CN102448961B - 作为用于治疗生育力病症的fsh受体激动剂的(二氢)咪唑并异[5,1-a]喹啉 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及根据通式I的咪唑并异[5,1-α]喹啉和5,6-二氢-咪唑并异[5,1-α]喹啉衍生物

Description

作为用于治疗生育力病症的FSH受体激动剂的(二氢)咪唑并异[5,1-A]喹啉
本发明涉及咪唑并异[5,1-α]喹啉和5,6-二氢-咪唑并异[5,1-α]喹啉衍生物，涉及包括其的药学组合物和所述化合物用于制备用于治疗不育症的药物的用途。
***在许多身体功能中起到重要作用，包括代谢、温度调节和生殖过程。***作用于特定的生殖腺细胞类型以引发卵巢和睾丸的分化和类固醇生成。垂体***FSH(促卵泡激素)，例如，在滤泡发展和成熟的刺激中起到关键的作用，而LH(促黄体生成激素)诱发***[Sharp,R.M.ClinEndocrinol.33,787-807(1990)；Dorrington和Armstrong,RecentProg.Horm.Res.35,301-342(1979)]。现在，FSH在临床上用于卵巢的刺激，即受控的卵巢刺激用于体外受精(IVF)和诱导在无生殖力的不***的妇女中的***[Insler,V.,Int.J.Fertility33,85-97(1988),Navot和Rosenwaks,J.VitroFert.EmbryoTransfer5,3-13(1988)],以及用于男性性腺功能减退症和***。
***FSH在***释放激素和***影响下从垂体前叶释放，和在妊娠期间从胎盘释放。在雌性中，FSH作用于促进滤泡发展的卵巢并且是调节***分泌的主要激素。在雄性中，FSH造成细精管的完整性和作用于足细胞以支持配子发育。纯化的FSH在临床上用来治雌性不育症和用于雄性中***生成的一些失败类型。用于治疗学目的的***可以从人尿来源分离并且具有低纯度[Morse等人,Amer.J.Reproduct.Immunol.andMicrobiology17,143(1988)]。备选地，它们可以作为重组体***制备。重组体人FSH是可以市购的且正用于辅助生殖[Olijve等人Mol.Hum.Reprod.2,371-381(1996)；Devroey等人Lancet339,1170-1171(1992)]。
FSH激素的作用是通过特异性膜受体介导，该受体为G-蛋白质偶联受体这一大家族的一个成员。这些受体由单一多肽与7个跨膜域组成并且能够与Gs蛋白质相互作用，产生腺苷酸环化酶的活化。
FSH受体(FSHR)是在卵泡增长过程中的高度特异性标靶且是专门在卵巢中表达。可以使用低分子量FSHR激动剂用于与天然的FSH一样的临床目的，即治疗不育症和在体外受精前的受控的卵巢刺激。
某些四氢喹啉衍生物近来作为FSHR调节物质被公开在国际申请WO2003/004028(AKZONOBELN.V.)，具有激动或拮抗性能。
低分子量FSH模拟物与激动性能被公开在国际申请WO2000/08015(AppliedResearchSystemsARSHoldingN.V.)；WO2004/031182(AppliedResearchSystemsARSHoldingN.V.)；WO2002/09706(AffymaxResearchInstitute)；WO2005/087765(ArenaPharmaceuticals,Inc)；WO2006/117368(AKZONOBELN.V.)；WO2006/117370(AKZONOBELN.V.)；WO2006/117371(AKZONOBELN.V.)以及WO2006/117023(AKZONOBELN.V.)。
明显需要选择性活化FSH受体的低分子量激素模拟物。
为了该目的，本发明提供咪唑并异[5,1-α]喹啉和5,6-二氢-咪唑并异[5,1-α]喹啉衍生物。
更具体地说，本发明提供根据式I的二氢咪唑并异[5,1-α]喹啉和咪唑并异[5,1-α]喹啉化合物
式I
或其药学上可接受的盐，其中C5-C6键可以不饱和或者饱和。
在该式中，R1至R10具有以下定义：
R1是苯基或(2-5C)杂芳基。这些基团可以都任选地被一个或多个选自R13的取代基取代。另外R1可以是(1-6C)烷基，卤素，氰基，(2-6C)烯基，(2-6C)炔基，(3-6C)环烷基，(5-6C)环烯基，(2-5C)杂环烷基或(2-5C)-杂环烯基。
R3是(二)[(1-6C)烷基]氨基，任选地被羟基所取代，或
R3是选自以下的基团：
；
；
；或
或
R3是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(二)[(1-4C)烷基]氨基(1-4C)烷基，或
R3是(2-6C)杂环烷基，(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基，其(2-6C)杂环烷基部分任选地可被(1-4C)烷基羰基或(3-6C)环烷基羰基取代，
R3是吡咯烷-1-基，氮杂环庚三烯-1-基，1,4-氧杂氮杂环庚三烯-1-基，全部任选地被一个或多个(1-4C)烷基取代基所取代。
R8是H，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，羟基或(2-4C)烯基。
R9是H，卤素，羟基，氨基，(2-6C)炔基，(2-5C)杂环烷基，(3-6C)环烷氧基，(2-5C)杂环烷氧基，(二)[(1-4C)烷基]氨基羰基，(2-5C)杂环烷基羰基，(2-5C)杂芳基氨基羰基，(2-5C)杂环烷基羰基氨基，(2-5C)杂芳基羰基氨基，甲酰基，氰基，硝基，(二)[(1-4C)烷基]氨基羧基，(1-6C)烷基羰基，(1-4C)烷氧基羰基，(二)[(1-4C)烷基]氨基，(二)[(1-4C)烷基]氨基羰基氨基，(1-4C)烷氧基羰基氨基，(二)[(1-4C)烷基]氨基磺酰基氨基，(1-6C)烷基硫基或(1-4C)烷基磺酰基氨基，或
R9是(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基或(2-6C)烯基。这后三个基团可以全部任选地被一个或多个选自卤素，羟基，胺，叠氮化物，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基羰基氨基或(1-4C)烷基羰基氨基的取代基取代，或
R9是(1-5C)杂芳基，苯基，(2-5C)杂芳基氧基或苯氧基，全部任选地被一个或多个选自R14的取代基所取代，或
R9是(1-6C)烷基羰基氨基，任选地被羟基、氨基、(2-5C)杂环烷基或(二)[(1-4C)烷基]氨基所取代，或
R9是在一起代表稠合的O-(CH2)m-O环的两个相邻位置被取代的苯基，其中m是1或2。
R10是H，甲氧基，卤素或甲基。
R11是H，(1-4C)烷基或(2-4C)烯基。
R12是(1-4C)烷基羰基或(3-6C)环烷基羰基，二者任选地被一个或多个选自R15的取代基所取代。
R13是羟基，氨基，卤素，硝基，三氟甲基，氰基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基硫基或(二)[(1-4C)烷基]氨基。
R14是羟基，氨基，卤素，硝基，三氟甲基，氰基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基硫基，(二)[(1-4C)烷基]氨基，(2-5C)杂芳基，(二)[(1-4C)烷基]氨基羰基，(1-4C)烷基羰基氨基或(1-4C)烷基磺酰基，或
R14是(2-5C)杂环烷基，任选地被(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基羰基所取代。
在上述化合物中的R15是羟基，氨基，卤素，硝基，三氟甲基，氰基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基硫基或(二)[(1-4C)烷基]氨基。
根据本发明的(二氢)咪唑并异[5,1-α]喹啉衍生物是有效的FSH受体活化剂和可以用于和天然的FSH一样的临床目的，因为它们的表现就象激动剂一样，优点是它们可以合成制备，可以显示改变的稳定性能和可以不同地给药。
由此，本发明的FSH-受体激动剂可以用于治疗生育力病症例如受控的卵巢刺激和IVF程序。
定义中所用的术语(1-4C)烷基是指支链或者直链的具有1-4个碳原子的烷基，为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
术语(1-6C)烷基是指支链的或者直链的具有1-6个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，正戊基和正己基。优选(1-5C)烷基，最优选(1-4C)烷基。
术语(1-4C)烷基羰基是指烷基羰基，其烷基包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义。
术语(1-6C)烷基羰基是指烷基羰基，其烷基包含1-6个碳原子并具有之前定义的相同含义。
术语(1-4C)烷基磺酰基是指烷基磺酰基，其烷基包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义。
术语(1-4C)烷基硫基是指具有1-4个碳原子的烷基硫基，其烷基包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义。
术语(1-6C)烷基硫基是指具有1-6个碳原子的烷基硫基，其烷基包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义。优选(1-5C)烷基硫基，最优选(1-4C)烷基硫基。
术语(1-4C)烷基磺酰基氨基是指烷基磺酰基氨基，其烷基包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义。
术语(1-4C)烷基羰基氨基是指烷基羰基氨基，其烷基包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义。
术语(1-6C)烷基羰基氨基是指烷基羰基氨基，其烷基包含1-6个碳原子并具有之前定义的相同含义。
术语(2-4C)烯基是指支链或者直链的具有2-4个碳原子的烯基，如乙烯基和丁烯基。
术语(2-6C)烯基是指支链或者直链的具有2-6个碳原子的烯基，如乙烯基，2-丁烯基，和正戊烯基。
术语(2-6C)炔基是指支链的或者直链的具有2-6个碳原子的炔基，如乙炔基，丙炔基和正戊炔基。
术语(3-6C)环烷基是指具有3-6个碳原子的环烷基，如环丙基，乙基环丙基，环丙基甲基，环丁基，甲基环丁基，环戊基和环己基。
术语(3-6C)环烷基羰基是指环烷基羰基，其环烷基包含3-6个碳原子并具有之前定义的相同含义。
术语(3-6C)环烷氧基是指具有3-6个碳原子的环烷基，具有之前定义的相同含义，经碳原子连接至环外的氧原子。
术语(5-6C)环烯基是指具有5-6个碳原子的环烯基，如环戊烯基，甲基环戊烯基，环戊烯基甲基和环己烯基。
术语(2-5C)杂环烷基是指具有2-5个碳原子，优选地3-4个碳原子的杂环烷基，包括1-3个选自N，O和/或S的杂原子，其可以经氮（如果可行的话）或碳原子连接。杂原子的优选数目是1或2。优选是哌啶-1-基，1,4-二氮杂环庚烷-1-基，吗啉-4-基，四氢-2H-噻喃-4-基，四氢-2H-吡喃-4-基和吡咯烷-1-基。最优选的杂原子是N或O。最优选的是哌啶-1-基，1,4-二氮杂环庚烷-1-基，吗啉-4-基，四氢-2H-吡喃-4-基吡咯烷-1-基和哌嗪-1-基。甚至更优选的是哌啶-1-基，1,4-二氮杂环庚烷-1-基，吗啉-4-基和吡咯烷-1-基和哌嗪-1-基。最优选的是哌啶-1-基，1,4-二氮杂环庚烷-1-基，吗啉-4-基和吡咯烷-1-基。
术语(2-6C)杂环烷基是指具有2-6个碳原子，优选地3-5个碳原子的杂环烷基，包括1-3个选自N，O和/或S的杂原子，其可以经氮（如果可行的话）或碳原子连接。优选杂原子是N或O。优选的杂原子数目是一或二个。最优选的是哌啶-1-基，1,4-二氮杂环庚烷-1-基，吗啉-4-基，吡咯烷-1-基和哌嗪-1-基。
术语(2-5C)杂环烯基是指具有2-5个碳原子，优选地3-4个碳原子的杂环烯基，包括1-3个选自N，O和/或S的杂原子，其可以经氮（如果可行的话）或碳原子连接。优选的杂原子数目是一或二个。最优选是3,6-二氢-2H-吡喃-4-基和(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基。
术语(2-5C)杂环烷氧基是指杂环烷基，其包含2-5个碳原子并具有之前定义的相同含义，经碳原子连接至环外的氧原子。
术语(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基是指杂环烷基烷基，其杂环烷基包含2-6个碳原子，优选地3-5个碳原子，并具有之前定义的相同含义，其烷基包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义。
术语(2-5C)杂环烷基羰基是指杂环烷基羰基，其杂环烷基包含2-5个碳原子，优选地3-5个碳原子，具有之前定义的相同含义。
术语(2-5C)杂环烷基羰基氨基是指杂环烷基羰基氨基，其杂环烷基包含2-5个碳原子，优选地3-5个碳原子，具有之前定义的相同含义。
术语(1-5C)杂芳基是指具有1-5个碳原子和1-4个选自N，O和S的杂原子的芳基，例如咪唑基，噻二唑基，吡啶基，噻吩基，四唑基，唑基，咪唑基，吡唑基或呋喃基。优选的杂原子数目是一或二个。优选杂芳基是噻吩基，噻二唑基，唑基，咪唑基，四唑基，吡唑基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基和吡啶基。最优选是噻吩基，唑基，四唑基，吡嗪基和吡啶基。(1-5C)杂芳基可以经碳原子或氮（如果可行的话）连接。
术语(2-5C)杂芳基是指具有2-5个碳原子和1-3个选自N，O和S的杂原子的芳基，就像咪唑基，噻二唑基，吡啶基，噻吩基或呋喃基。优选的杂原子数目是一或二个。优选杂芳基是噻吩基，噻二唑基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，唑基，呋喃基和吡啶基。(2-5C)杂芳基可以经碳原子或氮（如果可行的话）连接。
术语(2-5C)杂芳基氨基羰基是指杂芳基氨基羰基，其杂芳基包含2-5个碳原子，具有之前定义的相同含义和优选。
术语(2-5C)杂芳基羰基氨基是指杂芳基羰基氨基，其杂芳基包含2-5个碳原子，具有之前定义的相同含义和优选。
术语(2-5C)杂芳基氧基是指杂芳基氧基，其杂芳基包含2-5个碳原子，具有之前定义的相同含义和优选，经碳原子连接至环外的氧原子。
术语(1-4C)烷氧基是指具有1-4个碳原子的烷氧基，烷基部分具有之前定义的相同含义。(1-3C)烷氧基是优选的。
术语(1-6C)烷氧基是指具有1-6个碳原子的烷氧基，烷基部分具有之前定义的相同含义。(1-4C)烷氧基是优选的。
术语(1-4C)烷氧基羰基是指烷氧基羰基，其烷氧基包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义。(1-2C)烷氧基羰基是优选的。
术语(1-4C)烷氧基羰基氨基是指烷氧基羰基氨基，其烷氧基包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义。
术语(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基是指烷氧基烷基，其烷氧基包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义，其连接到包含1-4个碳原子的烷基并具有之前定义的相同含义。
如本文中使用的术语(二)[(1-4C)烷基]氨基，是指用各自包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义的烷基单取代或二取代的氨基。
术语(二)[(1-4C)烷基]氨基羰基是指(二)烷基氨基羰基，其烷基各自包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义。
术语(二)[(1-4C)烷基]氨基羧基是指(二)烷基氨基羧基，其烷基各自包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义。
术语(二)[(1-4C)烷基]氨基羰基氨基是指(二)烷基氨基羰基氨基，其烷基各自包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义。
如本文中使用的术语(二)(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基，是指(二)烷基氨基，其烷基各自包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义，经由氨基连接至包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义的烷基。
术语(二)[(1-4C)烷基]氨基磺酰基氨基是指(二)烷基氨基磺酰基氨基，其烷基各自包含1-4个碳原子并具有之前定义的相同含义。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘。
术语“取代的”意思是指定原子上的一个或多个氢被所示基团选项替换，条件是不超出该指定原子在现况下的正常化合价，并且该取代作用产生稳定化合物。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时，该组合才是可允许的。通过“稳定化合物’或“稳定结构”是指足够稳固以经历从反应混合物分离到有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
术语“任选地被取代”是指用指定基团，基或部分的任选取代作用。
上述具有多官能团的定义中，连接点是在最后一个基团。
术语药学上可接受的盐是指这样的盐，其在医疗判断范围内适合用于在没有过度的毒性、刺激性、***反应等等的情况下接触人和更低等动物的组织，并且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。它们可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间获得，或分别地通过将游离碱官能与合适的无机酸或与有机酸反应，无机酸如盐酸，磷酸，或硫酸，有机酸例如抗坏血酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，马来酸，丙二酸，富马酸，羟基乙酸、琥珀酸，丙酸，乙酸，甲磺酸等。酸功能可以与有机或无机碱反应，就像胺，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
在一个方面中本发明涉及式I的化合物，其中R1是苯基或(2-5C)杂芳基。这些基团可以二者均任选地被一个或多个选自R13的取代基取代。另外R1可以是(1-6C)烷基，卤素，氰基，(2-6C)烯基，(2-6C)炔基，(3-6C)环烷基或(5-6C)环烯基。
在另一方面中本发明涉及式I的化合物，其中R3是(二)[(1-6C)烷基]氨基，任选地被羟基所取代，或
R3是选自以下的基团：
；
；
；或
或
R3是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(二)[(1-4C)烷基]氨基(1-4C)烷基，或
R3是(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基，其(2-6C)杂环烷基部分任选地可以被(1-4C)烷基羰基或(3-6C)环烷基羰基取代，或
R3是吡咯烷-1-基，氮杂环庚三烯-1-基，1,4-氧杂氮杂环庚三烯-1-基，全部任选地被一个或多个(1-4C)烷基取代基所取代。
在另一方面中本发明涉及式I的化合物，其中在R9中在两个相邻位置的苯基取代是通过二氧代亚甲基。
在另一方面中本发明涉及式I的化合物，其中R9是H，卤素，羟基，氨基，(2-6C)炔基，(2-5C)杂环烷基，(3-6C)环烷氧基，(2-5C)杂环烷氧基，(二)[(1-4C)烷基]氨基羰基，(2-5C)杂环烷基羰基，(2-5C)杂芳基氨基羰基，(2-5C)杂环烷基羰基氨基，(2-5C)杂芳基羰基氨基，甲酰基，氰基，硝基，(二)[(1-4C)烷基]氨基羧基，(1-6C)烷基羰基，(1-4C)烷氧基羰基，(二)[(1-4C)烷基]氨基，(二)[(1-4C)烷基]氨基羰基氨基，(1-4C)烷氧基羰基氨基，(二)[(1-4C)烷基]氨基磺酰基氨基，(1-6C)烷基硫基或(1-4C)烷基磺酰基氨基，或
R9是(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基或(2-6C)烯基。这后三个基团可以全部任选地被一个或多个选自卤素，羟基，胺，叠氮化物，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基羰基氨基或(1-4C)烷基羰基氨基的取代基取代，或
R9是(1-5C)杂芳基，苯基，(2-5C)杂芳基氧基或苯氧基，全部任选地被一个或多个选自R14的取代基所取代，或
R9是(1-6C)烷基羰基氨基，任选地被羟基，氨基，(2-5C)杂环烷基或(二)[(1-4C)烷基]氨基所取代。
在一个方面中本发明涉及式I的化合物，其中C5-C6键不是饱和的。
在另一方面中本发明涉及式I的化合物，其中C5-C6键是饱和的。
本发明还涉及根据式I的化合物，其中
R1是苯基或(2-5C)杂芳基，二者任选地被一个或多个选自R13的取代基所取代，或
R1是(1-6C)烷基；
R3是(二)[(1-6C)烷基]氨基，任选地被羟基所取代，或
R3是选自以下的基团：
；
；或
或
R3是吡咯烷-1-基，任选地被一个或多个(1-4C)烷基取代基所取代
R8是H，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基或(2-4C)烯基；
R9是H，卤素，羟基，氨基，(2-6C)炔基，(2-5C)杂环烷基，(3-6C)环烷氧基，(2-5C)杂环烷氧基，(二)[(1-4C)烷基]氨基羰基，(2-5C)杂环烷基羰基，(2-5C)杂芳基氨基羰基，(2-5C)杂环烷基羰基氨基，(2-5C)杂芳基-羰基氨基或(1-6C)烷基硫基，或
R9是(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基或(2-6C)烯基，全部任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素，羟基，胺，叠氮化物，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基羰基氨基或(1-4C)烷基羰基氨基或
R9是(1-5C)杂芳基或苯基，二者任选地被一个或多个选自R14的取代基所取代，或
R9是(1-6C)烷基羰基氨基，任选地被羟基，氨基，(2-5C)杂环烷基或(二)[(1-4C)烷基]氨基所取代，和
R10是H或卤素；
R11是(1-4C)烷基或(2-4C)烯基；
R13是卤素；和
R14是氨基，卤素，三氟甲基，氰基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(二)[(1-4C)烷基]氨基，(2-5C)杂芳基，(二)[(1-4C)烷基]氨基羰基，(1-4C)烷基羰基氨基或(1-4C)烷基磺酰基，或
R14是(2-5C)杂环烷基，任选地被(1-4C)烷氧基羰基所取代。
在又一个方面中本发明涉及式I的化合物，其中R1是(2-5C)杂芳基。
在另一方面中本发明涉及式I的化合物，其中R1是噻吩-2-基或噻唑-5-基。
在又一个方面中本发明涉及式I的化合物，其中R1是噻吩-2-基。
在又一个方面中本发明涉及式I的化合物，其中R3是(二)[(1-6C)烷基]氨基，
；
；
或吡咯烷-1-基，任选地被一个或多个(1-4C)烷基取代基所取代。
在另一方面中本发明涉及式I的化合物，其中R12是(3-6C)环烷基羰基。
在另一方面中本发明涉及式I的化合物，其中R8是(1-4C)烷氧基。
在又一个方面中本发明涉及式I的化合物，其中R9是(1-6C)烷氧基，任选地被羟基所取代；或R9是(1-6C)烷基；(2-4C)烯基；(2-5C)杂芳基氨基羰基；或R9是(1-6C)烷基羰基氨基，任选地被(2-5C)杂环烷基所取代；或R9是(1-5C)杂芳基或苯基，二者任选地被一个或多个选自R14的取代基所取代。
在另一方面中本发明涉及式I的化合物，其中R14是氨基，卤素，氰基，(1-4C)烷基，(二)[(1-4C)烷基]氨基，(2-5C)杂芳基，(1-4C)烷基羰基氨基或(2-5C)杂环烷基。
在又一个方面中本发明涉及式I的化合物，其中R10是H。
在又一个方面中本发明涉及式I的化合物，其中R14是氨基，卤素，氰基，(1-4C)烷基，(二)[(1-4C)烷基]氨基，(2-5C)杂芳基，(1-4C)烷基羰基氨基或(2-5C)杂环烷基。
在另一方面中本发明涉及式I的化合物，其中R1是噻吩-2-基，R3是(二)[(1-6C)烷基]氨基和R8是(1-4C)烷氧基。
在又一个方面中本发明涉及式I的化合物，其中R8是甲氧基。
-本发明还涉及这样的化合物：其中在如上定义的本发明各方面中针对R1-R15的全部具体定义以在式I的(二氢)咪唑并异[5,1-α]喹啉化合物的定义内的任何组合出现。
本发明的全部化合物都具有至少10μM的EC50。
在另一方面中本发明涉及具有小于100nM的EC50的式I化合物。在又一个方面中本发明涉及具有小于10nM的EC50的式I化合物。
术语EC50是指相比于测试化合物最大可能获得的效果，该化合物引起最大刺激的一半(50%)的浓度。该值可以例如在用FSH接受基因转染和用cAMP响应元件/启动子（指导报道子基因表达）共转染的细胞系中确定。可以使用软件程序如MathIQ(版本2.0，IDBusinessSolutionsLimited)确定该值。
制备咪唑并异[5,1-α]喹啉和5,6-二氢-咪唑并异[5,1-α]喹啉化合物的合适方法描述如下：
5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]-异喹啉架结构的合成已经描述于以下文献：
具体类似物的化学方法包括在酸性介质中对适当官能化的二酰胺双环化以提供5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]-异喹啉。由此，用氯氧化磷处理N-{[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺，产生3-苯基-8,9-二甲氧基-二氢咪唑[5,1-α]异喹啉[Child等人J.Chem.Soc.,36(1931)]。以类似方法，1-甲基-3-苯基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]-异喹啉的制备被描述[Elliott,J.Org.Chem.27,3302(1962)],以及1-(3,4-甲氧苯基)-5,6-二氢-8,9-二甲氧基-咪唑并[4,5-α]异喹啉[Baxter等人J.Chem.Soc.3645(1965)]。
采用该方法来合成例如3-硝基苯基-5-烷基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]-异喹啉和3-呋喃基-,以及3-呋喃基甲-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]-异喹啉[Kametani等人YakugakuZasshi 71,325(1951)；Iida,YakugakuZasshi 80,1127(1960)]以及用于制备1-苄基-3-苯基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]-异喹啉[Nagarajan等人J.Chem.Res.(S)336(1993)]。上述方法用于合成具体的1-氨基羰基-3-甲基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]-异喹啉[EP0198227A2(BoehringerIngelheimKG)]。
备选地，5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]-异喹啉骨架的构造通过逐步合成该环来实现，例如首先形成3,4-二氢异喹啉，随后咪唑片段成环。如此，3-氨基-取代的5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]-异喹啉[DE2742433A1(1976)(SandozGmbH,)；WO0021961(TheProcter&GambleCompany)]和1-氰基-3-烷基/苯基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]-异喹啉[DE2821226A(1978)(ChinoinGyogyszeresVegyeszetiTermemekGyaraRT)]被合成。
另一种方法包括首先产生适当取代的5-苯基咪唑，随后亲核环闭合成5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]-异喹啉，产生3-苯磺酰基衍生物且由此3-氨基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]-异喹啉，其已经被描述[WO0069860；WO0069857(TheProcter&GambleCompany)]。类似地，Heck型环闭合用于此目的；1-烯丙基-5-(2-溴苯基)咪唑因此能被转化以提供1-苯基-6-烯基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]-异喹啉[Beebe,等人TetrahedronLetters 47,3225(2006)]。
已发现基团(radical)途径具有有限的获得5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]-异喹啉的用途；1-(2-溴苯基)咪唑-4-羧酸酯可以转化成5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]-异喹啉-1-羧酸酯[Allin等人Tetrahedron 61,2689(2005)]。使用相同的途径以从1-苯乙基-5-溴-咪唑获得3-苯基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]-异喹啉[Aldabbagh等人LettersOrg.Chem.3,510(2006)]。
不饱和的咪唑并异[5,1-α]喹啉架结构在文献中已知：
例如，3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-8,9-亚甲基二氧基-咪唑并-异[5,1-α]喹啉被合成[Kametani等人YakugakuZasshi 71,325(1951)]，这是沿上述途径通过双环化-脱水合适的二酰胺前体[Iida,YakugakuZasshi 80,1127(1960)]。用于相关化合物的进一步的合成程序从包含1-氨基甲基官能团的异喹啉的合成开始，其一旦酰化且随后脱水可以转化为咪唑并异[5,1-α]喹啉。3-烷基和3-芳基-咪唑并异[5,1-α]喹啉[Reimlinger等人Chem.Ber.108,3771(1975)],1,3-二(氟)烷基[Zimmer等人TetrahedronLett.2805(1968)]，以及6-烷氧基-3-(杂)芳基咪唑并异[5,1-α]喹啉[WO0192258A1(NeurogenCorp)]的合成已经以那种方式实现。另一种途径采用铜(II)催化的来自氨基甲基异喹啉和醛的氧化组装，产生1-苯基-3-(2-吡啶基)-咪唑并异[5,1-α]喹啉的结构[Doering等人Angew.Chem.Int.Eng.Ed.41,(16)2962(2002)]。
在此我们描述式I的化合物，以及更具体的，5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-碳酰胺以及其不饱和的类似物咪唑并异[5,1-α]喹啉-3-碳酰胺(II)。咪唑并[5,1-α]异喹啉以及其被碳酰胺在C3取代的5,6-二氢-衍生物尚没有在文献中报导。
我们描述通式I的化合物，其取代基相应于在权利要求中的定义。
5,6-二氢-咪唑并异[5,1-α]喹啉骨架(IV)的合成可以通过二酰胺前体III的酸介导的环闭合来实现。反应条件由引用的文献来源(见上)而变得明显，且为这些程序类型的本领域技术人员所知，例如P2O5，POCl3，多磷酸，甲磺酸，和其混合物，纯净的或在有机溶剂中，且可能通过加热。
二酰胺III的构造可以由适当取代的苯乙基胺(V)与N-甲酰基甘氨酸(方法A)的缩合来实现。通式V的合适的苯乙基胺是市售可得的或容易地例如经如下来制备：氯甲基化适当取代的苯，随后氰化和还原。用于制备苯乙基胺的另一种常见的方法是Henry反应，其转化醛为硝基苯乙烯，其在用氢化物反应剂还原时提供所需胺。使用的取代甘氨酸是市售可得的或可以经公知的Strecker反应合成。
方法A
补充的二酰胺III备选方法使用苯乙基异腈(VI)，醛和甲酸铵(方法B)的多组分反应(在文献中被称为Ugi反应)。合适的异腈可根据标准文献程序通过相应N-甲酰基苯乙基胺的脱水(从之前描述的通式V的苯乙胺制备)容易地获得。
方法B
为了在C3引入酰胺官能度，区域选择性锂化(lithiation)通式IV的化合物，随后可以进行原位羧化并偶联胺，得到通用结构II的5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-碳酰胺。在架结构的C3位置的选择性锂化可以通过烷基锂反应剂例如BuLi来实现。在一些情况下使用备选的碱(例如苯基锂或氨化锂像LDA，LTMP，或LiHMDS)，取决于在架结构中其他取代基对反应条件的敏感性。可以使用相似的程序来在C3位置引入酮。在锂化反应以后，随后用例如醛处理和随后氧化，获得所需酮。
结构I的各取代基，即，R1，R8，R9，R10可以在合成开始时已经存在或可以在合成程序期间估计更合适的任何阶段通过典型的官能团转变形成，其使得R1’，R8’，R9’和R10’分别地被转化为所需R1，R8，R9和R10。
为了控制在C1，C8，C9，和C10位置的取代基，可以使用卤素原子例如溴，碘或三氟甲基磺酸酯/盐。它们可以经公知的有机金属反应，例如Ullmann-，Suzuki-，Stille-，Sonogashira-，Heck-和Buchwald-规程，转化成包含碳-碳单键、双键和三键、碳氮键(苯胺和酰胺)以及腈的取代基。特别有用的是例如通过偶联定制的杂环结构(例如硼酸酯/盐，或氢化锡)用于连接杂环结构至该架结构具***置的这些途径。
备选地，上述官能团例如腈和碳-碳三键通过环化加成反应进一步被转化成杂环，分别地得到四唑和***[SuzukiChem.Comm.4759(2005)；Bach等人Tetrahedron 61,2245(2005)；Rossi等人Synthesis,2419(2004)；Muci和Buchwald,PracticalPalladiumCatalystsforC-NandC-Obondformation,TopicsincurrentChemistry-CrosscouplingReactions,Vol219,N.Miyaura.,Ed.,SpringerVerlag,Heidelberg,131-209,(2002)；Hartwig,Palladium-catalyzedAminationofArylHalidesandRelatedReactions,HandbookofOrganopalladiumChemistryforOrganicSynthesis,Vol1,1051-1096(2002)E.NegishiEd.,J.Wiley&Sons:NewYork；Schlummer等人AdvancedSynthesisandCatalysis,346,(13-15)1599(2004)；TransitionMetalsforOrganicSynthesis；M.Beller,C.BolmEd.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co,Weinheim,Germany]。碳-碳双键可以经二羟基化/氧化转化成羧酸，其可进一步反应得到碳酰胺。烷氧基(例如甲氧基和异丙氧基)可以被裂解和反应以产生备选的醚或反应性的取代基例如三氟甲基磺酸酯基团(见上)。烷氧基(例如甲氧基和异丙氧基)可通过公知的亲电子试剂(BBr3，BCl3，AlCl3等等)脱烷烃化或同时在环化条件期间(III至IV，特别是当R9’是异丙氧基时)用甲烷磺酸。就该最后的情况来说，产物通常包括R9'-甲基磺酸酯。磺酸酯部分的皂化提供游离酚，其可以容易反应产生活性中间体(例如三氟甲基磺酸酯/盐，见上)或可以用例如硼酸类在存在铜盐的情况下处理以产生二芳基醚键。
上述途径的修正由其中R1'是H的结构IVa的合成组成。这些类似物IVa可以通过与溴化剂如溴或NBS反应容易地转化为1,3-二溴衍生物IVb。这些1,3-二溴化合物可以进行区域选择性卤素-锂交换以提供1-溴-3-锂化合物，其经历羧化作用/酰胺化以提供通式IIa的结构(R1'=Br)。可根据上述原理进一步操作残余溴原子。
通用结构VIII的不饱和的咪唑并异[5,1-α]喹啉-3-碳酰胺可以通过其5,6-二氢类似物(VII)的脱氢作用得到，其根据上述方法制备，通过在合适的溶剂中用DDQ氧化。
该方法不通常适用于全部所需衍生物。有效的备选方法要求产生的适当官能化的咪唑并异[5,1-α]喹啉(IX)，其在选择性锂化和羧化作用(见上)之后可以转化成咪唑并异[5,1-α]异喹啉-3-碳酰胺VIII。
咪唑并异[5,1-α]喹啉(IX)可以根据如下所述方法合成：3,4-二氢-异喹啉(X)，其可通过Bischler-Napieralsky类型反应获得[Orito等人J.Org.Chem.64,6583(1962)；Bermejo等人J.Med.Chem.45,5058,(2002)],在α-亚胺位置氧化以得到酮XI。已经针对相关体系描述了许多方法，如碱催化的[Bermejo等人J.Med.Chem.45,5058,(2002)；Cho,等人J.Het.Chem.,36,1151(1999)]或钯催化的空气氧化[Andreu等人TetrahedronLett.43,757(2002)],使用重铬酸盐[Weisbach等人Med.Chem.,11,752(1968)]或纯态氧[Martin等人Helv.Chim.Acta.,64,2189(1981)]。随后，通过在存在披Pd碳的情况下在高沸腾溶剂中加热进行脱氢至XII。化合物XII转化至肟后，被还原产生所需氨基甲基衍生物XIII。本领域技术人员众所周知该官能团转变成氨基衍生物。该还原可以借助于用RaNi的催化还原来完成[Reimlinger等人Chem.Ber.108,3771(1975)]或借助于用Zn的溶解性金属还原来完成[Niemers等人Synthesis593(1976)]。用通式XIII甲酰化化合物以得到XIV，随后脱水提供所需的式IX的衍生物。
所需取代基可以通过以上关于相关的5,6-二氢类似物所述的相同策略来引入。
备选途径是直接通过适当官能化的N-草酸酯(XV)而不是N-甲酸酯XIV的闭环构造咪唑并异[5,1-α]喹啉-3-羧酸酯XVI。这些可以直接在通用结构II和I的所需衍生物中通过与合适的酰胺化反应剂反应来转化。
本发明的化合物可以形成水合物或溶剂化物。本领域技术人员已知带电化合物当用水冻干时形成水合物质，或当在溶液中与合适的有机溶剂浓缩时形成溶剂化物质。本发明的化合物包括所列举的化合物的前药，水合物或溶剂化物。
前药的讨论提供在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)14,A.C.S.SymposiumSeries,以及BioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche,ed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress。术语“前药”意思指这样的化合物(例如，药物前体)，其在体内转化，得到式(I)的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。该转变可以通过各种机制出现(例如通过新陈代谢或化学方法)，例如通过血液中的水解。前药用途的讨论提供在T.Higuchi和W.Stella,“Pro-drugsasNovelDeliverySystems,”Vol.14,theA.C.S.SymposiumSeries,以及BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987。
一种或多种本发明的化合物与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等可以处于非溶剂化以及溶剂化形式，本发明意图涵盖溶剂化和非溶剂化形式二者。“溶剂化物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况中溶剂化物将能够分离，例如当一种或多种溶剂分子被并入结晶固体的晶格时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物二者。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物，甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
式I的化合物可以形成盐，其也在本发明的范围内。本文中对式I的化合物的引用被理解为包括对其盐的引用，除非另行指明。如本文使用的术语“盐”，表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式I的化合物既包含碱性部分（例如然而并非限于吡啶或咪唑）又包含酸性部分（例如然而并非限于羧酸）时，两性离子(“内盐”)可得以形成且被包括在如本文中使用的术语“盐”内。药学上可接受的(即无毒的、生理学可接受的)盐是优选的，虽然其它盐也是有用的。式I的化合物的盐可以例如如此形成：通过将式I的化合物与一定量的酸或碱（例如1当量）在介质例如该盐在其中沉淀的介质或在含水介质中反应，随后冻干。
式(I)的化合物可以包含非对称或手性中心，和因此，存在不同的立体异构化形式。意图说明的是式(I)的化合物的全部立体异构化形式以及其混合物，包括外消旋混合物，形成本发明的一部分。另外，本发明涵盖全部几何和位置异构体。例如，如果式(I)的化合物引入双键或稠合环，那么顺式和反式形式二者以及混合物都涵盖在本发明范围内。
基于其物理化学差异通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，可以将非对映体的混合物分离成其单独的非对映体。对映体可以如此分离：通过与合适的具旋光性化合物(例如手性助剂例如手性醇或Mosher's酰基氯)反应将对映体混合物转化成非对映体混合物，分离非对映体并转化(例如水解)单独的非对映体为相应的纯对映体。同时，式(I)的一些化合物可以是阻转异构体(例如取代的双芳基化合物)且被认为是本发明的一部分。还可以通过利用手性HPLC柱分离对映体。
式(I)的化合物也可以以不同的互变异构形式存在，和所有这些形式都被涵盖在本发明范围内。而且，例如，该化合物的全部酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都被归入本发明。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及该前药的盐、溶剂化物和酯的那些)的全部立体异构体(例如，几何异构体，光学异构体等等)，例如可以由于在各种取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映体形式(其可以甚至在缺乏不对称碳的情况下存在)，旋转异构体形式，阻转异构体，和非对映体形式，都被考虑在本发明范围内，如同位置异构体那样。本发明化合物的单独的立体异构体可以，例如，基本上没有其它异构体，或可以被混合，例如，作为消旋体或与其它全部或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可以具有S或R构型，如IUPAC1974Recommendations所定义。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等等的使用意图同样地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构物、消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
本发明还涵盖同位素标记的本发明化合物，其与本文叙述的那些相同，除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所替代。可以引入到本发明的化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别地2H，3H，11C，13C，14C，15N，18O，17O，35S，18F，和36Cl。
某些同位素标记的式(I)的化合物（例如，用3H，14C，18F和11C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布实验。氚化(即3H)和碳14(即14C)同位素由于其便于制备和检测而特别优选。进一步，用较重同位素例如氘(即2H)的取代由于更大的新陈代谢稳定性（例如，增加的体内半衰期或减少的剂量要求)可以提供某些治疗学的优点且由此可以在一些情况下优选。同位素标记的式(I)的化合物通常可以通过与在下文的方案和/或实施例中公开的那些程序类似的程序来制备，通过用合适的同位素标记的反应剂来取代非同位素标记的反应剂。
已经发现本发明的(二氢)咪唑并异[5,1-α]喹啉化合物刺激FSH受体。确定***的受体结合，以及确定***的生物活性的体外和体内试验的方法是众所周知的。通常，被表达的受体与待测试化合物一起培养并测量功能响应的结合或刺激或抑制。
为了测量功能响应，分离的编码FSH接受基因的DNA，优选地人受体，在合适的寄主细胞中被表达。该细胞可以是中国仓鼠卵巢细胞，但是其它细胞也是合适的。优选地该细胞具有哺乳动物起源(Jia等人,Mol.Endocrin.,5,759-776,(1991))。
构造表达细胞系的重组体FSH受体的方法在本领域中是众所周知的(Sambrook等人,MolecularCloning:aLaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor)。通过表达编码所需蛋白质的DNA实现受体的表达。用于位点导向的诱变、额外程序的结扎、PCR、和合适的表达体系的构造到如今都是本领域公知的。编码所需蛋白质的DNA的部分或全部可以使用标准固相技术合成构造，优选地包括限制性位点便于结扎。用于所包含的编码序列的转录和变换的合适的控制元件可以被提供至DNA编码序列。众所周知，表达体系是现有的，其与各式各样的宿主相容，包括原核宿主例如细菌和真核宿主例如酵母，植物细胞，昆虫细胞，哺乳动物细胞，鸟类细胞等等。
表达受体的细胞然后与测试化合物培养以观察测试化合物的结合，或功能响应的刺激。
备选地，包含被表达受体的被分离的细胞膜可以用于测量测试化合物的结合。
对于结合的测量而言，可以使用放射性或荧光化合物。这样的化合物也是本发明的一部分。
在备选中，还可以进行竞争结合实验。
另一实验涉及通过确定受体介导的cAMP累积的刺激筛选FSH受体激动化合物。由此，该方法涉及受体在寄主细胞中的表达并暴露该细胞至测试化合物。然后测量cAMP的量。cAMP的水平将增加，通过在结合到受体时测试化合物的刺激效果。
用于固有活性人重组体FSH的测量可被用作参考化合物。
除例如cAMP水平在暴露细胞中的直接测量外，可以使用细胞系，其除转染编码FSH受体的DNA之外也转染编码报道子基因（其表达相应于cAMP的水平）的第二DNA。该报道子基因可以是cAMP可诱导的或可以被构造使得它们连接到新型cAMP响应元件。通常，报道子基因表达可以被对cAMP的改变水平作出反应的任何响应元件所控制。合适的报道子基因是例如LacZ，碱性磷酸酶，荧光虫荧光素酶和绿色荧光蛋白质。该转活实验的原理在本领域中是众所周知的且被描述在例如Stratowa,Ch.,Himmler,A.和Czernilofsky,A.P.,Curr.Opin.Biotechnol.,6,574-581(1995)。
本发明还涉及药学组合物，其包括具有通式I的(二氢)咪唑并异[5,1-α]喹啉衍生物或其药学上可接受的盐，混合药学上可接受的助剂和任选地其它治疗剂。在与组合物的其它成分相容性而对其接受者并非有害的意义上，助剂必须是“可接受的”。
组合物包括例如适合经口，舌下，皮下，静脉内，肌内，鼻，肺，局部，或直肠给药等的那些，都以用于给药的单位剂型。
用于口服，活性成分可以存在为离散单元，例如片剂，胶囊，粉末，颗粒，溶液，悬浮体等。
用于肠胃外给药，本发明的药物组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如预定量的注射液体，例如在密封小瓶和小玻璃瓶中，和还可以贮存在冷冻干燥(冻干)条件中仅需要在使用以前添加无菌液体载体，例如水。
与该药学上可接受的助剂混合，例如如标准工具书所述，Gennaro,A.R.等人,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(第20版,LippincottWilliams&Wilkins,2000,特别参见Part5:PharmaceuticalManufacturing),活性试剂可以压缩到固体剂量单元中，例如药丸，片剂，或加工成胶囊或栓剂。借助于药学上可接受的液体，该活性试剂可以作为流体组合物施用，例如作为注射制剂，其形式为溶液、悬浮体、乳液、或作为喷剂，例如鼻喷雾法。
用于制备固体剂量单元，考虑使用常规添加剂例如填料，着色剂，聚合粘合剂等等。-通常可以使用任何不妨碍活性化合物的功能的药学上可接受的添加剂。--可以与本发明的活性试剂一起作为固体组合物给药的合适的载体包括乳糖，淀粉，纤维素衍生物等等，或其混合物，以合适的量使用。-对于肠胃外给药，可以使用含水悬浮液，等渗压盐溶液和无菌的可注射溶液，包含药学上可接受的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
本发明进一步包括如以上描述的药学组合物，组合适合所述组合物的包装材料，所述包装材料包括使用该组合物用于以上描述的用途的说明书。
活性成分或其药学组合物的给药准确剂量和方案可以随具体的化合物、给药途径、和向其给予药物的单个对象的年龄和状况而变。
通常，肠胃外给药要求比其它更依赖于吸收的给药方法更低的剂量。然而，对于人来说合适的剂量可以是0.05-25毫克/1千克体重。所需剂量可以作为单剂量或在一天中以合适的间隔的多个分剂量存在，或，在女性接受者情况下，作为在***以合适的日间隔给药的剂量。给药的剂量以及方案在女性和男性接受者之间可以不同。
根据本发明的化合物可被用于疗法中。它们可以用于和天然的FSH一样的临床目的。
本发明的进一步的方面在于具有通式I的(二氢)咪唑并异[5,1-α]喹啉化合物在用于治疗对FSH受体介导的路径有响应的病症，优选地用于治疗生育力病症，的药物制备中的用途。由此，需要其的患者可以被给药合适量的根据本发明的化合物。
在又一个方面中本发明在于具有通式I的(二氢)咪唑并异[5,1-α]喹啉化合物在用于治疗不育症的药物制造中的用途。特别地，该化合物可用于诱发***(OI)或用在受控的卵巢刺激(COS)方案中。
通过以下实施例举例说明本发明。
实施例
一般注释：
以下缩写用于实施例：DIPEA=N,N-二异丙基乙胺，TFA=三氟乙酸，HATU=O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基-脲六氟磷酸盐，DMF=N,N-二甲基-甲酰胺，DME=1,2-二甲氧基乙烷，DMSO=二甲基亚砜，DCC=二环己基碳二亚胺，LiHMDS=六甲基二硅氮烷锂，MOMCl=甲氧基甲基氯，THF=四氢呋喃，NMP=N-甲基吡咯烷酮，TBTU=O-苯并***-1-基-N,N,N,N'-四丁基四氟硼酸盐，BOP=(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)-六氟磷酸盐，HOBt=1-羟基苯并***水合物，DMAP=4-(二甲基氨基)吡啶，PS-PPh3=固体-相-三苯膦。BuLi=丁基锂。
除非另有说明，以下实施例的全部最终产品都是从水/1,4-二氧杂环己烷，水/叔丁醇或水/乙腈混合物冻干。如果化合物作为TFA盐制备得到，则在冻干前将合适量的酸添加到溶剂混合物。
使用BeilsteinAutonom程序(版本：2.02.304)生成实施例中描述的最终产品的名称。
以下制备HPLC体系用于纯化：
5μmLunaC18(2)150x21.2毫米柱，具有水/乙腈混合物，任选地在存在0.1%含水TFA的情况下，使用所示梯度。流速：20mL/min：检测：210nm：运行时间：30分钟。
在具有自动取样器的Biotage(模型：Initiator)微波炉上进行微波反应。
薄层色谱法(TLC)是在MerckTLC板(5x10厘米)硅胶60F254上实施。
实施例1
9-溴-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).3-甲氧基-4-硝基-苯甲醛
在60℃搅拌3-羟基-4-硝基苯甲醛(51.3克)，碘代甲烷(38.3毫升)和碳酸钾(85克)在DMF(250ml)中的混合物1小时。将反应混合物冷却至室温和倾倒入水(600毫升)。通过过滤收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：49.7克。1H-NMR(CDCl3)δ4.04(s,3H,OCH3),7.55,7.6,7.9(m,3H,ArH),10.08(s,1H,CHO)。
(b).4-氨基-3-甲氧基-苯甲醛
铁粉(112克)被添加到实施例1a的产物(49.7克)和氯化铵(103克)在乙醇水溶液(1000毫升50%)中的混合物。用机械搅拌器在78℃搅拌2小时之后，将反应混合物冷却至室温和用二***(3×500毫升)提取。合并的有机层在真空中被浓缩且水(400毫升)被添加到残余物。通过过滤收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：38.3克。1H-NMR(CDCl3):δ3.9(s,3H,OCH3),4.5(br.s,2H,NH2),6.75-7.3(m,3H,ArH),9.75(s,1H,CHO)。
(c).4-溴-3-甲氧基-苯甲醛
实施例1b的产物(38.3克)在乙腈(600毫升)中的溶液被逐滴添加到亚硝酸正丁基酯(43.1毫升)和溴化铜(I)(63.6克)在乙腈(1.3升)中的混合物。在室温搅拌18小时以后，用乙酸乙酯稀释反应混合物和用含水HCl溶液(1N)洗涤。有机层被分离和用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在庚烷/乙酸乙酯[1：1(v/v)]中的硅胶上的色谱法纯化残余物。
收率：27.4克。LC/MS-ESI:[M+H]+=215.1/217.0；1H-NMR(CDCl3):δ3.98(s,3H,OMe),7.32,7.4,7.75(m,3H,ArH),9.95(s,1H,CHO)。
(d).1-溴-2-甲氧基-4-((e)-2-硝基-乙烯基)-苯
在80℃搅拌实施例1c的产物(27.4克)，乙酸铵(10.8克)和硝基甲烷(35毫升)在乙酸(125毫升)中的混合物18小时。将反应混合物冷却至室温和倾倒入水(1升)。通过过滤收集固体和溶于二氯甲烷(2升)。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。
收率：29.8克。1H-NMR(CDCl3):δ3.95(s,3H,OCH3),7.0-7.95(m,5H,ArH+CH=CH)。
(e).2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-乙胺
在0℃和在氮气氛下，甲硼烷-THF复合物(262毫升1M)被逐滴添加到实施例1d的产物(15克)在THF中(250ml)的溶液。添加之后，除去冰浴。添加硼氢化钠(0.11克)(发生轻微的放热反应)。在65℃搅拌18小时(氮气)以后，将反应混合物冷却至室温和倾倒在HCl溶液(250毫升2N)中。在70℃搅拌1.5小时以后，将反应混合物冷却至室温和用二***提取两次。用固体NaOH制备含水层成碱性直到pH=10和用乙酸乙酯提取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。
收率：13.5克。LC/MS-ESI:[M+H]+=230.1/232.1；1H-NMR(CDCl3):δ2.92(t,2H,-CH2),2.97(q,2H,-CH2N),3.9(s,3H,OCH3),6.68,6.72,7.43(m,3H,ArH)。
(f).N-[2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-乙基]-甲酰胺
实施例1e的产物(21.0克)在70℃在甲酸乙酯(150ml)中加热5小时。在真空中浓缩反应混合物提供粗产物，其在下一步中原样使用。
收率：21.2克。1H-NMR(CDCl3):δ2.82(t,2H,-CH2),3.58(q,2H,-CH2N),3.9(s,3H,OCH3),5.6(br.s,1H,-NH),6.69,6.75,7.45(m,3H,ArH),8.15(s,1H,CHO)。
(g).1-溴-4-(2-异氰基乙基)-2-甲氧基-苯
向实施例1f的产物(5.0克)在干燥THF(35毫升)中的溶液添加三乙胺(13.5毫升)。该溶液被冷却至-10℃。POCl3(1.8毫升)在干燥THF(6毫升)中的溶液在10分钟中被逐滴添加。在-10℃搅拌1小时以后，添加冰水(100ml)。在室温搅拌该混合物1.5小时。用乙酸乙酯提取反应混合物两次。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物，用庚烷/乙酸乙酯[2：1(v/v)]作为洗脱液。
收率:4.06g.MS-ESI:[M+H]+=240.1/242.1；TLCRf=0.50(庚烷/乙酸乙酯,1/1)；1H-NMR(CDCl3)δ2.95(t,2H,-CH2),3.6(t,2H,-CH2N),3.9(s,3H,OCH3),6.7,6.78,7.5(m,3H,ArH)。
(h).N-[2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲酰氨基-2-噻吩-2-基-乙酰胺
实施例1g的产物(4.0克)，噻吩-2-甲醛(1.8克)和甲酸铵(2.22克)在甲醇(40毫升)中的混合物回流4小时。在室温，该混合物被浓缩至小体积。添加水(100ml)和温热乙酸乙酯(200毫升)。用温热乙酸乙酯(100ml)提取产物两次。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。从冷的乙酸乙酯结晶粗产物和在真空中干燥(50℃)。
收率：3.43克。MS-ESI:[M+H]+=397.1/399.1；TLCRf=0.66(二氯甲烷/丙酮1:1)；Mp:153-154℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.7(t,2H,-CH2),3.32(m,2H,-CH2N),3.79(s,3H,OCH3),5.7-8.86(m,10H,ArH+NH+CHO)。
(i).9-溴-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
在搅拌下添加P2O5(10.0克)到甲磺酸(50毫升)。在75℃搅拌该混合物直到大多数P2O5已经溶解(30min)。实施例1h的产物(5.8克)作为粉末以一份添加。在75℃搅拌反应混合物1.5小时。出现暗绿色溶液。在室温，反应混合物被倾倒到固体NaHCO3(150克)上，用水稀释和用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（具有作为洗脱液的甲苯/丙酮梯度）纯化残余物。收集含该级分的产物，真空浓缩和溶于热的乙醇(60ml)。添加Norit(350毫克)。过滤后，在真空中浓缩该滤液和用二***研制。收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：3.9克。Mp:170–173℃；1H-NMR(CDCl3)δ3.05(t,2H,C(6)H2),3.9(s,3H,OCH3),4.1(t,2H,C(5)H2),6.8(s,1H,ArH7),7.1,7.35(m,3H,噻吩),7.52(s,1H,ArH10),8.05(s,1H,-NCHN-)。
(j).9-溴-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
二异丙胺(0.67克)在刚蒸馏的THF(5毫升)中的溶液被冷却至-60℃。逐滴添加n-BuLi溶液(3.81毫升,1.6M，在己烷中)。在-60℃搅拌该混合物15min。实施例1i的产物(1.0克)在刚蒸馏的THF(10毫升)中的溶液在-78℃被逐滴添加。使混合物温热到0℃。在0℃搅拌30min以后，再次冷却反应混合物至-60℃和倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物额外的15min和真空浓缩。剩余固体溶解于干燥DMF(15毫升)。连续地添加N-甲基-叔丁基胺(0.48克)，N-乙基吗啉(0.96克)，1-羟基苯并***(0.22克)和TBTU(1.33克)。在室温搅拌反应混合物4小时。混合物被倾倒至含水NH4Cl溶液(5%)和用乙酸乙酯提取(80ml)。将合并的有机层用水(100ml)，盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯[1：1(v/v)]中）纯化残余物。合并含该级分的产物和真空浓缩。粗产物用二异丙醚/庚烷[1：1(v/v)]研制。
收率：0.9克。UPLC/MS:[M+H]+=474.3/476.3；Mp:160-161℃；TLCRf=0.65(甲苯/乙酸乙酯1:1)；1H-NMR(CDCl3)δ1.5(s,9H,叔丁基),3.0(t,2H,C(6)H2),3.25(s,3H,NCH3),3.92(s,3H,OCH3),4.4(t,2H,C(5)H2),6.8(s,1H,ArH7),7.1,7.3,7.35(m,3x1H,噻吩),7.92(s,1H,ArH10)；hFSHRago(CHOluc)EC50=36nM。
实施例2
8-甲氧基-9-吡啶-3-基-1-噻吩-2-基-5,6,6a,10a-四氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺，
8-甲氧基-9-吡啶-2-基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺，
9-(6-氟-吡啶-2-基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺，
8-甲氧基-9-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺，
8-乙氧基-1-噻吩-2-基-9-(3-三氟甲基-苯基)-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺，
9-(3-乙酰氨基-苯基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺，
8-甲氧基-9-(3-吡唑-1-基-苯基)-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺，
8-甲氧基-9-(3-吗啉-4-基-苯基)-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺，
9-(3-氟-苯基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺，
9-(2-氰基-苯基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺，
9-(3-氨基-苯基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺，
9-(3-二甲基氨基-苯基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺，
9-(3,5-二甲基-异 唑-4-基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺，
9-(3-二甲基氨基甲酰基-苯基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺，
4-{3-[3-(叔丁基-甲基-氨基甲酰基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-9-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，
9-(3-甲烷磺酰基-苯基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺，
8-甲氧基-9-(2-甲氧基-苯基)-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺，和
9-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).8-甲氧基-9-吡啶-3-基-1-噻吩-2-基-5,6,6a,10a-四氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
通用方法A：
实施例1j的产物(0.5克)和3-(三丁基锡烷基)-吡啶(116毫克)的混合物溶解于干燥脱气的(氮气喷雾)甲苯(2毫升)。添加Pd(PPh3)4(12.2毫克)且在氮气气氛下在100℃搅拌反应混合物18小时。将反应混合物冷却至室温和用乙酸乙酯稀释。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(甲苯/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化残余物。合并含该级分的产物，真空浓缩和从二***结晶。
收率：30毫克。UPLC/MS:[M+H]+=473.3；Mp:241℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(s,9H,叔丁基),3.08(s,3H,NCH3),3.15(t,2H,C(6)H2),3.84(s,3H,OCH3),4.23(t,2H,C(5)H2),7.1-8.5(m,9H,噻吩+吡啶)；hFSHRago(CHOluc)EC50=1nM。
(b).8-甲氧基-9-吡啶-2-基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(c).9-(6-氟-吡啶-2-基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(d).8-甲氧基-9-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
实施例2b-2d的制备按类似针对起始于实施例1j的产物的实施例2a所述的方式。
(e).8-甲氧基-1-噻吩-2-基-9-(3-三氟甲基-苯基)-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
通用方法B：
实施例1j的产物(50mg)，3-(三氟甲基)苯基硼酸(40毫克)和碳酸钾(44mg)在4毫升的脱气(氮气-喷雾)的含水DME溶液(10%)中的混合物。添加Pd(PPh3)4(12.2毫克)。在N2下在90℃搅拌反应混合物4.5小时。在室温，用乙酸乙酯稀释反应混合物。有机层用含水NaOH溶液(1M)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过制备HPLC(20→100%乙腈；具有2%TFA)纯化残余物。合并含该级分的产物和用二氯甲烷(2x50毫升)提取。有机层用饱和NaHCO3溶液、水、和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。从二异丙醚结晶剩余产物。
收率：27.5毫克。UPLC/MS:[M+H]+=540.3.Mp:185-186℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(s,9H,叔丁基),3.09(s,3H,NCH3),3.25(t,2H,C(6)H2),3.85(s,3H,OCH3),4.23(t,2H,C(5)H2),7.09,7.41,7.55(m,3x1H,噻吩),7.25-7.7(m,6x1H,ArH).；hFSHRago(CHOluc)EC50=65nM。
(f).9-(3-乙酰氨基-苯基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(g).8-甲氧基-9-(3-吡唑-1-基-苯基)-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(h).8-甲氧基-9-(3-吗啉-4-基-苯基)-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(i).9-(3-氟-苯基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(j).9-(2-氰基-苯基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(k).9-(3-氨基-苯基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(l).9-(3-二甲基氨基-苯基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(m).9-(3,5-二甲基-异 唑-4-基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(n).9-(3-二甲基氨基甲酰基-苯基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(o).4-{3-[3-(叔丁基-甲基-氨基甲酰基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-9-基]-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
(p).9-(3-甲烷磺酰基-苯基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(q).8-甲氧基-9-(2-甲氧基-苯基)-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(r).9-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
方法A=Stille反应；方法B=Suzuki反应。
实施例2f-2r的制备按类似针对实施例2e所述的方式起始于实施例1j的产物。
实施例3
8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3,9-二羧酸3-(叔丁基-甲基-酰胺)9-[1,3,4]噻二唑-2-基酰胺
(a).8-甲氧基-1-噻吩-2-基-9-乙烯基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
实施例1i的产物(2.7克)，2,4,6-三乙烯基-环三硼氧烷吡啶(3克)，碳酸钾(3克)和Pd(PPh3)4(150毫克)在含水DME脱气溶液(80毫升90%)中的混合物在N2下在90℃搅拌24小时。在室温，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中且用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/二氧杂环己烷[1：1(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分和真空浓缩。残余物用二***研制以得到灰白色晶体产物。
收率：650毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=309.1；Mp:195℃；Rf=0.20(甲苯/乙酸乙酯1:1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ3.05(t,2H,C(6)H2),3.84(s,3H,OCH3),4.15(t,2H,C(5)H2),5.18,5.4(dd,2H,=CH2),6.9(m,1H,=CH),7.05(s,1H,ArH7),7.12,7.3,7.52(m,3H,噻吩),7.78(s,1H,ArH10),7.85(s,1H,-NCHN-)。
(b).8-甲氧基-1-噻吩-2-基-9-乙烯基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向实施例3a的产物(650毫克)在干燥THF(10毫升)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi(1.4毫升；1.6M，在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒到CO2丸粒上，搅拌15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(7毫升)和N-乙基吗啉(300微升)中的溶液中添加N-甲基-叔丁胺(300微升)和TBTU(800毫克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒入含水NH4Cl溶液(5%)和用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/乙酸乙酯[1：1(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分和真空浓缩。残余物用二***研制和在真空中干燥(50℃)固体。
收率：290毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=422.1；Rf=0.73(甲苯/乙酸乙酯1:1)；Mp:154-155℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(s,9H,叔丁基),3.05(t,2H,C(6)H2),3.33(s,3H,NCH3),3.85(s,3H,OCH3),4.2(t,2H,C(5)H2),5.2,5.4(dd,2H,=CH2),6.9(m,1H,=CH),7.08(s,1H,ArH7),7.15,7.32,7.6(m,3H,噻吩),7.81(s,1H,ArH10)；hFSHRago(CHOluc)EC50=28nM。
(c).9-甲酰基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
四氧化锇的水溶液(300微升4%)被添加到实施例3b的产物(270毫克)在THF(10毫升)中的溶液，随后添加高碘酸钠(600毫克)在水(2毫升)中的溶液。在55℃搅拌30min以后，反应被倾倒在水中，用饱和Na2S2O3含水溶液处理和用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物，(甲苯/乙酸乙酯)作为洗脱液。
收率：160毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=424.1；Rf=0.5(甲苯/乙酸乙酯1:1)；Mp:108-110℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.48(s,9H,叔丁基),3.17(t,2H,C(6)H2),3.33(s,3H,NCH3),3.97(s,3H,OCH3),4.2(t,2H,C(5)H2),7.12,7.3,7.59(m,3H,噻吩),7.34(s,1H,ArH7),8.12(s,1H,ArH10),10.28(s,1H,-CHO)。
(d).3-(叔丁基-甲基-氨基甲酰基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-9-羧酸
实施例3c的产物(150毫克)，2-甲基-丁-2-烯(0.5毫升)和NaH2PO4(270毫克)在水(5毫升)和叔丁醇(12毫升)中的混合物用含水NaClO2溶液(270毫克，在3毫升水中)处理。在室温搅拌反应混合物1.5小时，真空浓缩至小体积和用水(15毫升)稀释。含水层用含水HCl溶液(1N)调节到pH=5和用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物，[甲苯/丙酮(v/v)]作为洗脱液。
收率：130毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=440.1；TLCRf=0.20(甲苯/丙酮1:1)；Mp:125-128℃；1H-NMR(DMSO-d6):δ1.48(s,9H,叔丁基),3.10(t,2H,C(6)H2),3.33(s,3H,NCH3),3.86(s,3H,OCH3),4.2(t,2H,C(5)H2),7.10,7.3,7.55(m,3H,噻吩),7.2(s,1H,ArH7),8.12(s,1H,ArH10),12.55(br.s.,1H,COOH)。
(e).8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3,9-二羧酸3-(叔丁基-甲基-酰胺)9-[1,3,4]噻二唑-2-基酰胺
实施例3d的产物(40毫克)，[1,3,4]噻二唑-2-基胺(20mg)，TBTU(40毫克)和N-乙基吗啉(20微升)在DMF(0.6毫升)中的混合物在室温搅拌5小时。用水稀释反应混合物和用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/丙酮[1：1(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分，真空浓缩。用二***处理分离产物。收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：22毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=523.1；TLCRf=0.40(甲苯/丙酮1:1)；Mp:154-156℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(s,9H,叔丁基),3.08(s,3H,NCH3),3.18(t,2H,C(6)H2),4.0(s,3H,OCH3),4.22(t,2H,C(5)H2),7.12,7.35,7.55(m,3x1H,噻吩),7.31(s,1H,H7-Ar),8.15(s,1H,H10-Ar),9.2(s,1H,噻二唑.-H),δ12.2(brs,1H,NH)；hFSHRago(CHOluc)EC50=3nM。
实施例4
8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3,9-二羧酸3-(叔丁基-甲基-酰胺)9-[(5-乙基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-酰胺]
根据针对实施例3e所述的方法偶联实施例3d的产物(40毫克)与5-乙基-2-氨基噻二唑(20毫克)。
收率：24毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=551.1；TLCRf=0.40(甲苯/丙酮1:1)；Mp:238-240℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.3(m,3H,CH3)1.48(s,9H,叔丁基),3.0(q,2H,CH2),3.08(s,3H,NCH3),3.18(t,2H,C(6)H2),3.9(s,3H,OCH3),4.22(t,2H,C(5)H2),7.12,7.35,7.55(m,3x1H,噻吩),7.31(s,1H,H7-Ar),8.14(s,1H,H10-Ar),12.2(brs,1H,NH)；hFSHRago(CHOluc)EC50=58nM。
实施例5
8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3,9-二羧酸3-(叔丁基-甲基-酰胺)9-异丙基酰胺
根据针对实施例3e所述的方法进行实施例3d的产物(40毫克)与异丙胺(20微升)的偶联。
收率：25毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=481.2；TLCRf=0.64(甲苯/丙酮1:1)；Mp:197-198℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13(d,6H,CH2),1.48(s,9H,叔丁基),3.08(s,3H,NCH3),3.18(t,2H,C(6)H2),3.92(s,3H,OCH3),4.0(m,1H,CH),4.19(t,2H,C(5)H2),7.1,7.34,7.5(m,3x1H,噻吩),7.2(s,1H,H7-Ar),8.21(s,1H,H10-Ar),7.88(d,1H,NH)；hFSHRago(CHOluc)EC50=18nM。
实施例6
9-氨基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺；盐酸盐
(a).8-甲氧基-1-噻吩-2-基-9-(三苯基甲硅烷基-氨基)-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
实施例1j的产物(560毫克)，三苯基甲硅烷胺(370毫克)，Pd2(dba)3(26毫克)，2-(二环己基膦基)联苯基(26毫克)和LiHMDS溶液(1.2毫升1M溶液，在THF中))在干燥甲苯(10毫升)中的脱气溶液在氮气气氛下在100℃搅拌2小时。在室温，混合物用饱和含水NH4Cl溶液稀释和用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯[1：1(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分和真空浓缩。剩余残余物用***/二异丙醚处理且收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：420毫克。TLCRf=0.40(庚烷/乙酸乙酯1:1)；Mp:210℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41(s,9H,叔丁基),2.9(t,2H,C(6)H2),2.85(s,3H,NCH3),3.88(s,3H,OCH3),4.0(t,2H,C(5)H2),4.84(s,1H,NH),5.9,6.59,7.17(m,3H,噻吩),6.96,7.01(s,2H,ArH7+ArH10),7.35-7.5(m,15H,ArH)。
(b).9-氨基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺；盐酸盐
向实施例6a的产品(130mg)添加在二烷中的HCl(900微升0.4M)和甲醇(900微升)的溶液。在室温搅拌10min以后，添加二***(5毫升)。剩余固体被收集和在真空中被干燥(50℃)。
收率：87毫克。TLCRf=0.30(庚烷/乙酸乙酯1:1)；Mp:182-184℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.47(s,9H,叔丁基),3.1(t,2H,C(6)H2),3.05(s,3H,NCH3),3.92(s,3H,OCH3),4.19(t,2H,C(5)H2),7.1,7.34,7.6(3xm,3H,噻吩),7.28(s,1H,ArH7),7.76(s,1H,ArH10)；hFSHRago(CHOluc)EC50=740nM。
实施例7
9-(2-羟基-丙酰氨基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
实施例6b的产物(21.9毫克)，DIPEA(85微升)，TBTU(78.0毫克)和2-羟基-丙酸(18微升)在二氯甲烷(4毫升)中的混合物在室温搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应混合物。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。残余物通过制备HPLC(10→90%乙腈)纯化和从乙腈/水冷冻干燥。
收率：14毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=483.2；1H-NMR(CDCl3)δ1.45(d,3H,CH3),1.53(s,9H,叔丁基),3.0(t,2H,C(6)H2),3.22(s,3H,NCH3),3.55(br.s,1H,OH),3.85(s,3H,OCH3),4.3(m,3H,C(5)H2和CH(OH)),6.7(s,1H,H7-Ar),8.7(s,1H,H10-Ar),7.1,7.32,7.43(3xm,3H,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=35nM。
实施例8
9-((S)-2-氨基-丙酰氨基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
实施例6b的产物(50mg)，DIPEA(100微升)，TBTU(120毫克)和(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酸(150毫克)在二氯甲烷(4毫升)中的混合物在室温搅拌4小时。反应混合物用二氯甲烷稀释。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。向残余物在DMF(3毫升)的溶液中添加哌啶(120微升)。在室温搅拌该混合物10min和真空浓缩。残余物通过制备HPLC(10→90%乙腈)纯化。
收率：8毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=482.2；1H-NMR(CDCl3)δ1.39(d,3H,CH3),1.53(s,9H,叔丁基),3.03(t,2H,C(6)H2),3.22(s,3H,NCH3),3.6(q,1H,CHNH2),3.91(s,3H,OCH3),4.32,4.42(2xm,2H,C(5)H2),6.78,8.82(s,2x1H,Ar-H),7.14,7.32,7.5(3xm,3H,噻吩),9.68(s,1H,NH)；hFSHRago(CHOluc)EC50=49nM。
实施例9
8-甲氧基-9-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
实施例6b的产物(35毫克)，TBTU(50mg)和烟酸(35毫克)在吡啶(2毫升)中的混合物在室温搅拌1小时。反应混合物倾倒入水和用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/丙酮[0→40%(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分和真空浓缩。从乙腈结晶残余物和在真空中干燥(50℃)。
收率：29毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=516.3；Mp:159-161℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s,9H,叔丁基),3.05(t,2H,C(6)H2),3.26(s,3H,NCH3),3.96(s,3H,OCH3),4.42(t,2H,C(5)H2),6.83(s,1H,H7-Ar),8.9(s,1H,H10-Ar),7.18,7.37,7.52(3xm,3H,噻吩),7.43,8.19,8.75,9.05(4xm,4H,吡啶),8.35(br.s,1H,NH)；hFSHRago(CHOluc)EC50=224nM。
实施例10
8-甲氧基-9-[(噻唑-2-羰基)-氨基]-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
在-60℃向噻唑(30微升)在干燥THF(1毫升)中的冷却溶液添加n-BuLi溶液(1.6M，在己烷中；100微升)。在-60℃搅拌10min以后，通过添加CO2丸粒猝灭混合物和随后在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(1毫升)和TBTU(50mg)中的溶液中添加N-乙基吗啉(40微升)和实施例6b的产物(60mg)。搅拌2小时之后，添加水和用乙酸乙酯提取混合物。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的二氯甲烷/乙酸乙酯[1：1(v/v)]中）纯化残余物，随后用二***研制。
收率：65毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=522.1；Mp:185-186℃；TLCRf=0.15(庚烷/乙酸乙酯1:1)；1H-NMR(CDCl3)δ1.5(s,3H,叔丁基),3.03(t,2H,C(6)H2),3.32(s,3H,NCH3),3.97(s,3H,OCH3),4.18(t,2H,C(5)H2),7.1,7.45和7.51(3xm,3H,噻吩),7.23(s,1H,ArH7),8.1,8.17(2xdd,2H,噻唑),8.7(s,1H,ArH10),9.71(s,1H,NH)；hFSHRago(CHOluc)EC50=12nM。
实施例11
8-甲氧基-9-[(噻唑-4-羰基)-氨基]-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
在室温搅拌实施例6b的产物(60mg)，噻唑-4-羧酸(25毫克)，N-乙基吗啉(40微升)和TBTU(50mg)在DMF(1毫升)中的混合物2小时。反应混合物被倾倒在含水NaHCO3溶液(5%)中。用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物（在作为洗脱液的二氯甲烷/乙酸乙酯中）。合并具有产物的级分和真空浓缩。残余物用二***处理和在真空中被干燥(50℃)。
收率：45毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=522.1；TLCRf=0.16(庚烷/乙酸乙酯1:1)；Mp:240-242℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(s,9H,叔丁基),3.05(m,3H+2H,NCH3+C(6)H2),3.97(s,3H,OCH3),4.18(t,2H,C(5)H2),7.1,7.48和7.51(3xm,3H,噻吩),7.21(s,1H,H7-Ar),8.90(s,1H,H10-Ar),8.52,9.25(2xd,H2和H5-噻唑),9.78(s,1H,NH)；hFSHRago(CHOluc)EC50=13nM。
实施例12
8-甲氧基-9-[([1,2,3]噻二唑-4-羰基)-氨基]-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
实施例6b的产物(80毫克)与[1,2,3]噻二唑-4-羧酸(30毫克)的偶联根据针对实施例11所述的方法进行。
收率：55毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=523.0；Mp:210-212℃；TLCRf=0.18(庚烷/乙酸乙酯1:1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5(s,9H,叔丁基),3.08(t,2H,C(6)H2),3.32(s,3H,NCH3),3.98(s,3H,OCH3),4.2(t,2H,C(5)H2),7.1,7.48,7.52(3xm,3H,噻吩),7.21(s,1H,ArH7),8.90(s,1H,ArH10),8.52和9.25(2xd,2H,噻二唑),10.0(br.s,1H,NH)；hFSHRago(CHOluc)EC50=15nM。
实施例13
9-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙酰氨基]-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).9-(2-溴-乙酰氨基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向实施例6b的产物(75毫克)和DIPEA(0.16毫升)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中添加溴乙酰溴(48微升)。在室温搅拌15小时之后，在真空中浓缩反应混合物。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/丙酮[0→50%(v/v)]中）纯化残余物。
收率：52毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=533.11。
(b).9-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙酰氨基]-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
实施例13a的产物(19毫克)，DIPEA(19微升)和N-乙基甲基胺(6.4微升)在二氯甲烷中的溶液在室温搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/乙酸乙酯[0→80%(v/v)]中）纯化残余物。
收率：8毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=510.3；1H-NMR(CDCl3)δ1.1(t,3H,CH3),δ1.52(s,9H,叔丁基),2.35(s,3H,NCH3),2.51(q,2H,NCH2),3.03(t,2H,C(6)H2),3.09(s,2H,NCH2),3.25(s,3H,NCH3),3.9(s,3H,OCH3),4.4(t,2H,C(5)H2),6.78(s,1H,H7-Ar),8.75(s,1H,H10-Ar),7.15,7.35,7.5(m,3x1H,噻吩),9.65(brs,1H,NH)；hFSHRago(CHOluc)EC50=26nM。
实施例14
8-甲氧基-9-(2-吗啉-4-基-乙酰氨基)-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
在室温搅拌实施例13a的产物(25毫克)，DIPEA(49微升)和吗啉(25微升)在二氯甲烷中的溶液72小时。在真空中浓缩反应混合物。通过制备HPLC(20→100%乙腈)纯化残余物和从乙腈/水冷冻干燥。
收率：24毫克。1H-NMR(CDCl3)δ1.53(s,9H,叔丁基),2.6(t,4H,CH2N吗啉),3.03(t,2H,C(6)H2),3.1(s,2H,CH2N),3.24(s,3H,NCH3),3.78(t,4H,CH2O吗啉),3.92(s,3H,OCH3),4.38(m,2H,C(5)H2),6.80(s,1H,H7-Ar),8.75(s,1H,H10-Ar),7.15,7.35,7.48(m,3x1H,噻吩),9.65(brs,1H,NH)；hFSHRago(CHOluc)EC50=10nM。
实施例15
9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).4-异丙氧基-3-甲氧基-苯甲醛
4-羟基-3-甲氧苯甲醛(100g)，无水碳酸钾(182克)和2-溴丙烷(81毫升)在DMF(500ml)中的混合物在65℃搅拌2小时。反应混合物倾倒入水和用乙酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。
收率：124克。1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,6H),3.95(s,3H),4.7(m,1H),6.98(d,1H),7.43(m,2H),9.85(s,1H)。
(b).1-异丙氧基-2-甲氧基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
实施例15a的产物(16.1克)，硝基甲烷(120毫升)和乙酸铵(6.1克)的混合物在70℃搅拌18小时。在室温过滤该沉淀物和用水和冷的乙醇洗涤。固体溶解于二氯甲烷和用盐水洗涤。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。
收率：13.54克。1HNMR(CDCl3)δ1.40(s,6H),3.9(s,3H),4.65(m,1H),6.9(d,1H),7.0(d,1H),7.15(dd,1H),7.52(d,1H),7.95(d,1H)。
(c).2-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙胺
实施例15b的产物(20克)在THF(80ml)中的溶液被逐滴添加到氢化锂铝(12.8克)在干燥***(70毫升)和干燥THF(70毫升)中的混合物。反应混合物在回流条件下加热2小时。通过添加在THF(50毫升)中的水(15毫升)猝灭反应混合物随后添加含水NaOH溶液(18毫升,4N)和H2O(40毫升)。过滤所产生的混合物。在真空中浓缩该滤液。残余物被容纳于乙酸乙酯和用含水HCl溶液(2N)洗涤。固体NaOH被添加到水层直到pH=10。用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。
收率：13.8克。LC/MS-ESI:[M+H]+=210.1。
(d).N-[2-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺
向实施例15c的产物(20.0克)和DIPEA(30ml)在二氯甲烷(200毫升)中的混合物在0℃慢慢地添加2-噻吩乙酰氯(13.0毫升)。在室温搅拌18小时之后，在真空中浓缩反应混合物和随后溶于甲苯。过滤除去固体。在真空中浓缩该滤液。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯[0→90%(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分，真空浓缩和从二***再结晶产物。收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：7.6克。LC/MS-ESI:[M+H]+=334.6。
(e).7-异丙氧基-6-甲氧基-1-噻吩-2-基甲基-3,4-二氢-异喹啉
三氯氧化磷(8.5毫升)被慢慢地添加到实施例15d的产物(7.6克)在乙腈(75ml)中的溶液中。在50℃搅拌反应混合物4小时。在冰浴中冷却混合物和小心地倾倒入水。用含水NaOH溶液(2M)处理混合物直到pH>10。用二氯甲烷提取含水层。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的二氯甲烷/甲醇[0→20%(v/v)]中）纯化残余物。
收率：7.2克。LC/MS-ESI:[M+H]+=316.2。
(f).(7-异丙氧基-6-甲氧基-异喹啉-1-基)-噻吩-2-基-甲酮
向实施例15e的产物(7.2克)在乙腈(200毫升)中的悬浮体添加Pd/C(10%；2.7克)。空气被鼓泡通过悬浮体2小时。悬浮体被搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物。残余物被容纳于二甲苯(250ml)和添加额外的Pd/C(4.1克10%)。在140℃搅拌18小时以后，过滤反应混合物，用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤。在真空中浓缩该滤液且残余物通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯[0→60%(v/v)]中）纯化。
收率：2.5克。LC/MS-ESI:[M+H]+=330.1。
(g).(7-异丙氧基-6-甲氧基-异喹啉-1-基)-噻吩-2-基-甲酮肟
羟基胺.HCl(1.17克)被添加到实施例15f的产物(2.5克)在吡啶(75ml)中的溶液。在80℃搅拌反应混合物18小时。在真空中浓缩反应混合物。残余物被悬浮在水中。过滤固体，用水和冷的丙酮洗涤，和在真空中干燥(50℃)以得到灰白色固体。
收率：2.3克。LC/MS-ESI:[M+H]+=343.1。
(h).C-(7-异丙氧基-6-甲氧基-异喹啉-1-基)-C-噻吩-2-基-甲胺
分份添加锌粉(2.2克)到实施例15g的产物(2.25克)，氨(60ml)，和氯化铵(0.3克)在乙醇(60ml)中的混合物。在60℃搅拌30min(气体逸出)以后，过滤反应混合物。用乙醇洗涤固体。在真空中浓缩该滤液和与乙醇共同蒸发三次。
收率：3.2克。LC/MS-ESI:[M+H]+=329.4。
(i).9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-咪唑并[5,1-α]异喹啉
在110℃搅拌实施例15h的产物(2.2克)和乙酸二乙氧基甲基酯(1.8毫升)在甲苯(200毫升)中的混合物4小时。在真空中浓缩反应混合物。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的二氯甲烷/乙酸乙酯[0→25%(v/v)]中）纯化残余物。
收率：630毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=339.1。
(j).9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向实施例15i的产物(348毫克)在干燥THF(6毫升)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi(0.7毫升1.6M，在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(5毫升)和N-乙基吗啉(340微升)中的溶液中添加N-甲基-叔丁胺(247微升)和TBTU(528毫克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中。用乙酸乙酯提取混合物。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/乙酸乙酯[0→50%]中）纯化残余物。具有产物的级分被合并和真空浓缩且残余物用二***研制和在真空中被干燥(50℃)。
收率：145毫克。MS-ESI:[M+H]+=452.3；Mp:163-164℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.29(d,6H,异丙氧基CH3),1.58(s,9H,叔丁基),3.31(s,3H,NCH3),3.95(s,3H,OCH3),4.23(m,1H,-CH),6.85(d,1H,H6),7.03(s,1H7),7.18,7.33,7.47(3xm,3H,噻吩),7.52(s,1H,H10-Ar),8.62(d,1,H5)。
实施例16
8-甲氧基-9-(2-甲基-丙烯基)-1-噻吩-2-基-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸乙酯
乙基草酰氯(6.81毫升)被逐滴添加到实施例15h的产物(5.0克)和吡啶(38毫升)在二氯甲烷(180毫升)中的混合物。在室温搅拌4小时以后，反应混合物被倾倒在水中和用二氯甲烷提取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/乙酸乙酯[0→90%(v/v)]中）纯化残余物。具有产物的级分被合并，真空浓缩和从庚烷/乙酸乙酯再结晶。收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：907毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=411.2；Mp:157℃。
(b).9-羟基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸乙酯
向实施例16a的产物(4.7克)在二氯甲烷(70毫升)中的溶液中添加甲磺酸(12.0毫升)。在室温搅拌黄色溶液48小时。反应混合物被倾倒在饱和NaHCO3水溶液中。过滤固体和用水洗涤。固体溶解于二氯甲烷/甲醇。该溶液被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的二氯甲烷/甲醇[0→3%(v/v)]中）纯化残余物。
收率：3.85克。LC/MS-ESI:[M+H]+=369.1。
(c).8-甲氧基-1-噻吩-2-基-9-三氟甲烷磺酰基氧基-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸乙酯
三氟甲烷磺酸酐(1.43毫升)被添加到实施例16b的产物(1.04克)在吡啶(14毫升)中的悬浮体。在室温搅拌反应混合物2小时。添加水之后，用二氯甲烷提取混合物。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/乙酸乙酯[0→80%(v/v)]中）纯化残余物。
收率：850毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=501.1；TLCRf=0.27(庚烷/乙酸乙酯1:1)。
(d).8-甲氧基-9-(2-甲基-丙烯基)-1-噻吩-2-基-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸乙酯
实施例16c的产物(400毫克)，18a的产物(389毫克)和碳酸钾(168毫克)在DME(5毫升)和水(1毫升)中的悬浮体通过喷雾氮气几分钟来除氧。添加Pd(PPh3)4(92毫克)和在90℃搅拌该混合物3小时。冷却反应混合物，倾倒在水中和用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/乙酸乙酯中[0→50%(v/v)]）纯化残余物。
收率：260毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=407.1；TLCRf=0.48(甲苯/乙酸乙酯3:2)。
(e).8-甲氧基-9-(2-甲基-丙烯基)-1-噻吩-2-基-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向氢化钠(60%在油中的分散体；22.1毫克)在DMSO(2毫升)中的悬浮体添加N-甲基-叔丁胺(147微升)(气体逸出)。在室温搅拌10min之后，添加实施例16d的产物(250毫克)在DMSO/DMF[4毫升1：1(v/v)]中的溶液。在70℃搅拌该混合物72小时。添加DIPEA(250微升)和TBTU(400毫克)。在室温搅拌反应混合物1小时。混合物被慢慢地倾倒入水和用乙酸乙酯提取。有机层用饱和含水NH4Cl溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯[0→40%(v/v)]中）。具有产物的级分被合并，真空浓缩和从乙醇/水再结晶。收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：70毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=448.2；Mp:121-123℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.55(m,9H,叔丁基),1.63,1.9(2xd,6H,2x-CH3),3.3(s,3H,NCH3),3.93(s,3H,OCH3),6.3-8.65(m,8H,Ar-H)；hFSHRago(CHOluc)EC50=9nM。
实施例17
8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-噻吩-2-基-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-噻吩-2-基-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸乙酯
实施例16c的产物(140mg)，碳酸钾(100mg)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(150毫克)在DME中的混合物通过氮气除氧几分钟。添加Pd(PPh3)4(30毫克)。在微波炉中在120℃搅拌反应混合物15分钟。冷却反应混合物，倾倒入水和用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/乙酸乙酯[0→70%(v/v)]中）纯化残余物。
收率：65毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=433.1；TLCRf=0.24(甲苯/乙酸乙酯3:2)。
(b).8-甲氧基-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-噻吩-2-基-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向实施例17a的产物(60mg)在NMP(3毫升)中的溶液中添加固体NaOH(20mg)。在70℃搅拌5小时之后，将反应混合物冷却至室温。添加N-甲基-叔丁胺(50微升)、DIPEA(121微升)和TBTU(89毫克)。在室温搅拌反应混合物2小时。混合物被倾倒在饱和NH4Cl溶液中和用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯中[0→50%(v/v)]）纯化残余物。合并含该级分的产物和真空浓缩。从庚烷/乙酸乙酯结晶剩余残余物。收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：33毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=474.2；Mp:239-241℃；TLCRf=0.22(庚烷/乙酸乙酯)；1H-NMR(CDCl3)δ1.55(s,9H,叔丁基),3.34(s,3H,NCH3),3.92,4.02(s,2x3H,OCH3+NCH3-吡唑),6.89(d,1,H6),7.09(s,1,H7-Ar),7.61(s,1,H10-Ar),8.39(s,1,H5),7.62和7.80(2xs,2H,吡唑),7.24,7.41和7.52(3xm,3,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=23nM。
实施例18
9-异丁基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).2,4,6-三(2-甲基-丙烯基)-环三硼氧烷吡啶
在THF(536毫升0.5M)中的2-甲基-1-丙烯基溴化镁在-70℃被逐滴添加到硼酸三甲酯(54毫升)在THF(320毫升)中的溶液中。在-70℃搅拌反应混合物30分钟。添加含水HCl溶液(2N)。在室温搅拌反应混合物1小时。通过添加含水HCl溶液(2N)调节pH到4。用醚提取反应混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。在室温搅拌残余物在吡啶(80ml)中的溶液过夜。在真空中浓缩反应混合物。通过与甲苯共蒸发除去残留吡啶。在室温在真空中(3毫米)干燥残余物1小时。
收率：27.5克。Mp:57-68℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.9,2.1(2xs,2x3H,-CH3),5.22(s,1H,-CH),7.2-8.7(m,5H,吡啶)。
(b).三氟-甲磺酸4-甲酰基-2-甲氧基-苯酯
向4-羟基-3-甲氧苯甲醛(30.0克)和吡啶(39.2克)在二氯甲烷(200毫升)中的搅拌溶液在-30℃在10分钟期间内逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(66.8克)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。温度升高到-20℃和保持在此15分钟。反应混合物被倾倒在冰水(2升)中和用二氯甲烷提取。将合并的有机层用含水HCl溶液(2N)、水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的具有庚烷/乙酸乙酯[1：1(v/v)]作为洗脱液的色谱法纯化残余物。
收率：54.5克。MS-ESI:[M+H]+=153.3；TLCRf=0.65(庚烷/乙酸乙酯1:1)。
(c).3-甲氧基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醛
通过将氮气鼓泡通过实施例18a的产物(22.0克)和实施例18b(15.8克)在DME(350毫升)和水(70毫升)中的混合物来脱气该混合物5分钟。添加碳酸钾(12.6克)和Pd(PPh3)4(2.4克)。在90℃加热反应混合物4小时。在真空中浓缩反应混合物和用水稀释。含水层用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的具有庚烷/乙酸乙酯[9：1(v/v)]作为洗脱液的色谱法纯化残余物。
收率：15.3克。NMR(CDCl3)δ1.83,1.97(2xs,6,CH3),3.90(s,3,OCH3),6.35(brs,1,CH=C),9.95(s,CHO)。
(d).2-甲氧基-1-(2-甲基-丙烯基)-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
该产物的制备按类似针对实施例1d所述的方式起始于实施例18c的产物(13.9克)。
收率：17.0克。Mp100-101℃；NMR(CDCl3)δ1.83,1.96(2xs,6,CH3),3.87(s,3,OCH3),6.33(brs,1,CH=),7.58和7.98(2xdd,2,CH=CH),6.97,7.13,7.25(3H,ArH),7.58,7.98(2xd,烯烃-H)。
(e).2-[3-甲氧基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯基]-乙胺
该产物的制备按类似针对实施例1e所述的方式起始于实施例18d的产物(13.0克)。
收率：8.5克。NMR(CDCl3)δ2.73,2.97(2xt,CH2-CH2),3.82(s,3,OCH3),1.80和1.83(2xd,6,(CH3)2C=),6.28(brs,1,CH=),6.68,6.77,7.11(3H,Ar-H)。
(f).N-{2-[3-甲氧基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯基]-乙基}-甲酰胺
实施例18e的产物(7.7克)在70℃在甲酸乙酯(100ml)中加热8小时。在真空中浓缩反应混合物。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的二氯甲烷/乙酸乙酯[2：1→1：1(v/v)]中）纯化残余物。
收率:5克。1H-NMR(CDCl3)δ1.8,1.9(2xs,6H,CH3),2.83(t,2H,CH2),3.6(q,2H,CH2),3.82(s,3H,OCH3),5.55(br.s,1H,NH),6.27(s,1H,-CH),6.7-7.13(m,3H,ArH),8.15(s,1H,CHO)。
(g).N-[2-(4-异丁基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-甲酰胺
向实施例18f的产物(5克)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液中添加Pd/C(1克10%)。混合物在Parr装置中氢化18小时。反应混合物通过硅藻土(decalite)过滤和用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩该滤液以得到原样用于下一反应的产物。
收率：5克。1H-NMR(CDCl3)δ0.8(d,6H,2xCH3),1.8(m,1H,CH),2.39(d,2H,ArCH2),2.73(t,2H,CH2),3.5(q,2H,CH2),3.72(s,3H,OCH3),5.55(br.s,1H,NH),6.7-6.95(m,3H,ArH),8.08(s,1H,CHO)。
(h).1-异丁基-4-(2-异氰基乙基)-2-甲氧基-苯
实施例18g的产物(5.0克)溶解于干燥THF(100ml)和添加Et3N(14.8毫升)。该溶液被冷却至-20℃。POCl3(1.98毫升)在大约10分钟中被逐滴添加。在-20℃搅拌1小时以后，添加冰水(200毫升)。在室温搅拌该混合物1.5小时。用乙酸乙酯(150ml)提取反应混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯2/1(v/v)作为洗脱液)残余物。
收率：4克。1H-NMR(CDCl3)δ0.88(d,6H,2xCH3),1.88(m,1H,CH),2.45(d,2H,ArCH2),2.95(t,2H,CH2),3.6(t,2H,CH2),3.8(s,3H,OCH3),6.7,7.03(m,3H,ArH)。
(i).2-甲酰氨基-N-[2-(4-异丁基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺
实施例18h的产物(4.0克)，2-噻吩甲醛(1.92克)和甲酸铵(2.55克)在甲醇(40毫升)中的混合物被回流18小时。在室温，该混合物被浓缩至小体积。添加水(150ml)。用乙酸乙酯(100ml)萃取产物。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/乙酸乙酯[1：1(v/v)]中）纯化残余物。产物从二异丙醚/庚烷结晶。
收率：4.0克。Mp:69-71℃；1H-NMR(CDCl3)δ0.88(d,6H,2xCH3),1.88(m,1H,CH),2.45(d,2H,ArCH2),2.75(m,2H,CH2),3.48,3.62(2xm,2H,CH2),3.75(s,3H,OCH3),5.7(d,1H,CH),5.78(br.s,1H,NH),6.5-7.02(m,ArH),8.2(s,1H,CHO)。
(j).9-异丁基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
五氧化二磷(7.2克)被添加到甲磺酸(76毫升)的搅拌混合物。在75℃加热混合物30min(大多数P2O5已经溶解)。实施例18i的产物(3.8克)被逐滴添加。在75℃搅拌反应混合物2小时。在室温，反应混合物被倾倒到NaHCO3/水混合物。用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/丙酮[3：1→1：1(v/v)]中）纯化残余物。含该级分的产物被收集和真空浓缩。从二异丙醚结晶残余物，过滤且在真空中干燥(50℃)。
收率：1.6克。Mp:140℃；1H-NMR(CDCl3)δ0.87(d,6H,2xCH3),1.85(m,1H,CH),2.39(d,2H,ArCH2),3.05(t,2H,C(6)H2),3.83(s,3H,OCH3),4.1(t,2H,C(5)H2),6.72(s,1H,ArH7),7.03,7.3,7.37(m,3H,噻吩),7.5(s,1H,ArH10),7.6(s,1H,-NCHN-)。
(k).9-异丁基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向实施例18j的产物(1.0克)在干燥THF(20ml)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi溶液(2.07毫升,1.6M在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒到CO2丸粒上，搅拌15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(20ml)和N-乙基吗啉(0.7毫升)中的溶液中添加N-甲基-叔丁胺(0.7毫升)和TBTU(1.52克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中且用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯中[2：1(v/v)]）纯化残余物。合并具有产物的级分和真空浓缩。残余物用庚烷研制和在真空中被干燥(50℃)。
收率：890毫克。UPLC/MS:[M+H]+=452.5；Mp:124℃；1H-NMR(CDCl3)δ0.82(d,6H,异丙基),1.52(s,9H,叔丁基),1.8(m,1H,-CH),2.35(d,2H,-CH2),3.04(t,2H,C(6)H2),3.25(s,3H,NCH3),3.82(s,3H,OCH3),4.4(t,2H,C(5)H2),6.72(s,1H,ArH7),7.03,7.3(m,3H,噻吩),7.42(s,1H,ArH10)；hFSHRago(CHOluc)EC50=8nM。
实施例19
8-乙基-9-异丁基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
9-异丁基-1-噻吩-2-基-8-乙烯基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺盐酸盐
(a).9-异丁基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-8-醇
在-50℃用BBr3(0.3毫升)处理实施例18j的产物(200毫克)在二氯甲烷(7毫升)中的溶液。在室温搅拌30min以后，反应混合物被倾倒在冷的甲醇中（-50℃；10毫升)和随后真空浓缩。添加乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。用固体NaHCO3中和混合物。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。用乙酸乙酯研制残余物。收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：100毫克。MS-ESI:[M+H]+=325.4；TLCRf=0.15(甲苯/乙酸乙酯1:1)；Mp:281℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(d,6H,2xCH3),1.8(m,1H,CH),2.3(d,2H,ArCH2),2.9(t,2H,C(6)H2),4.08(t,2H,C(5)H2),6.75(s,1H,ArH7),7.05,7.25,7.48(m,3H,噻吩),7.4(s,1H,ArH10),7.7(s,1H,-NCHN-),9.48(s,1H,OH)。
(b).三氟甲磺酸9-异丁基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-8-基酯
向实施例19a的产物(100mg)在二氯甲烷(2毫升)中的悬浮体在-20℃添加吡啶(100微升)随后三氟甲烷磺酸酐(200微升)。在室温搅拌1小时以后，添加水。用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的二氯甲烷/乙酸乙酯[2：1(v/v)]中）纯化残余物。合并的具有产物的级分在真空中被浓缩。产物用庚烷处理以得到白色结晶物质。
收率：105毫克。MS-ESI:[M+H]+=457.0；Mp:101-102℃；TLCRf=0.26(甲苯/乙酸乙酯1:1)；1H-NMR(CDCl3)δ0.9(d,6H,2xCH3),1.85(m,1H,CH),2.48(d,2H,ArCH2),3.1(t,2H,C(6)H2),4.18(t,2H,C(5)H2),7.15(s,1H,ArH7),7.05,7.32,7.38(m,3H,噻吩),7.58(s,1H,ArH10),7.72(s,1H,-NCHN-)。
(c).9-异丁基-1-噻吩-2-基-8-乙烯基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
实施例19b的产物(100mg)，碳酸钾(70mg)，Pd(PPh3)4(10毫克)和2,4,6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物(130mg)在含水脱气DME溶液(3毫升10%)中的混合物在氮气气氛下在90℃搅拌7小时。在室温，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中。用乙酸乙酯提取混合物。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/乙酸乙酯[1：1(v/v)]中）纯化残余物。
收率：60毫克。MS-ESI:[M+H]+=335.0；Mp:118-120℃；TLCRf=0.28(甲苯/乙酸乙酯1:1)；1H-NMR(CDCl3)δ0.9(d,6H,2xCH3),1.8(m,1H,CH),2.45(d,2H,ArCH2),3.1(t,2H,C(6)H2),4.13(t,2H,C(5)H2),5.28,5.66(2xd,2H,=CH2),6.95(q,1H,=CH),7.4(s,1H,ArH7),7.05,7.32,7.38(m,3H,噻吩),7.52(s,1H,ArH10),7.6(s,1H,-NCHN-)。
(d).9-异丁基-1-噻吩-2-基-8-乙烯基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺；盐酸盐
向实施例19c的产物(55mg)在干燥THF(1毫升)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi(120微升1.6M，在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(1毫升)和N-乙基吗啉(120微升)中的溶液中，添加N-甲基-叔丁胺(120微升)和TBTU(170毫克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中。用乙酸乙酯提取混合物。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯[4:1(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分和真空浓缩。残余物用二***/HCl研制和随后用乙酸乙酯研制，以提供白色粉末，其在真空中被干燥(50℃)。
收率：30毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=448.3；Mp:130℃.TLCRf=0.65(庚烷/乙酸乙酯1:1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(d,6H,2xCH3),1.48(s,9H,叔丁基),1.68(m,1H,-CH),2.4(d,2H,-CH2),3.08(m,5H,C(6)H2+NMe),4.2(t,2H,C(5)H2),5.3,5.8(m,3H,-CH=CH2),6.9-7.6(m,5H,ArH)；hFSHRago(CHOluc)EC50=76nM。
(e).8-乙基-9-异丁基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
在乙醇(6毫升)中的实施例19d的产物(83毫克)通过Pd/C(120毫克；10%)氢化。在室温搅拌2小时以后，过滤反应混合物，用乙醇和乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩该滤液。残余物通过制备HPLC(30→100%乙腈)纯化。
收率：37毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=450.3；1H-NMR(CDCl3)δ0.88(d,6H,异丁基),1.22(t,3H,-CH3),1.52(s,9H,叔丁基),1.74(m,1H,-CH),2.35(d,2H,-CH2),2.6(q,2H,-CH2),3.03(t,2H,C(6)H2),3.23(s,3H,NMe),4.38(t,2H,C(5)H2),7.08(s,1H,ArH7),7.44(s,1H,ArH10),7.05,7.3(m,3x1H,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=200nM。
实施例20
9-异丁基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).9-异丁基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
实施例19b的产物(450毫克)，甲酸(400微升)，三丁胺(3毫升)，双(二苯基膦基)丙烷(120毫克)，PdCl2(PPh3)2(180mg)在脱气DMF(5毫升)中的混合物在N2下在80℃搅拌18小时。在室温，倾倒反应混合物入含水NaHCO3溶液(5%)。用乙酸乙酯提取混合物。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/二氧杂环己烷[1：1(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分，真空浓缩。剩余残余物用二异丙醚研制以在真空中干燥后(50℃)得到灰白色固体。
收率：260毫克。MS-ESI:[M+H]+=309.1；TLCRf=0.50(庚烷/二烷1:1)；Mp:136℃；1H-NMR(CDCl3)δ0.88(d,6H,2xCH3),1.8(m,1H,CH),2.38(d,2H,ArCH2),3.05(t,2H,C(6)H2),4.13(t,2H,C(5)H2),6.95-7.67(m,7H,ArH+噻吩)。
(b).9-异丁基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向实施例20a的产物(150毫克)在干燥THF(2毫升)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi溶液(350微升，1.6M在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(2毫升)和N-乙基吗啉(150微升)中的溶液中，添加N-甲基-叔丁胺(150微升)和TBTU(200毫克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中。用乙酸乙酯提取混合物。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯中）纯化残余物。合并具有产物的级分和真空浓缩。用庚烷处理残余物以提供白色粉末和在真空中干燥(50℃)。
收率：110毫克。MS-ESI:[M+H]+=422.1；TLCRf=0.50(庚烷/乙酸乙酯2:1)；Mp:126℃；1H-NMR(CDCl3)δ0.85(d,6H,2xCH3),1.53(s,9H,叔丁基),1.75(m,1H,-CH),2.35(d,2H,ArCH2),3.05(t,2H,C(6)H2),3.22(s,3H,NCH3),4.38(t,2H,C(5)H2),7.06(m,1,噻吩),7.33(m,2,噻吩),6.98(dd,1,H8),7.17(d,1,H7),7.50(d,1,H10)；hFSHRago(CHOluc)EC50=407nM。
实施例21
9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-乙基-酰胺；三氟醋酸盐
(a).甲酰氨基-噻吩-2-基-乙酸
向氨基-噻吩-2-基-乙酸(5克)在甲酸(50毫升)中的溶液中添加乙酸(18毫升)。在室温搅拌6小时之后，添加水(25毫升)。反应混合物被搅拌30分钟。在真空中浓缩该混合物和用水研制。通过过滤收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：3.0克。Mp:147-149℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ5.63(d,1H),7.01,7.11,7.50(3xm,3H,噻吩),8.08(s,1H,CHO),9.02(d,1H,NH)。
(b).2-甲酰氨基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺
在室温搅拌实施例21a的产物(900毫克)，4-(2-氨基-乙基)-2-甲氧基-苯酚盐酸盐(1.0克)，N-乙基吗啉(2毫升)，TBTU(2.2克)和HOBT(50mg)在DMF(4毫升)中的混合物6小时。用含水HCl溶液(1M)酸化反应混合物和用乙酸乙酯提取。用含水NaHCO3溶液、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。用乙酸乙酯研制残余物且固体在真空中被干燥(50℃)。
收率：1.3克。ESI-MS:[M+H]+=335.3；TLCRf=0.58(二氯甲烷/丙酮1:1)；Mp:147-149℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.6(t,2H,CH2),3.25(m,2H,CH2N),3.7(s,3H,OCH3),5.73(d,1H,-CH),6.50(dd,1H,Ar-H),6.40(d,1H,Ar-H),6.73(d,1H,Ar-H),6.94(m,2H,噻吩),7.42(m,1H,噻吩),8.20(s,1H,CHO),8.44(t,1,NH),8.69(s,1H,OH),8.85(d,1,NH)。
(c).甲磺酸8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-9-基酯
实施例21b的产物(1.3克)在甲磺酸(30ml)和P2O5(3克)中在75℃搅拌45分钟。在室温，反应混合物被倾倒在冰-水中且用固体NaHCO3中和。用乙酸乙酯提取含水层。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的具有甲苯/丙酮作为洗脱液的色谱法纯化产物。用乙酸乙酯/***(1/1)研制分离材料。
收率：0.9克。MS-ESI:[M+H]+=377.1；TLCRf=0.45(二氯甲烷/甲醇9/1)；Mp206-208℃；NMR(DMSO-d6)δ3.08(t,2,(6)CH2),4.18(t,2,(5)CH2),3.90(s,3,OCH3),3.30(s,3,CH3SO2),7.28(s,1,H7),7.60(s,1,H10),7.70(s,1,H3),7.06,7.51，和7.30(3xm,3,噻吩)。
(d).8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-9-醇
实施例21c的产物(850毫克)和NaOH水溶液(在5毫升中1.2克)在甲醇(30ml)中的混合物在65℃搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物，得到10毫升的体积。用含水HCl溶液(4M)中和混合物至pH=7。在室温搅拌30min之后固体被收集和在真空中被干燥(50℃)。
收率：615毫克。MS-ESI:[M+H]=299.3；Mp:223-224℃；TLCRf=0.64(二氯甲烷/丙酮1:1).NMR(DMSO)δ2.93(t,2H,H6),3.80(s,1,OCH3),4.10(t,2H,H5),6.92(s,1,H7),7.26(s,1,H10),7.70(s,1,H3),7.10,7.27,和7.47(3xm,3,噻吩),9.0(s,1,OH)。
(e).9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
实施例21d的产物(400毫克)，碳酸钾(2.0克)和2-溴-丙烷(200微升)在干燥DMF(2.5毫升)中的混合物在60℃搅拌6小时。用水(20ml)和饱和含水NH4Cl溶液(10毫升)稀释反应混合物。用乙酸乙酯提取混合物。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。残余物用异丙醚研制且固体被收集和在真空中被干燥(50℃)。
收率：370毫克。TLCRf=0.58(甲苯/丙酮1:1)；Mp:129-130℃；1H-NMR(DMSO)δ1.18(d,6H,2xCH3),2.98(t,2H,C(6)H2),3.78(s,3H,OCH3),4.1(t,2H,C(5)H2),4.18(m,1H,CH),6.98(s,1H,ArH7),7.2(s,1H,ArH10),7.1,7.25,7.55(m,3H,噻吩),7.75(s,1H,H3)。
(f).9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-乙基-酰胺；三氟醋酸盐
向实施例21e的产物(100mg)在干燥THF(2毫升)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi溶液(239微升1.6M，在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(1毫升)和N-乙基吗啉(100微升)中的溶液中添加N-乙基-叔丁胺(205微升)和TBTU(141毫克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中且用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。残余物通过具有水/乙腈和2%TFA作为洗脱液的反相制备HPLC纯化。
收率：75.1毫克。MS-ESI:[M+H]+=468.5；TLCRf=0.55(庚烷/乙酸乙酯1:1)；1H-NMR(CDCl3)δ1.2(t,3H,CH3),1.25(d,9H,2xCH3),1.58(s,9H,叔丁基),3.05(t,2H,C(6)H2),3.75(q,2H,CH2),3.89(s,3H,OCH3),4.18(m,1H,CH),4.3(t,2H,C(5)H2),6.77(s,1H,ArH7),7.15(s,1H,ArH10),7.1,7.4(m,3x1H,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=0.9nM。
实施例22
(2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-(9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-基)-甲酮；三氟醋酸盐
向实施例21e的产物(100mg)在干燥THF(2毫升)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi溶液(238微升1.6M，在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(1毫升)和N-乙基吗啉(100微升)中的溶液中添加2,2-二甲基-吡咯烷(159毫克)和TBTU(141毫克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中且用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。残余物通过具有水/乙腈和2%TFA作为洗脱液的反相制备HPLC纯化。
收率：61.1毫克。MS-ESI:[M+H]+=466.3；TLCRf=0.44(庚烷/乙酸乙酯1:1)；1H-NMR(CDCl3)δ1.25(d,9H,2xCH3),1.58(s,6H,2xCH3),1.9(m,4H,2xCH2-吡咯烷),3.08(t,2H,C(6)H2),3.89(s,3H,OCH3),3.9(t,2H,-NCH2-吡咯烷),4.18(m,1H,CH),4.45(t,2H,C(5)H2),6.77(s,1H,ArH7),7.08(s,1H,ArH10),7.12,7.38,7.44(3xm,3H,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=3nM。
实施例23
(2-乙基-吡咯烷-1-基)-(9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-基)-甲酮；三氟醋酸盐
向实施例21e的产物(100mg)在干燥THF(2毫升)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi溶液(238微升，1.6M，在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(1毫升)和N-乙基吗啉(100微升)中的溶液中，添加2-乙基-吡咯烷(146毫克)和TBTU(141毫克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中且用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。残余物通过具有水/乙腈和2%TFA作为洗脱液的反相制备HPLC纯化。
收率：83.7毫克。MS-ESI:TLCRf=0.48(庚烷/乙酸乙酯1:1)；[M+H]+=466.5；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82,0.88[2xt,3H,乙基(旋转异构体)],1.15(2xdd,6H,异丙氧基),2.96(t,2H,H6),3.90(t,2H,H5),3.78(s,3H,OCH3),7.0(2xs,1H,H7),7.12,7.21(2xs,1H,H10),7.12(m,1H,H-噻吩),7.31(ddm1H,H-噻吩),7.59(m,1H,H-噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=63nM。
实施例24
(2-甲基-吡咯烷-1-基)-(9-甲氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-基)-甲酮；盐酸盐
(a).N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲酰氨基-2-噻吩-2-基-乙酰胺
在室温搅拌实施例21a的产物(900毫克)，2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙胺(1毫升)，N-乙基吗啉(0.75毫升)和TBTU(1.7克)在DMF(5毫升)中的混合物4小时。倾倒反应混合物在冰水中和用乙酸乙酯提取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。用叔丁基-甲基醚处理残余物以得到白色粉末。
收率：1.2克。Mp:147-150℃；TLCRf=0.66(二氯甲烷/丙酮1:1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.65(t,2H,CH2),3.27(m,2H,CH2),3.7(2xs,6H,2xOCH3),5.73(d,1H,CH),6.65(dd,1,Ar-H),6.78(d,1,Ar-H),6.82(d,1,Ar-H),6.95(m,2,噻吩),7.42(m,1,噻吩),8.03(s,1,CHO),8.45(t,1,NH),8.85(d,1,NH)。
(b).8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
实施例24a的产物(1.2克)在甲磺酸(30ml)和P2O5(3克)中在75℃搅拌45分钟。在室温，反应混合物被倾倒在冰-水中且用固体NaHCO3中和。用乙酸乙酯提取含水层。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在作为洗脱液的甲苯/丙酮[1：1(v/v)]中在硅胶上的色谱法纯化残余物。
收率：680毫克。MS-ESI:[M+H]+=313.0；Mp:146-147℃；TLCRf=0.50(甲苯/丙酮1:1)；1H-NMR(CDCl3)δ3.05(t,2H,C(6)H2),3.7,3.9(2xs,6H,2xOCH3),4.13(t,2H,C(5)H2),6.76(s,1H,ArH7),7.07,7.33,7.38(3xm,3H,噻吩),7.39(s,1H,ArH10),7.52(s,1H,NCHN)。
(c).(2-甲基-吡咯烷-1-基)-(9-甲氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并-[5,1-α]异喹啉-3-基)-甲酮；盐酸盐
向实施例24b的产物(171毫克)在干燥THF(2毫升)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi溶液(342微升，1.6M，在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(2毫升)和N-乙基吗啉(214微升)中的溶液中添加2-甲基-吡咯烷(318微升)和TBTU(320毫克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中且用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的具有庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液的色谱法纯化残余物。合并具有产物的级分和真空浓缩。用庚烷处理残余物以提供白色粉末和在真空中干燥(50℃)。
收率：71.0毫克。MS-ESI:[M+H]+=424.3；1H-NMR(DMSO-d6)[旋转异构体的混合物]δ1.18,1.24(2xd,3H,CH3吡咯烷),1.52-2.10(m,4H,CH2CH2吡咯烷),2.98(m,2H,H6),3.55,3.57(2xs,3H,OCH3),3.80(s,3H,OCH3),3.90(m,2H,NCH2),4.38,4.46(2xm,2H,H5),4.23,4.93[2xm,1H,CH(CH3)],7.01(2xs,1H,H7),7.13(m,1H,噻吩基),7.30(2xs,1H,H10),7.38,7.41(2xd,1H,噻吩基),7.57(m,1H,噻吩基)；hFSHRago(CHOluc)EC50=333nM。
实施例25
8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸(2-羟基-乙基)-异丙基-酰胺；盐酸盐
根据描述于实施例24c中的方法进行实施例24a的产物(180mg)与2-异丙基氨基-乙醇(100mg)的偶联。
收率：42.0毫克。MS-ESI:[M+H]+=442.5；1H-NMR(DMSO-d6)[旋转异构体的混合物]δ1.20-1.30(m,6H,2xCH3异丙基),2.98,3.06(2xm,2H,H6),3.40-3.70(m,2H,CH2CH2OH),3.58,3.80(2xs,6H,OCH3),4.18,4.58(2xm,2H,H5),4.33,4.72[2xm,1HCH(CH3)2],7.02,7.05(2xs,1H,H7),7.13,7.16(2xm,1H,噻吩基),7.28(2xs,1H,H10),7.40(d,1H,噻吩基),7.55,7.63(2xd,1H,噻吩基)；hFSHRago(CHOluc)EC50=138nM。
实施例26
(8,9-二甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-基)-[1,4]氧杂环庚烷(oxazepan)-4-基-甲酮；盐酸盐
根据描述于实施例24c中的方法进行偶联实施例24a的产物(150毫克)与[1,4]氧氮杂环庚烷盐酸盐(200毫克)。
收率：35毫克。MS-ESI:[M+H]+=440.2；NMR(CDCl3)δ1.90(2xm,4,氧氮杂环庚烷(oxazepam)),3.00(m,2,H6),3.70(m,4,氧氮杂环庚烷(oxazepam)),3.80(m,2,氧氮杂环庚烷(oxazepam)),3.95(m,2,氧氮杂环庚烷(oxazepam)),3.60,3.80(2xs,6,OCH3),4.25(m,2,H5),7.01(s,1,H7),7.28(d,1,H10,旋转异构体),7.12,7.40,7.58(3xm,3,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=314nM。
实施例27
4-丁基-1-(9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羰基)-[1,4]二氮杂环庚烷(diazepan)-5-酮；三氟醋酸盐
(a).1-(9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羰基)-[1,4]二氮杂环庚烷(diazepan)-5-酮
向实施例21e的产物(250毫克)在干燥THF(5毫升)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi溶液(482微升，1.6M，在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物溶于DMF(1毫升)和N-乙基吗啉(252微升)的溶液中添加[1,4]二氮杂环庚烷(diazepan)-5-酮(335毫克)和TBTU(353毫克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中且用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的二氯甲烷/甲醇[9：1(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分和真空浓缩。用庚烷处理残余物以提供白色粉末和在真空中干燥(50℃)。
收率：210毫克。TLCRf=0.18(甲苯/丙酮1/1).Mp193-195℃；NMRCDCl3)δ1.27(m,6H,异丙基旋转异构体),2.75,3.42,3.57(3xm,3H,二氮杂环庚烷酮(diazepanone)),3.03(t,2H,H6),3.88(t,3H,OCH3),4.25(m,2H,CH2),4.25(m,2H,CH2),4.30(m,1H,CH),4.47(m,2H,CH2),6.15(m,1H,NH),6.78(s,1H,H7),6.78(s,1H,H7),7.08(m,1H,噻吩),7.30(m,3H,噻吩+H10)。
(b).4-丁基-1-(9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羰基)-[1,4]二氮杂环庚烷(diazepan)-5-酮；三氟醋酸盐
实施例27a的产物(70mg)，NaH(15毫克60%分散体，在油中)和1-碘-丁烷(1毫摩尔)的混合物在室温搅拌4小时。倾倒反应混合物在水中且用乙酸乙酯提取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过制备HPLC(20→100%乙腈；具有TFA)纯化残余物。
收率：63毫克。MS-ESI:[M+H]+=537.5；1H-NMR(CDCl3)δ0.95(brm,6,CH3丁基),1.30(brm,2,CH2-丁基),1.40(brm,2,CH2丁基),1.26(d,6,异丙基),3.03(t,2,CH2C6),4.42(brm,2,(C5)CH2),6.78(s,1,H7),7.23(brs,1,H10),7.28,7.33,7.38(3xm,3,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=0.6nM。
实施例28
4-烯丙基-1-(9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羰基)-[1,4]二氮杂环庚烷(diazepan)-5-酮；三氟醋酸盐
向实施例27a的产物(144毫克)在1毫升的DMF(氮气)中的溶液中添加NaH(50毫克60%分散体，在油中)。在60℃加热混合物15分钟。冷却至室温后，用烯丙基溴(35微升)处理混合物。搅拌该混合物1小时。反应物倾倒入水和用乙酸乙酯提取。洗涤有机层，干燥(MgSO4)和真空浓缩。残余物通过具有水/乙腈和2%TFA作为洗脱液的反相HPLC纯化。
收率：140mg,Mp115-117℃.；MS-ESI:[M+H]+=521.5；1H-NMR(CDCl3)δ1.28(m,6H,异丙氧基,旋转异构体),3.88(s,3H,OCH3),3.04(m,2H,H6),4.47(m,2H,H5),5.20(m,2H,烯丙基),5.78(m,1H,烯丙基),6.78(s,1H,H7),7.28(brm,1H,H10),7.08(brm,1H,噻吩),7.35(brm,2H,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=3nM。
实施例29
1-[7-(9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羰基)-3,7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基]-乙酮；三氟醋酸盐，和
(7-环丁烷羰基-3,7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)-(9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-基)-甲酮；三氟醋酸盐
(a).7-(9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羰基)-3,7-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯
向实施例21e的产物(150毫克)在干燥THF(5毫升)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi溶液(290微升，1.6M，在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(2毫升)和N-乙基吗啉(152微升)中的溶液中添加3,7-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸叔丁基酯(200毫克)[根据如下制备：O.Huttenloch,E.Laxman,H.Waldmann, Chem . Eur . J .,8 ,(20),4767(2002)]和TBTU(213毫克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中且用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/乙酸乙酯[0→100%(v/v)]中）纯化残余物。
收率：158毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=593.1；TLCRf=0.27(甲苯/乙酸乙酯1:1)
(b).(3,7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)-(9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-基)-甲酮；盐酸盐
在室温搅拌实施例29a的产物(158毫克)和HCl在二***(3毫升,2M)中的溶液在二氯甲烷(10毫升)中的混合物6小时。在真空中浓缩反应混合物且原样用于下一反应。
收率：146毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=493.1；TLCRf=0.2(二氯甲烷/甲醇)。
(c).1-[7-(9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羰基)-3,7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基]-乙酮；三氟醋酸盐
在室温搅拌实施例29b的产物(65.5毫克)，DIPEA(108微升)和乙酰氯(13.3微升)在二氯甲烷中的混合物3小时。用水稀释反应混合物和用二氯甲烷提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过制备HPLC(20→100%乙腈；具有2%TFA)纯化残余物。
收率：44毫克。MS-ESI:[M+H]+=535.5；NMR(CDCl3)δ2.22(s,3H,CH3CO),1.23(d,6H,异丙氧基),3.88(s,3H,OCH3),6.75(s,1H,H7),7.10(s+m,2H,H10和噻吩),7.34和7.40(2xm,2H,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=21nM。
(d).(7-环丁烷羰基-3,7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)-(9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-基)-甲酮；三氟醋酸盐
实施例29b的产物(65.5毫克)与环丁烷羰基氯(21微升)的偶联根据描述于实施例29c中的方法进行。
收率：50毫克。MS-ESI:[M+H]+=575.5；1H-NMR(CDCl3)1.22(d,6H,异丙氧基),3.88(s,3H,OCH3),6.75(s,1H,H7),7.03(s,1H,H10),7.12(7.38和7.45(3xm,3H,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=5nM。
实施例30
9-(2-叠氮基乙氧基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺；
9-(2-羟基-乙氧基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).8-甲氧基-9-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并-[5,1-α]异喹啉
实施例21d的产物(2.1克)，无水碳酸钾(24.4克)和2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃(2.1毫升)在DMF(40毫升)中的混合物在室温搅拌18小时。反应混合物倾倒在水中且用乙酸乙酯提取。有机层用水、盐水洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的二氯甲烷/丙酮[10/0→3：7(v/v)]中）纯化残余物。
收率：2.11克。LC/MS-ESI:[M+H]+=427.1；TLCRf=0.72(二氯甲烷/丙酮1:1)；NMR(CDCl3)δ6.77(s,1HH7),7.45(s,1H,H10),7.50(s,1H,H3),4.65(brt,1H,CH-吡喃),3.87(s,3H,CH3O)。
(b).8-甲氧基-9-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并-[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向实施例30a的产物(2.11克)在干燥THF(24毫升)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi溶液(3.71毫升,1.6M，在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(11毫升)和N-乙基吗啉(1.7毫升)中的溶液中添加N-甲基-叔丁胺(2.4毫升)和TBTU(2.38克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中且用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯中[0→50%(v/v)]）纯化残余物。
收率：1.33克。1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s,9H,叔丁基),3.0(t,2H,C(6)H2),3.22(s,3H,NCH3),3.87(s,3H,OCH3),3.75-3.95(m,8H,CH2-吡喃),4.38(t,2H,C(5)H2),4.65(t,1H,CH-吡喃),6.75(s,1H,ArH7),7.08,7.32(m,3H,噻吩),7.28(s,1H,ArH10)。
(c).9-(2-羟基-乙氧基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向实施例30b的产物(1.3克)在甲醇(100ml)中的溶液中添加含水HCl溶液(3毫升,6M)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被添加到饱和NaHCO3水溶液且用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。
收率：1.1克。LC/MS-ESI:[M+H]+=456.3；hFSHRago(CHOluc)EC50=7nM。
(d).甲磺酸2-[3-(叔丁基-甲基-氨基甲酰基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-9-基氧基]-乙酯
甲磺酰氯被滴加到实施例30c的产物(1.09克)和Et3N(1.0毫升)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中。在室温搅拌1小时以后，将混合物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯中[0→100%(v/v)]）纯化残余物。
收率：1.22克。LC/MS-ESI:[M+H]+=534.2。
(e).9-(2-叠氮基乙氧基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向实施例30d的产物(500毫克)在DMF(30ml)中的溶液中添加叠氮化钠(183毫克)。在90℃搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在水中且用二氯甲烷提取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯中[0→100%(v/v)]）纯化残余物。
收率：331毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=481.3；1H-NMR(CDCl3)δ1.53(s,9H,叔丁基),3.02(t,2H,C(6)H2),3.25(s,3H,NCH3),3.52(t,2H,-N3CH2-),3.88(s,3H,OCH3),3.93(t,2H,-OCH2),4.4(t,2H,C(5)H2),6.79(s,1H,ArH7),7.2(s,1H,ArH10),7.1,7.3,7.36(m,3x1H,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=15nM。
实施例31
9-(2-氨基-乙氧基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
实施例30e的产物(327毫克)，PS-PPh3(805毫克；负载1,69mmol/g树脂)和水(2毫升)在二氯甲烷/THF(1：1(v/v)；26毫升)中的混合物在40℃搅拌18小时。过滤反应混合物和在真空中浓缩该滤液。粗产物原样用在接下来的反应。通过制备HPLC(0→100%乙腈)纯化少量样品且从乙腈/水冷冻干燥。
收率：317毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=455.3；1H-NMR(CDCl3)δ1.53(s,9H,叔丁基),3.0(br.s,2H,NH2),3.02(t,2H,C(6)H2),3.18(s,3H,NCH3),3.25(brt,2H,-OCH2),3.8(s,3H,OCH3),3.92(brt,2H,-NH2CH2),4.32(t,2H,C(5)H2),6.77(s,1H,ArH7),7.12(s,1H,ArH10),7.05,7.3,7.36(m,3x1H,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=94nM。
实施例32
9-(2-乙酰氨基-乙氧基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
乙酰氯(10.2微升)滴加到实施例31(50mg)的产物和DIPEA(55微升)在二氯甲烷(2毫升)中的混合物。在室温搅拌18小时之后，用二氯甲烷稀释反应混合物和用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。残余物通过制备HPLC(0→100%乙腈)纯化。
收率：34.8毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=497.3；1H-NMR(CDCl3)δ1.53(s,9H,叔丁基),2.0(s,3H,-C(O)Me),3.0(t,2H,C(6)H2),3.24(s,3H,NCH3),3.55(m,2H,-NCH2),3.83(t,2H,-OCH2),3.9(s,3H,OCH3),4.4(t,2H,C(5)H2),6.1(br.s,1H,-NH),6.79(s,1H,ArH7),7.3(s,1H,ArH10),7.1,7.27,7.35(m,3x1H,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=559nM。
实施例33
{2-[3-(叔丁基-甲基-氨基甲酰基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-9-基氧基]-乙基}-氨基甲酸甲酯
实施例(50mg)的产物与氯甲酸甲酯(11微升)的偶联根据描述于实施例32中的方法进行。
收率：34.3毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=513.3；1H-NMR(CDCl3)δ1.53(s,9H,叔丁基),3.0(t,2H,C(6)H2),3.22(s,3H,NCH3),3.5(t,2H,-NCH2),3.7(s,3H,-OCH3),3.83(t,2H,-OCH2),3.87(s,3H,OCH3),4.4(t,2H,C(5)H2),5.48(br.s,1H,-NH),6.79(s,1H,ArH7),7.2(s,1H,ArH10),7.1,7.3,7.35(m,3x1H,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=142nM。
实施例34
9-(2-羟基-乙氧基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-乙基-酰胺
(a).8-甲氧基-9-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并-[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-乙基-酰胺
向实施例30a的产物(120毫克)在干燥THF(3毫升)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi溶液(0.2毫升,1.6M，在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(2毫升)和N-乙基吗啉(0.1毫升)中的溶液中添加N-乙基-叔丁胺(0.15毫升)和TBTU(170毫克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中且用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯中[2：1(v/v)]）纯化残余物。
收率：90毫克。MS-ESI:[M+H]+=554.3；TLCRf=0.35(甲苯/乙酸乙酯7:3)；NMR(CDCl3)δ1.25(t,3,乙基),1.57(s,9,tBu),3.0(t,2,CH2(6)),3.48,3.75,3.95,4.0(m,6H,吡喃),3.82(q,2,CH2N),4.28(t,2,CH2(5)),4,67(t,1,CHO(THP)),3.87(s,3,OCH3),6.76(s,1,H7),7.38(s,1,H10)。
(b).9-(2-羟基-乙氧基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-乙基-酰胺
向实施例34a的产物(80毫克)在甲醇(1.5毫升)中的溶液中添加对甲苯磺酸(40毫克)。在室温搅拌反应混合物2小时。添加含水NaHCO3溶液。用乙酸乙酯提取混合物。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/丙酮[1：1(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分，真空浓缩。残余物用二***研制以在真空中(50℃)干燥后得到白色固体。
收率：35毫克。MS-ESI:[M+H]+=470.3；TLCRf =0.35(庚烷/丙酮1:1)；Mp:178-186℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.2(t,3H,-CH3),1.5(s,9H,叔丁基),2.98(t,2H,C(6)H2),3.60(m,2H,-NCH2-),3.75(t,2H,-OCH2-),3.8(s,3H,OCH3),4.1(t,2H,C(5)H2),4.84(t,1H,OH),7.0(s,1H,ArH7),7.3(s,1H,ArH10),7.12,7.38,7.55(m,3x1H,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=3nM。
实施例35
8-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺；三氟醋酸盐
(a).8-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
向实施例21d的产物(3.3克)在DMF(25毫升)中的溶液中添加NaH(440毫克60%分散体，在矿物油中)。在搅拌10min以后，在0℃添加MOM-Cl(1毫升)。搅拌该混合物额外的3小时。用水稀释产物和用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。用庚烷研制残余物。
收率：2.1克。NMR(CDCl3)δ3.42(s,3,OCH3),3.90(s,3,OCH3),5.09(s,2,O-CH2-O),6.78(s,1,H7),7.52(s,1,H10),7.68(s,1,H3)。
(b).8-甲氧基-9-甲氧基甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺；三氟醋酸盐
向实施例35a的产物(800毫克)在干燥THF(12毫升)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi溶液(1.75毫升,1.6M，在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(5毫升)、N-乙基吗啉(0.8毫升)中的溶液中添加N-甲基-叔丁胺(1.13毫升)和TBTU(1.13克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中且用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯[0→80%(v/v)]中）纯化残余物。
收率：516毫克。MS-ESI:[M+H]+=456.5；1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s,9H,叔丁基),3.05(t,2H,C(6)H2),3.22(s,3H,NCH3),3.38(s,3H,OCH3),3.9(s,3H,OCH3),4.38(t,2H,C(5)H2),5.02(s,2H,-OCH2O-),6.8(s,1H,ArH7),7.46(s,1H,ArH10),7.1,7.38(m,3x1H,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=19nM。
实施例36
8-甲氧基-9-(2-甲基-丙烯基)-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺；三氟醋酸盐
(a).9-羟基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
含水HCl溶液(50毫升6M)被添加到实施例35b的产物(460毫克)在甲醇(50毫升)和2-丙醇(50毫升)中的溶液。在室温搅拌之后3小时，添加水。用饱和NaHCO3溶液洗涤反应混合物和真空浓缩。用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯中[0→50%(v/v)]）纯化残余物。
收率：293毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=412.1；1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s,9H,叔丁基),3.0(t,2H,C(6)H2),3.24(s,3H,NCH3),3.9(s,3H,OCH3),4.37(t,2H,C(5)H2),5.5(s,1H,OH),6.75(s,1H,ArH7),7.08(m,1H,噻吩),7.3(m,2H,噻吩),7.31(s,1,H10)。
(b).三氟-甲磺酸3-(叔丁基-甲基-氨基甲酰基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-9-基酯
向实施例36a的产物(242毫克)在吡啶(3毫升)中的溶液中在0℃逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(147微升)。在室温搅拌1小时以后，倾倒反应混合物入水和用乙酸乙酯提取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。剩余残余物与甲苯共同蒸发两次。
收率：343毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=544.0；1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s,9H,叔丁基),3.1(t,2H,C(6)H2),3.25(s,3H,NCH3),3.94(s,3H,OCH3),4.42(t,2H,C(5)H2),6.92(s,1H,ArH7),7.08,7.28,7.36(3xm,3H,噻吩),7.55(s,1H,ArH10)。
(c).8-甲氧基-9-(2-甲基-丙烯基)-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺；三氟醋酸盐
通过5分钟氮气鼓泡通过实施例36b的产物(80毫克)和实施例18a(95毫克)在DME(1毫升)和水(0.3毫升)中的混合物将该混合物脱气。添加碳酸钾(40毫克)和Pd(PPh3)4(11毫克)。在90℃加热反应混合物4小时。在真空中浓缩反应混合物和用水稀释。含水层用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过制备HPLC(0→100%乙腈；具有TFA)纯化残余物。
收率：52毫克。MS-ESI:[M+H]+=450.3；1H-NMR(CDCl3)δ1.5(s,12H,叔丁基+CH3),1.85(d,3H,CH3),3.15(m,5H,NCH3+C(6)H2),3.87(s,3H,OCH3),4.4(t,2H,C(5)H2),6.15(s,1H,=CH),6.75(s,1H,ArH7),7.35(s,1H,ArH10),7.10,7.35,7.42(3xm,3,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=2nM。
实施例37
9-异丁基-8-甲氧基-1- 唑-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).2-甲酰氨基-N-{2-[3-甲氧基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯基]-乙基}-乙酰胺
实施例18e的产物(1.5克)在90℃在甲酰氨基-乙酸乙酯(1.3毫升)中加热。在90℃4小时以后，在真空中浓缩反应混合物。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的二氯甲烷/丙酮[1：1(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分和真空浓缩。用庚烷研制剩余残余物以在真空中(50℃)干燥后得到灰白色固体。
收率：0.8克。MS-ESI:[M+H]+=132.3；TLCRf=0.4(二氯甲烷/丙酮1:1)；Mp:80-81℃。
(b).2-甲酰氨基-N-[2-(4-异丁基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺
通过Pd/C(10%；100毫克)氢化在乙酸乙酯(10毫升)中的实施例37a的产物(700毫克)。在30min以后，过滤反应混合物通过硅藻土和在真空中浓缩该滤液。残余物用庚烷研制和在真空中被干燥(50℃)。
收率：610毫克。Mp:87-90℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(d,6H,2xCH3),1.82(m,1H,CH(CH3)2),2.39(d,2H,CH2),2.68(t,2H,CH2),3.3(q,2H,CH2N),3.7(d,2H,-CH2NCHO),3.77(s,3H,OCH3),6.68(d,1,ArH),6.77(d,1,ArH),6.98(d,1,ArH),8.0(t,1,NH),8.07(s,1,CHO),8.22(brd,1,NH)。
(c).9-异丁基-8-甲氧基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
在65℃加热甲磺酸(4毫升)和五氧化二磷(500毫克)的混合物20分钟(以变得均匀)。以一份添加实施例37b的产物(600毫克)。在65℃搅拌1小时以后，倾倒反应混合物在冰水中且用固体Na2CO3中和，用乙酸乙酯提取混合物。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。向残余物在乙腈(10毫升)中的溶液中添加POCl3(2.5毫升)。在80℃搅拌该混合物45min，倾倒在冰水中且用固体Na2CO3中和。用乙酸乙酯提取混合物。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的二氯甲烷/丙酮[1：1(v/v)]中）纯化残余物。
收率：200毫克。TLCRf=0.45(二氯甲烷/丙酮1:1)；Mp:92-95℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(d,6H,2xCH3),1.88(m,1H,CH(CH3)2),2.42(d,2H,-CH2CH(CH3)2),3.0(t,2H,C(6)H2),3.78(s,3H,OCH3),4.13(t,2H,C(5)H2),6.92,7.21,7.32,7.63(4xs,4,ArH)。
(d).1,3-二溴-9-异丁基-8-甲氧基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
Br2(90微升)在乙酸(2毫升)中的溶液被添加到实施例37c的产物(200毫克)和乙酸钠(700毫克)在乙酸(4毫升)中的混合物。该溶液的最后一部分以受控方式添加到当量点(随后质谱+TLC)。用水稀释反应混合物。一些Na2S2O3被添加以中和少量过量的Br2。用乙酸乙酯提取混合物。用水洗涤有机层，(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
收率：210毫克。MS-ESI:[M+H]+=413.1/145.3/417.1；TLCRf=0.6(庚烷/乙酸乙酯1:1)；Mp:99-101℃；1H-NMR(CDCl3)δ0.92(d,6H,2xCH3),1.93(m,1H,CH(CH3)2),2.52(d,2H,-CH2CH(CH3)2),3.05(t,2H,C(6)H2),3.82(s,3H,OCH3),4.13(t,2H,C(5)H2),6.71(s,1H,ArH7),7.91(s,1H,ArH10)。
(e).1-溴-9-异丁基-8-甲氧基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向实施例37d的产物(210毫克)在干燥THF(3毫升)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi溶液(0.35毫升,1.6M，在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(3毫升)和N-乙基吗啉(0.12毫升)中的溶液中添加N-甲基-叔丁胺(0.15毫升)和TBTU(0.25克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中。用乙酸乙酯提取混合物。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/乙酸乙酯[3：1(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分和真空浓缩。用冷的庚烷研制残余物。
收率：120毫克。MS-ESI:[M+H]+=448.3/450.3；TLCRf=0.44(甲苯/乙酸乙酯3:1)；Mp:160-161℃；1H-NMR(CDCl3)δ0.92(d,6H,2xCH3),1.5(s,6H,叔丁基),1.95(m,1H,-CH(CH3)2),2.52(d,2H,CH2),3.03(t,2H,C(6)H2),3.2(s,3H,NCH3),3.83(s,3H,OCH3),4.38(t,2H,C(5)H2),6.72(s,1H,ArH7),7.98(s,1H,ArH10)。
(f).9-异丁基-8-甲氧基-1- 唑-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
在110℃搅拌实施例37e的产物(40毫克)，2-(三丁基锡烷基)唑(150毫克)和Pd(PPh3)4(20mg)在脱气甲苯(2毫升)中的混合物4小时。在真空中浓缩反应混合物。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/乙酸乙酯[3：1(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分，真空浓缩。残余物用庚烷研制以在真空中(50℃)干燥后得到白色固体。
收率：35毫克。MS-ESI:[M+H]+=437.5；TLCRf=0.25(甲苯/乙酸乙酯3:1)；Mp:147-148℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.9(d,6H,2xCH3),1.48(s,9H,叔丁基),1.9(m,1H,-CH),3.05(s+t,3H,-NCH3+C(6)H2),3.83(s,3H,OCH3),4.2(t,2H,C(5)H2),7.0(s,1,H7),7.37(s,1,H10),8.15(s,1,H-唑),8.6(s,1,H-唑)；hFSHRago(CHOluc)EC50=380nM。
实施例38
9-异丁基-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
实施例37e的产物(50mg)与5-(三丁基锡烷基)噻唑(150毫克)的偶联根据描述于实施例37f中的方法进行。
收率：35毫克。MS-ESI:[M+H]+=453.5；TLCRf=0.3(甲苯/乙酸乙酯3:1)；Mp:144-145℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.8(d,6H,2xCH3),1.5(s,9H,叔丁基),1.78(m,1H,-CH),2.30(d,2,CH2Ar),3.05(t和s,3H,C(6)H2+N-CH3),3.83(s,3H,OCH3),4.17(t,2H,C(5)H2),7.0(s1,H7),7.32(s,1,H10),8.05和9.1(2xs,2,H-噻唑)；hFSHRago(CHOluc)EC50=13nM。
实施例39
9-(2,2-二氟-乙烯基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向二异丙胺(60微升)在刚蒸馏的THF(3毫升)中的溶液中在-40℃逐滴添加n-BuLi(240微升，1.6M在己烷中)。在-60℃搅拌该混合物10min。添加(二氟甲基)二苯基氧化磷(90毫克)在THF(1毫升)中的溶液。在-40℃搅拌该混合物额外的15min。添加实施例3c的产物(130mg)在THF(1毫升)中的溶液且在70℃搅拌反应混合物1.5小时。在室温添加含水NH4Cl溶液(5%)。用乙酸乙酯提取混合物。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/乙酸乙酯[3：1(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分，真空浓缩。剩余残余物用冷的庚烷研制以在真空中(50℃)干燥后得到白色固体。
收率：65毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=458.3；TLCRf=0.62(甲苯/乙酸乙酯1:1)；Mp:154-155℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.53(s,9H,叔丁基),3.06(t,2H,C(6)H2),3.25(s,3H,NCH3),3.86(s,3H,OCH3),4.4(t,2H,C(5)H2),5.55(dd,1H,-CH=CF2),6.77(s,1H,ArH7),7.82(s,1H,ArH10),7.07,7.30,7.34(3xm,3,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=22nM。
实施例40
8-乙氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).9-溴-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-8-醇
三溴化硼(2.0毫升)被逐滴添加到实施例1i的产物(1.2克)在二氯甲烷(40毫升)中的冷却溶液（-60℃)。转移反应混合物到冷的甲醇（-50℃；60毫升)。温热混合物至室温和真空浓缩。添加水(40毫升)。用饱和NaHCO3溶液中和混合物且搅拌30分钟。通过过滤收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：1.15克。MS-ESI:[M+H]+=347.0/349.0；TLCRf=0.10(甲苯/乙酸乙酯1:1)
(b).9-溴-8-乙氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
在55℃搅拌实施例40a的产物(1.45克)，氢化钠(在油中60%分散体；250毫克)，乙基碘(0.5毫升)在DMF(10毫升)中的混合物1小时。在室温，添加水和饱和NH4Cl溶液。用乙酸乙酯提取混合物。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。用庚烷/二异丙醚处理残余物。通过过滤收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：1.3克。MS-ESI:[M+H]+=375.1/377.0；TLCRf=0.55(甲苯/丙酮1:1)；Mp:159-160℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38(t,3H,CH3),3.02(t,2H,C(6)H2),4.15(m,5H,C(5)H2+OCH2-),7.12,7.28和7.55(3xm,3H,噻吩),7.28(s,1,H7),7.78(s,1,H10),7.86(s,1,H3)。
(c).8-乙氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
在-60℃向实施例40b的产物(360毫克)在干燥THF(6毫升)中的溶液中添加苯基锂(500微升20w/w%在二丁醚中)的溶液。在-60℃搅拌10min以后，倾倒反应混合物到CO2丸粒上。在室温在N2下搅拌反应混合物10分钟。在真空中浓缩反应混合物。向残余物在干燥DMF(5毫升)N-甲基-叔丁胺(300微升)中的溶液中添加N-乙基吗啉(300微升)，1-羟基苯并***(40毫克)和TBTU(500毫克)。在室温搅拌反应混合物2小时。在含水NH4Cl溶液中倾倒混合物和用乙酸乙酯提取两次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯[1：1(v/v)]中）纯化残余物。
收率：15毫克。MS-ESI:[M+H]+=410.3；TLCRf=0.58(庚烷/乙酸乙酯1；1)；Mp:111-112℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.4(t,3H,-CH3),1.52(s,9H,叔丁基),3.04(t,2H,C(6)H2),3.25(s,3H,NCH3),4.05(q,2H,-OCH2),4.38(t,2H,C(5)H2),6.70(dd,1,H9),6.79(d,1,H7),7.64(d,1,H10),7.07,7.29和7.33(3xm,3,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=417nM。
实施例41
9-(3-羟基-3-甲基-丁基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).(E)-3-[3-(叔丁基-甲基-氨基甲酰基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-9-基]-丙烯酸乙酯
搅拌实施例1j的产物(145毫克)，(E)-3-三丁基锡烷基丙烯酸乙酯(230微升)和Pd(PPh3)4(80毫克)在脱气甲苯(3毫升)中的混合物和在微波中在140℃加热1小时。用乙酸乙酯和含水5%NH4Cl溶液稀释反应混合物。使所产生的混合物通过硅藻土。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(甲苯/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化残余物。合并具有产物的级分，真空浓缩。用庚烷研制剩余残余物以在真空中(50℃)干燥后得到白色固体。
收率：70毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=494.2；TLCRf=0.66(甲苯/乙酸乙酯1:1)；Mp:125-129℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.33(t,3H,-OCH2CH3),1.52(s,9H,叔丁基),3.08(t,2H,C(6)H2),3.25(s,3H,NCH3),3.91(s,3H,OCH3),4.22(q,2H,-OCH2),4.4(t,2H,C(5)H2),6.22(d,1H,CH=CH),6.82(s,1H,ArH7),7.1,7.32,7.38(m,3H,噻吩),7.89(s,1H,ArH10),7.82(d,1H,CH=CH)。
(b).3-[3-(叔丁基-甲基-氨基甲酰基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-9-基]-丙酸乙酯
实施例41a的产物(400毫克)在乙酸乙酯(20ml)和乙醇(10毫升)中的混合物通过Pd/C(10%；500毫克)在Parr装置中在压力(30psi)下氢化。72小时之后，过滤反应混合物通过硅藻土。在真空中浓缩该滤液。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/乙酸乙酯[1：1(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分和真空浓缩。剩余残余物用庚烷/二异丙醚研制以在真空中(50℃)干燥后得到白色固体。
收率：170毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=496.2；TLCRf=0.60(甲苯/乙酸乙酯1:1)；Mp:78-80℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.22(t,3H,-OCH2CH3),1.52(s,9H,叔丁基),2.5,2.8(2xt,4H,CH2-CH2),3.05(t,2H,C(6)H2),3.25(s,3H,NCH3),3.85(s,3H,OCH3),4.10(q,2H,OCH2),4.38(t,2H,C(5)H2),6.72(s,1H,ArH7),7.08(m1H,噻吩),7.32,(m,2H,噻吩),7.52(s,1H,ArH10)。
(c).9-(3-羟基-3-甲基-丁基)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向实施例41b的产物(110mg)在干燥THF(4毫升)中的溶液中添加甲基氯化镁在THF中(200微升3M)的溶液。反应的发展是通过TLC监控。在室温搅拌1小时以后，反应混合物在饱和NH4Cl溶液中倾倒和用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/乙酸乙酯[1：1(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分和真空浓缩。剩余残余物用二***/二异丙醚[1：3(v/v)]研制以得到白色固体。
收率：45毫克。MS-ESI:[M+H]+=482.5；TLCRf=0.40(甲苯/乙酸乙酯1:1)；Mp:140-143℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.22(s,6H,CH3),1.52(s,9H,tBu),1.63(m,2H,-CH2),2.58(m,2H,CH2),3.05(t,2H,C(6)H2),3.25(s,3H,NCH3),3.85(s,3H,OCH3),4.4(t,2H,C(5)H2),6.72(s,1H,ArH7),7.5(s,1H,ArH10),7.07(m,1H,噻吩),7.32(m,2H,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=191nM。
实施例42
8-甲氧基-9-苯氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).8-甲氧基-9-苯氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
在室温搅拌实施例21d的产物(250毫克)，苯基硼酸(190毫克)，Cu(OAc)2(150毫克)，吡啶(400微升)和分子筛(3.5克4A)在二氯甲烷(10毫升)中的混合物48小时。反应混合物过滤通过硅藻土。该滤液用饱和NaHCO3溶液，饱和NH4Cl溶液和乙酸乙酯稀释。剧烈摇动该混合物并过滤通过硅藻土。该滤液用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物(二氯甲烷/丙酮作为洗脱液)。
收率：190毫克。MS-ESI:[M+H]+=375.3；TLCRf=0.66(二氯甲烷/丙酮1:1)；1H-NMR(DMSO-d6)δ3.08(t,2H,C(6)H2),3.78(s,3H,OCH3),4.16(t,2H,C(5)H2),6.88-8.03(m,11H,ArH)。
(b).8-甲氧基-9-苯氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向实施例42a的产物(190毫克)在干燥THF(2毫升)中的溶液中在-40℃添加n-BuLi(0.35毫升,1.6M在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(3毫升)和N-乙基吗啉(0.15毫升)中的溶液中添加N-甲基-叔丁胺(0.1毫升)和TBTU(0.2克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中且用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物，(甲苯/乙酸乙酯)作为洗脱液。合并具有产物的级分和真空浓缩。残余物用二异丙醚研制。
收率：125毫克。MS-ESI:[M+H]+=488.3；TLCRf=0.65(甲苯/乙酸乙酯1:1)；Mp:122-126℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(s,9H,叔丁基),3.02(s,3H,NCH3),3.08(t,2H,C(6)H2),3.8(s,3H,OCH3),4.2(t,2H,C(5)H2),6.87(d,2,ArH),7.05(t,1,ArH),7.31(t,2,ArH),6.91,7.12和7.43(3xm,3,噻吩),7.22(s,1,H7),7.26(s,1,H10)；hFSHRago(CHOluc)EC50=128nM。
实施例43
8-甲氧基-9-(3-甲氧基-苯氧基)-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).8-甲氧基-9-(3-甲氧基-苯氧基)-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
实施例21d的产物(144毫克)与3-甲氧基苯基硼酸(100微升)的偶联根据描述于实施例42a中的方法进行。
收率：110毫克。MS-ESI:[M+H]+=405.1；TLCRf=0.66(二氯甲烷/丙酮1:1)；Mp:147-150℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ3.05(t,2H,C(6)H2),3.7,3.8(2xs,6H,2xOCH3),4.15(t,2H,C(5)H2),6.41(m,1,ArH),6.48(m,1,ArH),6.63(m,1,ArH),6.88,7.08和7.38(3xm,3,噻吩)7.21(m和s,2,ArH+H7),7.18(s,1,H10),7.77(s,1,H-咪唑)。
(b).8-甲氧基-9-(3-甲氧基-苯氧基)-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向实施例43a的产物(100mg)在干燥THF(2毫升)中的溶液中在-40℃添加n-BuLi(0.17毫升,1.6M在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物溶于DMF(2毫升)和N-乙基吗啉(60微升)的溶液中添加N-甲基-叔丁胺(0.1毫升)和TBTU(0.13克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中且用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(甲苯/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化残余物。合并具有产物的级分，真空浓缩且用二异丙醚研制残余物。
收率：45毫克。MS-ESI:[M+H]+=518.5；TLCRf=0.25(庚烷/乙酸乙酯1:1)；Mp:123-124℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.46(s,9H,叔丁基),3.02(s,3H,NCH3),3.05(t,2H,C(6)H2),3.7,3.8(2xs,6H,2xOCH3),4.2(t,2H,C(5)H2),6.40,6.47,6.64，和7.20(4xm,4,ArH),7.92,7.13，和7,4393xm,3,噻吩),7.22和7.27(2xs,H7和H10)；hFSHRago(CHOluc)EC50=447nM。
实施例44
1-叔丁基-8-甲氧基-9-吡啶-3-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).(S)-2-甲酰氨基-3,3-二甲基-丁酸
乙酸酐(18毫升)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液被逐滴添加到L-叔亮氨酸(5克)在甲酸(50毫升)中的冷却(0℃)溶液。在0℃搅拌反应混合物1小时和在室温3小时。添加水(25毫升)。搅拌该混合物另一30min，真空浓缩和与甲苯共同蒸发两次。剩余残余物用二***研制。收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：5.8克。Mp:217-219℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(s,9H,叔丁基),4.12(d,1H,CH),8.05(s,1H,CHO),8.35(d,1H,NH),12.7(br.s,1H,COOH)。
(b).(S)-N-[2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲酰氨基-3,3-二甲基-丁酰胺
实施例1e的产物(4克)，实施例44a的产物(3.11克)，DIPEA(7.84毫升)和TBTU(6.26克)在NMP(75ml)中的混合物在室温搅拌2小时。反应混合物倾倒在饱和NH4Cl溶液中且用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。将残余物溶解在热的丙酮中且添加甲苯。冷却至室温后，固体被收集，用丙酮(在室温)洗涤和在真空中干燥(50℃)。
收率：2.76克。LC/MS-ESI:[M+H]+=371.2/373.2；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(s,9H,叔丁基),2.7(t,2H,CH2),3.3(m,2H,CH2N),3.82(s,3H,OCH3),4.2(d,1H,CH),6.74(dd,1,ArH),6.97(d,1,ArH),7.43(d,1,ArH),8.01(d,1,CHO),8.17(t,1,NH)。
(c).9-溴-1-叔丁基-8-甲氧基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
五氧化二磷(1.8克)被添加到甲磺酸(30ml)。在80℃搅拌该混合物30min(大多数P2O5已经溶解)。作为固体添加实施例44b的产物(3.2克)。在80℃搅拌所产生的混合物30分钟。反应混合物被倾倒在固体NaHCO3上，用水稀释和用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。用乙酸乙酯研制残余物并过滤。在真空中浓缩该滤液。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物(甲苯/丙酮作为洗脱液)。向残余物在乙腈(60ml)(加热至溶解)中的溶液中添加POCl3(5.45毫升)。在80℃搅拌反应混合物2小时。反应混合物被倾倒在固体NaHCO3上，用水稀释和用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物(甲苯/丙酮作为洗脱液)。具有产物的级分被合并，和真空浓缩。残余物从庚烷/二***(1：1)结晶过夜。
收率：1.47克。LC/MS-ESI:[M+H]+=335.1/337.1.Mp156-157℃.NMR(CDCl3)δ1.48(s,9,tBu),2.97(t,2,C(6)H2),4.03(t,2,C(5)H2),3.92(s,3,OCH3),6.80(s,1,H7),7.42(s,1,H10),7.95(s,1,H3)。
(d).9-溴-1-叔丁基-8-甲氧基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向二异丙胺(217毫克)在刚蒸馏的THF(4毫升)中的溶液中在0℃滴加n-BuLi(1.6M在己烷中；1.23毫升)的溶液。在0℃搅拌该混合物15min。向实施例44c的产物(300毫克)在刚蒸馏的THF(2毫升)中的溶液中在-78℃逐滴添加刚制备的LDA溶液(2.76毫升)。使混合物温热到0℃。在0℃搅拌30min以后，反应混合物倾倒在CO2丸粒上。继续搅拌该混合物15分钟。在真空中浓缩反应混合物。向剩余固体在干燥DMF(6毫升)中的溶液中添加N-甲基-叔丁胺(156毫克)，N-乙基吗啉(309毫克)，1-羟基苯并***(73毫克)和TBTU(431毫克)。在室温搅拌反应混合物18小时。混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液中且用乙酸乙酯提取(80ml)。将合并的有机层用水(100ml)，盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯[1：1(v/v)]中）纯化残余物。合并含该级分的产物和真空浓缩。用二异丙醚研制产物。
收率：230毫克。UPLC/MS:[M+H]+=448.4/450.4；1H-NMR(CDCl3)δ1.45和1.55(2xs,18H,叔丁基),2.9(t,2H,C(6)H2),3.24(s,3H,NCH3),3.92(s,3H,OCH3),4.25(t,2h,C(5)H2),6.8(s,1H,ArH7),7.91(s,1H,ArH10)。
(e).1-叔丁基-8-甲氧基-9-吡啶-3-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
在微波中在140℃搅拌和加热实施例44d的产物(50mg)，3-(三丁基锡烷基)-吡啶(123毫克)和Pd(PPh3)4(25毫克)在脱气甲苯(2毫升)中的混合物45分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物。合并具有产物的级分，真空浓缩。用二***研制残余物以得到灰白色材料。
收率：21毫克。UPLC/MS:[M+H]+=447.6；1H-NMR(CDCl3)δ1.47和1.52(2xs,2x9H,叔丁基),2.98(t,2H,C(6)H2),3.25(s,3H,NCH3),3.88(s,3H,OCH3),4.3(t,2H,C(5)H2),6.9(s,1H,ArH7),7.75(s,1H,ArH10),7.37,7.88,8.58和8.8(4xm,4,吡啶)；hFSHRago(CHOluc)EC50=33nM。
实施例45
8-甲氧基-9-吗啉-4-基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺；三氟醋酸盐
在微波中在150℃搅拌和加热实施例36b的产物(100mg)，K3PO4(119毫克)，Pd2(dba)3(8毫克)，2-(二叔丁基-膦基)联苯基(9毫克)，吗啉(40微升)在DME(1毫升)中的混合物1小时。在室温，过滤和真空浓缩反应混合物。通过制备HPLC(0→100%乙腈；具有TFA)纯化残余物。
收率：53毫克。MS-ESI:[M+H]+=481.3；1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s,9H,叔丁基),2.9(m,4,CH2-吗啉),3.1(t,2H,C(6)H2),3.15(s,3H,NCH3),3.85(m,4H,CH2-吗啉),3.9(s,3H,OCH3),4.39(t,2H,C(5)H2),6.79(s,1H,ArH7),7.22(s,1H,ArH10),7.11,7.38和7.42(3xm,3,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=113nM。
实施例46
9-异丁酰氨基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺；三氟醋酸盐
在微波中在150℃搅拌和加热实施例36b的产物(120毫克)，异丁酰胺(38毫克)，Pd2(dba)3(8毫克)，xantphos(10毫克)，Cs2CO3(215毫克)在干燥二氧杂环己烷(1毫升)中的混合物1小时。在室温，过滤和真空浓缩反应混合物。通过制备HPLC(0→100%乙腈；具有TFA)纯化残余物。
收率：50毫克。MS-ESI:[M+H]+=481.3；1H-NMR(CDCl3)δ1.2(d,6,isopr.),1.5(s,9H,叔丁基),2.52(m,1H,-CH),3.1(s+t,5,NCH3+C(6)H2),3.93(s,3,OCH3),4.38(t,2,C(5)H2),6.8(s,1H,ArH7),7.67(s,1,ArH10),7.17,7.47,7.52(3xm,3,噻吩),8.68(br.s,1,-NH)；hFSHRago(CHOluc)EC50=148nM。
实施例47
9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).2-甲酰氨基-N-[2-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺
在室温搅拌甲酰基氨基乙酸(3.1克)，实施例15c的产物(6.3克)，N-乙基吗啉(4毫升)，DCC(6.6克)和HOBt(4.5克)在THF(35毫升)中的混合物4小时。用二***(30ml)稀释反应混合物并过滤通过硅藻土。在真空中浓缩该滤液。通过在硅胶上的在作为洗脱液的二氯甲烷/丙酮[3/1→1：1(v/v)]中的色谱法纯化残余物。合并含该级分的产物和真空浓缩。用叔丁基-甲基醚研制残余物。收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：8克。TLCRf=0.30(二氯甲烷/丙酮1:1)；Mp:75-82℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(d,6,isoprop.),2.65(t,2H,CH2),3.25(t,2H,CH2N),3.68(d,2H,CH2),3.72(s,3H,OCH3),6.67(d,1,ArH),6.80(brs,1,ArH),6.84(d,1,ArH),7.97(t,1,NH,8.07(s,1,CHO),8.22(brt,1,NH)。
(b).9-异丙氧基-8-甲氧基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
在60℃搅拌在POCl3(20ml)中的实施例47a的产物(2.0克)2小时。在真空中浓缩反应混合物和与甲苯共同蒸发。残余物与水搅拌30分钟。含水层是用Na2CO3中和和用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物(二氯甲烷/丙酮作为洗脱液)。合并含该级分的产物和真空浓缩。用叔丁基-甲基醚研制剩余残余物。收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：570毫克。MS-ESI:[M+H]+=259.1；TLCRf=0.27(二氯甲烷/丙酮1:1)；Mp:146-148℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(d,6H,isopr.),2.92(t,2H,C(6)H2),3.75(s,3H,OCH3),4.1(t,2H,C(5)H2),4.58(m,1H,CH),6.92(s,1,ArH),6.18(s,1,ArH),7.28(s,1,H1(咪唑)),7.63(s,1,H3(咪唑))。
(c).1,3-二溴-9-异丙氧基-8-甲氧基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
Br2(180微升)在乙酸(3毫升)中的溶液被逐滴添加到实施例47b的产物(400毫克)和乙酸钠(1.5克)在乙酸(8毫升)中的溶液中。在5min以后，反应混合物被倾倒在水中。添加少量的硫代硫酸钠。含水层是用NaHCO3中和和用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物(庚烷/丙酮作为洗脱液)。合并含该级分的产物和真空浓缩。用叔丁基-甲基醚研制剩余残余物且固体被收集和在真空中被干燥(50℃)。
收率：340毫克。MS-ESI:[M+H]+=415.1/417.1/418.9；Mp:156-157℃.1H-NMR(DMSO)δ1.28(d,6H,isopr.),3.0(t,2H,C(6)H2),3.8(s,3H,OCH3),4.07(t,2H,C(5)H2),4.48(m,1H,CH),7.02(s,1H,ArH7),7.6(s,1H,ArH10)。
(d).1-溴-9-异丙氧基-8-甲氧基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向实施例47c的产物(100mg)在干燥THF(3毫升)中的溶液中在-40℃添加n-BuLi溶液(0.35毫升,1.6M在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(3毫升)和N-乙基吗啉(120微升)中的溶液中添加N-甲基-叔丁胺(0.15毫升)和TBTU(0.25克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒入含水NH4Cl溶液(5%)和用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/乙酸乙酯[7：3(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分，真空浓缩。从冷的庚烷研制残余物。
收率：180毫克。MS-ESI:[M+H]+=450.3/452.3；TLCRf=0.56(甲苯/乙酸乙酯7:3)；Mp:134-135℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.3(d,6H,isopr.),1.45(s,9H,叔丁基),2.98(t,2H,C(6)H2),3.02(s,3H,NCH3),3.8(s,3H,OCH3),4.2(t,2H,C(5)H2),4.5(m,1H,CH),7.02(s,1H,ArH7),7.68(s,1H,ArH10)。
(e).9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻唑-5-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
在氮气气氛下在110℃搅拌实施例47d的产物(75毫克)，5-(三丁基锡烷基)噻唑(200微升)和Pd(PPh3)4(30毫克)在脱气干燥甲苯(2毫升)中的混合物2小时。在真空中浓缩反应混合物。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的甲苯/丙酮[3：1(v/v)]中）纯化残余物。合并含该级分的产物和真空浓缩。用庚烷研制剩余残余物和在真空中干燥(50℃)。
收率：65毫克。MS-ESI:[M+H]+=455.5；TLCRf=0.40(甲苯/丙酮3:1)；Mp:112-114℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15(d,6H,isopr.),1.52(s,9H,叔丁基),3.0(t,2H,C(6)H2),3.05(s,3H,NCH3),3.8(s,3H,OCH3),4.18(m,3H,-CH+C(5)H2),7.03,7.05(2xs,2,H7+H10),8.07和9.15(2xs,2,噻唑H)；hFSHRago(CHOluc)EC50=6nM。
实施例48
10-氟-9-异丁基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
(a).三氟-甲磺酸2-氟-4-甲酰基-6-甲氧基-苯酯
三氟甲烷磺酸酐(1.2毫升)在-20℃被逐滴添加到3-氟-4-羟基-5-甲氧苯甲醛(1克)和吡啶(1.5毫升)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中。在搅拌15min以后，反应混合物被倾倒在冰上和用含水HCl溶液(2N)酸化。含水层用乙酸乙酯提取且有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。
收率：1.8克。TLCRf=0.45(庚烷/乙酸乙酯1:1)；Mp:56-57℃；1H-NMR(CDCl3)δ4.03(s,3HOCH3),7.38(m,2H,ArH),9.95(s,1H,CHO)。
(b).3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯甲醛
实施例48a的产物(1.6克)，实施例18a(1.6克)，碳酸钾(1克)在DME(20毫升)和水(4毫升)中的混合物通过用氮气吹扫脱气5分钟。添加Pd(PPh3)4(100mg)。在N2下在90℃加热反应混合物6小时。在室温，用乙酸乙酯稀释混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯)纯化残余物。
收率：1.1克。LC/MS-ESI:[M+H]+=209.1；TLCRf=0.60(庚烷/乙酸乙酯1:1)；1H-NMR(CDCl3)δ1.63,1.97(2xd,6H,异丁烯),3.9(s,3H,OCH3),5.96(brs,1H,=CH),7.2(m,2H,ArH),9.91(s,1H,CHO)。
(c).1-氟-3-甲氧基-2-(2-甲基-丙烯基)-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
实施例48b的产物(1.1克)，乙酸铵(2.5克)和硝基甲烷(3毫升)在乙酸(25毫升)中的混合物在85℃加热5小时。在室温，添加水(30ml)和在搅拌15分钟之后固体被收集和在真空中被干燥。
收率：1.1克。LC/MS-ESI:[M+H]+=252.1；TLCRf=0.62(庚烷/乙酸乙酯1:1)；Mp:131-133℃,1H-NMR(CDCl3)δ1.65,1.98(2xdd,6H,异丁烯),3.88(s,3H,OCH3),5.93(brs,1H,=CH),6.79(brs,1,ArH),6.93(dd,1,ArH),7.56和7.92(2xdd,2,CH=CHNO2)。
(d).2-[3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯基]-乙胺
实施例48c的产物(1.1克)在THF(15毫升)中的溶液被逐滴添加到LiAlH4(920毫克)在THF/二***(40毫升；1：1(v/v))中的悬浮体。在75℃搅拌1小时以后，通过逐滴添加水(1毫升)，含水NaOH溶液(1毫升4N)和水(3毫升)猝灭反应混合物。所产生的悬浮体过滤通过硅藻土，真空浓缩。残余物被容纳于二***，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。
收率：1.05克。LC/MS-ESI:[M+H]+=224.2；1H-NMR(CDCl3)δ1.62和1.95(2xdd,6H,异丁烯),2.72(t,2H,CH2),3.0(t,2H,CH2N),3.82(s,3H,OCH3),5.9(s,1H,CH),6.50(brs,1,ArH),6.55(dd,1,ArH)。
(e).N-{2-[3-氟-5-甲氧基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯基]-乙基}-甲酰胺
在甲酸乙酯(20毫升)中的实施例48d的产物(1.05克)在80℃加热5小时，真空浓缩且残余物通过在硅胶上的色谱法(庚烷/丙酮作为洗脱液)纯化。
收率：720毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=252.1；TLCRf=0.45(庚烷/丙酮1:1)；Mp:81-83℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.62,1.95(dd,6H,2xCH3),2.82(t,2H,CH2),3.58(t,2H,CH2N),3.82(s,3H,OCH3),5.6(br.s.,1H,NH),5.9(s,1H,=CH),6.50(brs,1,ArH,),6.55(dd,1,ArH),8.17(s,1H,CHO)。
(f).N-[2-(3-氟-4-异丁基-5-甲氧基-苯基)-乙基]-甲酰胺
在存在Pd/C(10%；100毫克)的情况下氢化实施例48e的产物(720毫克)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液。16小时之后，过滤催化剂。在真空中浓缩该滤液。用庚烷处理残余物得到白色结晶物质。
收率：640毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=254.2；TLCRf=0.43(庚烷/丙酮1:1)；Mp:78-79℃；1H-NMR(CDCl3)δ0.88(d,6H,异丁基),1.87(m,1H,-CH),2.45(dd,2H,-CH2,异丁基),2.8(t,2H,ArCH2),3.58(q,2H,CH2N),3.8(s,3H,OCH3),5.5(br.s,1H,NH),6.47(brs,1,ArH),6.51(dd,1,ArH),8.16(s,1H,CHO)。
(g).1-氟-2-异丁基-5-(2-异氰基乙基)-3-甲氧基-苯
POCl3(0.28毫升)在THF(3毫升)中的溶液在-20℃被逐滴添加到实施例48f的产物(620毫克)和Et3N(2毫升)在THF中(6毫升)的溶液中。在-20℃搅拌1小时以后，添加水。继续搅拌该混合物1.5小时。用二***提取混合物。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/乙酸乙酯[1：1(v/v)]中）纯化残余物。
收率：530毫克。TLCRf=0.75(庚烷/丙酮1:1)；1H-NMR(CDCl3)δ0.82(d,6H,isobut.),1.8(m,1H,-CH),2.41(dd,2H,-CH2),2.88(t,2H,CH2),3.54(t,2H,CH2N),3.75(s,3H,OCH3),6.45(m,2H,ArH)。
(h).N-[2-(3-氟-4-异丁基-5-甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲酰氨基-2-噻吩-2-基-乙酰胺
实施例48g的产物(530毫克)，噻吩-2-甲醛(253毫克)和乙酸铵(300毫克)在甲醇(5毫升)中的混合物被回流6小时。在室温，反应混合物被倾倒在水中。用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/丙酮[1：1(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分和真空浓缩。用庚烷/二异丙醚处理残余物，得到白色晶体产物。
收率：470毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=393.2；TLCRf=0.43(庚烷/丙酮1:1)；Mp:131-132℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(d,6H,2xCH3),1.8(q,1H,-CH),2.4(d,2H,CH2),2.7(t,2H,CH2),3.3(m,2H,CH2N),3.73(s,3H,OCH3),5.72(d,1H,CH),6.58(d,1,ArH),6.63(brs,1,ArH),6.93(m,2,噻吩),7.41(m,1,噻吩),8.02(brs,1,CHO),8.47(t,1,NH),8.86(d,1,NH)。
(i).10-氟-9-异丁基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
甲磺酸(10毫升)和P2O5(1.5克)的溶液在75℃加热30分钟。添加实施例48h的产物(400毫克)。在75℃搅拌该混合物1小时。反应混合物被倾倒在NaHCO3(30克)在水中(30ml)的混合物上。搅拌该混合物5min，进一步用水稀释和用乙酸乙酯提取。有机层用含水NaOH(2N)溶液、水、盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物(庚烷/丙酮作为洗脱液)。合并具有产物的级分，真空浓缩。用冷的二***处理残余物，得到白色晶体产物。
收率：280毫克。LC/MS:[M+H]+=357.0；TLCRf=0.32(庚烷/丙酮1:1)；Mp:148-149℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(d,6H,异丁基),1.8(m,1H,CH-异丁基),2.4(d,2,CH2-异丁基),3.02(t,2H,C(6)H2),3.85(s,3H,OCH3),4.1(t,2H,C(5)H2),6.8,6.99,7.4(m,3H,噻吩),6.95(s,1H,ArH7),7.83(s,1,H3咪唑)。
(j).10-氟-9-异丁基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
向实施例48i的产物(250毫克)在干燥THF(3毫升)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi(0.5毫升，1.6M在庚烷中)的溶液。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(2毫升)和N-乙基吗啉(0.2毫升)中的溶液中添加N-甲基-叔丁胺(0.2毫升)和TBTU(0.35克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒入含水NH4Cl溶液(5%)和用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法（在作为洗脱液的庚烷/丙酮[1：1(v/v)]中）纯化残余物。合并具有产物的级分和真空浓缩。从庚烷/10%二异丙醚研制残余物和在真空中干燥(50℃)。
收率：170毫克。LC/MS-ESI:[M+H]+=470.2；TLCRf=0.60(庚烷/丙酮1:1)；Mp:141-142℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(d,6,异丁基),1.48(s,9H,叔丁基),1.8(m,1H,-CH-异丁基),2.4(d,2H,CH2-异丁基),3.03(t,2H,C(6)H2),3.08(s,3H,NCH3),3.86(s,3H,OCH3),4.15(t,2H,C(5)H2),6.85(m,1,H7),6.98(m,2,噻吩),7.43(m,1,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=7nM。
实施例49
氮杂环庚烷(azepan)-1-基-(8,9-二甲氧基-1-苯基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-基)-甲酮；盐酸盐
(a).甲酰氨基-苯基-乙酸
乙酸酐(7毫升)，甲酸(20毫升)和苯基甘氨酸(1.8克)的混合物在60℃搅拌4小时。在室温添加水(25毫升)。在室温搅拌该混合物30分钟。在真空中浓缩该混合物。从沸水(10毫升)结晶残余物。收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：1.1克。Mp:173-178℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ5.4(d,1H,CH),7.4(m,5H,ArH),8.05(s,1H,CHO),8.9(d,1H,NH),13.0(br.s,1H,COOH)。
(b).N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-甲酰氨基-2-苯基-乙酰胺
在室温搅拌实施例49a的产物(0.9克)，2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙胺(0.9克)，TBTU(1.8克)和DIPEA(0.9毫升)在DMF(10毫升)中的混合物16小时。反应混合物倾倒入水和用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。残余物用叔丁基-甲基醚/庚烷(v/v1：1)处理。收集固体和在真空中干燥(50℃)。
收率：1.25克。TLCRf=0.65(二氯甲烷/丙酮1:1)；Mp:136-137℃；NMR(CDCl3)δ2.65(m,2,CH2),3.40和3.55(2xm,2,CH2),5.40(d,1,CH),8.20(s,1,CHO),5.65(brt,1,NH),7.08(bd,1,NH),6.49(dd,1,ArH),6.58(d,1,ArH),6.72(d,1,ArH),7.32(m,5,苯基)。
(c).8,9-二甲氧基-1-苯基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
甲磺酸(6毫升)和P2O5(900毫克)的溶液在75℃加热30分钟。添加实施例49b的产物(1.0克)。在75℃搅拌该混合物1小时。反应混合物被倾倒在NaHCO3/水上。用乙酸乙酯提取混合物。有机层用含水NaOH溶液(2M)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。用叔丁基-甲基醚/庚烷研制残余物。
收率：0.75克。MS-ESI:[M+H]+=307.4；TLCRf=0.37(庚烷/丙酮1:1)；Mp:130-133℃；1H-NMR(CDCl3)δ3.02(t,2H,C(6)H2),3.58,3.9(2xs,6H,2xOCH3),4.17(t,2H,C(5)H2),6.75(s,1,H7),7.12(s,1,H10),7.56(s,1,H3咪唑),7.31(m,1,ArH),7.40(m,2,ArH),7.72(m,2,ArH)。
(d).氮杂环庚烷(azepan)-1-基-(8,9-二甲氧基-1-苯基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-基)-甲酮；盐酸盐
向实施例49c的产物(150毫克)在干燥THF(4毫升)中的悬浮体在-40℃添加n-BuLi溶液(0.4毫升,1.6M在庚烷中)。在-40℃搅拌10min以后，反应混合物被倾倒在CO2丸粒上。搅拌该混合物15min和在35℃真空浓缩。向残余物在DMF(3毫升)和N-乙基吗啉(0.1毫升)中的溶液中添加氮杂环庚烷(0.2毫升)和TBTU(0.25克)。在室温搅拌2小时之后，反应混合物被倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中且用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物(甲苯/丙酮作为洗脱液)。将残余物溶解在二***中和用HCl溶液(2M在二氧杂环己烷中)处理。
收率：42毫克。MS-ESI:[M+H]+=432.4；TLCRf=0.40(庚烷/乙酸乙酯7:3)；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.57(m,4H,氮杂环庚烷),1.78(m,4H,氮杂环庚烷),3.02(m,2H,H5),3.60(m,2H,氮杂环庚烷),3.82(m,2H,氮杂环庚烷),3.42(s,3H,OCH3),3.80(s,3H,OCH3),4.30(m,2H,H6),7.37(m,1H,苯基),7.48(m,2H,苯基),7.66(m,2H,苯基)；hFSHRago(CHOluc)EC50=630nM。
实施例50
1-{4-[1-(4-氟-苯基)-8,9-二甲氧基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基}-乙酮；盐酸盐
(a).(4-氟苯基)-甲酰氨基乙酸
向(4-氟苯基)甘氨酸(1.9克)在甲酸(20毫升)中的溶液中添加乙酸酐(7毫升)。搅拌5小时之后，将反应物在真空中浓缩至10毫升。添加水(25毫升)。在额外搅拌30min以后，在真空中浓缩反应混合物。残余物用水研制，过滤，且在真空中被干燥，以提供白色晶体。
收率：1.7克。Mp:190-203℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ5.40(d,1,CH),8.97(d,1,NH),8.08(s,1,CHO),7.22和7.43(2xm,4,Ar(F)H),13.10(s,1,COOH)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-114.97。
(b).N-[2-(3,4，-二甲氧基苯基)-乙基]-2-(4-氟苯基)-2-甲酰基氨基乙酰胺
向N-甲酰基-4-氟苯基甘氨酸(900毫克)和2,3-二甲氧基苯乙胺(1毫升)在DMF(5毫升)中的混合物添加N-乙基吗啉(0.75毫升)和TBTU(1.6克)。在搅拌4小时以后，通过添加水使反应淬冷(30ml)。用乙酸乙酯提取产物。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。残余物用甲基-叔丁基醚研制和从甲苯再结晶。
收率：1.5克。Mp:147-150℃；NMR(DMSO-d6)δ3.68,3.70(2xs,6,OCH3),2.61(t,2,ArCH2),3.25(m,2,CH2N-),5.48(d,1,CH)),6.58,6.73,6.78(3xm,3,ArH),7.12和7.36(2xm,4,F-Ar-H),8.40(t,1,NH),8.04(s,1,CHO),8.85(d,1,NH),8.40(t,1,NH)。
(c).1-(4-氟苯基)-8,9-二甲氧基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉
在90℃加热P2O5(150毫克)和甲磺酸(1毫升)的混合物30分钟。添加50b的产物(100毫克)。反应混合物在90℃加热1.5小时。反应混合物被倾倒在冰水中且通过添加Na2CO3中和。用乙酸乙酯提取产物。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。用***/二异丙醚混合物处理残余物。
收率：55毫克。Mp:185-188℃；NMR(DMSO-d6)δ7.77(s,1,咪唑le-H2),7.65和7.25(2xm,4,F-Ar-H),6.96和6.98(2xs,2,H7和H10),3.48和3.78(2xs,6,OCH3),3.00(t,2,H6),4.13(t,2,H5)；19F-NMR(DMSO-d6)-115.7。
(d).1-(4-氟-苯基)-8,9-二甲氧基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸，乙酯
向在6毫升的干燥THF(6毫升)中的50c的产物的悬浮体(300毫克)在-60℃在氮气下添加n-BuLi在己烷中的溶液(0.7毫升,1.6M)。在搅拌30min以后，添加氯甲酸乙酯(100微升)。搅拌该混合物另一15min，且在去除冷却之后，在环境温度搅拌15min。通过添加水猝灭反应混合物和用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过色谱法通过硅胶(庚烷/丙酮作为洗脱液)纯化残余物。用二异丙醚研制残余物。
收率：60毫克。Mp:198-200℃；NMR(CDCl3)δ1.48(t,3,CH3),4.48(q,2,CH2),3.51和3.90(2xs,6,OCH3),3.06(t,2,H6),4.09(t,2,H5),6.78和6.91(2xs,2,H7和H10),7.09和7.66(2xm,4,F-Ar-H)；19F-NMR(CDCl3)-114.3。
(e).1-{4-[1-(4-氟-苯基)-8,9-二甲氧基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羰基]-[1,4]二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基}-乙酮；盐酸盐
用LiOH(20mg)在水(0.3毫升)中的溶液处理产物50d(60mg)在二氧杂环己烷(1毫升)中的溶液。搅拌该混合物45min和通过添加含水HCl溶液(0.5N)中和。含水材料被冷冻干燥和用DMF(1毫升)稀释。添加N-乙酰基高哌啶(30毫克)，N-乙基吗啉(30ml)和TBTU(60mg)。反应混合物被搅拌4小时，倾倒在水中和用乙酸乙酯提取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物(二氯甲烷/丙酮作为洗脱液)。产物溶解于丙酮/***(v:v,1:1)的混合物和用在***中一当量的0.4NHCl溶液处理。
收率：10毫克。MS-ESI:[M+H]+=493.4；TLCRf=0.50(二氯甲烷/丙酮1:1)；NMR(DMSO-d6)δ2.00(m,3,乙酰基(旋转异构体)),3.47和3.80(2xs,6,OCH3),6.95和7.02(2xs,2,H7和H10),7.30和7.69(2xm,F-Ar-H)；19F-NMR(DMSO-d6)-114.9；hFSHRago(CHOluc)EC50=315nM。
实施例51
9-(2-乙基四唑-5-基-)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺。
(a).2-乙基四唑
向NaH(2.50克60%分散体，在矿物油中)在DMF(33毫升)中的悬浮体在0-5℃以小份额添加四唑(4.4克，62毫摩尔)。搅拌额外的20min之后，碘乙烷(9.8克)在DMF(5毫升)中的溶液被逐滴添加。反应混合物被保持在室温2小时(稍微放热)和随后搅拌12小时。反应混合物被倾倒在水中和用醚提取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。蒸馏残余物得到2-乙基四唑(沸点80℃，50毫巴)。
收率：920毫克NMR(CDCl3)δ1.65(t,3H,CH3),4.70(q,2H,CH2),8.51(s,1H,H4)。
(b).2-乙基-5-三丁基锡烷基-2H-四唑
向实施例51a的产物(100毫克)在干燥THF(4毫升)中的溶液中在-60℃在N2下添加BuLi在己烷(700微升，1.6M)中的溶液。在-60℃搅拌该混合物40min(白色沉淀物形成)。逐滴引入在THF(3毫升)中的三丁基氯化锡(360毫克)。反应混合物在-60℃被搅拌15min，在冰浴中搅拌30min和通过添加含水NH4Cl溶液(30毫升5%)猝灭。用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法纯化残余物(戊烷/***梯度)。
收率：400毫克。Rf(庚烷/***5/1)0.30.NMR(CDCl3)δ0.88(t,9H,3xCH3丁基),1.63(t,3H,CH3乙基),1.20,1.33,1.58(3m,18H,CH2丁基)。
(c).9-(2-乙基四唑-5-基-)-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺。
实施例1j的产物(300毫克)，实施例51b的产物(380毫克)和Pd(PPhe3)4(50mg)在脱气甲苯(6毫升)中的溶液，在氮气气氛下在115℃加热48小时。冷却反应混合物和在硅胶上通过色谱法（具有甲苯/乙酸乙酯的梯度）提纯。用二***研制残余物以得到白色晶体。
收率：180毫克。Mp121-123℃.TLCRf(甲苯/乙酸乙酯1/1)0.5；.NMR(CDCl3)δ1.49(s,9H,叔丁基),1.64(t,3H,乙基),3.11(t,2H,H6),3.95(s,3H,OCH3),4.35(t,2H,H5),4.65(q,2H,乙基),3.18(s,3H,NCH3),6.47(s,1H,H2),6.90(s,1H,H7),8.18(s,1H,H10),7.04,7.10,7.27(3xm,3H,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=5nM。
实施例52
9-异丙基硫烷基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺；盐酸盐
(a).8-甲氧基-1-噻吩-2-基-9-三异丙基甲硅烷基硫烷基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
用三异丙基甲硅烷硫醇(470微升)在氮气气氛下逐滴处理氢化钠(80毫克的60%NaH，用大量干燥戊烷洗涤的油)在甲苯(2毫升)中的悬浮体。在气体逸出平息以后搅拌该混合物额外的10分钟。添加在甲苯(10毫升)中的实施例1j的产物(950毫克)，随后添加四（三苯基膦）钯(100毫克)。在90℃加热反应混合物16小时。在真空中浓缩该混合物和在硅胶上通过色谱法（具有甲苯/乙酸乙酯的洗脱剂）提纯。
收率：370毫克。Mp162℃；NMR(CDCl3)δ1.55(s,9,叔丁基),0.98(d,18,isoprop),1.12(m,3,CH-isopr),3.05(t,2,H4),4.38(t,2,H5),3.88(s,3,OCH3),3.25(s,3,NCH3),6.72(s,1,H7),7.88(s,1,H10),7,07,7.28,7.33(3xm,3,噻吩)。
(b).9-巯基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺
通过用TBAF在THF中(1毫升,1M)的溶液处理实施例52a的产物(370毫克)在THF中(7毫升)的溶液实现实施例52a的产物的脱保护。在搅拌1小时以后，混合物倾倒在含水NH4Cl溶液(5%)中且用乙酸乙酯提取。通过在硅胶上的具有庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液的色谱法纯化残余物。残余物用二异丙醚处理时得以结晶。
收率：250毫克。Mp186℃；Rf(庚烷/乙酸乙酯1/1)0.40；NMR(CDCl3)δ1.55(s,9,叔丁基),3.03(t,2,H4),4.39(t,2,H5),3.93(s,3,OCH3),3.24(s,3,NCH3),6.76(s,1,H7),7.63(s,1,H10),7,08,7.31,7.34(3xm,3,噻吩)。
(c).9-异丙基硫烷基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5,6-二氢-咪唑并[5,1-α]异喹啉-3-羧酸叔丁基-甲基-酰胺；盐酸盐
在氮气气氛下用NaH(在矿物油中3毫克60%分散体)处理实施例52b的产物(20mg)在DMF(0.5毫升)中的溶液。在搅拌5min以后，添加2-溴丙烷(7微升)。反应混合物被搅拌1小时。用水稀释混合物和用乙酸乙酯提取。通过在硅胶上的色谱法(具有庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化残余物。分离的产物溶解于***和通过添加HCl在***(0.2M)中的溶液转化为盐酸盐，直到弱酸性。
收率：8毫克。Mp127℃；Rf(庚烷/乙酸乙酯1/1)0.52(游离碱)；NMR(CDCl3)δ1.20(dd,6H,异丙基),1.60(s,9H,叔丁基),3.12(m,1H,CH异丙基),3.80(m,2H,H4),3.23(s,3H,NCH3),3.93(s,3H,OCH3),4.40(m,2H,H5),6.78(s,1H,H7),7.52(s,1H,H10,7.18,7.41,7.68(3xm,3H,噻吩)；hFSHRago(CHOluc)EC50=16nM。
实施例53
化合物对CHO细胞中表达的人FSH受体的激动活性
在稳定地转染了人FSH受体和共转染了cAMP响应的元件(CRE)/启动子（指导荧光虫荧光素酶报道子基因的表达）的中国人仓鼠卵巢(CHO)细胞中确定化合物在人FSH受体的激动活性。化合物至Gs蛋白质-偶联的FSH受体的结合将产生cAMP的增加，其进而将诱发荧光素酶报道子的转活增加。细胞(7,500个细胞/每个384孔板的孔)在Dulbecco’最小基本F12改良培养基(Invitrogen)中培养，该培养基补充有1微克/毫升牛胰岛素，5微克/毫升人-apo-转铁蛋白，80U/毫升青霉素G和80微克/毫升链霉素以及测试化合物(浓度在0.0316nM和10.0μM之间)一式两份，在湿润气氛(95%)中在5-7%CO2和37℃。DMSO的最终浓度是1%。在4小时培养以后，使得板调节至室温1小时。然后，Luclite(PerkinElmer)溶液被添加到该孔和使细胞在室温溶解至少1小时。随后，荧光素酶活性在发光计数器中测量。以每秒计数(cps)表达信号。使用软件程序MathIQ(版本2.0，IDBusinessSolutionsLimited)确定化合物的EC50(相比于测试化合物最大限度能获得的效果，引起半最大(50%)荧光素酶刺激的该化合物浓度)和功效值(作为重组体人FSH的最大效果的百分数的测试化合物的最大效果)。EC50数据被显示在合成实施例中。

Claims (20)

1.根据式I的(二氢)咪唑并异[5，1-α]喹啉化合物
或其药学上可接受的盐，其中
该C5-C6键可以是饱和的或者不饱和的；
R1是苯基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基，二者任选地被一个或多个选自R13的取代基所取代，或
R1是(1-6C)烷基或卤素；
R3是(二)[(1-6C)烷基]氨基，任选地被羟基所取代，或
R3是选自以下的基团：
R3是吡咯烷-1-基，氮杂环庚烷-1-基或1，4-氧氮杂环庚烷-4-基，全部任选地被一个或多个(1-4C)烷基取代基所取代，
R8是H，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，羟基或(2-4C)烯基；
R9是H，卤素，羟基，氨基，含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基，其中杂环烷基部分含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基羰基氨基，其中杂芳基部分含有1-3个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基羰基氨基，甲酰基，或(1-6C)烷基硫基，或
R9是(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基或(2-6C)烯基，全部任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素，羟基，氨基，叠氮基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基羰基氨基或(1-4C)烷基羰基氨基，或
R9是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(1-5C)杂芳基，苯基，其中杂芳基部分含有1-3个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基氧基，或苯氧基，全部任选地被一个或多个选自R14的取代基所取代，或
R9是(1-6C)烷基羰基氨基，任选地被羟基，氨基，含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基或(二)[(1-4C)烷基]氨基所取代，
或R9是在一起代表稠合的O-(CH2)m-O环的两个相邻位置被取代的苯基，其中m是1或2；
R10是H或卤素；
R11是H，(1-4C)烷基或(2-4C)烯基；
R12是(1-4C)烷基羰基或(3-6C)环烷基羰基，二者任选地被一个或多个选自R15的取代基所取代；
R13是卤素，三氟甲基或(1-4C)烷基；
R14是羟基，氨基，卤素，三氟甲基，氰基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(二)[(1-4C)烷基]氨基，含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基，(二)[(1-4C)烷基]氨基羰基，(1-4C)烷基羰基氨基或(1-4C)烷基磺酰基，或
R14是含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基，任选地被(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基羰基所取代；和
R15是卤素或(1-4C)烷基。
2.根据式I的(二氢)咪唑并异[5，1-α]喹啉化合物
或其药学上可接受的盐，其中
该C5-C6键可以是饱和的或者不饱和的；
R1是苯基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基，二者任选地被一个或多个选自R13的取代基所取代，或
R1是(1-6C)烷基或卤素；
R3是含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-6C)杂环烷基，
R8是H，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，羟基或(2-4C)烯基；
R9是H，卤素，羟基，氨基，含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基，其中杂环烷基部分含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基羰基氨基，其中杂芳基部分含有1-3个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基羰基氨基，甲酰基，或(1-6C)烷基硫基，或
R9是(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基或(2-6C)烯基，全部任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素，羟基，氨基，叠氮基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基羰基氨基或(1-4C)烷基羰基氨基，或
R9是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(1-5C)杂芳基，苯基，其中杂芳基部分含有1-3个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基氧基，或苯氧基，全部任选地被一个或多个选自R14的取代基所取代，或
R9是(1-6C)烷基羰基氨基，任选地被羟基，氨基，含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基或(二)[(1-4C)烷基]氨基所取代，
或R9是在一起代表稠合的O-(CH2)m-O环的两个相邻位置被取代的苯基，其中m是1或2；
R10是H或卤素；
R13是卤素，三氟甲基或(1-4C)烷基；
R14是羟基，氨基，卤素，三氟甲基，氰基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(二)[(1-4C)烷基]氨基，含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基，(二)[(1-4C)烷基]氨基羰基，(1-4C)烷基羰基氨基或(1-4C)烷基磺酰基，或
R14是含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基，任选地被(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基羰基所取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R1是苯基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基，二者任选地被一个或多个选自R13的取代基所取代，或
R1是(1-6C)烷基或卤素；和
R3是(二)[(1-6C)烷基]氨基，任选地被羟基所取代，或
R3是选自以下的基团：
R3是吡咯烷-1-基，氮杂环庚烷-1-基或1，4-氧氮杂环庚烷-4-基，全部任选地被一个或多个(1-4C)烷基取代基所取代，
R9是H，卤素，羟基，氨基，含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基，其中杂环烷基部分含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基羰基氨基，其中杂芳基部分含有1-3个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基羰基氨基，甲酰基或(1-6C)烷基硫基，或
R9是(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基或(2-6C)烯基，全部任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素，羟基，氨基，叠氮基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基羰基氨基或(1-4C)烷基羰基氨基，或
R9是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(1-5C)杂芳基，苯基，其中杂芳基部分含有1-3个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基氧基或苯氧基，全部任选地被一个或多个选自R14的取代基所取代，或
R9是(1-6C)烷基羰基氨基，任选地被羟基，氨基，含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基或(二)[(1-4C)烷基]氨基所取代。
4.根据权利要求1或3的化合物，其中
R1是苯基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基，二者任选地被一个或多个选自R13的取代基所取代，或
R1是(1-6C)烷基；
R3是(二)[(1-6C)烷基]氨基，任选地被羟基所取代，或
R3是选自以下的基团：
R3是吡咯烷-1-基，任选地被一个或多个(1-4C)烷基取代基所取代，
R8是H，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基或(2-4C)烯基；
R9是H，卤素，羟基，氨基，含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基，其中杂环烷基部分含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基羰基氨基，其中杂芳基部分含有1-3个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基羰基氨基或(1-6C)烷基硫基，或
R9是(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基或(2-6C)烯基，全部任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素，羟基，氨基，叠氮基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基羰基氨基或(1-4C)烷基羰基氨基，或
R9是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(1-5C)杂芳基，苯基，苯基氧基或其中杂芳基部分含有1-3个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基氧基，全部任选地被一个或多个选自R14的取代基所取代，或
R9是(1-6C)烷基羰基氨基，任选地被羟基、氨基、含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基或(二)[(1-4C)烷基]氨基所取代，
R10是H或卤素；
R11是(1-4C)烷基或(2-4C)烯基；
R12是(1-4C)烷基羰基或(3-6C)环烷基羰基；
R13是卤素；和
R14是氨基，卤素，三氟甲基，氰基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(二)[(1-4C)烷基]氨基，含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基，(二)[(1-4C)烷基]氨基羰基，(1-4C)烷基羰基氨基或(1-4C)烷基磺酰基，或
R14是含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基，任选地被(1-4C)烷氧基羰基所取代。
5.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中
R9是H，卤素，羟基，氨基，含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基，其中杂环烷基部分含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基羰基氨基，其中杂芳基部分含有1-3个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基羰基氨基或(1-6C)烷基硫基，或
R9是(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基或(2-6C)烯基，全部任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素，羟基，氨基，叠氮基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基羰基氨基或(1-4C)烷基羰基氨基，或
R9是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(1-5C)杂芳基或苯基，二者任选地被一个或多个选自R14的取代基所取代，或
R9是(1-6C)烷基羰基氨基，任选地被羟基，氨基，含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基或(二)[(1-4C)烷基]氨基所取代。
6.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中该C5-C6键是饱和的。
7.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R1是含有1-3个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1是噻吩-2-基或噻唑-5-基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R1是噻吩-2-基。
10.根据权利要求1或3的化合物，其中R3是(二)[(1-6C)烷基]氨基，
或吡咯烷-1-基，任选地被一个或多个(1-4C)烷基取代基所取代。
11.根据权利要求10的化合物，其中R12是(3-6C)环烷基羰基。
12.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R8是(1-4C)烷氧基。
13.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R9是(1-6C)烷氧基，任选地被羟基所取代；(1-6C)烷基；(2-6C)烯基；(1-6C)烷基羰基氨基，任选地被含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基所取代；或含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(1-5C)杂芳基，或苯基，二者任选地被一个或多个选自R14的取代基所取代。
14.根据权利要求13的化合物，其中R14是氨基，卤素，氰基，(1-4C)烷基，(二)[(1-4C)烷基]氨基，含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基，(1-4C)烷基羰基氨基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基。
15.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R10是H。
16.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R14是氨基，卤素，氰基，(1-4C)烷基，(二)[(1-4C)烷基]氨基，含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂芳基，(1-4C)烷基羰基氨基或含有1-2个选自N、O和S的杂原子的(2-5C)杂环烷基。
17.根据权利要求1或3的化合物，其中R1是噻吩-2-基，R3是(二)[(1-6C)烷基]氨基和R8是(1-4C)烷氧基。
18.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R8是甲氧基。
19.药学组合物，其包括根据权利要求1-3任一项的式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
20.根据权利要求1-3任一项的式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗生育力病症的药物的用途。
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