大地妨碍人们的日常活动或生活方式，并且它们是复发性强迫观念(也就是说想法、影像或强烈欲望反复、持续出现，并引起相当大的焦虑)和/或强迫行为(即执行重复的行为或心理活动以缓解当事者的强迫观念引起的焦虑)。强迫观念典型地与污染、怀疑(包括失去自信)和性或宗教思想的亵渎有关。典型的强迫行为包括清洗行为、确认行为、整理物品的行为和计数物品的行为等。
社交恐怖症
社交恐怖症以能够令人窘迫的顽固的社交或公众恐惧为特征。具有社交恐怖症的人恐惧或躲避的典型情形包括聚会、会议、他人前进餐、他人前书写、演讲、会谈、与不熟的人首次会面、其他相关情形等。暴露于社交或公众情形不仅立即引起焦虑反应，而且几乎总是引起出汗、震颤、心跳加重加快、精神混乱和渴望逃离。
创伤后精神紧张性障碍(PTSD)
主要特征性症状包括由于创伤后精神紧张(即心理极度痛苦)而再次体验事件、逃避回想起事件的刺激因素、一般反应性麻痹、觉醒增加等。相关的“事件”包括例如刚刚丧失亲人、慢性疾病、夫妻间冲突等。
广泛性焦虑症(GAD)
GAD以不现实或过度的焦虑和两种以上生活环境的担忧持续6个月以上的状态为基本特征。患者觉得难以控制这种情形并受这种担忧困扰的时间比不发生这些问题的日子更多。诸如运动紧张、自主性活动亢进、不眠和仔细搜索的征兆非常明显。
特定恐怖症
特定恐怖症属于焦虑障碍，其基本特点为对限定的刺激(受限的刺激)异常恐惧；这些限定的刺激可以被认为是不同于社交情形中害怕经历恐慌发作、感到羞耻或局促不安(这被分类在社交恐怖症下)的对象或情形。例如，可以例举的有飞机恐怖症、恐高症、动物恐怖症、***恐怖症、恐血症等。
对于焦虑障碍来说，怀疑有多样的原因；具体来说，遗传气质、婴儿和儿童期生长发育及其与后期生活经历的组合，都受到怀疑。焦虑障碍单独或组合地以咨询、心理治疗、药理疗法(药物疗法)等来治疗。典型用于治疗焦虑症患者的药物包括苯二氮类、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺/去甲肾上腺素摄取抑制剂(SNRI)、丁螺环酮等。
苯二氮
Figure BDA0000140226810000041
类属于一大类相对安全、广泛处方的药物，其具有快速和足够的抗焦虑效应和镇静催眠效应。属于SSRI和SNRI类的药物被用于治疗例如焦虑障碍如恐慌症、广场恐怖症、OCD、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症和范围更广的焦虑症[Kaplan&Sadock的《精神病学综合教本》(Comprehensive textbook ofpsychiatry)，第7版，1，p.1441(1999)]。丁螺环酮，一种相对选择性的5HT1A部分激动剂，被FDA批准作为用于治疗GAD的最有用的抗焦虑药物，并且目前常常用作SSRI的辅助药物[Kaplan&Sadock的《精神病学综合教本》(Comprehensive textbook of psychiatry)，第7版，1，p.1441(1999)]。
另一方面，已知腺苷在整个身体中广泛分布，并通过其受体对中枢神经***、心肌、肾脏、平滑肌等表现出各种生理作用(参见非专利文献1)。
例如，已知腺苷A1拮抗剂促进排便(Jpn.J.Pharmacol.，Vol.68，p.119(1995))。此外，已知腺苷A2A受体具体参与中枢神经***，并且已知腺苷A2A受体的拮抗剂可用作例如帕金森病的治疗药(参见非专利文献2)、睡眠障碍的治疗药(参见Nature Neuroscience，p.858(2005)；专利文献3)、抑郁症的治疗药(Neurology，61(11 Suppl 6)，S82-7(2003))等。关于腺苷受体与帕金森病之间的关系有许多报告(NatureReviews Drug Discovery，5，p.845(2006)；Current Pharmaceutical Design，14，p.1475(2008))。
关于腺苷A2A受体与抑郁症状之间的关联性，使用腺苷A2A受体缺陷的小鼠的一项调查得出的报告称，腺苷A2A受体拮抗作用诱导了与施用抗抑郁剂相似的行为药理学变化(Br.J.Pharmacol.，134，p.68(2001))。具有腺苷A2A受体拮抗活性的黄嘌呤化合物已知具有抗抑郁活性(例如WO94/01114)，并且已知其还具有抗帕金森氏样病活性(例如Ann.Neurol.，43，p.507(1998))、对焦虑症的治疗效应(例如WO2004/108137)、抗神经变性的抑制活性(例如WO99/12546)等。腺苷A2A受体拮抗剂与抗抑郁剂或抗焦虑药物的组合，已有报道(参见专利文献1)。
另一方面，例如，由式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)等所表示的化合物已知对腺苷A2A受体具有亲和性，并对帕金森病具有疗效(参见专利文献2)。还已知道，这些化合物可用作治疗和/或预防睡眠障碍的药剂(参见专利文献3)。
Figure BDA0000140226810000051
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2003/022283
专利文献2：WO2005/063743
专利文献3：WO2007/015528
非专利文献
非专利文献1：Nature Reviews Drug Discovery，2006，vol.5，p.247
非专利文献2：Progress in Neurobiology，2007，vol.83，p.332
发明内容
本发明待解决的问题
本发明的目的是提供用于治疗和/或预防焦虑障碍例如恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症、广泛性焦虑症等的药剂。
解决问题的手段
本发明涉及下列(1)-(14)。
(1)用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，所述药剂包含由式(I)所表示的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
Figure BDA0000140226810000061
其中R1表示芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环基-烷基、脂族杂环基-烷基或四氢吡喃基氧基，其各自任选被1至3个选自卤素、被低级烷氧基或吗啉代任选取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基中的取代基取代，并且R2表示吡啶基或四氢吡喃基。
(2)用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含(1)的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃基氧基，其各自任选被1至3个选自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基中的取代基取代，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
(3)用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含(1)的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是吡啶基或嘧啶基，其各自任选被1至3个选自卤素、被低级烷氧基或吗啉代任选取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基中的取代基取代。
(4)用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含(1)-(3)任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是吡啶基。
(5)用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含(1)-(3)任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是四氢吡喃基。
(6)用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含(1)的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列式(IA)-(IAA)任一个所表示的化合物，
Figure BDA0000140226810000071
(7)用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含(1)的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列式(IA)-(ID)任一个所表示的化合物。
(8)(1)-(7)任一项的药剂，其中焦虑障碍是恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症或广泛性焦虑症。
(9)治疗和/或预防焦虑障碍的方法，所述方法包含施用有效量的上面提到的(1)-(7)任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐。
(10)(9)的方法，其中焦虑障碍是恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症或广泛性焦虑症。
(11)上面提到的(1)-(7)任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防焦虑障碍。
(12)(11)的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中焦虑障碍是恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症或广泛性焦虑症。
(13)上面提到的(1)-(7)任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐在制造治疗和/或预防焦虑障碍的药物中的用途。
(14)(13)的用途，其中焦虑障碍是恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症或广泛性焦虑症。
发明的效果
本发明提供了用于治疗和/或预防焦虑障碍(例如恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症、广泛性焦虑症等)的药剂，其包含噻唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分等。
发明的实施方式
在下文中，由式(I)所表示的化合物有时被称为化合物(I)。具有其他式编号的化合物也以相同方式指称。
式(I)中的每个基团定义如下。
低级烷基、低级烷氧基和低级烷酰基的低级烷基部分的实例包括具有1至10个碳原子的直链或支化烷基，其更具体的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
芳烷基的实例包括具有7至16个碳原子的芳烷基，其更具体的实例包括苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、苯庚基、苯辛基、苯壬基、苯癸基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、萘丁基、萘戊基、萘己基、蒽甲基、蒽乙基等。
芳基的实例包括具有6至14个碳原子的芳基，其更具体的实例包括苯基、萘基、薁基、蒽基等。
芳香族杂环基的实例包括含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的5-员或6-员单环芳香族杂环基；其中3至8-员环稠合并具有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的二环或三环稠合芳香族杂环基；等等。其更具体的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA0000140226810000091
唑基、异
Figure BDA0000140226810000092
唑基、
Figure BDA0000140226810000093
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA0000140226810000094
唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并***基、
Figure BDA0000140226810000095
唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶基、7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶基、7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶基等。
芳香族杂环基-烷基的实例包括其中芳香族杂环基与亚烷基键合的基团。芳香族杂环基包括在上面提到的芳香族杂环基中示例的那些，亚烷基的实例包括具有1至10个碳原子的亚烷基，其具体实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基等。芳香族杂环基-烷基的具体实例包括吡咯基甲基、吡咯基乙基、噻唑基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吲哚基甲基、苯并咪唑基甲基等。
脂族杂环基-烷基的实例包括其中脂族杂环基与亚烷基键合的基团。脂族杂环基的实例包括含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的5-员或6-员单环脂族杂环基；其中3至8-员环稠合并具有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的二环或三环稠合脂族杂环基，等等。其更具体的实例包括氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶-1-基、哌啶基、氮杂环庚基、1，2，5，6-四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、环氧乙烷丙基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡啶基、
Figure BDA0000140226810000101
唑烷基、吗啉代、吗啉基、硫代
Figure BDA0000140226810000102
唑烷基、硫代吗啉基、2H-
Figure BDA0000140226810000103
唑基、2H-硫代
Figure BDA0000140226810000104
唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氢苯并
Figure BDA0000140226810000105
唑基、二氢苯并硫代
Figure BDA0000140226810000106
唑基、苯并唑啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢-2H-色满基、二氢-1H-色满基、二氢-2H-硫代色满基、二氢-1H-硫代色满基、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二
Figure BDA0000140226810000107
烷基等。亚烷基的实例包括具有1至10个碳原子的亚烷基，其具体实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基等。脂族杂环基-烷基的具体实例包括5，6-二氢-2H-吡啶基甲基、5，6-二氢-2H-吡啶基乙基、四氢-2H-吡喃基甲基、5，6-二氢-2H-吡喃基甲基、5，6-二氢-2H-吡喃基乙基、吗啉甲基、吗啉乙基、哌嗪基甲基、唑烷基甲基等。
卤素是指氟、氯、溴和碘各原子。
在本发明中使用的化合物(I)或其药学上可接受的盐优选为在各种腺苷受体亚型(例如腺苷A1、A2A、A2B和A3受体)中对腺苷A2A受体具有强拮抗活性的化合物。
因此，本发明中的化合物(I)或其药学上可接受的盐优选是对腺苷A2A受体具有强亲和性的化合物。例如，化合物优选是在下面提到的试验例1中显示的腺苷A2A受体结合试验中，在3×10-8mol/L的试验化合物浓度下具有50％以上抑制活性的化合物，更优选是在1×10-8mol/L的试验化合物浓度下具有50％或以上抑制活性的化合物，更加优选是在3×10-9mol/L的试验化合物浓度下具有50％以上抑制活性的化合物，还更优选是在1×10-9mol/L的试验化合物浓度下具有50％或以上抑制活性的化合物。此外，化合物优选是在通过试验获得的抑制常数(Ki值)中具有30nmol/L以下的抑制活性的化合物，更优选是具有10nmol/L以下的抑制活性的化合物，更加优选是具有3nmol/L以下的抑制活性的化合物，还更优选是具有1nmol/L以下的抑制活性的化合物。
此外，在本发明中使用的化合物(I)或其药学上可接受的盐优选是在各种腺苷受体亚型中对腺苷A2A受体具有选择性亲和性的化合物。例如，优选是对腺苷A2A受体的亲和性比对腺苷A1受体的亲和性更高的化合物。例如具体来说，化合物优选是与对腺苷A1受体的亲和性相比(例如通过Ki值进行比较)，对腺苷A2A受体的亲和性在5倍以上、更优选10倍以上、更加优选50倍以上、还更优选高100倍以上、最优选500倍以上的化合物。
亲和性可以按照常规方法来测定，例如按照下面提到的试验例1的方法或在文献中描述的方法[例如Naunyn Schmiedebergs ArchPharmacol.，355(1)，p.59(1987)；Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.355(2)，p.204(1987)；Br.J.Pharmacol.117(8)，p.1645(1996)等]。
更具体来说，化合物(I)优选是这样的化合物：其中R1是任选被选自卤素、被C1-6烷氧基或吗啉代任选取代的C1-6烷基、C1-6烷酰基、乙烯基和C1-6烷氧基中的1至3个取代基取代的苯基；任选被选自卤素、被C1-6烷氧基或吗啉代任选取代的C1-6烷基、C1-6烷酰基、乙烯基和C1-6烷氧基中的1至3个取代基取代的吡啶基；任选被选自卤素、被C1-6烷氧基或吗啉代任选取代的C1-6烷基、C1-6烷酰基、乙烯基和C1-6烷氧基中的1至3个取代基取代的嘧啶基；任选被选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的1至3个取代基取代的5，6-二氢-2H-吡啶基甲基；2，3，4，5-四氢吡喃基氧基；吡咯基；吲哚基；
Figure BDA0000140226810000121
唑并吡啶基；喹啉基；1H-3，4-二氢吡喃并吡啶基；1H-3，4-二氢噻喃并吡啶基；环戊二烯并吡啶基；或吡啶基甲基，
更优选是这样的化合物：其中R1是任选被选自氟原子、氯原子、甲基和甲氧基中的1至3个取代基取代的苯基；任选被选自氟原子、氯原子、甲基和甲氧基中的1至3个取代基取代的吡啶基；任选被选自氟原子、氯原子、甲基和甲氧基中的1至3个取代基取代的嘧啶基；任选被选自氟原子、氯原子、甲基和甲氧基中的1至3个取代基取代的5，6-二氢-2H-吡啶基甲基；或2，3，4，5-四氢吡喃基氧基，
还更优选是这样的化合物：其中R1是被选自氯原子、甲基和甲氧基中的1至3个取代基取代的吡啶基；被选自氯原子、甲基和甲氧基中的1至3个取代基取代的嘧啶基，5，6-二氢-2H-吡啶基甲基；或2，3，4，5-四氢吡喃基氧基。例如，更具体来说，化合物(I)优选是例如下列式(IA)-(IAA)等的化合物。
化合物(I)的药学上可接受的盐包括例如药学上可接受的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。化合物(I)的药学上可接受的酸加成盐包括例如无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐，有机酸盐例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐和甲磺酸盐等。药学上可接受的金属盐的实例包括碱金属盐例如钠盐和钾盐，碱土金属盐例如镁盐和钙盐，铝盐，锌盐等。药学上可接受的铵盐的实例包括铵盐、四甲基铵等的盐。药学上可接受的有机胺加成盐的实例包括吗啉、哌啶等的加成盐。药学上可接受的氨基酸加成盐的实例包括赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。
化合物(I)可以按照已知方法、例如在WO 2005/063743等中描述的方法来生产。
Figure BDA0000140226810000141
其中R1和R2如上所定义，并且X表示氯原子、溴原子等。
具体来说，正如在上面提到的式中所显示的，例如，可以通过在溶剂例如甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、吡啶、水或其混合溶剂等中，优选在1至5当量的缩合剂例如1，3-二环己烷碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)盐酸盐等存在下，并且如果需要，在优选1至5当量1-羟基苯并***(HOBt)一水合物、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等的存在下，在-20℃至所使用的溶剂的沸点之间的温度下将WO 2005/063743中所述的化合物(Ia)与优选0.5至5当量的化合物(Ib)反应5min至72hr，来制造化合物(I)。
或者，也可以通过例如没有溶剂或在溶剂例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、THF、DMF、DMA、吡啶等中，并且如果需要，在优选1至10当量的碱例如碳酸钾、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等存在下，在-20℃至150℃之间的温度下，将WO 2005/063743中所述的化合物(Ia)与优选1至10当量的化合物(Ic)反应5min至72hr，来制造化合物(I)。
化合物(I)可以作为立体异构体例如几何异构体或光学异构体或互变异构体存在。任何可能的异构体及其混合物，包括上面提到的，都可用于本发明的治疗和/或预防焦虑障碍的药剂。
为了获得化合物(I)的盐，当化合物(I)以盐的形式获得时，它可以照原样纯化。此外，当化合物以游离形式获得时，可以将化合物(I)溶解或悬浮在适合溶剂中，然后通过添加酸或碱来形成盐。然后可以对得到的盐进行分离和纯化。
化合物(I)或其药学上可接受的盐可以采用与水或各种溶剂的加成物的形式存在。这样的加成物也可用于本发明的治疗和/或预防焦虑障碍的药剂。
现在将通过实验例具体解释代表性化合物(I)的药理作用。
试验例1：腺苷受体结合作用
(1)腺苷A2A受体结合试验
试验可以按照例如Varani等描述的方法来执行(British Journal ofPharmacology，117，p.1693(1996))。
具体来说，例如，将人类重组腺苷A2A受体在HEK-293细胞中表达。收集受体表达细胞的细胞膜，并制备细胞膜悬液。在用三(羟甲基)-氨基甲烷盐酸(Tris HCl)缓冲液稀释后，向细胞膜悬液加入氚标记的2-[p-(2-羧乙基)苯乙基氨基]-5’-(N-乙基甲酰胺基)腺苷(3H-CGS21680：50mmol/L)和试验化合物溶液(试验化合物的二甲基亚砜溶液)，以结合受体。在反应后，使用玻璃纤维滤纸对混合物进行快速吸滤，并测量玻璃纤维滤纸的放射活性。通过这种方式，可以测定试验化合物对人类腺苷A2A受体结合(3H-CGS21680结合)的抑制率。
试验也可以按照Bruns等的方法来执行(Molecular Pharmacology，Vol.29，p.331，1986)。
具体来说，例如，使用Polytron匀浆器将大鼠纹状体悬浮在50mL冰冷的Tris HCl缓冲液(50mmol/L，pH 7.7)中，并将悬液进行离心。通过向得到的沉淀物加入Tris HCl缓冲液(50mmol/L)将其重悬浮，然后以同样方式离心。将得到的最终沉淀物悬浮在Tris HCl缓冲液(50mmol/L)[含氯化镁(10mmol/L)和腺苷脱氨酶(0.02单位/mg组织)]中，以制备组织浓度为5mg(湿重)/mL的悬液。加入氚标记的CGS-21680(终浓度为6.0mmol/L)和试验化合物溶液(用Tris HCl缓冲液稀释的试验化合物的二甲基亚砜溶液)。将混合物在25℃静置120分钟，随后使用玻璃纤维滤纸快速吸滤，然后立即用冰冷的Tris HCl缓冲液(50mmol/L)清洗。然后将玻璃纤维滤纸置于小瓶中，并加入MicroScinti(PKI)。然后使用TopCount(PerkinElmer)测量放射活性，由此可以测定试验化合物对大鼠腺苷A2A受体结合(3H-CGS21680结合)的抑制率。
抑制率可以通过下列方程计算。
[方程1]
在方程中，总结合量是指在不存在试验化合物情况下3H-CGS21680结合的放射活性。非特异性结合量是指在50μmol/L 5’-N-乙基甲酰胺基腺苷(NECA)或100μmol/L环戊基腺苷(CPA)存在下3H-CGS21680结合的放射活性。药物存在下的结合量是指在试验化合物存在下3H-CGS21680结合的放射活性。
在上述试验中，可以通过适当调整试验化合物的浓度来计算不同浓度的试验化合物或其药学上可接受的盐对腺苷A2A受体的抑制率，以及试验化合物抑制50％的结合(IC50)时的试验化合物浓度。
可以按照下列方程计算试验化合物对腺苷A2A受体结合的抑制常数(Ki值)。
[方程2]
Ki＝IC50/(1+L/Kd)
在方程中，L表示在试验中使用的3H-CGS21680浓度，Kd是在试验中使用的3H-CGS21680的解离常数。
可以使用3H-5-氨基-7-(2-苯基乙基)-2-(2-呋喃基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-***并[1，5-c]嘧啶(3H-SCH58261)等代替3H-CGS21680。
(2)腺苷A1受体结合试验
试验化合物对腺苷A1受体的抑制常数(Ki值)，可以用与(1)中相同的方式，使用下面的材料来计算。
具体来说，例如，使用表达人类A1受体的CHO细胞膜，并使用例如氚标记的1，3-二丙基-8-环戊基黄嘌呤(3H-DPCPX)作为标记化合物。非特异性结合量可以通过测量在例如100μmol/L(-)-N6-2-苯基异丙基腺苷(R(-)-PIA)存在下3H-DPCPX结合的放射活性来测定。通过这种方式可以证实试验化合物对人类腺苷A1受体的亲和性。
或者，可以使用例如表达大鼠A1受体的细胞膜(PerkinElmer)，并使用例如氚标记的N6-环己基腺苷(3H-CHA)作为标记化合物。为了测量非特异性结合量，在例如10μmol/L DPCPX存在下测量3H-CHA结合的放射活性，并可以证实试验化合物对大鼠腺苷A1受体的亲和性。
通过上述试验(1)和(2)，可以证实在本发明中使用的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐对腺苷A2A受体的选择性亲和性。
(3)化合物(I)或其药学上可接受的盐对腺苷受体的亲和性
化合物(I)或其药学上可接受的盐对腺苷A1受体和腺苷A2A受体的亲和性的一些实例显示如下。注意，下面的试验结果是由MDSPharma Services Inc.按照上述方法所测量到的结果。
[表1]对腺苷受体的亲和性
Figure BDA0000140226810000181
*100nmol/L化合物的抑制率
上面提到的试验证实了化合物(I)对腺苷A2A受体显示出选择性亲和性。
试验例2腺苷受体结合活性(2)
以与上面提到的试验例1中相同的方式，证实了化合物(IE)-(IAA)对腺苷受体的亲和性(试验结果是由Ricerca Biosciences，LLC按照上述方法测量到的结果)。
[表2]对腺苷受体的亲和性
Figure BDA0000140226810000191
*100nmol/L化合物的抑制率
从上面的试验，证实了化合物(I)对腺苷A2A受体显示出选择性亲和性。
试验例3：化合物(I)或其药学上可接受的盐对小鼠的大理石埋藏行为的影响
已知该试验是用于抗焦虑要的试验***之一(FoliaPharmacologica Japonica，126，p.94(2005))。大理石埋藏行为是小鼠在上面放置有大理石的摊平的垫料中埋藏大理石的行为，并且受到选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的抑制，但不伴有运动抑制。因为小鼠试图将无害的大理石掩盖并埋藏在平摊的垫料中的行为明显类似于患有强迫症的患者尽管意识到不合理但仍重复的强迫行为，并且还因为SSRI作为强迫症的治疗药物有效以及其他原因，大理石埋藏行为获得了作为强迫症的动物模型的地位。
在本研究中使用了雄性ICR小鼠(体重27.6至42.9g；日本株式会社)。在口服施用介质[含有浓度为0.5w/v％的甲基纤维素(MC)的注射用水(大塚制药工场)；0.5w/v％MC溶液；对照组]或试验化合物(通过悬浮在0.5w/v％MC溶液中来制备，以获得每10g小鼠体重0.1mL的给药浓度；药物组)后一小时，将每只小鼠放置在笼中，在笼中在垫料的表面上(距笼子底部最高5cm)同等地放置了25颗大理石(直径18mm)。在30分钟后，对一半以上被埋藏在垫料中的大理石的数量进行计数。计数在不知情条件下执行。
药物的效果被表示成实际测量到的被埋藏的大理石数量以及通过下列方程计算的抑制率。
[方程3]
Figure BDA0000140226810000201
当化合物(IC)以3mg/kg的剂量施用时，小鼠的大理石埋藏行为被显著抑制(抑制率：73.7％)。
因为化合物(IC)在上述试验中显示出抑制效应，因此认为对腺苷A2A受体具有选择性亲和性的化合物(I)可用于治疗和/或预防焦虑障碍，包括强迫症。
试验例4：化合物(I)或其药学上可接受的盐在大鼠社会相互作用(socialinteraction)中的作用
将两只体重几乎相等的分开饲养的大鼠放在同一个测量笼中，并检查两只大鼠表现出的社会相互作用例如嗅闻、跟随和梳理体毛行为。已知这些社会相互作用随着施用现有抗焦虑剂而增加。该试验被认为是社交恐怖症或广泛性焦虑症的动物模型，因为据认为两只大鼠之间对立的社会环境引起紧张状态(Eur.J.Pharmacol.，408，p.41(2000))。
在该研究中使用雄性SD大鼠(体重201.8至285.6g；日本CharlesRiver Japan株式会社)。在行为评估当天，从开始实验前4小时，使动物适应试验环境。口服施用介质(0.5w/v％MC溶液)或试验化合物(制成在0.5w/v％MC溶液中的悬浮，以获得每100g大鼠体重0.5mL的给药浓度)后60分钟，允许两只大鼠在丙烯酸箱子(50x 50x 50cm)中彼此碰面。在碰面后立即使用计时表测量在10分钟监测期间的社会相互作用行为(嗅闻、跟随和梳理体毛等)的总时间(大鼠间相互作用时间)。
当化合物(IC)以0.3mg/kg的剂量施用时，大鼠间相互作用时间显著增加(119.3±9.0秒相比于介质处理的85.2±7.6秒，P＝0.01545，Dunnett检验)。自发性活动也显著增加(12922.7±646.8计次相比于介质处理的8635.3±506.4计次，P＜0.001，Dunnett检验)。
因为化合物(IC)在上述试验中显示出效应，因此认为对腺苷A2A受体具有选择性亲和性的化合物(I)可用于治疗和/或预防焦虑障碍，包括社交恐怖症和/或广泛性焦虑症。
试验例5：在大鼠社会相互作用试验中化合物(I)或其药学上可接受的盐对药物诱导的焦虑样行为的效应
使用试验例4的方法，检查了化合物对施用致焦虑物质所诱导的焦虑的效应。育亨宾(肾上腺素α2受体拮抗剂)是已知的致焦虑物质之一。据认为，伴随α2受体拮抗作用的蓝斑核活动亢进对育亨宾的焦虑诱导作用有贡献。据报道，向健康人施用育亨宾所发生的焦虑症状与恐慌症类似，在恐慌症中蓝斑核活动异常被认为极大地参与其病理生理学。因此，育亨宾诱导的焦虑被认为是良好地反映出伴有蓝斑核活动异常的焦虑症状(例如恐慌症)的模型。
同时，间氯苯基哌嗪盐酸盐(mCPP)是具有5-HT2受体刺激作用的致焦虑物质。据报道，mCPP在健康人中诱导焦虑症状并在人类中加重广泛性焦虑症的症状。mCPP诱导的焦虑响应是良好地反映出尤其是通过5-HT2受体的异常信号传导所引起的焦虑(例如广泛性焦虑症)的实验模型。
首先，检查对育亨宾诱导的焦虑的效应。
在测量前30分钟接受施用介质(0.5w/v％MC溶液)的组中，观察到的大鼠间相互作用时间的平均值是90.6±7.1秒。相反，在测量前30分钟接受施用育亨宾(通过溶解在0.5w/v％MC溶液中来制备，以获得每100g大鼠体重0.25mL的给药浓度，并以5mg/kg的剂量口服施用)的组中，大鼠间相互作用时间显著减少(57.6±3.4秒，P＝0.0010，Aspin-Welch检验)。当在育亨宾施用前30分钟以0.03mg/kg的剂量施用化合物(IC)(在0.5w/v％MC溶液中制备成悬液，以获得每100g大鼠体重0.25mL的给药浓度)时，显著改善了上述由育亨宾(5mg/kg)引起的相互作用时间减少(0.03mg/kg：90.3±5.0秒，P＝0.00019，Steel检验)。
接下来，检查对mCPP诱导的焦虑的效应。
在测量前30分钟接受施用介质(0.5w/v％MC溶液，以每100g大鼠体重0.25mL口服施用)的组中，观察到的大鼠间相互作用时间的平均值是83.4±5.1秒。相反，在测量前30分钟接受施用mCPP(通过溶解在0.5w/v％MC溶液中来制备，以获得每100g大鼠体重0.25mL的给药浓度，并以0.5mg/kg的剂量口服施用)的组中，大鼠间相互作用时间显著减少(32.5±3.6秒，P＜0.001，Student t检验)。当在mCPP施用前30分钟以0.3mg/kg的剂量施用化合物(IC)(在0.5w/v％MC溶液中制备的悬液，获得每100g大鼠体重0.25mL的给药浓度)时，显著改善了上述由mCPP(0.5mg/kg)引起的相互作用时间减少(0.3mg/kg：62.4±6.9秒，P＜0.001，Dunnett检验)。
因为化合物(IC)在上述试验中显示出效应，因此认为对腺苷A2A受体具有选择性亲和性的化合物(I)可用于治疗和/或预防药物诱导的焦虑障碍。此外，认为化合物(I)可用于治疗和/或预防焦虑障碍，包括恐慌症和广泛性焦虑症。
试验例6：在大鼠中化合物(I)或其药学上可接受的盐对Vogel冲突试验的效应
该试验要测量当被不给饮水的大鼠在每次该大鼠饮水时被施加电击情况下的饮水次数(饮水期间的电击次数)。在这种条件下，据认为大鼠被置于饮水动机(正面强化因素)与对接受电击的厌恶(负面强化因素，惩罚)之间的冲突状态下。当向大鼠施用抗焦虑药时，抑制了对惩罚性刺激的焦虑，并观察到试图获取正面强化刺激的行为。该试验被认为是广泛性焦虑症的动物模型(日本药理学会杂志，115，p.5(2005)；临床精神药理，9，p.2389(2006))。
在本研究中使用了雄性Wistar大鼠(体重148.4至211.7g；日本SLC株式会社)和操作性实验装置。实验仓室由隔音箱以及置于隔音箱中的试验笼(25×30×25cm)、电击发生器、控制器、舔舐传感器和PC分析***构成。试验笼在底面上具有20个条格栅，并在内壁上具有金属管嘴。允许大鼠通过喷嘴自由饮水。在试验笼中的底面格栅与金属管嘴之间施加微弱电流。通过舔舐(饮水)引起的电流传导由舔舐传感器检出并通过控制器由PC分析***进行测量。使用电击发生器在试验笼中的底面格栅与金属管嘴之间产生电流以对大鼠施加电击。使大鼠在试验笼中适应环境10分钟，然后转移到饲养笼中并不给水。在经过24小时后，将动物置于试验笼中，并允许其自由饮水5分钟(无电击)，再次转移到饲养笼并不给水。在经过24小时后，允许动物在试验笼中自由饮水5分钟(无电击的药物前期)。舔管嘴二十次被计数为一个饮水反应，并确定饮水频率(饮水计数)(前值)。在药物前期后60分钟时，口服施用介质(0.5w/v％MC溶液)或试验化合物(在0.5w/v％MC溶液中制备的悬液，获得了每100g大鼠体重0.5mL的给药浓度)，在施用后60分钟，将试验进行5分钟(使用电击的试验-惩罚期)。在试验-惩罚期中，在由大鼠饮水引起的每第20次舔舐后，在底面格栅与金属管嘴之间向动物发送0.16mA的电击，每次电击0.2秒(受罚饮水)。不饮水的动物被排除在评估之外，并且只将处于冲突状态下的动物的饮水计数进行平均和比较。
在试验-惩罚期中，与药物前期相比饮水计数被电击降低(药物前期：26.7±1.2次，介质处理组：6.1±0.8次)。当以0.03mg/kg的剂量施用化合物(IC)时，接受到的电击次数显著增加(12.7±1.7次，P＝0.003846，Steel检验)。
因为化合物(IC)在上述试验中显示出效应，因此认为对腺苷A2A受体具有选择性亲和性的化合物(I)可用于治疗和/或预防焦虑障碍，包括广泛性焦虑症。
试验例7：化合物(I)或其药学上可接受的盐对大鼠高架十字迷宫试验的效应
在该试验中，在啮齿动物的探索动力与对新的明亮开放空间(开放臂)的先天嫌恶之间产生冲突，因此，已报道具有抗焦虑活性的药物增加了在开放臂上滞留的时间和进入开放臂的次数，而致焦虑物质降低了这些参数(临床精神药理，9，p.2389(2006))。该试验被认为是广泛性焦虑症的动物模型(日本药理学会杂志，115，p.5(2005)；临床精神药理，9，p.2389(2006))。
在该研究中使用雄性SD大鼠(体重133.8至260.2g；日本CharlesRiver株式会社)。使用的装置中，从10平方厘米中央区域的同一条线上延伸出两条开放臂(50x10cm)与被高度40cm的壁包围的两条封闭臂(50x10cm)垂直交叉。在口服施用介质(0.5w/v％MC溶液)或试验化合物(在0.5w/v％MC溶液中制备的悬液，获得了每100g大鼠体重0.5mL的给药浓度)后60分钟，将每只大鼠置于高架十字迷宫的中央，使其头朝封闭臂，并立即开始观察其行为5分钟。使用放置在实验室天花板上的数字摄像机记录大鼠在迷宫上的行为。使用分析软件确定在开放臂、封闭臂和中央平台中滞留的时间和进入次数，以及移动距离。确定了监测期间在开放臂中滞留的时间、开放臂进入率(进入开放臂的次数与进入开放和封闭臂的总次数的比率)以及在迷宫上的总移动距离，以评估试验化合物的影响。
施用介质的大鼠在开放臂中滞留的时间、开放臂进入率以及在迷宫上的总移动距离分别为21.6±7.4秒、15.5±3.0％和2521.97±95.34cm。当以0.1mg/kg的剂量施用化合物(IC)时，显著增加了在开放臂中滞留的时间、开放臂进入率(滞留时间：61.6±10.9秒，P＝0.01687，进入率：33.4±6.3％，P＝0.04759，Steel检验)。化合物(IC)不影响在迷宫上的总移动距离(2414.83±102.13cm)。
因为化合物(IC)在上述试验中显示出效应，因此认为对腺苷A2A受体具有选择性亲和性的化合物(I)可用于治疗和/或预防焦虑障碍，包括广泛性焦虑症。
试验例8：化合物(I)或其药学上可接受的盐对大鼠条件性恐惧应激(CFS)试验的效应
在该试验中(日本药理学会杂志，113，p.113(1999))，由过去的厌恶经验引起的精神紧张对活生物体的影响，可以被测量为行为抑制(僵硬反应)或自主神经***活动亢进(呼吸频率和血压升高)。
在该研究中使用雄性SD大鼠(体重140.2至320.0g；日本CharlesRiver株式会社)和情境学习试验***。实验装置由由隔音箱以及置于隔音箱中的试验笼(20×20×25cm)、电击发生器、控制器、外部监测器和PC分析***构成。试验笼在底面上具有间隔为1cm的不锈钢条。使用专用程序的命令从电击发生器产生不规则的电流。隔音箱的内部装备有扬声器。使用专用程序的命令通过控制器产生65dB的蜂鸣音。使用置于隔音箱天花板上的CCD相机记录试验箱中的动物行为。持续至少2秒的不动状态被定义为僵硬。僵硬行为的百分率通过(僵硬时间/试验时间)×100来确定。在下面显示的条件下执行条件试验。将每只大鼠在笼子中放置5分钟，并总共接受6次(60、90、120、150、180和210秒)来自底面格栅的电击(0.3mA×5秒)。从每次电击前5秒开始产生10秒的蜂鸣音(10kHz，65dB)。
在下面显示的条件下执行记忆试验。在条件试验的第二天，在施用介质(0.5w/v％MC溶液)或试验化合物(在0.5w/v％MC溶液中制备的悬液，获得了每100g大鼠体重0.5mL的给药浓度)后60分钟，将大鼠置于试验笼中5分钟。按照与前一天相同的安排，只产生6次蜂鸣音并测量僵硬行为的持续时间。将5分钟的试验时间段分成从暴露于试验环境后即刻起至产生蜂鸣音的音前时间段(0至1分钟)、产生蜂鸣音期间的有音时间段(1至4分钟)和产生蜂鸣音之后的音后时间段(4至5分钟)。对这些时间段中僵硬行为的百分率进行比较。
以0.3mg/kg的剂量施用化合物(IC)显著降低了有音时间段中僵硬行为的百分率(介质处理组：90.2±2.6秒，化合物处理组：57.1±9.9秒，P＝0.02867，Steel检验)。此外，化合物(IC)还显著降低了音后时间段中僵硬行为的百分率(介质处理组：59.8±9.6秒，化合物处理组：23.4±8.1秒，P＝0.01559，Dunnett检验)。
因此，认为对腺苷A2A受体具有选择性亲和性的化合物(I)可用于治疗和/或预防焦虑障碍，包括精神紧张诱导的焦虑障碍(创伤后精神紧张性障碍)。
尽管化合物(I)或其药学上可接受的盐可以照原样单独施用，但通常优选以各种药物制剂的形式提供。这样的药物制剂可用于动物和人类。
本发明的药物制剂可以含有单独的化合物(I)或其药学上可接受的盐或其与任何其他治疗有效成分的混合物作为有效成分。此外，这些药物制剂通过将有效成分与一种或多种药学上可接受的载体(例如稀释剂、溶剂、赋形剂等)混合，然后对混合物使用制药技术领域公知的任何方法来制备。
对于施用途径来说，优选选择对治疗最有效的施用途径。施用途径的实例包括口服施用、和肠胃外施用例如静脉内或经皮施用等。
剂型的实例包括片剂、注射剂、外用制剂等。
适合于口服施用的剂型例如片剂，可以使用赋形剂例如乳糖、崩解剂例如淀粉、润滑剂例如硬脂酸镁或黏合剂例如羟丙基纤维素等来制备。
适合于肠胃外施用的剂型例如注射剂，可以通过使用稀释剂或溶剂例如盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物等来制备。
适合于外用制剂的剂型没有具体限制，并可以包括例如软膏、霜剂、搽剂、洗剂、糊剂、膏药、胶带等。例如，软膏、霜剂等可以通过例如将有效成分溶解或混合-分散在基料例如白凡士林等中来制造。
化合物(I)或其药学上可接受的盐的剂量和施用频率，随着施用形式、患者的年龄和体重、待治疗症状的性质和严重性等而变。对于一般的口服施用来说，将0.001-1000mg、优选0.05-100mg每天分一到几份施用于一位成年人。对于肠胃外施用例如静脉内施用等来说，一般将0.001-1000mg、优选0.01-100mg每天分一到几份施用于一位成年人。对于经皮施用来说，一般每天敷用一次到几次含有0.001-10％的化合物(I)或其药学上可接受的盐的外用制剂。然而，这些剂量和施用频率随上面提到的各种条件而变。
化合物(I)或其药学上可接受的盐与一种或多种其他药物组分的组合，也可以用作本发明的治疗和/或预防焦虑障碍的药剂。
组合使用的其他药物组分的实例包括其他具有抗焦虑作用的药物，例如色胺重摄取抑制剂如丁螺环酮、舍曲林、帕罗西汀、奈法唑酮、氟西汀等，GABA受体激动剂例如苯二氮
Figure BDA0000140226810000281
等(例如***、托非索泮、阿普***、氟托西泮等)，促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂例如匹伐加宾等，MAO抑制剂例如阿米舒必利等，等等。
当化合物(I)或其药学上可接受的盐与上面提到的其他药物组分组合使用时，化合物(I)或其药学上可接受的盐和其他药物组分可以作为单一制剂或作为多种制剂的组合施用于需要的患者，只要这些组分可以配制成制剂即可，并且两种以上制剂的组合是优选的。此外，当化合物(I)或其药学上可接受的盐与其他药物组分作为多种制剂的组合使用或施用时，这些制剂可以同时或以一定时间间隔分开使用或施用。
当化合物(I)或其药学上可接受的盐与其他药物组分作为多种制剂的组合施用时，例如，可分别配制含有化合物(I)或其药学上可接受的盐的第一组分(a)和含有其他药物组分的第二组分(b)，并制成药剂盒。使用药剂盒，每种组分可以用相同途径或不同途径、同时或以一定时间间隔分开施用于同一对象。
对于药剂盒来说，例如，使用包含内含物和两个以上容器(例如小瓶、袋子等)的药剂盒，所述容器的材料、形状等没有具体限制，只要容器不引起作为内含物的组分由于外部温度或光发生变性，也不引起容器的化学组分在储存期间溶出即可，并且所述容器具有能够使作为内含物的上述第一和第二组分通过分别的途径(例如管等)或相同途径施用的形式即可。其具体实例包括片剂药剂盒、注射剂药剂盒等。
下面通过实施例对本发明进行更详细描述。然而，应该指出，本发明的范围不受下列实施例的限制。
实施例1
按照常规方式制备了具有下列配制组成的片剂。将化合物(IA)(40g)、乳糖(286.8g)和土豆淀粉(60g)混合，然后向其加入羟丙基纤维素(120g)的10％水溶液。按照常规方式将得到的混合物捏和、成粒并干燥，以形成制片用颗粒。在向其添加1.2g硬脂酸镁并随后混合后，使用冲头直径为8mm的制片机(RT-15型；菊水社制)对混合物进行冲压，以获得片剂(每片含20mg有效成分)。
[表3]
配制组成
Figure BDA0000140226810000291
实施例2
以与实施例1中相同的方式制备了具有下列组成的片剂。
[表4]
配制组成
Figure BDA0000140226810000292
实施例3
以与实施例1中相同的方式制备了具有下列组成的片剂。
[表5]
配制组成
Figure BDA0000140226810000301
实施例4
按照常规方式制备具有下列配制组成的注射剂。向注射用蒸馏水加入化合物(IA)(1g)，然后混合。在通过向混合物加入盐酸和氢氧化钠水溶液以将其pH调整至7后，用注射用蒸馏水将总体积调整至1,000mL。将得到的混合物以2-mL一份无菌装入玻璃小瓶中，以获得注射剂(每小瓶含2mg有效成分)。
[表6]
配制组成
实施例5
以与实施例4中相同的方式，制备了具有下列组成的注射剂。
[表7]
配制组成
Figure BDA0000140226810000311
实施例6
以与实施例4中相同的方式，制备了具有下列组成的注射剂。
[表8]
配制组成
Figure BDA0000140226810000312
参考例1
按照WO2005/063743中描述的方法获得化合物(IA)-(ID)。
参考例2
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基)-6-乙烯基吡啶-3-甲酰胺(化合物(IE))
步骤1将6-氯烟酸甲酯(1.51g，8.79mmol)溶解在DMF(35mL)中，加入乙烯基三丁基锡(3.32mL，11.4mmol)、二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(206mg，0.262mmol)和氯化锂(554mg，13.1mmol)，并将混合物在100℃搅拌2hr。将混合物冷却至室温，并向其加入氟化钾水溶液。将混合物通过C-盐进行过滤，并将残渣用乙酸乙酯洗涤。向获得的滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将获得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30)，得到作为无色透明油的6-乙烯基烟酸甲酯(1.22g，85％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：3.95(s，3H)，5.63(dd，J＝1.1，10.8Hz，1H)，6.35(dd，J＝1.1，17.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝10.8，17.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，1H)，8.25(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，9.15-9.18(m，1H)。
步骤2将上一步获得的6-乙烯基烟酸甲酯(491mg，2.97mmol)溶解在50％甲醇水溶液(8mL)中。向其加入一水氢氧化锂(276mg，6.57mmol)，并将混合物在室温下搅拌1hr。将混合物冷却至0℃，然后加入3mol/L盐酸(3mL)，并通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的6-乙烯基烟酸(309mg，70％)。
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：5.61(dd，J＝1.5，10.8Hz，1H)，6.37(dd，J＝1.5，17.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝10.8，17.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，9.01(d，J＝2.2Hz，1H)，13.35(brs，1H)。
步骤3将WO2005/063743中所描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(301mg，1.08mmol)溶解在DMF(1.5mL)中，向其加入EDC盐酸盐(412mg，2.15mmol)、DMAP(66mg，0.54mmol)和6-乙烯基烟酸(306mg，1.65mmol)，并将混合物在50℃搅拌5hr。使混合物冷却至室温，向其加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将获得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)，并从乙醇-水重结晶，得到作为白色结晶的化合物(IE)(1.22g，85％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.11-3.25(m，1H)，3.51(ddd，J＝3.1，11.4，11.4Hz，2H)，4.02-4.11(m，2H)，5.71(dd，J＝0.8，10.7Hz，1H)，6.43(dd，J＝0.8，17.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝1.7，3.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝10.7，17.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝0.5，1.7Hz，1H)，7.84(d，J＝3.8Hz，1H)，8.21(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，9.13(d，J＝2.4Hz，1H)，9.84(brs，1H)。ESIMS m/z：[M+H]+410。
参考例3
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-(吡啶-3-基)乙酰胺(化合物(IF))
将WO2005/063743中所描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(105mg，0.377mmol)溶解在DMF(2.0mL)中，向其加入EDC盐酸盐(421mg，2.20mmol)、一水HOBt(340mg，2.21mmol)和3-吡啶基乙酸盐酸盐(370mg，2.14mmol)，并将混合物在80℃搅拌过夜。使混合物冷却至室温，向其加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下浓缩。将获得的固体通过硅胶柱层析进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)，并从乙醇-水重结晶，得到作为白色结晶的化合物(IF)(112mg，75％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.05-3.16(m，1H)，3.45(ddd，J＝2.8，11.4，11.4Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.97-4.06(m，2H)，6.54(dd，J＝1.8，3.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.62-7.68(m，2H)，8.55-8.64(m，2H)，9.21(s，1H).APCIMS m/z：[M+H]+ 398。
参考例4
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物(IG))
以与参考例3中相同的方式，从WO2005/063743中所描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(100mg，0.360mmol)以及吡咯-2-羧酸(240mg，2.18mmol)获得作为浅棕色结晶的化合物(IG)(86.0mg，65％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.08-3.24(m，1H)，3.47(ddd，J＝2.7，11.5，11.5Hz，2H)，4.00-4.09(m，2H)，6.34-6.36(m，1H)，6.56(dd，J＝1.8，3.6Hz，1H)，6.86-6.88(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.55-7.57(m，1H)，7.71(dd，J＝0.7，3.7Hz，1H)，9.49(brs，1H)，9.65(brs，1H)。APCIMS m/z：[M+H]+372。
参考例5
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-1H-吲哚-4-甲酰胺(化合物(IH))
以与参考例3中相同的方式，从WO2005/063743中所描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(102mg，0.367mmol)以及吲哚-4-羧酸(331mg，2.05mmol)获得作为乳白色结晶的化合物(IH)(97.6mg，63％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.17-3.28(m，1H)，3.50(ddd，J＝3.0，11.2，11.2Hz，2H)，4.02-4.11(m，2H)，6.58(dd，J＝1.7，3.5Hz，1H)，7.23-7.36(m，2H)，7.43-7.48(m，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.67(dd，J＝4.2，7.7Hz，2H)，7.76(dd，J＝0.7，3.5Hz，1H)，8.46(brs，1H)，9.70(brs，1H)。APCIMS m/z：[M+H]+422。
参考例6
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)吡啶-4-甲酰胺(化合物(II))
步骤1将WO2005/063743中所描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(2.00g，7.19mmol)溶解在DMF(35mL)中，向其加入EDC盐酸盐(5.50g，28.6mmol)、一水HOBt(4.40g，28.8mmol)和通过WO03/043636中描述的方法获得的2-(氯甲基)异烟酸(4.93g，28.7mmol)，并将混合物在80℃搅拌过夜。使混合物冷却至室温，向其加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下浓缩。将获得的固体通过硅胶柱层析进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)，得到作为浅棕色固体的2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(700mg，23％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.84-1.97(m，4H)，3.12-3.23(m，1H)，3.46-3.57(m，2H)，4.02-4.11(m，2H)，4.75(s，2H)，6.52(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝3.6，0.7Hz，1H)，7.92-7.95(m，1H)，8.79(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)。
步骤2将在步骤1中获得的2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(70.0mg，0.162mmol)溶解在乙腈(2.0mL)中，然后向其加入吗啉(70.0μL，2.15mmol)，并将混合物在加热回流下搅拌1hr。使混合物冷却至室温，向其加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将获得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化(氯仿∶甲醇＝95∶5)并用己烷-乙酸乙酯重新浆化，得到作为浅棕色固体的化合物(II)(54.6mg，71％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，2.51-2.59(m，4H)，3.10-3.24(m，1H)，3.51(ddd，J＝3.0，11.3，11.3Hz，2H)，3.75-3.82(m，6H)，4.01-4.13(m，2H)，6.59(dd，J＝1.8，3.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝0.7，1.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.8，5.1Hz，1H)，7.84(dd，J＝0.7，3.6Hz，1H)，7.93-7.95(m，1H)，8.82(dd，J＝0.7，5.1Hz，1H)。ESIMS m/z：[M+H]+483。
参考例7
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-甲氧基甲基吡啶-4-甲酰胺(化合物(IJ))
在冰冷却下，将60％氢化钠(10.0mg，0.250mmol)溶解在DMF(1.0mL)中，向其缓慢逐滴加入甲醇(110μL，2.72mmol)，并将混合物在0℃搅拌10min。然后向其缓慢逐滴加入溶解在DMF(1.0mL)中的在参考例6的步骤1中获得的2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(81.0mg，0.189mmol)，并将混合物在室温搅拌5hr。向混合物加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将获得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)并从乙醇-水重结晶，得到作为白色结晶的化合物(IJ)(45.0mg，56％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.14-3.23(m，1H)，3.52(ddd，J＝3.0，11.2，11.2Hz，2H)，3.53(s，3H)，4.02-4.18(m，2H)，4.65(s，2H)，6.52(dd，J＝1.8，3.6Hz，1H)，7.50(d，J＝1.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.3，5.1Hz，1H)，7.79(d，J＝3.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.77(d，J＝5.1Hz，1H)，10.41(brs，1H)。APCIMS m/z：[M+H]+428。
参考例8
2-乙氧基甲基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(化合物(IK))
以与参考例7中相同的方式，从2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(80.0mg，0.185mmol)和乙醇(200μL，3.54mmol)获得作为白色结晶的化合物(IK)(47.0mg，57％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.80-2.01(m，4H)，3.11-3.28(m，1H)，3.51(ddd，J＝3.2，11.4，11.4Hz，2H)，3.72(q，J＝7.1Hz，2H)，4.00-4.12(m，2H)，4.73(s，2H)，6.58(dd，J＝1.7，3.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.72(dd，J＝1.7，5.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝0.7，3.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，8.80(d，J＝5.0Hz，1H)，9.95(brs，1H)。APCIMS m/z：[M+H]+442。
参考例9
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-异丙氧基甲基吡啶-4-甲酰胺(化合物(IL))
以与参考例7中相同的方式，从2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(80.1mg，0.185mmol)和2-丙醇(350μL，4.60mmol)获得作为白色结晶的化合物(IL)(30.2mg，36％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.31(d，J＝6.0Hz，6H)，1.80-2.01(m，4H)，3.15-3.22(m，1H)，3.51(ddd，J＝2.8，11.4，11.4Hz，2H)，3.78-3.86(qq，J＝6.0，6.0Hz，1H)，4.01-4.11(m，2H)，4.73(s，2H)，6.58(dd，J＝1.8，3.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝0.6，1.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.5，5.1Hz，1H)，7.85(dd，J＝0.4，3.5Hz，1H)，7.93(d，J＝0.6Hz，1H)，8.79(dd，J＝0.4，5.1Hz，1H)，9.91(brs，1H)。APCIMS m/z：[M+H]+456。
参考例10
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]呋喃并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物(IM))
将WO2005/063743中所描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(125mg，0.450mmol)溶解在DMF(2.2mL)中，向其加入EDC盐酸盐(173mg，0.900mmol)、一水HOBt(138mg，0.900mmol)和按照Tetrahedron Letters，vol.35，p.9355(1994)中所描述的方法获得的呋喃并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(147mg，0.900mmol)，并将混合物在50℃搅拌2hr，然后在70℃搅拌1h。向混合物加入EDC盐酸盐(173mg，0.900mmol)、一水HOBt(138mg，0.900mmol)和呋喃并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(147mg，0.900mmol)，并将混合物在70℃搅拌1.5hr。将混合物加入到水-饱和碳酸氢钠水溶液(1∶1)中，通过过滤收集沉淀的固体并干燥。将获得的固体通过硅胶柱层析进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)并从乙醇-水重结晶，得到化合物(IM)(81.2mg，43％)。
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：1.56-1.77(m，4H)，3.16-3.26(m，1H)，3.37-3.47(m，2H)，3.87-3.92(m，2H)，6.71(dd，J＝1.9，3.5Hz，1H)，7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝0.9，3.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝0.9，1.9Hz，1H)，8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H)，9.04(d，J＝2.4Hz，1H)。ESIMS m/z：[M+H]+424。
参考例11
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(化合物(IN))
以与参考例2的步骤3中相同的方式，从WO2005/063743中所描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(154mg，0.553mmol)以及2-吡啶基乙酸盐酸盐(196mg，1.13mmol)获得作为白色结晶的化合物(IN)(125mg，58％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.78-1.95(m，4H)，3.01-3.21(m，1H)，3.47(ddd，J＝2.6，11.4，11.4Hz，2H)，3.98-4.09(m，2H)，4.03(s，2H)，6.57(dd，J＝1.8，3.6Hz，1H)，7.25-7.34(m，2H)，7.59(dd，J＝0.7，1.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝0.7，3.5Hz，1H)，7.74(ddd，J＝1.8，7.7，7.7Hz，1H)，8.69-8.73(m，1H)，12.09(brs，1H)。APCIMS m/z：[M+H]+398。
参考例12
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(化合物(IO))
以与参考例2的步骤3中相同的方式，从WO2005/063743中所描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(150mg，0.539mmol)以及6-甲氧基烟酸(101mg，0.659mmol)获得作为白色结晶的化合物(IO)(121mg，54％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.10-3.25(m，1H)，3.51(ddd，J＝2.9，11.4，11.4Hz，2H)，4.02-4.11(m，2H)，4.04(s，3H)，6.55(dd，J＝1.7，3.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53-7.57(m，1H)，7.83(dd，J＝0.6，3.5Hz，1H)，8.10(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，8.77(dd，J＝0.6，2.6Hz，1H)，9.93(brs，1H)。APCIMS m/z：[M+H]+414。
参考例13
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]喹啉-3-甲酰胺(化合物(IP))
以与参考例2的步骤3中相同的方式，从WO2005/063743中所描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(151mg，0.543mmol)以及喹啉-3-羧酸(142mg，0.820mmol)获得作为浅黄色结晶的化合物(IP)(178mg，76％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，3.52(ddd，J＝2.9，11.4，11.4Hz，2H)，4.06-4.10(m，2H)，6.47(dd，J＝1.7，3.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝0.7，1.6Hz，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.87-7.95(m，2H)，8.20(dd，J＝0.9，8.4Hz，1H)，8.71(d，J＝1.8Hz，1H)，9.43(d，J＝2.4Hz，1H)，10.55(s，1H)。APCIMS m/z：[M+H]+434。
参考例14
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-5，6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物(IQ))
步骤1将通过J.Heterocyclic Chem.，vol.24，p.351(1987)中描述的方法获得的5，6-二甲基吡啶-3-腈(502mg，3.79mmol)悬浮在70％乙醇水溶液(4.5mL)中，向其加入氢氧化钠(444mg，11.1mmol)，并将混合物在加热回流下搅拌3hr。将混合物冰冷却至0℃，并向其加入6mol/L盐酸(1.9mL)。将混合物在减压下浓缩，并将获得的残渣悬浮在氯仿-甲醇中。通过过滤除去无机盐，并将获得的滤液在减压下浓缩，得到作为浅粉色固体的5，6二甲基吡啶-3-羧酸(569mg，99％)。
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：2.23(s，3H)，2.39(s，3H)，7.83(d，J＝1.7Hz，1H)，8.64(d，J＝1.7Hz，1H)。
步骤2以与参考例2的步骤3中相同的方式，从WO2005/063743中所描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(151mg，0.550mmol)和如上获得的5，6-二甲基吡啶-3-羧酸(166mg，1.10mmol)获得作为白色结晶的化合物(IQ)(112mg，49％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，2.34(s，3H)，2.59(s，3H)，3.12-3.23(m，1H)，3.51(ddd，J＝2.9，11.3，11.3Hz，2H)，4.04-4.09(m，2H)，6.49(dd，J＝2.0，3.6Hz，1H)，7.47(d，J＝1.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝0.5，3.5Hz，1H)，7.89(d，J＝1.7Hz，1H)，8.86(d，J＝2.0Hz，1H)。ESIMS m/z：[M+H]+412。
参考例15
5-乙基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物(IR))
以与参考例2的步骤3相同的方式，从WO2005/063743中所描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(151mg，0.543mmol)以及5-乙基烟酸(128mg，0.814mmol)获得作为白色结晶的化合物(IR)(145mg，65％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，1.83-2.01(m，4H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，3.11-3.26(m，1H)，3.51(ddd，J＝2.9，11.4，11.4Hz，2H)，4.01-4.11(m，2H)，6.54(dd，J＝1.8，3.6Hz，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.80(dd，J＝0.7，3.6Hz，1H)，8.03-8.06(m，1H)，8.70(d，J＝2.0Hz，1H)，8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，10.24(brs，1H)。ESIMS m/z：[M+H]+412。
参考例16
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物(IS))
步骤1将氢化钠(2.06g，51.5mmol)悬浮在二***(40mL)，在-5℃下向其缓慢加入甲醇(2.1mL，51.8mmol)。向混合物加入乙醇(6mL)，将混合物在室温下搅拌5min，并冷却至0℃。向其缓慢加入四氢-4H-吡喃-4-酮(4.61mL，49.9mmo)和甲酸乙酯(4.11mL，51.1mmol)的混合物。将混合物在室温搅拌2hr，并将得到的产物用水(30mL)萃取(水性溶液A)。
然后，向上面提到的水性溶液A加入哌啶-乙酸水溶液和2-氰基乙酰胺(4.62g，54.9mmol)，所述哌啶-乙酸水溶液通过将乙酸(1.5mL)溶解在水(3.5mL)中并向其加入哌啶(2.6mL)来制备，并将混合物在加热回流下搅拌4hr。向混合物加入乙酸(3.6mL)，并在冷却至0℃后，通过过滤收集沉淀的固体，以得到作为白色固体的2-氧-1，5，7，8-四氢-2H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(1.72g，20％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：2.89(t，J＝5.6Hz，2H)，3.99(t，J＝5.6Hz，2H)，4.54(s，2H)，7.59(s，1H)。APCIMS m/z：[M-H]-175。
步骤2将在步骤1中获得的2-氧-1，5，7，8-四氢-2H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(2.50g，14.4mmol)溶解在磷酰氯(20mL)中，并将混合物在加热回流下搅拌4hr。将混合物冷却至室温，并缓慢添加到0℃的饱和碳酸氢钠水溶液中，然后将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水萃取，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将获得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)，得到作为白色固体的2-氯-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(1.85g，66％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：3.07(t，J＝5.8Hz，2H)，4.07(t，J＝5.8Hz，2H)，4.75-4.76(m，2H)，7.63(s，1H)。
步骤3将在步骤2中获得的2-氯-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(1.77g，9.09mmol)溶解在乙醇(30mL)中，向其加入乙酸(9mL)和锌(2.60g)，并将混合物在加热回流下搅拌4hr。将混合物冷却至室温，然后通过C-盐进行过滤，并将滤液在减压下浓缩。向获得的残渣加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将获得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)，得到作为白色固体的7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(1.06g，73％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：3.10(t，J＝5.8Hz，2H)，4.10(t，J＝5.8Hz，2H)，4.79(s，2H)，7.59(d，J＝1.7Hz，1H)，8.71(d，J＝1.7Hz，1H)。APCIMS m/z：[M+H]+161。
步骤4以与参考例14的步骤1相同的方式，从如上获得的7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(609mg，3.80mmol)获得作为白色固体的7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-羧酸(318mg，47％)。
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：2.86(t，J＝5.8Hz，2H)，3.95(t，J＝5.8Hz，2H)，4.70(s，2H)，7.80(d，J＝1.7Hz，1H)，8.76(d，J＝1.7Hz，1H)。ESIMS m/z：[M-H]-178。.
步骤5以与参考例2的步骤3中相同的方式，从WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(152mg，0.546mmol)和如上获得的7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-b]吡啶-3-羧酸(432mg，2.00mmol)获得作为白色结晶的化合物(IS)(178mg，74％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.10(t，J＝5.6Hz，2H)，3.13-3.24(m，1H)，3.51(ddd，J＝2.8，11.4，11.4Hz，2H)，4.03-4.14(m，4H)，4.79(s，2H)，6.50(dd，J＝1.7，3.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝0.6，1.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝0.6，3.6Hz，1H)，7.82(d，J＝2.2Hz，1H)，8.94(d，J＝2.2Hz，1H)，10.58(s，1H)。ESIMS m/z：[M+H]+440。
参考例17
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲酰胺(化合物(IT))
步骤1将通过J.Heterocyclic Chem.，vol.24，p.351(1987)中描述的方法获得的6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-腈(901mg，6.25mmol)悬浮在6mol/L盐酸(9mL)中，并将混合物在加热回流下搅拌5hr。将混合物冰冷却至0℃，并通过过滤收集沉淀的固体，得到作为浅棕色固体的6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-羧酸盐酸盐(543mg，44％)。
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：2.16(tt，J＝7.4，7.8Hz，2H)，3.02(t，J＝7.4Hz，2H)，3.10(t，J＝7.8Hz，2H)，8.34(s，1H)，8.92(s，1H)。
步骤2以与参考例2的步骤3中相同的方式，从WO2005/063743中所描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(152mg，0.546mmol)和如上获得的6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-羧酸盐酸盐(165mg，0.827mmol)，获得作为白色结晶的化合物(IT)(134mg，58％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.78-2.01(m，4H)，2.16-2.28(m，2H)，3.01(t，J＝7.6Hz，2H)，3.10(t，J＝7.7Hz，2H)，3.11-3.25(m，1H)，3.51(ddd，J＝3.0，11.4，11.4Hz，2H)，4.00-4.10(m，2H)，6.52(dd，J＝1.8，3.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝0.7，3.6Hz，1H)，7.95-8.00(m，1H)，8.87-8.91(m，1H)，10.20(brs，1H)。ESIMS m/z：[M+H]+424。
参考例18
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物(IU))
以与参考例3中相同的方式，从WO2005/063743中所描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(102mg，0.366mmol)和吲哚-2-羧酸(350mg，2.17mmol)获得作为浅棕色结晶的化合物(IU)(97.5mg，63％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，3.10-3.24(m，1H)，3.50(ddd，J＝2.7，11.5，11.5Hz，2H)，4.01-4.11(m，2H)，6.59(dd，J＝1.7，3.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝0.9，2.2Hz，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.60(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.72-7.77(m，1H)，7.83(dd，J＝0.7，3.5Hz，1H)，9.21(brs，1H)，9.66(brs，1H)。APCIMSm/z：[M+H]+ 422。
参考例19
6-乙基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物(IV))
将在参考例2中获得的化合物(IE)(90.0mg，0.220mmol)在氩气气氛下溶解在乙醇(10mL)中，向其加入10％钯碳(10％-Pd/C；含水)(88.9mg)，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌过夜。将混合物通过C-盐过滤，并将滤液在减压下浓缩。将获得的残渣通过制备型薄层层析进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝30∶70)，并从乙醇-水重结晶，得到作为白色结晶的化合物(IV)(70.0mg，77％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，1.80-2.01(m，4H)，2.94(q，J＝7.6Hz，2H)，3.11-3.27(m，1H)，3.51(ddd，J＝3.0，11.3，11.3Hz，2H)，3.99-4.13(m，2H)，6.54(dd，J＝1.7，3.5Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝0.7，3.6Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，9.08(d，J＝2.2Hz，1H)，10.13(brs，1H)。ESIMSm/z：[M+H]+412。
参考例20
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-丙基吡啶-3-甲酰胺(化合物(IW))
步骤1以与参考例2的步骤1相同的方式，从6-氯烟酸甲酯(862mg，6.48mmol)和烯丙基三丁基锡(2.20mL，7.09mmol)获得作为无色油的6-(1-丙烯基)烟酸甲酯(327mg，37％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.97(dd，J＝1.7，6.8Hz，3H)，3.95(s，3H)，6.55(dq，J＝1.7，15.7Hz，1H)，6.92(dq，J＝6.8，15.7Hz，1H)，7.25-7.30(m，1H)，8.19(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，9.11(dd，J＝0.5，2.2Hz，1H)。
步骤2以与参考例的步骤2中相同的方式，从上面获得的6-(1-丙烯基)烟酸甲酯(326mg，1.84mmol)获得作为乳白色结晶的6-(1-丙烯基)烟酸(251mg，84％)。
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：1.91(dd，J＝1.8，6.8Hz，3H)，6.58(dq，J＝1.8，15.5Hz，1H)，6.91(dq，J＝6.8，15.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝0.5，8.3Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，8.95(dd，J＝0.5，2.2Hz，1H)，13.24(brs，1H)。ESIMS m/z：[M+H]+164。
步骤3以与参考例2的步骤3中相同的方式，从WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(257mg，0.908mmol)和上面获得的6-(1-丙烯基)烟酸(251mg，1.26mmol)获得作为白色结晶的N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-(1-丙烯基)吡啶-3-甲酰胺(125mg，33％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.82-1.96(m，4H)，2.01(dd，J＝1.4，6.8Hz，3H)，3.12-3.23(m，1H)，3.52(ddd，J＝3.0，11.2，11.2Hz，2H)，4.02-4.11(m，2H)，6.54-6.62(m，2H)，7.00(dd，J＝6.8，15.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝0.8，1.6Hz，1H)，7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，9.08(d，J＝2.4Hz，1H)，10.00(brs，1H)。ESIMSm/z：[M+H]+424。
步骤4以与参考例19中相同的方式，从上面获得的N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-(1-丙烯基)吡啶-3-甲酰胺(125mg，0.296mmol)获得作为白色结晶的标题化合物(IW)(96.0mg，76％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.75-1.97(m，6H)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，3.13-3.24(m，1H)，3.51(ddd，J＝3.1，11.4，11.4Hz，2H)，4.02-4.11(m，2H)，6.55(dd，J＝1.8，3.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53-7.55(m，1H)，7.81(d，J＝3.6Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)，9.09(d，J＝2.1Hz，1H)，10.14(s，1H)。ESIMS m/z：[M+H]+426。
参考例21
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物(IX))
步骤1以与参考例16的步骤1相同的方式，从四氢-4H-硫代吡喃-4-酮(5.00g，43.0mmol)获得作为浅黄色固体的2-氧-1，5，7，8-四氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(3.06g，37％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：2.93(t，J＝6.0Hz，2H)，3.11(t，J＝6.0Hz，2H)，3.58(s，2H)，7.67(s，1H)，13.4(brs，1H)。
步骤2以与参考例16的步骤2中相同的方式，从上面获得的2-氧-1，5，7，8-四氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(2.78g，14.4mmol)获得2-氯-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(1.75g，58％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：3.01(t，J＝6.1Hz，2H)，3.27(t，J＝6.1Hz，2H)，3.78(s，2H)，7.71(s，1H)。
步骤3以与参考例16的步骤3中相同的方式，从上面获得的2-氯-7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(1.75g，8.31mmol)获得7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(804mg，55％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：3.04(t，J＝6.2Hz，2H)，3.30(t，J＝6.2Hz，2H)，3.81(s，2H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤4以与参考例17的步骤1中相同的方式，从上面获得的7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-腈(874mg，4.96mmol)获得7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-羧酸盐酸盐(901mg，78％)。
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：3.01(t，J＝6.2Hz，2H)，3.24(t，J＝6.2Hz，2H)，3.96(s，2H)，8.27-8.36(m，1H)，8.92(d，J＝1.8Hz，1H)。ESIMSm/z：[M-H]-194。
步骤5以与参考例2的步骤3中相同的方式，从WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(70.7mg，0.254mmol)和上面获得的7，8-二氢-5H-噻喃并[4，3-b]吡啶-3-羧酸盐酸盐(90.9mg，0.392mmol)，获得作为浅棕色结晶的化合物(IX)(79.0mg，68％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.81-2.01(m，4H)，3.05(t，J＝6.2Hz，2H)，3.15-3.22(m，1H)，3.33(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(ddd，J＝2.9，11.4，11.4Hz，2H)，3.83(s，2H)，4.03-4.10(m，2H)，6.53(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝0.7，1.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝0.7，3.5Hz，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.95(d，J＝2.2Hz，1H)。ESIMS m/z：[M+H]+456。
参考例22
5-乙酰基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物(IY))
步骤1以与参考例2的步骤2中相同的方式，从通过Synthesis，vol.5，p.400(1986)中描述的方法获得的5-乙酰基-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(561mg，2.71mmol)，获得作为黄色固体的5-乙酰基-6-甲基吡啶-3-羧酸(462mg，定量)。
1H NMR(DMSO-d6，δppm)：2.63(s，3H)，2.66(s，3H)，8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，9.01(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤2将在WO2005/063743中所描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(71.2mg，0.256mmol)溶解在DMF(0.5mL)中，向其加入(苯并***-1-基氧)三吡咯烷酮基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)(262mg，0.510mmol)、二异丙基乙胺(DIPEA)(150μL，0.860mmol)和上面获得的5-乙酰基-6-甲基吡啶-3-羧酸(93.2mg，0.520mmol)，并将混合物在80℃搅拌过夜。使混合物冷却至室温，向其加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。将溶剂在减压下蒸发，将获得的残渣通过硅胶柱层析进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)，并用乙醇-水重新浆化，得到作为浅黄色固体的化合物(IY)(87.4mg，77％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.81-2.01(m，4H)，2.67(s，3H)，2.86(s，3H)，3.13-3.23(m，1H)，3.51(ddd，J＝2.9，11.4，11.4Hz，2H)，4.03-4.10(m，2H)，6.56(dd，J＝1.7，3.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝0.6，1.7Hz，1H)，7.82(d，J＝0.6，3.5Hz，1H)，8.54(d，J＝2.4Hz，1H)，9.11(d，J＝2.4Hz，1H)。ESIMS m/z：[M+H]+ 440。
参考例23
5-乙基-N-[4-(3-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物(IZ))
以与参考例2的步骤3中相同的方式，从通过WO2005/063743中描述的方法获得的2-氨基-4-(3-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(151mg，0.541mmol)以及5-乙基烟酸(249mg，1.64mmol)获得作为白色结晶的化合物(IZ)(177mg，79％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.34(t，J＝7.6Hz，3H)，1.80-2.01(m，4H)，2.80(q，J＝7.6Hz，2H)，3.11-3.18(m，1H)，3.51(ddd，J＝2.8，11.4，11.4Hz，2H)，4.01-4.10(m，2H)，7.01(dd，J＝0.7，1.8Hz，1H)，7.45-7.48(m，1H)，8.10-8.13(m，1H)，8.63(dd，J＝0.7，1.5Hz，1H)，8.71-8.76(m，1H)，9.02-9.05(m，1H)。ESIMS m/z：[M+H]+412。
参考例24
N-[4-(3-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲酰胺(化合物(IAA))
以与参考例2的步骤3中相同的方式，从2-氨基-4-(3-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(120mg，0.432mmol)和6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-羧酸盐酸盐(172mg，0.870mmol)获得作为白色结晶的化合物(IAA)(71.1mg，39％)。
1H NMR(CDCl3，δppm)：1.80-2.01(m，4H)，2.18-2.30(m，2H)，3.03-3.20(m，5H)，3.52(ddd，J＝2.9，11.3，11.3Hz，2H)，4.01-4.10(m，2H)，7.03(dd，J＝0.6，2.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.7，1.7Hz，1H)，8.08-8.10(m，1H)，8.68-8.70(m，1H)，8.95-8.97(m，1H)。ESIMS m/z：[M+H]+ 424。
工业实用性
本发明可用于治疗和/或预防焦虑障碍例如恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症、广泛性焦虑症等。

Claims (14)

1.用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，所述药剂包含由式(I)所表示的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
Figure FDA0000140226800000011
其中R1表示芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环基-烷基、脂族杂环基-烷基或四氢吡喃基氧基，其各自任选被1至3个选自卤素、被低级烷氧基或吗啉代任选取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基中的取代基取代，并且R2表示吡啶基或四氢吡喃基。
2.用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含权利要求1的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃基氧基，其各自任选被1至3个选自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基中的取代基取代，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
3.用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含权利要求1的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1是吡啶基或嘧啶基，其各自任选被1至3个选自卤素、被低级烷氧基或吗啉代任选取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基中的取代基取代。
4.用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含权利要求1至3任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是吡啶基。
5.用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含权利要求1至3任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是四氢吡喃基。
6.用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含权利要求1的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列式(IA)-(IAA)任一个所表示的化合物，
Figure FDA0000140226800000021
7.用于治疗和/或预防焦虑障碍的药剂，其包含权利要求1的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列式(IA)-(ID)任一个所表示的化合物，
Figure FDA0000140226800000022
8.权利要求1至7任一项的药剂，其中焦虑障碍是恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症或广泛性焦虑症。
9.治疗和/或预防焦虑障碍的方法，所述方法包含施用有效量的权利要求1至7任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求9的方法，其中焦虑障碍是恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症或广泛性焦虑症。
11.权利要求1至7任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防焦虑障碍。
12.权利要求11的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中焦虑障碍是恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症或广泛性焦虑症。
13.权利要求1至7任一项的噻唑衍生物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗和/或预防焦虑障碍的药物中的用途。
14.权利要求13的用途，其中焦虑障碍是恐慌症、广场恐怖症、强迫症、社交恐怖症、创伤后精神紧张性障碍、特定恐怖症或广泛性焦虑症。
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