CN102448920B - 抗病毒化合物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及∶(a)尤其抑制HCV的化合物和其盐；(b)可用于制备这种化合物和盐的中间体；(c)包含这种化合物和盐的组合物；(d)制备这种中间体、化合物、盐和组合物的方法；(e)使用这种化合物、盐和组合物的方法；和(f)包含这种化合物、盐和组合物的试剂盒。

Description

抗病毒化合物和其用途
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求美国临时专利申请61/163,155(2009年3月25日申请)的优先权。将该申请的全文结合到本专利申请中作为参考。
本发明的领域
本发明涉及∶(a)尤其用作丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂的化合物和其盐；(b)可用于制备这种化合物和盐的中间体；(c)包含这种化合物和盐的组合物；(d)制备这种中间体、化合物、盐和组合物的方法；(e)使用这种化合物、盐和组合物的方法；和(f)包含这种化合物、盐和组合物的试剂盒。
本发明的背景
丙型肝炎是血液携带的感染性的病毒性疾病，其由称为HCV的亲肝病毒所引起。迄今为止，已经知道至少六个不同的HCV基因型(每个基因型中具有几个亚型)。在北美洲，HCV基因型1a占优势，接着是HCV基因型1b、2a、2b和3a。在美国，HCV基因型1、2和3是最常见的，大约80%的丙型肝炎患者具有HCV基因型1。在欧洲，HCV基因型1b占优势，接着是HCV基因型2a、2b、2c和3a。几乎仅仅在非洲发现了HCV基因型4和5。正如下面所讨论的那样，在确定患者对治疗的潜在响应和所要求的这种治疗的持续时间方面，患者的HCV基因型在临床上是重要的。
HCV感染可以引起肝脏炎症(肝炎)，其常常是无症状的，但紧接着发生的慢性肝炎可以导致肝硬化(肝的纤维化疤痕)、肝癌和/或肝功能衰竭。世界卫生组织估计，在世界范围内，大约一亿七千万人长期感染HCV，并且世界上每年新感染大约三至大约四百万人。按照疾病控制和预防中心的数据，在美国，大约四百万人感染HCV。协同感染艾滋病毒(HIV)是常见的，并且在HIV阳性人群中，HCV感染的比例更高。
自发地清除该病毒的机会很小，但大部分患有慢性丙型肝炎的患者在没有治疗的情况下不会清除它。治疗的象征典型地包括：证明HCV感染和持久性的肝功能异常试验。有两个治疗方案主要用于治疗丙型肝炎∶单疗法(使用干扰素药剂-“常规”或长效PEG化的干扰素)和组合治疗(使用干扰素药剂和利巴韦林)。干扰素(注射到血液中)通过支持对HCV的免疫应答而起作用；认为口服的利巴韦林通过防止HCV复制来起作用。单独服用的利巴韦林不会有效地抑制HCV水平，但干扰素/利巴韦林组合比单独的干扰素更有效。典型地，根据HCV基因型，用PEG化的干扰素α和利巴韦林的组合治疗丙型肝炎24或48周的时间。
治疗的目标是持久的病毒响应--是指在完成治疗之后，在血液中不会测到HCV。用PEG化的干扰素α和利巴韦林的组合治疗之后，在带有HCV基因型2和3的人中，治疗24周，持久治愈率(持续病毒响应)为大约75%或更高，在带有HCV基因型1的人中，治疗48周，治愈率大约为50%，在带有HCV基因型4的人中，治疗48周，治愈率为大约65%。
治疗可能是身体需求，尤其是对于先前具有药物或醇滥用历史的那些人，因为干扰素和利巴韦林具有许多副作用。常见的干扰素相关的副作用包括：流感样症状，极端疲劳，恶心，食欲不振，甲状腺问题，高血糖，脱发和注射部位处的皮肤反应。可能的严重的干扰素相关的副作用包括：精神异常(例如，***行为)，心脏问题(例如，心脏病发作，低血压症)，其它内脏器官损伤，血液问题(例如，血球计数危险地下降)和新的或恶化的自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎)。利巴韦林相关的副作用包括：贫血，疲劳，烦躁，皮疹，鼻不通气，窦炎和咳嗽。利巴韦林还可以引起先天缺陷，因此，女性患者和男性患者的女***在治疗期间和治疗以后六个月必须避免妊娠。
由于上述讨论到的严重的副作用，一些患者不能完成治疗；其它患者(非应答者)虽然经过治疗，但继续具有可测量的HCV水平；并且还有一些其它患者(复发者)在治疗期间“清除”病毒，但在完成治疗方案之后的某一时间，病毒还会重新出现。由此，继续需要替代性化合物、组合物和治疗方法(与干扰素药剂和/或利巴韦林组合使用，或代替它们)，以便减轻丙型肝炎的症状，由此使丙型肝炎部分或完全去除。本发明提供了通常针对这种需要的化合物(包括其盐)、组合物和治疗方法。
本发明概述
本发明涉及结构与式(I)一致的化合物∶
(I);
在式(I)中∶
R1选自∶
,,芳基羰基和杂芳基羰基；
选自单碳-碳键和双碳-碳键；
R5、R6、R8、R11、R12、R13和R14独立地选自氢，甲基和氮-保护基；
R7选自氢和甲基；
R9是卤代基；
R10是卤代基；
n选自1、2和3；
R15选自氢，氨基和被氮保护基取代的氨基；
m选自0、1、2和3；
R16选自氢，芳基，烷基和烷氧羰基；
R2选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基，其中∶
(a)氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选被下列取代∶
(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基和烷基磺酰基，或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基，和
(b)烷基、烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔基氧基和烷基磺酰基，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，硝基，氰基，叠氮基，羟基，氨基，烷氧基，三甲基甲硅烷基，碳环基和杂环基，其中∶
氨基任选被下列取代∶
(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，碳环基，杂环基，碳环基烷基和杂环基烷基，或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基，和
(c)任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代的碳环基和杂环基：烷基，烯基，炔基，卤代基，氧代，硝基，氰基，叠氮基，羟基，氨基，烷氧基，三甲基甲硅烷基，碳环基和杂环基，其中∶
氨基任选被下列取代∶
(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，碳环基，杂环基，碳环基烷基和杂环基烷基，或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基，和
R3选自氢，羟基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，烷基磺酰氧基，氨基，碳环基磺酰氧基，卤代烷基磺酰氧基和卤代基；
关于L和R4∶
L是键，R4选自C5-C6-碳环基，稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基，其中每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK，或
L选自C(RA)=C(RB)，C≡C，C(O)N(RC)，N(RD)C(O)，C1-C2-亚烷基，CH2O，OCH2，环丙亚-1,2-基，CH2N(RL)，N(RM)CH2，C(O)CH2和CH2C(O)，R4选自C5-C6-碳环基和5-6-元杂环基，其中每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK；
RA、RB、RL和RM独立地选自氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C8-环烷基和卤代基，其中∶
C1-C6-烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，羟基，硝基，氧代，氨基，氰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基和杂环基；
RC选自氢和烷基；
RD选自氢和烷基；
每个RE独立地选自卤代基，硝基，羟基，氧代，羧基，氰基，氨基，亚氨基，叠氮基和醛基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基；
每个RF独立地选自烷基，烯基和炔基，其中∶
每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，亚氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶
氨基、亚氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、碳环基和杂环基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基，炔基磺酰基，烷基磺酰氨基，羟基和烷氧基，
其中∶
烷基磺酰氨基的氨基部分任选被选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基；
每个RG独立地选自碳环基和杂环基，其中∶
每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基和炔基磺酰基；
每个RH独立地选自烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，烷基磺酰氧基，烯基磺酰氧基和炔基磺酰氧基，其中∶
每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基和炔基磺酰基；
每个RI独立地选自烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，氨基羰基，烷氧羰基，碳环基羰基和杂环基羰基，其中∶
(a)烷基羰基、链烯基羰基和炔基羰基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，和
(b)氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基氧基烷基，碳环基，杂环基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基，其中∶
碳环基和杂环基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，烷基和氧代；
每个RJ独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基羰基氨基，链烯基羰基氨基，炔基羰基氨基，烷基氧基羰基氨基，链烯氧基羰基氨基，炔基氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烯基磺酰氨基，炔基磺酰氨基，氨基羰基氨基，烷氧基羰基氨基亚氨基，烷基磺酰氨基亚氨基，烯基磺酰氨基亚氨基和炔基磺酰氨基亚氨基，其中∶
(a)这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烯基，炔基，烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，羧基，羟基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，卤代基，硝基，氰基，叠氮基，氧代和氨基，和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，
(b)这种取代基的烷基、烯基和炔基部分任选是被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的：羧基、卤代基、氧代、氨基、烷氧羰基、烷基羰基氧基、羟基、烷氧基、碳环基、杂环基和氰基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷氧基，链烯氧基和炔基氧基，其中∶
烷基任选被一个或多个羟基取代；
(c)这种取代基的碳环基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，羧基，羟基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，卤代基，硝基，氰基，叠氮基和氨基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基；和
每个RK独立地选自氨基磺酰基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基和炔基磺酰基，其中∶
(a)烷基磺酰基、链烯基磺酰基和炔基磺酰基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基；和
(b)氨基磺酰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。
本发明还涉及本发明化合物的盐(包括可药用盐)。
本发明还涉及组合物(包括药物组合物)，其包含一或多种本发明的化合物和/或盐和任选一或多种其它的治疗剂。
本发明还涉及试剂盒，其包含一或多种本发明的化合物和/或盐和任选一或多种其它的治疗剂。
本发明还涉及本发明的化合物、盐、组合物和/或试剂盒的使用方法，例如，用于抑制RNA病毒(包括HCV)的复制、治疗通过抑制HCV核糖核酸(RNA)聚合酶可治疗的疾病(包括丙型肝炎)。
本发明还涉及使用本发明的一或多种化合物和/或盐来制备药物。该药物任选可以包含一或多种其它的治疗剂。在一些实施方案中，该药物可有效用于治疗丙型肝炎。
通过阅读本专利申请，申请人的发明的其它益处对本领域技术人员是显而易见的。
本发明的详细说明
这些详细说明仅仅是为了使本领域其它技术人员熟悉本申请人的发明、其原理和其实际应用，从而使本领域其它技术人员以许多形式采用和使用本发明，因为这些形式可以非常适合于某一特定用途的要求。本说明书和其具体实施例仅仅是为了举例说明的目的。因此，本发明不局限于本专利申请所描述的实施方案，并且可以进行各种修饰。
定义
术语“烷基”(单独或与其它术语组合)是指典型地含有1至大约20个碳原子的直链或支链的饱和烃基取代基，更典型地含有1至大约8个碳原子，甚至更典型地含有1至大约6个碳原子。这种取代基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基和己基。在该定义中，贯穿本详细说明，申请人提供了说明性例子。不应该将提供这种说明性例子解释为所提供的说明性例子是本领域技术人员唯一可行的选择。
术语“烯基”(单独或与其它术语组合)是指含有一个或多个双键和典型地含有1至大约20个碳原子的直链或支链的烃基取代基，更典型地含有大约2至大约8个碳原子，甚至更典型地含有大约2至大约6个碳原子。这种取代基的例子包括乙烯基，2-丙烯基，3-丙烯基，1,4-戊二烯基，1,4-丁二烯基，1-丁烯基，2-丁烯基和3-丁烯基。
术语“炔基”(单独或与其它术语组合)是指含有一个或多个三键和典型地含有2至大约20个碳原子的直链或支链的烃基取代基，更典型地含有大约2至大约8个碳原子，甚至更典型地含有大约2至大约6个碳原子。这种取代基的例子包括乙炔基，2-丙炔基，3-丙炔基，2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“碳环基”(单独或与其它术语组合)是指含有3至14个碳环原子(“环原子”是结合在一起形成环取代基的环的原子)的饱和环状(即“环烷基”)、部分饱和环状(即“环烯基”)或完全不饱和(即“芳基”)烃基取代基。碳环基可以是典型地含有3至6个环原子的单环。这种单环碳环基的例子包括环丙基(环丙烷基)，环丁基(环丁烷基)，环戊基(环戊烷基)，环戊烯基，环戊二烯基，环己基(环己烷基)，环己烯基，环已二烯基和苯基。碳环基也可以是稠合在一起的2或3个环，例如萘基，四氢萘基(四氢萘基)，茚基，茚满基(二氢茚基)，蒽基，菲基和十氢萘基。
术语“环烷基”(单独或与其它术语组合)是指含有3至14个碳环原子的饱和环状烃基取代基。环烷基可以是典型地含有3至6个碳环原子的单碳环。单环环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。环烷基也可以是一起稠合的2或3个碳环，例如，十氢萘基。
术语“芳基”(单独或与其它术语组合)是指含有6至14个碳环原子的芳香碳环基。芳基的例子包括苯基，萘基和茚基。
在有些情况下，烃基取代基(例如，烷基，烯基，炔基或环烷基)中的碳原子数目是通过前缀“Cx-Cy-”表示的，其中x是取代基中的碳原子的最小数目，y是最大数目。由此，例如，“C1-C6-烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明，C3-C6-环烷基是指含有3至6个碳环原子的饱和烃基环。
术语“氢”(单独或与其它术语组合)是指氢原子团，并且可以描写成-H。
术语“羟基”(单独或与其它术语组合)是指-OH。
术语“硝基”(单独或与其它术语组合)是指-NO2。
术语“氰基”(单独或与其它术语组合)是指-CN，还可以将其描写成-C≡N。
术语“酮”(单独或与其它术语组合)是指氧代原子团，并且可以描写成=O。
术语“羧基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-OH。
术语“氨基”(单独或与其它术语组合)是指-NH2。
术语“亚氨基”(单独或与其它术语组合)是指=NH。
术语“氨基亚氨基”(单独或与其它术语组合)是指=NNH2。
术语“卤代基”或“卤代”(单独或与其它术语组合)是指氟原子团(可以描写成-F)、氯原子团(可以描写成-Cl)、溴原子团(可以描写成-Br)或碘原子团(可以描写成-I)。
如果取代基包含至少一个与一个或多个氢原子结合的碳或氮原子，那么它是“可取代的”。由此，例如，氢、卤素和氰基不在该定义范围之内。另外，在含有这种原子的杂环基中的硫原子可被一或两个氧代取代基取代。
如果取代基被描述为“被取代的”，那么非氢原子团代替该取代基的碳或氮上的氢原子团。由此，例如，被取代的烷基取代基是其中至少一个非氢原子团代替该烷基取代基上的氢原子团的烷基取代基。举例说明，单氟烷基是被一个氟原子团取代的烷基，二氟烷基是被两个氟原子团取代的烷基。应该认识到，如果在取代基上有一个以上的取代，则每个非氢原子团可以相同或不同(除非另有说明)。
如果取代基被描述为“任选取代的”，则该取代基可以：(1)没有被取代，或(2)被取代。如果取代基被描述为任选被至多具体数目的非氢原子团取代的取代基，则该取代基可以：(1)没有被取代；或(2)被至多该具体数目的非氢原子团取代或在取代基的至多最大数目的可取代的位置被取代，看哪种情况下取代较少。由此，例如，如果取代基被描述为任选被至多3个非氢原子团取代的杂芳基，则具有少于3个可取代位置的任何杂芳基可以任选被至多仅仅与杂芳基具有可取代位置同样多数量的非氢原子团取代。举例说明，四唑基(其仅仅具有一个可取代的位置)可以任选被至多一个非氢原子团取代。进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被至多2个非氢原子团取代，则伯氨基氮可以任选被至多2个非氢原子团取代，而仲氨基氮可以任选被至多仅仅1个非氢原子团取代。
本专利申请可互换地使用术语“取代基”和“原子团”。
前缀“卤代”表示：与该前缀相连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素原子团取代。例如，卤代烷基是指其中至少一个氢原子团被卤素原子团取代的烷基取代基。卤代烷基的例子包括氯甲基，1-溴乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。应该认识到，如果取
代基被一个以上的卤素原子团取代，则那些卤素原子团可以相同或不同(除非另有说明)。
前缀“全卤代”表示：该前缀所连接的取代基上的每个氢原子团被独立选择的卤代基原子团取代，即，该取代基上的每个氢原子团被卤代基原子团取代。如果所有的卤代基原子团相同，则前缀典型地确定卤代基原子团。由此，例如，术语“全氟代”是指该前缀所连接的取代基上的每个氢原子团被氟原子团取代。举例说明，术语“全氟烷基”是指氟原子团取代每个氢原子团的烷基取代基。
术语“羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-。
术语“氨基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-NH2。
术语“氧基”(单独或与其它术语组合)是指醚取代基，并且可以描写成-O-。
术语“烷基氧基”或“烷氧基”(单独或与其它术语组合)是指烷基醚取代基，即-O-烷基。这种取代基的例子包括甲氧基(-O-CH3)，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-烷基。
术语“氨基烷基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-烷基-NH2。
术语“烷氧羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-O-烷基。
术语“碳环基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-碳环基。
同样，术语“杂环基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-杂环基。
术语“碳环基烷基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-烷基-碳环基。
同样，术语“杂环基烷基羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-烷基-杂环基。
术语“碳环基氧羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-O-碳环基。
术语“碳环基烷氧羰基”(单独或与其它术语组合)是指-C(O)-O-烷基-碳环基。
术语“硫基”或“硫杂”(单独或与其它术语组合)是指硫醚取代基，即，其中二价硫原子取代醚氧原子的醚取代基。可以将这种取代基描述为-S-。例如，“烷基-硫-烷基”是指烷基-S-烷基(烷基-硫基-烷基)。
术语“硫醇”或“巯基”(单独或与其它术语组合)是指巯基取代基，并且可以描述为-SH。
术语“(硫代羰基)”(单独或羰基其中其它术语组合)是指其中的氧原子被硫取代的羰基。可以将这种取代基描述为-C(S)-。
术语“磺酰基”(单独或与其它术语组合)是指-S(O)2-。
术语“氨基磺酰基”(单独或与其它术语组合)是指-S(O)2-NH2。
术语“亚硫酰基”或“亚砜”(单独或与其它术语组合)是指-S(O)-。
术语“杂环基”(单独或与其它术语组合)是指含有总共3至14个环原子的饱和(即“杂环基烷基”)、部分饱和(即“杂环烯基”)或完全不饱和(即“杂芳基”)的环状结构。环原子中的至少一个是杂原子(即，氧、氮或硫)，其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。
杂环基可以是典型地含有3至7个环原子的单环，更典型地含有3至6个环原子，甚至更典型地含有5至6个环原子。单环杂环基的例子包括：呋喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基(硫代呋喃基)，二氢噻吩基，四氢噻吩基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，***基，四唑基，唑基，唑烷基，异唑烷基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，噻唑啉基，异噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，硫二唑基，二唑基(包括1,2,3-二唑基，1,2,4-二唑基，1,2,5-二唑基(呋咱基)，或1,3,4-二唑基)，***基(包括1,2,3,4-***基或1,2,3,5-***基)，二唑基(包括1,2,3-二唑基，1,2,4-二唑基，1,3,2-二唑基，或1,3,4-二唑基)，噻唑基，氧硫杂环戊烯基，氧杂硫杂环戊烷基，吡喃基，二氢吡喃基，硫代吡喃基，四氢硫代吡喃基，吡啶基(嗪基)，哌啶基，二嗪基(包括哒嗪基(1,2-二嗪基)，嘧啶基(1,3-二嗪基)，或吡嗪基(1,4-二嗪基))，哌嗪基，三嗪基(包括1,3,5-三嗪基，1,2,4-三嗪基，和1,2,3-三嗪基))，嗪基(包括1,2-嗪基，1,3-嗪基，或1,4-嗪基))，噻嗪基(包括1,2,3-噻嗪基，1,2,4-噻嗪基，1,2,5-噻嗪基，或1,2,6-噻嗪基))，二嗪基(包括1,2,3-二嗪基，1,2,4-二嗪基，1,4,2-二嗪基，或1,3,5-二嗪基))，吗啉基，氮杂基，氧杂环庚烯基，硫杂环庚烯基和二氮杂基。
杂环基也可以是一起稠合的2或3个环，例如，中氮茚基，吡喃并吡咯基，4H-喹嗪基，嘌呤基，萘啶基，吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基，吡啶并[3,2-b]-吡啶基，或吡啶并[4,3-b]-吡啶基)和喋啶基。稠合的环杂环基的其它例子包括苯并稠合的杂环基，例如吲哚基，异氮茚基(异苯并唑基，假异氮茚基)，假吲哚基(假吲哚基)，异吲哚基(苯并吡唑基)，苯并嗪基(包括喹啉基(1-苯并嗪基)或异喹啉基(2-苯并嗪基))，酞嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并二嗪基(包括噌琳基(1,2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1,3-苯并二嗪基))，苯并吡喃基(包括苯并二氢吡喃基或异苯并二氢吡喃基)，苯并嗪基(包括1,3,2-苯并嗪基，1,4,2-苯并嗪基，2,3,1-苯并嗪基，或3,1,4-苯并嗪基)和苯并异嗪基(包括1,2-苯并异嗪基或1,4-苯并异嗪基)。
术语“2-稠环”杂环基(单独或与其它术语组合)是指含有2个稠环的饱和、部分饱和的或芳基杂环基。2-稠合的-环杂环基的例子包括中氮茚基，喹嗪基，嘌呤基，萘啶基，喋啶基，吲哚基，异吲哚基，假吲哚基，异吲唑基，酞嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并二嗪基，苯并吡喃基，苯并硫代吡喃基，苯并唑基，2,1-苯并异噁唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并二烷基，苯并二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并咪唑基，苯并***基，苯并嗪基和四氢异喹啉基。
术语“杂芳基”(单独或与其它术语组合)是指含有5至14个环原子的芳香杂环基。杂芳基可以是单环或2或3个稠环。杂芳基取代基的例子包括6-元环取代基，例如吡啶基，吡嗪基（pyrazyl），嘧啶基，哒嗪基和1,3,5-、1,2,4-或1,2,3-三嗪基；5-元环取代基，例如咪唑基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，唑基，异唑基，噻唑基，1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-二唑基和异噻唑基；6/5-元稠环取代基，例如苯并硫代呋喃基，苯并异唑基，苯并唑基，嘌呤基和2,1-苯并异噁唑基；和6/6-元稠环，例如苯并吡喃基，喹啉基，异喹啉基，噌琳基，喹唑啉基和苯并嗪基。
连接多个组成部分取代基的前缀仅仅适用于第一个组成部分。举例说明，术语“烷基环烷基”含有两个组成部分∶烷基和环烷基。由此，C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀是指该烷基环烷基的烷基组成部分含有1至6个碳原子；C1-C6-前缀不描述环烷基组成部分。进一步举例说明，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”表示只有烷氧基烷基取代基的烷氧基组成部分被一个或多个卤代基原子团取代。如果卤素取代也可以或额外出现在烷基组成部分上，则该取代基被描述为“卤素取代的烷氧基烷基”，而不是“卤代烷氧基烷基”。最后，如果卤素取代仅仅可以出现在烷基组成部分上，则该取代基被改描述为“烷氧基卤代烷基”。
如果取代基被描述为“独立选自”一个组，则彼此独立地选择每个取代基.因此，每个取代基可以相同或不同于其它的取代基。
当使用言词描述取代基时，取代基的最右边描述的组成部分是具有自由价的组成部分。
当使用化学式描述取代基时，式左边的破折号表示具有自由价的取代基的部分。
当使用化学式描述所描绘的化学结构的两个其它要素之间的连接要素时，取代基的最左边的破折号表示与所描述结构中的左边元素结合的取代基的部分。另一方面，最右边的破折号表示与所描绘结构中的右边元素结合的取代基的部分。举例说明，如果所描绘的化学结构是X-L-Y、并且L被描述为-C(O)-NH-，则该化学结构可以是X-C(O)-NH-Y。
关于本专利申请(包括权利要求)中的词语“包含”，除非上下文另外要求，否则申请人认为应该基于基础和清楚的理解来使用那些词语，它们将被解释为包含的，而不是排除的，且申请人意图是那些中间每一个措词都将在本专利申请包括下面的权利要求中被如此解释。
在本专利申请中，ChemDraw软件用于产生化合物名称。
除非另外限定，否则，术语“纯度”是指按照常规HPLC检验的化合物的化学纯度。
B.化合物
正如以上讨论的，本发明部分地涉及结构与式(I)一致的化合物∶
(I)
B1.取代基R1
在一些实施方案中，R1是∶
在这些实施方案中，化合物的结构与式I-1一致∶
(I-1)。
在一些这种实施方案中，R1是∶
在这些实施方案中，化合物的结构与式I-1A一致∶
(I-1A)。
在其它这种实施方案中，R1是∶
在这些实施方案中，化合物的结构与式I-1B一致∶
(I-1B)。
在一些实施方案中，R1是∶
(I-2-1)。
在这些实施方案中，化合物的结构与式I-2一致∶
(I-2)。
在一些实施方案中，R1是∶
在这些实施方案中，化合物的结构与式I-3一致∶
(I-3)。
在一些实施方案中，R1是∶
(I-4-1)。
在这些实施方案中，化合物的结构与式I-4一致∶
(I-4)。
在一些实施方案中，R1是∶
在这些实施方案中，化合物的结构与式I-5一致∶
(I-5)。
在一些实施方案中，R1是∶
(I-6-1)。
在这些实施方案中，化合物的结构与式I-6一致∶
(I-6)。
在一些实施方案中，R1是∶
在这些实施方案中，化合物的结构与式I-7一致∶
(I-7)。
在一些实施方案中，R1是∶
在这些实施方案中，化合物的结构与式I-8一致∶
(I-8)。
在一些实施方案中，R1是∶
在这些实施方案中，化合物的结构与式I-9一致∶
(I-9)。
在一些实施方案中，R1是∶
在这些实施方案中，化合物的结构与式I-10一致∶
(I-10)。
在一些实施方案中，R1是∶
在这些实施方案中，化合物的结构与式I-11一致∶
(I-11)。
在一些实施方案中，R1是∶
在这些实施方案中，化合物的结构与式I-12一致∶
(I-12)。
在一些实施方案中，R1是。
在一些实施方案中，R1是。
在一些实施方案中，R1是芳基羰基。在一些这种实施方案中，R1是苯基羰基。
在一些实施方案中，R1是杂芳基羰基。
B2.取代基R5
R5选自氢，甲基和氮-保护基。
在一些实施方案中，R5是氢。
在一些实施方案中，R5是甲基。
在一些实施方案中，R5选自氢和甲基。
在一些实施方案中，R5是氮保护基。在这些实施方案中，该化合物用作制备式(I)化合物的中间体。本领域技术人员已知适合于制备式(I)化合物的氮保护基。
B3.取代基R6
R6选自氢，甲基和氮保护基。
在一些实施方案中，R6是氢。
在一些实施方案中，R6是甲基。
在一些实施方案中，R6选自氢和甲基。
在一些实施方案中，R6是氮保护基。在这些实施方案中，该化合物用作制备式(I)化合物的中间体。本领域技术人员已知适合于制备式(I)化合物的氮保护基。
B4.取代基R7
R7选自氢和甲基；
在一些实施方案中，R7是氢。
在一些实施方案中，R7是甲基。
B5.取代基R8
R8选自氢，甲基和氮保护基。
在一些实施方案中，R8是氢。
在一些实施方案中，R8是甲基。
在一些实施方案中，R8选自氢和甲基。
在一些实施方案中，R8是氮保护基。在这些实施方案中，该化合物用作制备式(I)化合物的中间体。本领域技术人员已知适合于制备式(I)化合物的氮保护基。
B6.取代基R9
R9是卤代基。在一些这种实施方案中，R9是氟。
B7.取代基R10
R10是卤代基。在一些这种实施方案中，R10是氟。
B8.取代基R11
R11选自氢，甲基和氮保护基。
在一些实施方案中，R11是氢。
在一些实施方案中，R11是甲基。
在一些实施方案中，R11选自氢和甲基。
在一些实施方案中，R11是氮保护基。在这些实施方案中，该化合物用作制备式(I)化合物的中间体。本领域技术人员已知适合于制备式(I)化合物的氮保护基。
B9.取代基R12
R12选自氢，甲基和氮保护基。
在一些实施方案中，R12是氢。
在一些实施方案中，R12是甲基。
在一些实施方案中，R12选自氢和甲基。
在一些实施方案中，R12是氮保护基。在这些实施方案中，该化合物用作制备式(I)化合物的中间体。本领域技术人员已知适合于制备式(I)化合物的氮保护基。
B10.取代基R13
R13选自氢，甲基和氮保护基。
在一些实施方案中，R13是氢。
在一些实施方案中，R13是甲基。
在一些实施方案中，R13选自氢和甲基。
在一些实施方案中，R13是氮保护基。在这些实施方案中，该化合物用作制备式(I)化合物的中间体。本领域技术人员已知适合于制备式(I)化合物的氮保护基。
B11.取代基R14
R14选自氢，甲基和氮保护基。
在一些实施方案中，R14是氢。
在一些实施方案中，R14是甲基。
在一些实施方案中，R14选自氢和甲基。
在一些实施方案中，R14是氮保护基。在这些实施方案中，该化合物用作制备式(I)化合物的中间体。本领域技术人员已知适合于制备式(I)化合物的氮保护基。
B12.取代基R15
R15选自氢，氨基和被氮保护基取代的氨基；
在一些实施方案中，R15是氢。
在一些实施方案中，R15是氨基。
在一些实施方案中，R15是被氮保护基取代的氨基。本领域技术人员已知适合于制备式(I)化合物的氮保护基。
B13.取代基R16
R16选自氢，芳基，烷基和烷氧羰基。
在一些实施方案中，R16是氢。
在一些实施方案中，R16是芳基。
在一些实施方案中，R16是烷基。
在一些实施方案中，R16是烷氧羰基。
B14.取代基R2
R2选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基，其中∶
(a)氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选被下列取代∶
(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基和烷基磺酰基，或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基，
(b)烷基、烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔基氧基和烷基磺酰基，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，硝基，氰基，叠氮基，羟基，氨基，烷氧基，三甲基甲硅烷基，碳环基和杂环基，其中∶
氨基任选被下列取代∶
(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，碳环基，杂环基，碳环基烷基和杂环基烷基，或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基，和
(c)任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代的碳环基和杂环基：烷基，烯基，炔基，卤代基，氧代，硝基，氰基，叠氮基，羟基，氨基，烷氧基，三甲基甲硅烷基，碳环基和杂环基，其中∶
氨基任选被下列取代∶
(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，碳环基，杂环基，碳环基烷基和杂环基烷基，或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中，R2选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基，其中∶
氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选被下列取代∶
(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基和烷基磺酰基，或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中，R2选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基，其中∶
烷基、烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔基氧基和烷基磺酰基，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，硝基，氰基，叠氮基，羟基，氨基，烷氧基，三甲基甲硅烷基，碳环基和杂环基，其中∶
氨基任选被下列取代∶
(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，碳环基，杂环基，碳环基烷基和杂环基烷基，或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中，R2选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基，其中∶
任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代的碳环基和杂环基：烷基，烯基，炔基，卤代基，氧代，硝基，氰基，叠氮基，羟基，氨基，烷氧基，三甲基甲硅烷基，碳环基和杂环基，其中∶
氨基任选被下列取代∶
(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，碳环基，杂环基，碳环基烷基和杂环基烷基，或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中，R2选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基，其中∶
(a)氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选被下列取代∶
(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基和炔基，或，
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基；和
(b)烷基、烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔基氧基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基，其任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，硝基，氰基，叠氮基，羟基，氨基，烷氧基，碳环基和杂环基，其中氨基任选被下列取代∶
(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，碳环基，杂环基，碳环基烷基和杂环基烷基，或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中，R2选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基，其中∶
氨基、氨基羰基和氨基磺酰基任选被下列取代∶
(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基和炔基，或，
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中，R2选自卤代基，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基，其中∶
烷基、烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔基氧基、烷基磺酰基、碳环基和杂环基任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，硝基，氰基，叠氮基，羟基，氨基，烷氧基，碳环基和杂环基，其中氨基任选被下列取代∶
(1)一或两个独立地选自下列的取代基：烷基，烯基，炔基，烷基羰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，碳环基，杂环基，碳环基烷基和杂环基烷基，或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基。
在一些实施方案中，R2选自卤代基，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，氨基，C1-C4-烷基磺酰基，C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基，其中∶
(a)氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基和烷基磺酰基，
(b)C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，羟基，烷氧基和三甲基甲硅烷基，和
(c)C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基，其任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤代基和氨基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基和烷基磺酰基。
在一些实施方案中，R2选自C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，氨基，C1-C4-烷基磺酰基，C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基，其中∶
(a)氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基和烷基磺酰基，
(b)C1-C4-烷基、C2-C4-烯基和C2-C4-炔基，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，羟基，烷氧基和三甲基甲硅烷基，和
(c)C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基，其任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤代基和氨基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基和烷基磺酰基。
在一些实施方案中，R2选自卤代基，C1-C4-烷基，C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基，其中∶
(a)C1-C4-烷基任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，羟基，烷氧基和三甲基甲硅烷基，和
(b)C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基，其任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，卤代基和烷基磺酰氨基。
在一些实施方案中，R2选自卤代基，C1-C4-烷基，C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基，其中∶
(a)C1-C4-烷基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，羟基，烷氧基和三甲基甲硅烷基，和
(b)C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基，其任选被独立地选自下列的取代基取代：烷基，卤代基和烷基磺酰氨基。
在一些实施方案中，R2选自C1-C4-烷基，C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基，其中∶
(a)C1-C4-烷基任选被至多三个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，氧代，羟基，烷氧基和三甲基甲硅烷基，和
(b)C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基，其任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，卤代基和烷基磺酰氨基。
在一些实施方案中，R2选自卤代基，叔丁基，C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基，其中∶
C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基任选被独立地选自下列的取代基取代：烷基，卤代基和烷基磺酰氨基。
在一些实施方案中，R2选自叔丁基，C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基，其中∶
C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基任选被选自下列的取代基取代：烷基，卤代基和烷基磺酰氨基。
在一些实施方案中，R2选自卤代基，烷基，卤代烷基，羧基烷基，羟烷基，烷基氧基烷基，三甲基甲硅烷基炔基，烷基碳环基，碳环基，烷基杂环基，杂环基，卤代碳环基，烷基磺酰氨基和烷基磺酰基。
在一些实施方案中，R2选自卤代，烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，叠氮基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，烷基磺酰基，碳环基和杂环基。
在一些实施方案中，R2选自卤代基，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，氨基，C1-C4-烷基磺酰基，C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基。在一些这种实施方案中，R2选自卤代基，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，氨基，C1-C4-烷基磺酰基，C6-碳环基和5-6-元杂环基。在其它的这种实施方案中，R2选自卤代基，C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，氨基，C1-C4-烷基磺酰基，苯基和5-6-元杂芳基。
在一些实施方案中，R2选自C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，氨基，C1-C4-烷基磺酰基，C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基。在一些这种实施方案中，R2选自C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，氨基，C1-C4-烷基磺酰基，C6-碳环基和5-6-元杂环基。在其它的这种实施方案中，R2选自C1-C4-烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-炔基，氨基，C1-C4-烷基磺酰基，苯基和5-6-元杂芳基。
在一些实施方案中，R2选自卤代基，C1-C4-烷基，C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基。在一些这种实施方案中，R2选自卤代基，C1-C4-烷基，C6-碳环基和5-6-元杂环基。在其它的这种实施方案中，R2选自卤代基，C1-C4-烷基，苯基和5-6-元杂芳基。
在一些实施方案中，R2选自C1-C4-烷基，C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基。在一些这种实施方案中，R2选自C1-C4-烷基，C6-碳环基和5-6-元杂环基。在其它的这种实施方案中，R2选自C1-C4-烷基，苯基和5-6-元杂芳基。
在一些实施方案中，R2选自卤代基，叔丁基，C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基。在一些这种实施方案中，R2选自卤代基，叔丁基，C6-碳环基和5-6-元杂环基。在其它的这种实施方案中，R2选自卤代基，叔丁基，苯基和5-6-元杂芳基。
在一些实施方案中，R2选自叔丁基，C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基。在一些这种实施方案中，R2选自叔丁基，C6-碳环基和5-6-元杂环基。在其它的这种实施方案中，R2选自叔丁基，苯基和5-6-元杂芳基。
在一些实施方案中，R2选自C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基。在一些这种实施方案中，R2选自C6-碳环基和5-6-元杂环基。在其它的这种实施方案中，R2选自苯基和5-6-元杂芳基。
在一些实施方案中，R2选自C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基。在一些这种实施方案中，R2选自C6-碳环基和5-6-元杂环基。在其它的这种实施方案中，R2选自苯基，呋喃基，吡唑基和噻吩基。
上述实施方案的合适碳环基包括，例如，环丙基和苯基。
上述实施方案的合适杂环基包括，例如，呋喃基，吡唑基和噻吩基。
在一些实施方案中，R2选自卤代基，烷基和烷氧基。
在一些实施方案中，R2是烷基。
在一些实施方案中，R2是叔丁基。
B15.取代基R3
R3选自氢，羟基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，烷基磺酰氧基，氨基，碳环基磺酰氧基，卤代烷基磺酰氧基和卤代基。
在一些实施方案中，R3选自氢，羟基，烷氧基和卤代基。在一些这种实施方案中，R3选自氢，羟基，烷氧基和氟。在其它的这种实施方案中，R3选自氢，羟基，烷氧基和氟。在又其它的这种实施方案中，R3选自氢，羟基，烷氧基和氯。在又其它的这种实施方案中，R3选自氢，羟基，烷氧基和溴。在进一步的这种实施方案中，R3选自氢，羟基，烷氧基和碘。
在一些实施方案中，R3选自氢，羟基，甲氧基和卤代基。在一些这种实施方案中，R3选自氢，羟基，甲氧基和氟。在其它的这种实施方案中，R3选自氢，羟基，甲氧基和氯。在又其它的这种实施方案中，R3选自氢，羟基，甲氧基和溴。在进一步的这种实施方案中，R3选自氢，羟基，甲氧基和碘。
在一些实施方案中，R3选自氢，羟基和烷氧基。在一些这种实施方案中，R3选自氢，羟基，甲氧基和乙氧基。
在一些实施方案中，R3选自氢，氨基，烷基和烯基。在一些这种实施方案中，R3选自氢，甲基，乙基，乙烯基和氨基。
在一些实施方案中，R3是氢。
在一些实施方案中，R3是羟基。
在一些实施方案中，R3是氨基。
在一些实施方案中，R3是卤代基。
在一些实施方案中，R3是碘。
在一些实施方案中，R3是烯基。
在一些实施方案中，R3是乙烯基。
在一些实施方案中，R3是烷基。
在一些实施方案中，R3是甲基。
在一些实施方案中，R3是乙基。
在一些实施方案中，R5是烷氧基。
在一些实施方案中，R5是甲氧基。
在一些实施方案中，R5是乙氧基。
B16.取代基L
L选自键,C(RA)=C(RB),C≡C,C(O)N(RC),N(RD)C(O),C1-C2-亚烷基,CH2O,OCH2,环丙亚-1,2-基,CH2N(RL),N(RM)CH2,C(O)CH2和CH2C(O)，其中RA、RB、RC、RD、RL和RM如下面所讨论。
在一些实施方案中，L选自键，C(RA)=C(RB)，C≡C，C(O)N(RC)，N(RD)C(O)，C1-C2-亚烷基，CH2O，OCH2，环丙亚-1,2-基，CH2N(RL)和N(RM)CH2。
在一些实施方案中，L选自C(RA)=C(RB)，亚乙基和环丙亚-1,2-基。
在一些实施方案中，L选自C(RA)=C(RB)，C≡C，C(O)N(RC)，N(RD)C(O)，C1-C2-亚烷基，CH2O，OCH2，环丙亚-1,2-基，CH2N(RL)，N(RM)CH2，C(O)CH2和CH2C(O)。
在一些实施方案中，L选自C≡C，C(O)N(RC)，N(RD)C(O)，CH2O，OCH2，CH2N(RL)和N(RM)CH2。
在一些实施方案中，L是键。在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式I-L0一致∶
在一些实施方案中，L是C(RA)=C(RB)，其中RA和RB如下面所讨论。在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式I-L1一致∶
在一些实施方案中，L是C≡C。在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式I-L2一致∶
在一些实施方案中，L是C(O)N(RC)，其中RC如下面所讨论。在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式I-L3一致∶
在一些实施方案中，L是N(RD)C(O)，其中RD如下面所讨论。在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式I-L4一致∶
在一些实施方案中，L是C1-C2-亚烷基。在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式I-L5-1一致(如果L是亚甲基)或与I-L5-2一致(如果L是亚乙基)∶
在一些实施方案中，L是CH2O。在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式I-L6一致∶
在一些实施方案中，L是OCH2。在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式I-L7一致∶
在一些实施方案中，L是环丙亚-1,2-基。在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式I-L8一致∶
在一些实施方案中，L是C(H)2N(RL)。在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式I-L9一致∶
在一些实施方案中，L是N(RM)C(H)2。在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式I-L10一致∶
在一些实施方案中，L是C(O)CH2。在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式I-L11一致∶
在一些实施方案中，L是CH2C(O)。在这些实施方案中，式(I)化合物的结构与式I-L12一致∶
B17.取代基RA和RB
RA和RB独立地选自氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C8-环烷基和卤代基，其中∶
C1-C6-烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，羟基，硝基，氧代，氨基，氰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基和杂环基。
在一些实施方案中，RA和RB中的一个是氢，另一个选自C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C8-环烷基和卤代基，其中∶
C1-C6-烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，羟基，硝基，氧代，氨基，氰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基和杂环基。
在一些实施方案中，RA和RB独立地选自氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C8-环烷基和卤代基。
在一些上面的实施方案中，RA是氢。在其它上面的实施方案中，RB是氢。
在一些实施方案中，RA和RB中的一个是氢，另一个选自氢，甲基，甲氧基和卤代基。
在一些实施方案中，RA是氢，RB选自甲基，甲氧基和卤代基。在一些这种实施方案中，RB选自甲基，甲氧基和氟。在其它这种实施方案中，RB选自甲基，甲氧基和氯。在又其它这种实施方案中，RB选自甲基，甲氧基和溴。在进一步的这种实施方案中，RB选自甲基，甲氧基和碘。在又进一步的这种实施方案中，RB选自甲基，甲氧基，氯和氟。
在一些实施方案中，RB是氢，RA选自甲基，甲氧基和卤代基。在一些这种实施方案中，RA选自甲基，甲氧基和氟。在其它这种实施方案中，RA选自甲基，甲氧基和氯。在又其它这种实施方案中，RA选自甲基，甲氧基和溴。在进一步的这种实施方案中，RA选自甲基，甲氧基和碘。在又进一步的这种实施方案中，RA选自甲基，甲氧基，氯和氟。
在一些实施方案中，RA选自氢，RB是氢。
B18.取代基RC
RC选自氢和烷基。在一些这种实施方案中，RC选自氢和甲基。
在一些实施方案中，RC是氢。
在一些实施方案中，RC是烷基。在一些这种实施方案中，RC是甲基。
B19.取代基RD
RD选自氢和烷基。在一些这种实施方案中，RD选自氢和甲基。
在一些实施方案中，RD是氢。
在一些实施方案中，RD是烷基。在一些这种实施方案中，RD是甲基。
B20.取代基RL
RL选自氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C8-环烷基和卤代基，其中∶
C1-C6-烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，羟基，硝基，氧代，氨基，氰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基和杂环基。
在一些实施方案中，RL选自氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C8-环烷基和卤代基。
在一些实施方案中，RL选自氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基和卤代基，其中∶
C1-C6-烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，羟基，硝基，氧代，氨基，氰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基和杂环基。
在一些实施方案中，RL选自氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基和卤代基。
在一些上面实施方案中，RL是卤代基。在一些这种实施方案中，卤代基是氟。在其它这种实施方案中，卤代基是氯。在又其它这种实施方案中，卤代基是溴。在进一步的这种实施方案中，卤代基是碘。
在一些上面实施方案中，RL是氢。
在一些上面实施方案中，RL是C1-C6-烷基。
在一些上面实施方案中，RL是C1-C6-烷氧基。
B21.取代基RM
RM选自氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C8-环烷基和卤代基，其中∶
C1-C6-烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，羟基，硝基，氧代，氨基，氰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基和杂环基。
在一些实施方案中，RM选自氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C3-C8-环烷基和卤代基。
在一些实施方案中，RM选自氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基和卤代基，其中∶
C1-C6-烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，羟基，硝基，氧代，氨基，氰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基和杂环基。
在一些实施方案中，RM选自氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基和卤代基。
在一些上面实施方案中，RM是卤代基。在一些这种实施方案中，卤代基是氟。在其它这种实施方案中，卤代基是氯。在又其它这种实施方案中，卤代基是溴。在进一步的这种实施方案中，卤代基是碘。
在一些上面实施方案中，RM是氢。
在一些上面实施方案中，RM是C1-C6-烷基。
在一些上面实施方案中，RM是C1-C6-烷氧基。
B22.取代基R4
R4选自C5-C6-碳环基，5-6-元杂环基，稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基，其中每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK，其中RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK如下所述。在一些这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基不被取代。在其它这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在其它这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被选自下列的取代基取代：RE，RF，RI，RJ和RK。在其它这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被选自下列的取代基取代：RE，RF和RJ。在其它这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被选自下列的取代基取代：RF和RJ。在其它这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被RJ取代。在其它这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被两个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在又其它这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被两个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RI，RJ和RK。在又其它这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被两个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF和RJ。在又其它这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被两个独立地选自下列的取代基取代：RF和RJ。在进一步的这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在进一步的这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RI，RJ和RK。在进一步的这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF和RJ。在进一步的这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被三个独立地选自下列的取代基取代：RF和RJ。在进一步的这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在进一步的这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RI，RJ和RK。在进一步的这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF和RJ。在进一步的这种实施方案中，C5-C6-碳环基、5-6-元杂环基、稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：RF和RJ。
在一些实施方案中，R4选自C5-C6-碳环基和5-6-元杂环基，其中每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在一些这种实施方案中，C5-C6-碳环基和5-6-元杂环基不被取代。在其它这种实施方案中，C5-C6-碳环基和5-6-元杂环基被选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在又其它这种实施方案中，C5-C6-碳环基和5-6-元杂环基被两个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在进一步的这种实施方案中，C5-C6-碳环基和5-6-元杂环基被三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在进一步的这种实施方案中，C5-C6-碳环基和5-6-元杂环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。
在一些实施方案中，R4是任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的C5-C6-碳环基：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在一些这种实施方案中，C5-C6-碳环基不被取代。在其它这种实施方案中，C5-C6-碳环基被选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在又其它这种实施方案中，C5-C6-碳环基被两个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在进一步的这种实施方案中，C5-C6-碳环基被三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在进一步的这种实施方案中，C5-C6-碳环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。
在一些实施方案中，R4是任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的5-6-元杂环基：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在一些这种实施方案中，5-6-元杂环基不被取代。在其它这种实施方案中，5-6-元杂环基被选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在又其它这种实施方案中，5-6-元杂环基被两个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在进一步的这种实施方案中，5-6-元杂环基被三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在进一步的这种实施方案中，5-6-元杂环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。
在一些实施方案中，R4选自稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基，其中每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在一些这种实施方案中，稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基不被取代。在其它这种实施方案中，稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在又其它这种实施方案中，稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被两个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在进一步的这种实施方案中，稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在进一步的这种实施方案中，稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。
在一些实施方案中，R4是任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的稠合的2-环碳环基：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在一些这种实施方案中，稠合的2-环碳环基不被取代。在其它这种实施方案中，稠合的2-环碳环基被选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在又其它这种实施方案中，稠合的2-环碳环基被两个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在进一步的这种实施方案中，稠合的2-环碳环基被三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在进一步的这种实施方案中，稠合的2-环碳环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。
在一些实施方案中，R4是任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的稠合的2-环杂环基：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在一些这种实施方案中，稠合的2-环杂环基不被取代。在其它这种实施方案中，稠合的2-环杂环基被选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在又其它这种实施方案中，稠合的2-环杂环基被两个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在进一步的这种实施方案中，稠合的2-环杂环基被三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。在进一步的这种实施方案中，稠合的2-环杂环基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK。
在一些上面的实施方案中，任选取代的C5-C6-碳环基选自环戊基，环戊烯基，环戊二烯基，环己基，环己烯基，环已二烯基和苯基。在一些这种实施方案中，任选取代的C5-C6-碳环基是苯基。
在一些上面的实施方案中，任选取代的C5-C6-碳环基是C5-碳环基。C5-碳环基的例子包括环戊基，环戊烯基和环戊二烯基。
在其它上面的实施方案中，任选取代的C5-C6-碳环基是C6-碳环基。C6-碳环基的例子包括环己基，环己烯基，环己二烯基和苯基。
在一些上面的实施方案中，任选取代的5-6-元-杂环基选自：呋喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基(硫呋喃基)，二氢噻吩基，四氢噻吩基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，唑基，二氢唑基，异唑基，二氢异唑基，唑烷基，异唑烷基，噻唑基，异噻唑基，噻唑啉基，异噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，氧硫杂环戊烯基，氧杂硫杂环戊烷基，***基，二唑基，呋咱基，四唑基，***基，二唑基，噻唑基，氧杂噻唑烷基，二氢二唑基，二唑烷基，吡喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，吡啶基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，哌啶基，二嗪基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，二氢吡嗪基，四氢吡嗪基，哌嗪基，三嗪基，二氢三嗪基，四氢三嗪基，三嗪烷基，嗪基，二氢嗪基，吗啉基，噻嗪基，二氢噻嗪基，氧杂噻嗪基，二嗪基，二氢二嗪基，二嗪烷基，硫吡喃基，二氢硫代吡喃基和四氢硫吡喃基。
在一些上面的实施方案中，任选取代的5-6-元-杂环基是5-元杂环基。这种5-元杂环基的例子包括：呋喃基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基(硫呋喃基)，二氢噻吩基，四氢噻吩基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，唑基，二氢唑基，异唑基，二氢异唑基，唑烷基，异唑烷基，噻唑基，异噻唑基，噻唑啉基，异噻唑啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，氧硫杂环戊烯基，氧杂硫杂环戊烷基，***基，二唑基，呋咱基，四唑基，***基，二唑基，噻唑基，氧杂噻唑烷基，二氢二唑基和二唑烷基。
在其它上面的实施方案中，任选取代的5-6-元-杂环基是6-元杂环基。6-元杂环基的例子包括：吡喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，吡啶基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，哌啶基，二嗪基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基，二氢吡嗪基，四氢吡嗪基，哌嗪基，三嗪基，二氢三嗪基，四氢三嗪基，三嗪烷基，嗪基，二氢嗪基，吗啉基，噻嗪基，二氢噻嗪基，氧杂噻嗪基，二嗪基，二氢二嗪基，二嗪烷基，硫代吡喃基，二氢硫代吡喃基和四氢硫吡喃基。
在一些上面实施方案中，任选取代的稠合的2-环碳环基选自：萘基，二氢萘基，四氢萘基，六氢萘基，八氢萘基，十氢萘基，茚基，二氢茚基，六氢茚基，八氢茚基，并环戊二烯基，八氢并环戊二烯基和六氢并环戊二烯基。在一些这种实施方案中，任选取代的稠合的2-环碳环基选自萘基和二氢茚基。在一些这种实施方案中，任选取代的稠合的2-环碳环基是萘基。在其它这种实施方案中，任选取代的稠合的2-环碳环基是二氢茚基。在进一步的这种实施方案中，任选取代的稠合的2-环碳环基是茚基。
在一些上面实施方案中，任选取代的稠合的2-环杂环基选自：
X1、X2和X3独立地选自N和C(H)；
X4选自N(H)，O和S；
X5、X6和X7独立地选自N和C(H)；
X8选自N(H)，O和S；
X9选自N(H)，O和S；
X10、X11、X12和X13独立地选自N和C(H)；
X14选自N(H)，O和S；
X15、X16、X17和X18独立地选自N和C(H)；
X19、X20和X21中的一个或多个是N，剩余的一个或多个是C(H)；
X22、X23、X24和X25中的一个或多个是N，剩余的一个或多个是C(H)；
X26、X27和X28中的一个或多个是N，剩余的一个或多个是C(H)；
X29、X30、X31和X32中的一个或多个是N，剩余的一个或多个是C(H)；
X33、X34和X35中的一个或多个是N，剩余的一个或多个是C(H)；
X36、X37、X38和X39中的一个或多个是N，其余的一个或多个是C(H)；
X40、X41和X42独立地选自N和C(H)；
X43、X44和X45中的一个选自N(H)，O和S，其余的两个是C(H)2；
X46和X47中的一个选自N(H)，O和S，另一个是C(H)2；
X48、X49、X50和X51独立地选自N和C(H)；
X52、X53和X54独立地选自N和C(H)；
X55选自N(H)，O和S；
X56、X57和X58独立地选自N和C(H)；
X59选自N(H)，O和S；
X60选自N(H)，O和S；
X61、X62、X63和X64独立地选自N和C(H)；
X65选自N(H)，O和S；
X66、X67、X68和X69独立地选自N和C(H)；
X70、X71和X72中的一个或多个是N，其余的一个或多个是C(H)；
X73、X74、X75和X76中的一个或多个是N，其余的一个或多个是C(H)；和
X77和X78中的一个是N(H)，其余一个是C(H)2。
在一些上面实施方案中，任选取代的稠合的2-环杂环基选自：
在一些上面实施方案中，任选取代的稠合的2-环杂环基选自：
在一些上面实施方案中，X1、X2和X3是C(H)。
在一些上面实施方案中，X5、X6和X7是C(H)。
在一些上面实施方案中，X10、X11、X12和X13是C(H)。
在一些上面实施方案中，X15、X16、X17和X18是C(H)。
在一些上面实施方案中，X19、X20和X21中的一个是N。
在一些上面实施方案中，X22、X23、X24和X25中的一个是N。
在一些上面实施方案中，X26、X27和X28中的一个是N，X29、X30、X31和X32中的一个是N。
在一些上面实施方案中，X40、X41和X42是C(H)。
在一些上面实施方案中，X48、X49、X50和X51是C(H)。
在一些上面实施方案中，X52、X53和X54是C(H)。
在一些上面实施方案中，X56、X57和X58是C(H)。
在一些上面实施方案中，X56、X57和X58是C(H)，X59是S。
在一些上面实施方案中，X61、X62、X63和X64是C(H)。
在一些上面实施方案中，X66、X67、X68和X69是C(H)。
在一些上面实施方案中，X70、X71和X72中的一个或多个是N，其余的一个或多个是C(H)。
在一些上面实施方案中，X73、X74、X75和X76中的一个或多个是N，其余的一个或多个是C(H)。
B23.取代基RE
每个RE独立地选自卤代基，硝基，羟基，氧代，羧基，氰基，氨基，亚氨基，叠氮基和醛基，其中氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。
在一些实施方案中，每个RE独立地选自卤代基，硝基，羟基，氧代，羧基，氨基，亚氨基和醛基，其中氨基任选被一或两个独立地选自烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，每个RE独立地选自卤代基，硝基，羟基，氧代，羧基，氨基，亚氨基，醛基和烷基氨基。
在一些实施方案中，每个RE独立地选自氯，氟，硝基，羟基，氧代，羧基，氨基，亚氨基，醛基和烷基氨基。
在一些实施方案中，每个RE独立地选自卤代基，硝基，羟基，氧代，羧基，氰基，氨基，亚氨基和叠氮基。在一些这种实施方案中，每个RE是卤代基。在其它这种实施方案中，每个RE是硝基。在又其它这种实施方案中，每个RE是羟基。在又其它这种实施方案中，每个RE是氧代。在又其它这种实施方案中，每个RE是羧基。在又其它这种实施方案中，每个RE是氰基。在又其它这种实施方案中，每个RE是氨基。在进一步的这种实施方案中，每个RE是亚氨基。在又进一步的这种实施方案中，每个RE是叠氮基。
在一些实施方案中，每个RE独立地选自卤代基，硝基，羟基，氧代，羧基，氰基，氨基和亚氨基。
B24.取代基RF
每个RF独立地选自烷基，烯基和炔基，其中∶
每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，亚氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶
氨基、亚氨基、氨基磺酰基、氨基羰基、碳环基和杂环基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基，炔基磺酰基，烷基磺酰氨基，羟基和烷氧基，
其中∶
烷基磺酰氨基的氨基部分任选被选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基；
在一些实施方案中，每个RF独立地选自烷基，烯基和炔基，其中∶
每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，亚氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶
氨基、亚氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基，炔基磺酰基和烷基磺酰氨基，
其中∶
烷基磺酰氨基的氨基部分任选被选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。
在一些上面实施方案中，每个RF独立地选自烷基，炔基和炔基，其中这种取代基不被取代。
在一些实施方案中，每个RF独立地选自烷基，烯基和炔基，其中∶
每个这种取代基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，亚氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶
氨基、亚氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基，
其中∶
烷基磺酰氨基的氨基部分任选被烷基取代。
在一些实施方案中，每个RF独立地选自任选被选自下列的取代基取代的烷基：羧基，羟基，卤代基，氨基，亚氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶
氨基、亚氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基，其中∶
烷基磺酰氨基的氨基部分任选被烷基取代。
在一些实施方案中，每个RF是任选被选自下列的取代基取代的独立选择的烷基：羧基，卤代基，氨基，亚氨基和氨基磺酰基，其中∶
氨基、亚氨基和氨基磺酰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基。
在一些实施方案中，每个RF是独立选择的、任选被氨基取代的烷基，其中该氨基任选被烷基磺酰基取代。
在一些实施方案中，每个RF是独立地选择的、被氨基取代的烷基，其中该氨基被烷基磺酰基取代。在一些这种实施方案中，每个RF是甲基磺酰氨基甲基。
在一些实施方案中，每个RF独立地选自烷基，烯基和炔基，其中∶
每个这种取代基任选被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，亚氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基。
在一些实施方案中，每个RF独立地选自被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的烷基：羧基，羟基，卤代基，氨基，亚氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基。
B25.取代基RG
每个RG独立地选自碳环基和杂环基，其中∶
每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基和炔基磺酰基。
在一些上面实施方案中，每个RG独立地选自碳环基和杂环基，其中这种取代基不被取代。
在一些实施方案中，每个RG独立地选自碳环基和杂环基，其中∶
每个这种取代基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基和烷基磺酰基。
在一些上面实施方案中，碳环基是C3-C6-碳环基。
在一些上面实施方案中，杂环基是5-6-元杂环基。
B26.取代基RH
每个RH独立地选自烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，烷基磺酰氧基，烯基磺酰氧基和炔基磺酰氧基，其中∶
每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基和炔基磺酰基。
在一些上面实施方案中，每个RH独立地选自烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，烷基磺酰氧基，烯基磺酰氧基和炔基磺酰氧基，其中这种取代基不被取代。
在一些实施方案中，每个RH独立地选自烷氧基和烷基磺酰氧基，其中∶
每个这种取代基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基和烷基磺酰基。
在一些实施方案中，每个RH独立地选自烷氧基和烷基磺酰氧基，其中∶
每个这种取代基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，氰基和氨基羰基，其中∶
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基和烷基磺酰基。
在一些实施方案中，每个RH独立地选自烷氧基和烷基磺酰氧基，其中∶
每个这种取代基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，氰基和氨基羰基。
在一些实施方案中，每个RH独立地选自烷氧基。
在一些实施方案中，每个RH独立地选自烷基磺酰氧基。
B27.取代基RI
每个RI独立地选自烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，氨基羰基，烷氧羰基，碳环基羰基和杂环基羰基，其中∶
(a)烷基羰基、链烯基羰基和炔基羰基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，和
(b)氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷基氧基烷基，碳环基，杂环基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基，其中∶
碳环基和杂环基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：卤代基，烷基和氧代。
在一些实施方案中，每个RI独立地选自烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，氨基羰基，烷氧羰基，碳环基羰基和杂环基羰基，其中这种取代基不被取代。
在一些实施方案中，每个RI独立地选自烷基羰基，氨基羰基，烷氧羰基，碳环基羰基和杂环基羰基，其中∶
(a)烷基羰基任选被选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基和氨基羰基，和
(b)氨基羰基任选被选自下列的取代基取代：烷基，烷基氧基烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基。
在一些实施方案中，每个RI独立地选自烷基羰基和氨基羰基，其中∶
氨基羰基任选被选自下列的取代基取代：烷基，烷基氧基烷基，烷基磺酰基和烷基磺酰氨基。
在一些实施方案中，每个RI独立地选自烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基和氨基羰基，其中∶
(a)烷基羰基、链烯基羰基和炔基羰基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，和
(b)氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基和烷基磺酰氨基。
在一些上面实施方案中，每个RI独立地选自烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，和氨基羰基，其中这种取代基不被取代。
在一些实施方案中，每个RI独立地选自烷基羰基和氨基羰基，其中∶
(a)烷基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，和
(b)氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基和烷基磺酰氨基。
在一些实施方案中，每个RI独立地选自烷基羰基和氨基羰基，其中∶
(a)烷基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，氰基和氨基羰基，和
(b)氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基和烷基磺酰氨基。
在一些实施方案中，每个RI独立地选自烷基羰基和氨基羰基，其中∶
烷基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基。
在一些实施方案中，每个RI独立地选自烷基羰基。
在一些实施方案中，每个RI独立地选自氨基羰基。
B28.取代基RJ
每个RJ独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基羰基氨基，链烯基羰基氨基，炔基羰基氨基，烷基氧基羰基氨基，链烯氧基羰基氨基，炔基氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烯基磺酰氨基，炔基磺酰氨基，氨基羰基氨基，烷氧基羰基氨基亚氨基，烷基磺酰氨基亚氨基，烯基磺酰氨基亚氨基和炔基磺酰氨基亚氨基，其中∶
(a)这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烯基，炔基，烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，羧基，羟基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，卤代基，硝基，氰基，叠氮基，氧代和氨基，和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，
(b)这种取代基的烷基、烯基和炔基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷氧基，链烯氧基和炔基氧基，其中∶
烷基任选被一个或多个羟基取代；
(c)这种取代基的碳环基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，羧基，羟基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，卤代基，硝基，氰基，叠氮基和氨基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基羰基氨基，链烯基羰基氨基，炔基羰基氨基，烷基氧基羰基氨基，链烯氧基羰基氨基，炔基氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烯基磺酰氨基，炔基磺酰氨基，氨基羰基氨基，烷基磺酰氨基亚氨基，烯基磺酰氨基亚氨基和炔基磺酰氨基亚氨基，其中∶
(a)这种取代基的氨基部分任选被一个独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烯基，炔基，烷基羰基，链烯基羰基，炔基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，羧基，羟基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，卤代基，硝基，氰基，叠氮基，氧代和氨基，和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，
(b)这种取代基的烷基、烯基和炔基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，烷氧基，链烯氧基和炔基氧基，其中∶
烷基任选被一个或多个羟基取代；
(c)这种取代基的碳环基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，羧基，羟基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，卤代基，硝基，氰基，叠氮基和氨基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基；和
在一些上面实施方案中，每个RJ独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基羰基氨基，链烯基羰基氨基，炔基羰基氨基，烷基氧基羰基氨基，链烯氧基羰基氨基，炔基氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烯基磺酰氨基，炔基磺酰氨基，氨基羰基氨基，烷基磺酰氨基亚氨基，烯基磺酰氨基亚氨基和炔基磺酰氨基亚氨基，其中这种取代基不被取代。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基羰基氨基，烷基氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，氨基羰基氨基和烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶
(a)这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，
(b)这种取代基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶
烷基任选被一个或多个羟基取代；
(c)这种取代基的碳环基和杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基和氨基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基磺酰氨基和烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶
(a)这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，
(b)这种取代基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶
烷基任选被一个或多个羟基取代；
(c)这种取代基的碳环基和杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基和氨基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基磺酰氨基和烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶
这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基磺酰氨基和烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶
烷基磺酰氨基和烷基磺酰氨基亚氨基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶
烷基任选被一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自碳环基磺酰氨基，杂环基磺酰氨基，烷基磺酰氨基和烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶
这种取代基的碳环基和杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基和氨基。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自碳环基磺酰氨基和杂环基磺酰氨基，其中∶
这种取代基的碳环基和杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基和氨基。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自烷基磺酰氨基，烯基磺酰氨基，炔基磺酰氨基和烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶
(a)这种取代基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，
(b)这种取代基的烷基、烯基和炔基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶
烷基任选被一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自烷基磺酰氨基，其中∶
(a)烷基磺酰氨基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，
(b)烷基磺酰氨基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶
烷基任选被一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自烷基磺酰氨基，其中∶
烷基磺酰氨基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自烷基磺酰氨基，其中∶
烷基磺酰氨基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自烷基磺酰氨基，其中∶
烷基磺酰氨基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶
烷基任选被一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自烷基磺酰氨基，其中∶
烷基磺酰氨基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自烷基磺酰氨基。在一些这种实施方案中，每个RJ是甲基磺酰氨基。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶
(a)烷基磺酰氨基亚氨基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基，
(b)烷基磺酰氨基亚氨基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶
烷基任选被一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶
烷基磺酰氨基亚氨基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基，其中∶
(1)碳环基烷基的碳环基部分和杂环基烷基的杂环基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，羧基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氧代和氨基，和
(2)氨基羰基烷基的氨基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶
烷基磺酰氨基亚氨基的氨基部分任选被独立地选自下列的取代基取代：碳环基烷基，杂环基烷基，烷基羰基氧基，氨基羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷氧羰基，烷基羰基氧基烷基和烷基磺酰基。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶
烷基磺酰氨基亚氨基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基，其中∶
氨基任选被一或两个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代，其中∶
烷基任选被一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自烷基磺酰氨基亚氨基，其中∶
烷基磺酰氨基亚氨基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自烷基磺酰氨基亚氨基。在一些这种实施方案中，每个RJ是甲基磺酰氨基亚氨基。
在一些实施方案中，每个RJ独立地选自烷基羰基氨基和烷基氧基羰基氨基，其中∶
这种取代基的烷基部分任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：羧基，卤代基，氧代，氨基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，羟基，烷氧基，碳环基，杂环基和氰基。
B29.取代基RK
每个RK独立地选自氨基磺酰基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基和炔基磺酰基，其中∶
(a)烷基磺酰基、链烯基磺酰基和炔基磺酰基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，叠氮基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，链烯基氧基羰基，炔氧基羰基，烷基羰基氧基，烯基羰基氧基，炔基羰基氧基，烷氧基，链烯氧基，炔基氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基，其中∶
氨基、氨基磺酰基和氨基羰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基；和
(b)氨基磺酰基任选被一或两个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基和炔基。
在一些上面实施方案中，每个RK独立地选自氨基磺酰基，烷基磺酰基，链烯基磺酰基和炔基磺酰基，其中这种取代基不被取代。
在一些实施方案中，每个RK独立地选自氨基磺酰基和烷基磺酰基，其中∶
(a)烷基磺酰基任选被一或两个独立地选自下列的独立地取代：羧基，羟基，卤代基，氨基，硝基，氧代，氨基磺酰基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，烷氧基，碳环基，杂环基，氰基和氨基羰基；和
(b)氨基磺酰基任选被一或两个独立地选自烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，每个RK独立地选自氨基磺酰基和烷基磺酰基。
C.式(I)化合物的实施方案
上面已经讨论了取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、L、RA、RB、RC、RD、RL、RM、RE、RF、RG、RH、RI、RJ和RK的各种实施方案。可以将这些取代基实施方案组合，形成式(I)化合物的各种实施方案。由上述取代基组合形成的式(I)化合物的所有实施方案在申请人的发明范围之内，并且下面提供了式(I)化合物的一些说明性的实施方案。
在一些实施方案中，式(I)化合物的结构与式(I-1)一致，其中∶
选自单碳-碳键和双碳-碳键；
R5选自氢和甲基；
R6选自氢，甲基和氮保护基；
R7是氢；
R2选自烷基和杂环基，其中∶
(a)烷基任选被一个或多个卤代基取代，和
(b)杂环基任选被至多两个烷基取代基取代；
R3选自烷基，烯基，烷氧基，氨基和卤代基；
关于L和R4∶
L是键，且R4选自C5-C6-碳环基，5-6-元杂环基，稠合的2-环碳环基和稠合的2-环杂环基，其中每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ和RK，或
L是C(RA)=C(RB)，且R4选自C5-C6-碳环基和5-6-元杂环基，其中每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，RG，RH，RI，RJ，和RK；和
RA和RB独立地选自氢和C1-C6-烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物的结构与式(I-1)一致，其中∶
是双碳-碳键；
R5是氢；
R6是氢；
R7是氢；
R2是烷基；
R3是烷氧基；
L是键；
R4是任选被RF取代的稠合的2-环杂环基；和
RF是被氨基取代的烷基，其中该氨基被烷基磺酰基取代。
D.异构体
本发明还部分地涉及式(I)化合物(和它们的盐)的所有异构体(即结构和立体异构体)。结构同分异构体包括链和位置异构体。立体异构体包括E/Z异构体(即，关于一个或多个双键的异构体)，对映体(即，在所有立构中心具有相反构型的立体异构体)和非对映异构体(即，在一个或多个立构中心处具有相同构型、但在其它立构中心处具有不同构型的立体异构体)。
E.盐
本发明部分地还涉及式(I)化合物的所有的盐。化合物的盐可能是有利的，这是由于一或多种盐的特性，例如，提高在不同温度和湿度下的药物稳定性，或在水或其它溶剂中的合乎需要的溶解性。如果预定给予患者盐(例如，与上下文的体外使用相对比)，优选，盐是可药用和/或生理学相容的盐。在本专利申请中，作形容词用的术语“可药用”是指其所修饰的名词适于用作药物产品或作为药物产品的一部分。可药用盐包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。通常，这些盐典型地可以利用常规方法制备，例如，通过合适的酸或碱与本发明化合物的反应来制备。
式(I)化合物的可药用酸加成盐可以由无机或有机酸制备。通常合适的无机酸的例子包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，碳酸，硫酸和磷酸。合适有机酸通常包括，例如，有机酸的脂族酸，环脂族酸，芳香酸，芳基脂肪族酸，杂环酸，羧酸和磺酸类别。通常合适的有机酸的具体例子包括：乙酸盐，三氟乙酸盐，甲酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，甘醇酸盐，葡糖酸盐，二葡糖酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，酒石酸，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，葡糖醛酸盐，马来酸盐，富马酸盐，丙酮酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，苯甲酸盐，邻氨基苯甲酸，甲磺酸盐，硬脂酸盐，水杨酸盐，对羟基苯甲酸盐，苯乙酸盐，苦杏仁酸盐，双羟萘酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，泛酸盐，2-羟基乙磺酸盐，磺胺酸盐，环己基氨基磺酸盐，海藻酸，β-羟丁酸，半乳糖二酸盐，半乳糖醛酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，十二烷基硫酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，庚酸盐，己酸盐，烟酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酯酸盐，2-萘磺酸盐，3-苯丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
式(I)化合物的可药用碱加成盐包括，例如，金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐及其它生理学可接受的金属盐。这种盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。优选的有机盐可以由胺制备，例如氨基丁三醇，二乙胺，N,N'-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺(N-葡甲胺)和普鲁卡因。含有碱性氮的基团可以被下列试剂季铵化：低级烷基(C1-C6)卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)，长链卤化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯、溴和碘化物)，芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)，及其它试剂。
F.纯度
具有任何纯度水平(包括纯和基本上纯)的式(I)化合物(和其盐)在申请人发明的范围之内。关于化合物/盐/异构体，术语“基本上纯”是指：含有化合物/盐/异构体的制剂/组合物含有大约85%重量以上的化合物/盐/异构体，优选大约90%重量以上的化合物/盐/异构体，优选大约95%重量以上的化合物/盐/异构体，优选大约97%重量以上的化合物/盐/异构体，优选大约99%重量以上的化合物/盐/异构体。
G.组合物
本发明还部分地涉及组合物，其包含一或多种本发明的化合物和/或盐(包括上面G部分中讨论的结晶化合物和盐)。在一些实施方案中，组合物包含一或多种上面G部分讨论的基本上相纯的结晶形式(化合物/盐/溶剂化物/水合物)。组合物可以是药物组合物。
在一些实施方案中，组合物进一步包含一或多种其它治疗剂。这种治疗剂可以(但不必要)是其它的HCV抑制剂。
优选的组合物取决于给药方法，并且典型地包含一或多种常规可药用载体、佐剂和/或载体(一起称为“赋形剂”)。药物的制剂常规地在例如下列中讨论：Hoover,J.,Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.,1975)和Ansel'sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(LippincottWilliams&Wilkins,2005)。
口服固体剂型包括，例如，胶囊，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，化合物或盐通常同一或多种赋形剂相结合。如果口服给药，化合物或盐可以与下列混合：例如，乳糖，蔗糖，粉状淀粉，烷酸的纤维素酯，纤维素烷基酯，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸镁，氧化镁，磷酸和硫酸的钠和钙盐，明胶，***胶，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，和/或聚乙烯醇，而后为了方便给药，进行制片或密封。这种胶囊或片剂可以含有控制释放制剂，可以以例如化合物或盐在羟基丙基甲基纤维素中的分散体的形式提供。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂，例如枸橼酸钠或碳酸镁或碳酸氢镁，或碳酸钙或碳酸氢钙。还可以用肠溶衣制备片剂和丸剂。
口服液体剂型包括，例如，可药用乳剂(包括水包油型和油包水型乳剂)，溶液剂(包括水溶液和非水溶液)，混悬剂(包括水和非水混悬剂)，糖浆剂和含有本领域通常使用的惰性稀释剂(例如，水)的酏剂。这种组合物还可以包含，例如，湿润、乳化、悬浮、调味(例如，甜味)和/或芳香剂。
肠胃外给药包括皮下注射，静脉注射，肌内注射，胸骨内注射和输注。注射制剂(例如，无菌的注射用水性或含油悬浮液)可以按照已知技术、使用合适的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂来配制。可接受的载体和溶剂包括，例如，水，1,3-丁二醇，林格溶液，等渗氯化钠溶液，柔和的不挥发油(例如，合成的单或二甘油酯)，脂肪酸(例如，油酸)，二甲基乙酰胺，表面活性剂(例如，离子和非离子清洁剂)和/或聚乙二醇。
肠胃外给药制剂可以例如由具有一或多种口服制剂所使用的所述赋形剂的无菌粉末或颗粒来制备。可以将本发明的化合物或盐溶于下列中：水，聚乙二醇，丙二醇，乙醇，玉米油，棉子油，花生油，芝麻油，苯甲醇，氯化钠和/或各种缓冲液。如果需要的话，可以用合适的酸、碱或缓冲液来调节pH值。
直肠给药栓剂可以如下制备：例如，将本发明的化合物或盐与合适的无刺激性的赋形剂混合，该赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，并因此在直肠中融化，从而释放药物。合适的赋形剂包括，例如，可可脂；合成的单、二或三甘油酯，脂肪酸和/或聚乙二醇。
局部给药包括使用透皮给药，例如透皮贴片或离子电渗装置。
还可以使用药物领域已知的其它赋形剂和给药模式。
化合物或盐的优选的总日剂量(给予的单一或分开剂量)典型地是大约0.001至大约100mg/kg，更优选大约0.001至大约30mg/kg，且甚至更优选大约0.01至大约10mg/kg(即，每kg体重的化合物或盐的mg数)。剂量单位组合物可以含有这种数量或其组成日剂量的约量。在许多情况下，可以重复多次给予化合物或盐。如果需要的话，每天多剂量典型地可以用于增加总日剂量。
影响优选的给药方案的因素包括：患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和病症；病理性病症的严重程度；病理性病症的严重程度；给药途径；药理学因素，例如，所使用的具体化合物或盐的活性、效果、药物动力学和毒理特性；是否使用给药***；和化合物或盐是否作为药物组合的一部分给予。由此，可以广泛地改变实际上使用的给药方案，并因此可以由上面列出的优选的给药方案中得到。
H.试剂盒
本发明部分地还涉及试剂盒，其包含一或多种本发明的化合物和/或盐。试剂盒可以任选含有一或多种其它的治疗剂和/或例如使用试剂盒的说明书。
使用方法
本发明部分地还涉及抑制RNA病毒复制的方法。该方法包括：使病毒暴露于一或多种本发明的化合物和/或盐。在一些实施方案中，体外抑制RNA病毒的复制。在其它实施方案中，体内抑制RNA病毒的复制。在一些实施方案中，其复制受到抑制的RNA病毒是单链的正义RNA病毒。在一些这种实施方案中，其复制受到抑制的RNA病毒是黄病毒科(Flaviviridaefamily)的病毒。在一些这种实施方案中，其复制受到抑制的RNA病毒是HCV。
本发明部分地还涉及抑制HCVRNA聚合酶的方法。该方法包括：使聚合酶与一或多种本发明的化合物和/或盐接触。在一些实施方案中，体外抑制HCVRNA聚合酶活性。在其它实施方案中，体内抑制HCVRNA聚合酶活性。
术语“抑制”是指体外或体内降低RNA病毒复制/HCV聚合酶活性的水平。例如，相比于在病毒接触本发明的化合物/盐之前的RNA病毒复制水平，如果本发明的化合物/盐将RNA病毒复制水平降低至少大约10%，则该化合物/盐可以抑制RNA病毒复制。在一些实施方案中，化合物/盐可以抑制RNA病毒复制至少大约20%，至少大约30%，至少大约40%，至少大约50%，至少大约60%，至少大约70%，至少大约80%，至少大约90%，或至少大约95%。
本发明部分地还涉及治疗疾病的方法，该疾病可以通过抑制HCVRNA聚合酶来治疗。由此，本发明部分地还涉及在需要这种治疗的动物中治疗丙型肝炎的方法。这些方法包括给予动物一或多种本发明的化合物和/或盐和任选一或多种其它的治疗剂。在一些实施方案中，给予动物治疗有效量的化合物和/或盐。“治疗”是指改善、抑制、根除、预防、降低所治疗疾病的危险和/或延缓其发作。申请人特别意欲使术语“治疗”包括给予作为器官移植的候选者的HCV-阴性患者本发明的化合物和/或盐。该治疗方法特别适合人使用，但其它动物也可以使用，尤其是哺乳动物。“治疗有效量”或“有效量”是达到治疗靶向病症的目标的数量。
在一些实施方案中，该方法包括组合治疗，在组合治疗中，本发明的化合物和/或盐与第二种(或甚至第三种、第四种，等等)化合物共同给予，例如，用于治疗丙型肝炎的其它治疗剂(例如，干扰素或干扰素/利巴韦林组合，或HCV抑制剂，例如，HCV聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂)。本发明的化合物和/或盐还可以与治疗剂共同给予，该治疗剂不同于治疗丙型肝炎所使用的治疗剂(例如，抗HIV药剂)。在这些共同给药实施方案中，本发明的化合物和/或盐和第二种等等治疗剂可以以基本上同时的方式(例如，或在相互大约5分钟之内)、连续的方式或两种方式给予。预期，这种组合治疗可以包括：在给予另一种治疗剂之间多次给予一种治疗剂。在给予每个药剂之间的时间周期可以在几秒钟(或更少)至几个小时或几天的范围，并且取决于，例如，每个组合物和活性组分的特性(例如，效能，溶解性，生物利用率，半衰期和动力学特性)，以及患者的病症。还可以以单一制剂形式给服本发明的化合物和/或盐和第二种等等治疗剂。
本发明部分地还涉及本发明的一或多种化合物和/或盐与任选一或多种其它治疗剂用于制备药物的用途。在一些实施方案中，该药物与一或多种其它治疗剂共同给予。
在一些实施方案中，该药物用于抑制RNA病毒的复制。
在一些实施方案中，该药物用于治疗丙型肝炎。
本发明部分地还涉及一或多种本发明的化合物和/或盐与任选一或多种其它治疗剂用作药物。在一些实施方案中，该药物用于抑制RNA病毒的复制。在其它实施方案中，该药物用于治疗丙型肝炎。
J.制备方法
关于制备式(I)和(II)化合物(和它们的盐)的补充信息提供于下面的一般讨论和/或具体合成实施例中。在下面的讨论中，R1、R2、R3、R4、R5、L、RA、RB、RC、RD、R6、RE、RF、RG、RH、RI、RJ、RK、X1和X2具有上述讨论到的含义，除非另有说明。
反应路线1
如反应路线1所述，式(1-4)的化合物，其中在本发明概述中描述了R2和R3，L-R4是芳基，杂芳基，苯乙烯基芳基或苯乙烯基杂芳基，可以由式(1-1)的化合物制备。相应地，在Suzuki反应条件下，可以使式(1-1)的化合物与式(1-2)的硼酸反应，提供式(1-3)的化合物。使用第二个Suzuki反应，引入L-R4，接着进行酸水解，得到尿嘧啶部分，式(1-3)的化合物可以转变为式(1-4)的化合物。式(1-4)的化合物是代表性的式(I)的化合物。
反应路线2
如反应路线2所述，式(2-2)的化合物，其中在本发明概述中描述了R2和R3，L-R4是芳基，杂芳基，苯乙烯基芳基或苯乙烯基杂芳基，R100和R101任选是烷基，可以由式(1-3)的化合物制备。可以在酸条件下将式(1-3)的化合物水解，得到尿嘧啶环。可以任选将尿嘧啶的氮烷基化，此时，得到式(2-1)的化合物。使用Suzuki反应，引入L-R4，式(2-1)的化合物可以转化为式(2-2)的化合物。式(2-2)的化合物是代表性的式(I)的化合物。
反应路线3
如反应路线3所述，式(3-3)、(3-6)和(3-9)的化合物，其中在本发明概述中描述了R2和R3，L-R4是芳基，杂芳基，苯乙烯基芳基或苯乙烯基杂芳基，可以由式(1-1)的化合物制备。式(1-1)的化合物可以与式(3-1)、(3-4)和(3-7)的化合物进行Suzuki反应，分别提供式(3-2)、(3-5)和(3-8)的化合物。在Suzuki反应条件下，可以使式(3-2)和(3-5)的化合物与R4L-B(OH)2反应，而后水解，分别提供式(3-3)和(3-6)的化合物。式(3-8)的化合物可以转变为式(3-9)的化合物，其中L-R4基团是在Suzuki反应条件下引入的。式(3-3)、(3-6)和(3-9)的化合物是代表性的式(I)的化合物。
反应路线4
如反应路线4所述，式(4-3)和(4-5)的化合物，其中在本发明概述中描述了R2和R3，L-R4是芳基，杂芳基，苯乙烯基芳基或苯乙烯基杂芳基，可以由式(4-1)的化合物制备。可以使式(4-1)的化合物与ClCH2NCO反应，而后用碱处理，得到式(4-2)的化合物。进行Suzuki反应，引入L-R4，得到式(4-3)的化合物。还可以使式(4-1)的化合物与EtOC(O)CH2NCO反应，得到式(4-4)的化合物。在Suzuki反应条件下，引入L-R4，环化，也可以得到式(4-5)的化合物。式(4-3)和(4-5)的化合物是代表性的式(I)的化合物。
反应路线5
如反应路线5所述，式(5-2)和(5-4)的化合物，其中在本发明概述中描述了R2和R3，L-R4是芳基，杂芳基或苯乙烯基杂芳基，可以由式(4-1)的化合物制备。可以使式(4-1)的化合物与Cl(CH2)2OC(O)Cl反应，而后用碱处理，得到式(5-1)的唑烷酮。在Suzuki反应条件下，引入L-R4，提供式(5-2)的化合物。当用ClCH2(CH2)pNCO处理式（4-1）化合物、而后用碱处理时，出现类似的转化，得到式(5-3)的化合物。通过Suzuki反应完成到式(5-4)化合物的工序。
在反应路线5中还描述了由式(5-5)的化合物来制备式(5-7)化合物，其中在本发明概述中描述了R2和R3，L-R4是芳基，杂芳基或苯乙烯基杂芳基。可以使式(5-5)的化合物与Cl(CH2)3SO2Cl反应，而后进行碱处理，得到式(5-6)的化合物。按照对式(5-2)和(5-4)的化合物所描述的方法，引入L-R4，得到式(5-7)的化合物。
式(5-2)、(5-4)和(5-7)的化合物是代表性的式(I)的化合物。
反应路线6
如反应路线6所述，式(6-2)和(6-4)的化合物，其中在本发明概述中描述了n、m、R2、R3、R15和R15，L-R4是芳基，杂芳基或苯乙烯基杂芳基，可以由式(4-1)的化合物制备。在酰胺键形成反应条件下，可以使式(4-1)的化合物与羧酸、R15(CH2)nCO2H反应，得到式(6-1)的化合物。Suzuki反应条件，引入L-R4，提供式(6-2)的化合物。
可以使式(4-1)的化合物与式R16(CH2)mNCO的异氰酸酯反应，得到式(6-3)的化合物。在Suzuki反应条件中，化合物还转化为式(6-4)的化合物。
式(6-2)和(6-4)的化合物是代表性的式(I)的化合物。
反应路线7
如反应路线7所述，式(1-4)的化合物，其中在本发明概述中描述了R2和R3，L-R4是芳基，杂芳基或苯乙烯基杂芳基，可以由式(7-1)的化合物制备。相应地，在Suzuki反应条件下，可以使式(7-1)的化合物选择性地与式(1-2)的硼酸反应，提供式(7-2)的化合物。使用第二个Suzuki反应，引入L-R4，而后进行酸水解，得到尿嘧啶部分，式(7-2)的化合物可以转变为式(1-4)的化合物。式(1-4)的化合物是代表性的式(I)的化合物。
反应路线8
如反应路线8所述，式(8-2)和(8-3)的化合物，其中在本发明概述中描述了R2和R3，L-R4是芳基，杂芳基或苯乙烯基杂芳基，可以由式(7-1)的化合物制备。相应地，在铜介导的偶合反应中，式(7-1)的化合物可以选择性地与杂环化合物(例如但不局限于：2-吡咯烷酮或吡啶-2-醇)反应，分别提供式(8-1)和(8-3)的化合物。然后在Suzuki反应条件下，可以用R4L-B(OH)2处理式(8-1)和(8-3)的化合物，分别提供式(8-2)和(8-4)的化合物。式(8-2)和(8-4)的化合物是代表性的式(I)的化合物。
反应路线9
如反应路线9所述，式(9-4)的化合物，其中在本发明概述中描述了R2和R3，L-R4是芳基，杂芳基或苯乙烯基杂芳基，可以由式(7-1)的化合物制备。在Suzuki反应条件下，可以使式(7-1)的化合物与式(9-1)的化合物反应，提供式(9-2)的化合物。可以用试剂例如高锰酸钾，实现式(9-2)化合物的氧化，得到式(9-3)的化合物。然后在Suzuki反应条件下，可以用R4L-B(OH)2处理式(9-3)的化合物，提供式(9-4)的化合物。式(9-4)的化合物是代表性的式(I)的化合物。
反应路线10
如反应路线10所述，式(1-4)的化合物，其中R2是芳基或杂芳基，在本发明概述中描述了R3，L-R4是芳基，杂芳基或苯乙烯基杂芳基，可以由式(10-1)的化合物制备。在两个连续的Suzuki反应中，可以使式(10-1)的化合物反应，提供式(10-2)的化合物。然后用铁还原，式(10-2)化合物的硝基可以还原成相应的苯胺。然后可以用亚硝酸叔丁酯处理苯胺，将苯胺转化为相应的重氮盐，其在碘离子的存在下转变成相应的芳基碘。与式(1-2)的化合物进行Suzuki反应，而后用酸处理，得到式(1-4)的化合物。式(1-4)的化合物是代表性的式(I)的化合物。
反应路线11
如反应路线11所述，式(1-4)的化合物，其中R2是芳基或杂芳基，在本发明概述中描述了R3，L-R4是芳基，杂芳基或苯乙烯基杂芳基，可以使用替代性顺序、由式(10-1)的化合物制备。在两步过程中，式(10-1)化合物的硝基可以转变为相应的吡咯啉基二氮烯。可以用铁实现初始的硝基还原为苯胺，而后在酸性条件下用亚硝酸钠和吡咯烷处理，提供吡咯啉基二氮烯。Suzuki反应条件提供L-R4基团。然后用碘处理，提供式(11-1)的芳基碘。在式(11-1)和(1-2)化合物之间的Suzuki反应，得到式(11-2)的化合物。另一个Suzuki反应安装R2，经酸转化为尿嘧啶之后，获得式(1-4)的化合物。式(1-4)的化合物是代表性的式(I)的化合物。
反应路线12
如反应路线12所述，式(1-4)的化合物，其中R2是芳基或杂芳基，在本发明概述中描述了R3，L-R4是芳基，杂芳基或苯乙烯基杂芳基，可以由式(10-1)的化合物制备。该化学顺序基本上与反应路线11所描述的顺序相同，只不过引入R2和L-R4基团的顺序相反，并且当需要在该合成顺序后期引入L-R4基团时才是有用的。该顺序得到式(1-4)的化合物，其是代表性的式(I)的化合物。
实施例
下列实施例只是说明性的,而不是以任何方式限制本公开。
实施例1.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.1-溴-3-叔丁基-5-碘代-2-甲氧基苯的制备
在回流条件下，将2-溴-6-叔丁基-4-碘苯酚(5.0g，14.08mmol)的丙酮(50mL)溶液用碳酸钾(2.92g，21.13mmol)和硫酸二甲酯(1.95g，15.49mmol)处理16小时，冷却，浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。在Isco40g硅胶柱上纯化粗品，用2%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
在20mL微波管中，将A部分的产物(185mg，0.5mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(182mg，0.525mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(4.38mg，0.015mmol)、磷酸钾(223mg，1.050mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.58mg，5.00μmol)在四氢呋喃(6.0mL)和水(2.0mL)中混合。将该试管密封，并将混合物用氮气吹扫5分钟，而后搅拌4小时。用乙酸乙酯和1MHCl分配反应混合物。用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤。用3-巯丙基功能化的硅胶(Aldrichcatalog#538086)处理滤液，通过硅藻土过滤，真空浓缩。在Isco12g硅胶柱上纯化粗品，用4:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
C部分.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
在5mL微波管中，在四氢呋喃(3.0mL)和水(1.0mL)的溶剂混合物中，加入B部分的产物(0.053g，0.115mmol)、实施例28的B部分的产物(0.031g，0.115mmol)、磷酸钾(0.049g，0.229mmol)和1,1'-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(3.74mg，5.73μmol)。将该试管密封，并将混合物用氮气吹扫5分钟，而后在50℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯和1MHCl分配。用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤。用3-巯丙基功能化的硅胶处理滤液，通过硅藻土过滤，真空浓缩。在Isco12g硅胶柱上纯化粗品，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
D部分.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
将C部分的产物(38mg，0.063mmol)用甲醇、浓HCl和水(2.0mL，1.0mL，1.0mL)的混合物处理，得到无色溶液，而后迅速形成白色固体。将该混合物搅拌1小时，并过滤收集固体，用水和二***洗涤，干燥至恒定质量，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.44(s,9H)3.07(s,3H)3.55(s,3H)7.40(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.47-7.53(m,2H)7.59(d,J=2.21Hz,1H)7.69(d,J=1.84Hz,1H)7.78(dd,J=8.64,1.65Hz,1H)7.91(d,J=8.82Hz,1H)7.98(d,J=8.82Hz,1H)8.10(s,1H)9.99(s,1H)11.09(dd,J=5.88,1.84Hz,1H)11.31(d,J=1.84Hz,1H)。
实施例2.N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)甲磺酰胺的制备
A部分.5-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)-2,4-二-叔丁氧基-嘧啶的制备
向25mL圆底烧瓶中加入在四氢呋喃(6.0mL)和水(2.0mL)中的实施例1的A部分的产物(36mg，1.0mmol)、实施例28的B部分的产物(295mg，1.1mmol)、磷酸钾(446mg，2.1mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(8.77mg，0.030mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.16mg，10.0μmol)。将该混合物用氮气吹扫5分钟，并在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯和0.1MHCl分配反应混合物。用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，用3-巯丙基功能化的硅胶处理滤液，过滤，真空浓缩。用硅胶快速色谱纯化粗品，用乙酸乙酯/己烷(0%至5%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)甲磺酰胺的制备
在50℃下，用和实施例1的C部分一样的方法，使A部分的产物(46.5mg，0.10mmol)和N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲磺酰胺(51.7mg，0.100mmol)反应2小时，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(10%至25%)洗脱，得到标题化合物。
C部分.N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)甲磺酰胺的制备
向25mL圆底烧瓶中加入在二氯甲烷(4mL)中的B部分的产物(58mg，0.075mmol)和三氟乙酸(1.0mL，12.98mmol)。在室温下搅拌该混合物1小时。真空浓缩溶剂，并将产物与1%甲醇/二氯甲烷一起研磨，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.42(s,9H)2.95(s,3H)3.19(s,3H)4.44(d,J=6.25Hz,2H)7.38(d,J=2.21Hz,1H)7.47(d,J=2.21Hz,1H)7.62(m,2H)7.70(m,2H)8.00(d,J=8.46Hz,1H)8.13(d,J=1.02Hz,1H)11.12(dd,J=5.88,1.84Hz,1H)11.22(d,J=1.84Hz,1H)。
实施例3.N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备
A部分.N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备
用和实施例2的B部分一样的方法，使实施例2的A部分的产物(55.9mg，0.12mmol)和N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺(41.9mg，0.120mmol)反应。用硅胶快速色谱纯化粗品，用乙酸乙酯/己烷(5%至25%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备
向25mL圆底烧瓶中加入在甲醇(2mL)和5MHCl(2mL)的混合溶剂中的A部分的产物(33mg，0.054mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，过滤，用水和二***洗涤，干燥，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.41(s,9H)2.96(s,3H)3.20(s,3H)3.46(s,2H)4.18(d,J=5.15Hz,2H)6.54(s,1H)7.32(d,J=2.21Hz,1H)7.41(d,J=2.21Hz,1H)7.49(m,2H)7.57(d,J=7.71Hz,1H)7.64(s,1H)7.66(s,1H)11.09(s,1H)11.19(s,1H)。
实施例4.(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺的制备
A部分.(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺的制备
用和实施例2的步骤B一样的方法，使实施例2的A部分的产物(55.9mg，0.12mmol)和(E)-4-(甲基磺酰氨基)苯乙烯基硼酸(28.9mg，0.120mmol)反应。用硅胶快速色谱纯化粗品，用乙酸乙酯/己烷(5%至25%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺的制备
用和实施例3的步骤B一样的方法，使A部分的产物(39mg，0.067mmol)反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.38(s,9H)3.01(s,3H)3.74(s,3H)7.21(m,4H)7.38(d,J=2.21Hz,1H)7.62(d,J=8.46Hz,2H)7.66(m,2H)9.83(s,1H)11.12(s,1H)11.22(s,1H)。
实施例5.5-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
用和实施例2的C部分一样的方法，使实施例2的A部分的产物(56mg，0.120mmol)反应，并将粗品与1%甲醇/二氯甲烷一起研磨，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.36(s,9H)3.85(s,3H)7.44(d,J=2.21Hz,1H)7.68(d,J=2.21Hz,1H)7.70(s,1H)11.19(s,1H)11.25(s,1H)。
实施例6.N-((6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺
A部分.1∶5-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和2∶5-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的制备
将实施例5的产物(750mg，2.123mmol)和氢氧化钠(2.336mL，2.336mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中混合。加入硫酸二甲酯(0.223mL，2.336mmol)，搅拌2小时。用乙酸乙酯和水分配反应混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1%至5%)洗脱，得到标题化合物1和标题化合物2。
B部分.N-((6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺
用和实施例2的B部分一样的方法，使A部分的产物(化合物1)(55.1mg，0.15mmol)和N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺(52.4mg，0.150mmol)反应，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(20%至60%)洗脱，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.41(s,9H)2.96(s,3H)3.21(s,3H)3.31(s,3H)3.47(s,2H)4.18(d,J=4.78Hz,2H)6.55(s,1H)7.35(d,J=2.21Hz,1H)7.46(d,J=2.21Hz,1H)7.50(m,2H)7.58(d,J=8.01Hz,1H)7.64(s,1H)7.94(s,1H)11.41(s,1H)。
实施例7.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
用和实施例2的B部分一样的方法，使实施例6的A部分的产物(化合物1)(55.1mg，0.15mmol)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(52.1mg，0.150mmol)反应，得到粗品，将其与甲醇/二氯甲烷一起研磨，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.43(s,9H)3.08(s,3H)3.21(s,3H)3.32(s,3H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.45(d,J=2.21Hz,1H)7.51(d,J=2.57Hz,1H)7.68(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.72(d,J=1.84Hz,1H)7.93(d,J=8.46Hz,1H)7.98(m,3H)10.02(s,1H)11.42(s,1H)。
实施例8.N-(6-(3-叔丁基-5-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
用和实施例2的B部分一样的方法，使实施例6的A部分的产物(化合物2)(57.2mg，0.15mmol)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(52.1mg，0.150mmol)反应，得到粗品，将其与甲醇/二氯甲烷一起研磨，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.43(s,9H)3.08(s,3H)3.22(s,3H)3.25(s,3H)3.39(s,3H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.45(d,J=2.21Hz,1H)7.53(d,J=2.57Hz,1H)7.69(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.72(d,J=1.84Hz,1H)7.93(d,J=8.46Hz,1H)7.97(d,J=8.82Hz,1H)8.00(s,1H)8.03(s,1H)10.02(s,1H)。
实施例9.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.3-溴-2-叔丁氧基吡啶的制备
在氮气氛围中，在25℃，用30分钟向3-溴-2-氟吡啶(500mg，2.84mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中以几部分的形式加入叔丁醇钾(540mg，4.8mmol)，并在25℃继续搅拌4小时。真空浓缩该混合物，用硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/己烷(50%至100%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.2-叔丁氧基吡啶-3-基硼酸的制备
在氮气氛围中，在-78℃，向A部分的产物(540mg，2.347mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中逐滴加入1.6M丁基锂/己烷(1.760mL，2.82mmol)。搅拌该溶液10分钟，并用硼酸三丁酯(0.886mL，3.29mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液逐滴处理，在-78℃下搅拌3小时，然后升温至0℃，在冰浴中冷却该反应。用冷1MHCl(2.35mL)处理该反应混合物，而后用冰冷水(5mL)处理，然后分离各层，并将水相用二***提取。用冷的2MNaOH水溶液提取有机提取物，并用6MHCl水溶液将碱相中和至pH～6，同时搅拌并在冰浴中冷却，引起产物沉淀。过滤收集固体，干燥，得到标题化合物。
C部分.3-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)-2-叔丁氧基吡啶的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使实施例1的A部分的产物(151mg，0.410mmol)和B部分的产物(80mg，0.41mmol)反应48小时，得到粗品，将其在Isco12g硅胶柱上纯化，用5%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
D部分.N-(6-(5-(2-叔丁氧基吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的C部分一样的方法，使C部分的产物(130mg，0.331mmol)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(115mg，0.331mmol)反应，得到粗品，将其在Isco12g硅胶柱上纯化，用10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
E部分.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备。
用和实施例1的步骤D一样的方法，使D部分的产物(65mg，0.122mmol)反应，得到标题化合物。mp>300℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.44(s,9H)3.08(s,3H)3.22(s,3H)6.29(t,J=6.62Hz,1H)7.34-7.38(m,1H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.62-7.76(m,5H)7.93(d,J=8.46Hz,1H)7.97(d,J=8.82Hz,1H)8.02(s,1H)10.01(s,1H)11.74(s,1H)。
实施例10.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
按照实施例9的方法制备标题化合物，在A部分中用5-溴-2-氟吡啶(1.0g，5.57mmol)替代3-溴-2-氟吡啶，得到标题化合物。mp>300℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.45(s,9H)3.08(s,3H)3.20(s,3H)6.43(d,J=9.56Hz,1H)7.32-7.46(m,3H)7.70-7.76(m,3H)7.87(dd,J=9.56,2.94Hz,1H)7.92(d,J=8.82Hz,1H)7.97(d,J=8.82Hz,1H)8.08(s,1H)10.02(s,1H)11.85(s,1H)。
实施例11.N-(6-(5-叔丁基-2',4'-二氟-4-甲氧基联苯-3-基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.3'-溴-5'-叔丁基-2,4-二氟-4'-甲氧基联苯的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使实施例1的A部分的产物(0.185g，0.501mmol)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,5-二氟代苯(0.120g，0.501mmol)反应16小时。在Isco12g硅胶柱上纯化粗品，用5%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(5-叔丁基-2',4'-二氟-4-甲氧基联苯-3-基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的C部分一样的方法，使A部分的产物(140mg，0.394mmol)反应16小时。在Isco40g硅胶柱上纯化粗品，用40%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。mp：225-228℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.45(s,9H)3.08(s,3H)3.25(s,3H)7.14-7.23(m,1H)7.32(d,J=2.57Hz,1H)7.35-7.45(m,3H)7.61-7.77(m,3H)7.90-8.00(m,2H)8.06(s,1H)10.03(s,1H)。
实施例12.5-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
A部分.5-(3-叔丁基-5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备
用和实施例50的A部分一样的方法，在100℃下，在微波中，使用1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物作为催化剂，使实施例2的A部分(0.150g，0.32mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.092g，0.36mmol)溶液反应1.5小时，在100℃、在油浴中反应4小时，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(0%至15%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.5-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
在室温下，用和实施例1的D部分一样的方法，使A部分的产物(0.028g，0.054mmol)的溶液反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.41(s,9H)2.65-2.74(m,2H)3.12-3.21(m,2H)3.24(s,3H)7.37(d,J=2.21Hz,1H)7.50(d,J=2.21Hz,1H)7.57-7.62(m,1H)7.72(d,J=8.46Hz,3H)11.13(s,1H)11.23(s,1H)。
实施例13.5-(3-叔丁基-5-(1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
A部分.5-(5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的制备
在室温下，将实施例12的A部分产物(0.082g，0.16mmol)的甲醇(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)溶液用硼氢化钠(0.012g，0.32mmol)处理，并搅拌1小时。将该溶液倒入0.1MHCl中，提取到乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物。
B部分.5-(3-叔丁基-5-(1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
在室温下，用和实施例1的D部分一样的方法，使A部分的产物(0.025g，0.05mmol)的溶液反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.40(s,9H)2.00(ddd,J=12.96,8.73,4.04Hz,1H)2.27-2.41(m,J=13.14,8.00,6.62,6.43Hz,1H)2.77-2.90(m,1H)2.96-3.10(m,1H)3.21(s,3H)4.82(dd,J=6.25,4.04Hz,1H)7.29(d,J=2.21Hz,1H)7.35-7.49(m,4H)7.66(s,1H)11.10(s,1H)11.19(s,1H)。
实施例14.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-脲基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.1-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)脲的制备
在0℃，向3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯胺(915mg，3.0mmol)的二烷(20mL)溶液中逐滴加入氯乙酰基异氰酸酯(0.256mL，3.00mmol)，得到溶液，将其在室温下搅拌3小时。加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.904mL，6.00mmol)，并将该溶液搅拌18小时，在乙酸乙酯和1MHCl之间分配。用水、盐水洗涤乙酸乙酯，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。在Isco40g硅胶柱上纯化粗品，用甲醇/二氯甲烷(0%至5%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-脲基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备。
用和实施例1的B部分一样的方法，在50℃下，使A部分的产物(52mg，0.149mmol)反应18小时，得到物质，将其溶于热四氢呋喃(10mL)中，用巯丙基功能化的硅胶处理30分钟，通过硅藻土塞过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物。mp>300℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.39(s,9H)3.07(s,3H)3.14(s,3H)5.76(s,2H)7.18(d,J=2.57Hz,1H)7.40(dd,J=8.64,2.02Hz,1H)7.47(d,J=2.57Hz,1H)7.64(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.71(d,J=2.21Hz,1H)7.91(d,J=8.82Hz,1H)7.94(s,1H)7.97(d,J=8.82Hz,1H)8.49(s,1H)10.00(s,1H)。
实施例15.N-(6-(3-叔丁基-5-(2-羟基-5-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.2-(3-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)脲基)乙酸乙酯的制备
向3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯胺(458mg，1.5mmol)的二烷(5mL)溶液中逐滴加入异氰酰乙酸乙酯(0.168mL，1.500mmol)，产生溶液，将其在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，并将产物在9:1己烷/乙酸乙酯中研磨。过滤收集得到的固体，干燥，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(3-叔丁基-5-(2-羟基-5-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，在50℃下，使A部分的产物(87mg，0.2mmol)反应18小时。在Isco12g硅胶柱上纯化粗品，用甲醇/二氯甲烷(0.5%至3%)洗脱。将收集的物质在1:1:1甲醇/乙酸乙酯/己烷中研磨，过滤，收集标题化合物。m.p：293-295℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.42(s,9H)3.08(s,3H)3.25(s,3H)4.05(s,2H)7.27(s,2H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.67(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.73(d,J=1.84Hz,1H)7.89-8.03(m,3H)8.29(s,1H)10.03(s,1H)。
实施例16.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.1-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)咪唑烷-2,4-二酮的制备
用和实施例14的A部分一样的方法，使3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯胺(915mg，3.0mmol)和氯乙酰基异氰酸酯(0.256mL，3.00mmol)反应，得到粗品，将其在Isco40g硅胶柱上纯化，用甲醇/二氯甲烷(0%至5%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，在50℃下，使A部分的产物(78mg，0.20mmol)反应18小时。在Isco12g硅胶柱上纯化粗品，用甲醇/二氯甲烷(0.5%至3%)洗脱，然后将得到的物质在3:1乙酸乙酯/己烷中研磨，过滤，得到标题化合物。m.p.：280℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.41(s,9H)3.08(s,3H)3.17(s,3H)4.52(s,2H)7.38-7.45(m,2H)7.62(d,J=2.57Hz,1H)7.64-7.74(m,2H)7.90-8.04(m,3H)10.05(s,1H)11.14(s,1H)。
实施例17.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(3-苯脲基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.1-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)-3-苯基脲的制备
用和实施例15的A部分一样的方法，使3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯胺(305mg，1mmol)和异氰酸苯酯(0.109mL，1.000mmol)反应，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(3-苯脲基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，在50℃下，使A部分的产物(85mg，0.20mmol)反应18小时。冷却该反应混合物，过滤收集固体，用水反复地洗涤，并将粗品在4mL甲醇中研磨，收集固体，干燥，得到标题化合物。m.p.>300；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.41(s,9H)3.08(s,3H)3.16(s,3H)6.95(t,J=7.35Hz,1H)7.21-7.31(m,3H)7.38-7.47(m,3H)7.50(d,J=2.94Hz,1H)7.67(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.73(d,J=1.84Hz,1H)7.92(d,J=8.82Hz,1H)7.96-8.02(m,2H)8.59(s,1H)8.64(s,1H)10.02(s,1H)。
实施例18.N-(6-(3-叔丁基-5-(3-异丙基脲基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.1-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)-3-异丙基脲的制备
用和实施例15的A部分一样的方法，使3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯胺(305mg，1mmol)和异氰酸异丙基酯反应，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(3-叔丁基-5-(3-异丙基脲基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，在50℃下，使A部分的产物(78mg，0.20mmol)反应18小时。在4mL1:1乙酸乙酯/甲醇中研磨粗品，收集固体，干燥，得到标题化合物。m.p.>300；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.08(d,J=6.62Hz,6H)1.39(s,9H)3.07(s,3H)3.14(s,3H)3.64-3.82(m,1H)5.88(d,J=7.72Hz,1H)7.20(d,J=2.57Hz,1H)7.39(d,J=2.21Hz,1H)7.42(d,J=2.57Hz,1H)7.64(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.71(d,J=2.21Hz,1H)7.90(d,J=8.82Hz,1H)7.94(s,1H)7.97(d,J=9.19Hz,1H)8.26(s,1H)10.01(s,1H)。
实施例19.2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯的制备
A部分.2-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯的制备
将3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯胺(0.153g，0.5mmol)、N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.096g，0.55mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.173mL，1.000mmol)和O-苯并***-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(0.177g，0.550mmol)在二甲亚砜(2.5mL)中混合，搅拌48小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。在Isco12g硅胶柱上纯化粗品，用乙酸乙酯/己烷(0%至25%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.2-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯的制备。
用和实施例1的B部分一样的方法，在50℃下，使A部分的产物(230mg，0.50mmol)反应18小时。将粗品在15mL1:1:1二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯中研磨，过滤除去少量的固体。然后浓缩滤液，将该残余物与5mL4:1二氯甲烷/甲醇混合物一起研磨，过滤，收集标题化合物。mp：221-223℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.39(s,9H)1.40(s,9H)3.08(s,3H)3.16(s,3H)3.70(d,J=5.88Hz,2H)7.03(t,J=6.07Hz,1H)7.41(dd,J=8.82,1.84Hz,1H)7.46(d,J=2.57Hz,1H)7.60-7.68(m,2H)7.72(d,J=1.84Hz,1H)7.91(s,1H)7.93-8.02(m,2H)9.88(s,1H)10.02(s,1H)。
实施例20.2-氨基-N-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)乙酰胺的制备
用和实施例2的C部分一样的方法，使实施例19的B部分的产物(70mg，0.126mmol)反应，得到标题化合物的三氟乙酸盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.41(s,9H)3.09(s,3H)3.18(s,3H)3.69-3.83(m,2H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.50(d,J=2.57Hz,1H)7.60(d,J=2.57Hz,1H)7.65(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.73(d,J=1.84Hz,1H)7.91-8.01(m,3H)8.09(s,3H)10.04(s,1H)10.40(s,1H)。
实施例21.3-(3-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)脲基)丙酸乙酯的制备
A部分.3-(3-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)脲基)丙酸乙酯的制备
用和实施例15的A部分一样的方法，使3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯胺(305mg，1mmol)和3-异氰酰丙酸乙酯反应，并在Isco40g硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯/己烷(0%至25%)洗脱，得到标题化合物(373mg，83%)。
B部分.3-(3-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)脲基)丙酸乙酯的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使A部分的产物(179mg，0.40mmol)在50℃下反应18小时，得到固体，将其与1:1己烷/乙酸乙酯一起研磨，过滤收集，得到标题化合物。m.p.>300℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.19(t,J=7.17Hz,3H)1.39(s,9H)2.44-2.54(m,2H)3.08(s,3H)3.14(s,3H)3.28-3.34(m,2H)4.08(q,J=6.99Hz,2H)6.15(t,J=5.88Hz,1H)7.22(d,J=2.57Hz,1H)7.37-7.46(m,2H)7.64(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.72(d,J=1.84Hz,1H)7.90(d,J=8.46Hz,1H)7.94(s,1H)7.97(d,J=9.19Hz,1H)8.54(s,1H)10.01(s,1H)。
实施例22.N-(6-(3-叔丁基-5-(3-乙基脲基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.1-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)-3-(2-氯乙基)脲的制备
用和实施例15的A部分一样的方法，使3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯胺(305mg，1mmol)和异氰酸乙酯反应，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(3-叔丁基-5-(3-乙基脲基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使A部分的产物(113mg，0.30mmol)反应72小时。在5mL甲醇中研磨产物，过滤收集，得到标题化合物。mp>300℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.04(t,J=7.17Hz,3H)1.39(s,9H)3.03-3.12(m,2H)3.08(s,3H)3.14(s,3H)6.00(t,J=5.52Hz,1H)7.23(d,J=2.94Hz,1H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.44(d,J=2.57Hz,1H)7.64(dd,J=8.64,1.65Hz,1H)7.72(d,J=1.84Hz,1H)7.91(d,J=8.82Hz,1H)7.94(s,1H)7.97(d,J=8.82Hz,1H)8.38(s,1H)10.00(s,1H)。
实施例23.3-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁基酯的制备
A部分.1-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)-3-(2-氯乙基)脲的制备
用和实施例19的A部分一样的方法，使3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯胺(305mg，1mmol)和N-(叔丁氧羰基)-□-丙氨酸(189mg，1.000mmol)反应24小时。在Isco12g硅胶柱上纯化粗品，用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
B部分.3-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁基酯的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使A部分的产物(100mg，0.21mmol)反应16小时。在二氯甲烷中研磨粗品，得到标题化合物固体，将其收集，干燥。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.37(s,9H)1.40(s,9H)2.44(t,J=7.17Hz,2H)3.08(s,3H)3.16(s,3H)3.17-3.25(m,2H)6.85(t,J=5.70Hz,1H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.47(d,J=2.57Hz,1H)7.59-7.73(m,3H)7.92(d,J=10.66Hz,1H)7.94(s,1H)7.97(d,J=8.82Hz,1H)9.90(s,1H)10.01(s,1H)。
实施例24.3-氨基-N-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)丙酰胺的制备
用和实施例2的C部分一样的方法，使实施例23的产物(60mg，0.105mmol)反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.40(s,9H)2.68(t,J=6.62Hz,2H)3.02-3.13(m,2H)3.09(s,3H)3.17(s,3H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.50(d,J=2.57Hz,1H)7.60-7.76(m,5H)7.86-8.04(m,3H)10.03(s,1H)10.13(s,1H)。
实施例25.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代唑烷-3-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.2-氯乙基-3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基氨基甲酸酯的制备
向3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯胺(0.305g，1.0mmol)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入氯甲酸2-氯乙基酯(0.143g，1.000mmol)和三乙胺(0.279mL，2.0mmol)，得到溶液。搅拌该混合物3小时，浓缩，得到标题化合物，其不用纯化就可以使用。
B部分.3-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)唑烷-2-酮的制备
将A部分的产物(412mg，1mmol)在乙醇(5mL)中用乙醇钠(681mg，2.100mmol)处理，并在60℃下加热2小时，冷却，用1MHCl中和至pH7。将混合物稀释到水中，用乙酸乙酯提取。将有机物合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。在Isco12g硅胶柱上纯化残余物，用2:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
C部分.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代唑烷-3-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使B部分的产物(94mg，0.25mmol)反应16小时。在12gIsco硅胶柱上纯化粗品油，用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱。将目标馏份合并，并再次在12gIsco硅胶柱上纯化，用3:2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。mp：216-218℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.42(s,9H)3.08(s,3H)3.18(s,3H)4.11(t,J=7.91Hz,2H)4.42(t,J=7.91Hz,2H)7.38(d,J=2.57Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.57(d,J=2.57Hz,1H)7.67(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.73(d,J=1.84Hz,1H)7.93(d,J=8.46Hz,1H)7.96-8.00(m,2H)10.03(s,1H)。
实施例26.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.1-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)-3-(3-氯丙基)脲的制备
用和实施例15的A部分一样的方法，使3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯胺(305mg，1mmol)和3-氯丙基异氰酸乙酯(0.103mL，1.000mmol)反应，得到标题化合物，其不用纯化就可以使用。
B部分.1-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)四氢嘧啶-2(1H)-酮的制备
将A部分的粗品(425mg，1mmol)在四氢呋喃(2mL)中用叔丁醇钾(2.200mL，2.200mmol)处理，搅拌18小时，并在乙酸乙酯和1MHCl之间分配。用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤乙酸乙酯层。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，真空浓缩。在Isco12g硅胶柱上纯化粗品，用4:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
C部分.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使B部分的产物(116mg，0.30mmol)反应18小时，得到标题化合物。mp>300℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.40(s,9H)1.88-1.98(m,2H)3.07(s,3H)3.19(s,3H)3.19-3.27(m,2H)3.61-3.66(m,2H)6.51(s,1H)7.17(q,J=2.70Hz,2H)7.40(dd,J=9.01,2.02Hz,1H)7.66(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.71(d,J=1.84Hz,1H)7.89-7.99(m,3H)10.01(s,1H)。
实施例27.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.1-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)-3-(2-氯乙基)脲的制备
用和实施例15的A部分一样的方法，使3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯胺(305mg，1mmol)和2-氯乙基异氰酸乙酯(0.085mL，1.000mmol)反应，得到标题化合物，其不用纯化就可以使用。
B部分.1-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)咪唑烷-2-酮的制备
用和实施例26的B部分一样的方法，使A部分的粗品(411mg，1mmol)反应，得到粗品，将其在Isco12g硅胶柱上纯化，用4:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
C部分.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使B部分的产物(112mg，0.30mmol)反应72小时。在1:1乙酸乙酯/甲醇(5mL)中研磨粗品，过滤收集固体，得到标题化合物。m.p.：284-286℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.41(s,9H)3.08(s,3H)3.15(s,3H)3.34-3.43(m,2H)3.85-3.93(m,2H)6.87(s,1H)7.36(d,J=2.57Hz,1H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.56(d,J=2.57Hz,1H)7.66(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.72(d,J=1.84Hz,1H)7.92(d,J=8.82Hz,1H)7.97(d,J=8.09Hz,2H)10.01(s,1H)。
实施例28.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.5-溴-2,4-二-叔丁氧基嘧啶的制备
按照OrganicLetters8(18)，4121(2006)的方法，由5-溴-2,4-二氯嘧啶制备标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm1.60(s,9H)1.65(s,9H)8.25(s,1H)。
B部分.2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基硼酸的制备
按照ChemicaScripta26，305(1986)的方法，由A部分的产物制备标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.56(s,9H)1.59(s,9H)7.60(s,2H)8.35(s,1H)。
C部分.2,4-二-叔丁氧基-5-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)嘧啶的制备
向氮气吹扫的烧瓶中装入1-叔丁基-3,5-二碘代-2-甲氧基苯(100mg，0.240mmol)和无水1,2-二甲氧基乙烷(0.8mL)，并将溶液用氮气吹扫15分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(8.33mg，7.2μmol)，并将混合物用氮气吹扫10分钟。加入B部分的产物(70.9mg，0.264mmol)和1MNaHCO3水溶液(0.6mL，0.6mmol)，并将混合物回流加热(油浴温度100℃)2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用1%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm1.41(s,9H)1.65(s,18H)3.92(s,3H)7.45(s,1H)7.82(s,1H)8.18(s,1H)。
D部分.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，在50℃下，使C部分的产物(84.2mg，0.164mmol)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(74.2mg，0.214mmol)反应2小时。用硅胶快速色谱纯化粗品，用10%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.45(s,9H)1.59(s,9H)1.62(s,9H)3.08(s,3H)3.23(s,3H)7.39-7.45(m,2H)7.51(d,J=2.21Hz,1H)7.70-7.76(m,2H)7.93(dd,J=8.82,2.94Hz,2H)8.06(d,J=0.74Hz,1H)8.40(s,1H)10.01(s,1H)。
E部分.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
将D部分的产物(40mg，0.066mmol)的甲醇(0.7mL)和6NHCl(0.35mL)溶液在25℃下搅拌2小时。在反应期间，从溶液中沉淀出产物。将混合物真空过滤，并用少量体积的甲醇洗涤收集的固体，真空干燥。将粗品溶于1:1(v/v)甲醇/二甲亚砜(1mL)中，用RP-C18HPLC(WatersPrepLC，25mmModule，带有NovaPakHRC186μm25x100mmPrepPak柱)纯化，用30分钟的90:100.1%三氟乙酸-水/乙腈至25:750.1%三氟乙酸-水/乙腈的梯度进行洗脱，10mL/分钟。得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.42(s,9H)3.08(s,3H)3.20(s,3H)7.38-7.50(m,3H)7.67-7.71(m,1H)7.71(dd,J=5.52,1.84Hz,2H)7.92(d,J=8.82Hz,1H)7.97(d,J=9.19Hz,1H)8.01(s,1H)10.01(s,1H)11.12(dd,J=4.04,1.10Hz,1H)11.22(s,1H)。
实施例29.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.1-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮的制备
在N2吹扫的5mL微波管中加入在二烷(2mL)中的1-叔丁基-3,5-二碘代-2-甲氧基苯(208mg，0.5mmol)、2-吡咯烷酮(0.092mL，1.200mmol)、磷酸钾(223mg，1.050mmol)、(+/-)-反式-1,2-二氨基环己烷(0.012mL，0.100mmol)和碘化铜(I)(2.381mg，0.013mmol)。将试管密封，用N2吹扫10分钟，在110℃下通过微波辐射加热1小时，冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配，用HCl将pH值调节至1。将水层用乙酸乙酯提取。将有机物合并，用水和盐水洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，过滤，与3-巯丙基功能化的硅胶一起搅拌0.5小时，过滤，浓缩。在Isco12g硅胶柱上纯化粗品，用4:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，在50℃下，使A部分的产物(0.09g，0.241mmol)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(0.092g，0.265mmol)反应18小时，得到粗品，将其在Isco12g硅胶柱上纯化，用甲醇/二氯甲烷(0%至2%)洗脱，得到标题化合物。mp：229-230℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.41(s,9H)2.00-2.14(m,2H)2.38-2.50(m,2H)3.08(s,3H)3.18(s,3H)3.87(t,J=6.99Hz,2H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.46(d,J=2.57Hz,1H)7.60-7.69(m,2H)7.72(d,J=1.84Hz,1H)7.84-8.01(m,3H)10.02(s,1H)。
实施例30.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.1-(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮的制备
在20mL微波管中，加入在二烷(10mL)中的吡啶-2-醇(190mg，2mmol)、碘化铜(I)(76mg，0.400mmol)、1-叔丁基-3,5-二碘代-2-甲氧基苯(998mg，2.400mmol)、磷酸钾(849mg，4.00mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.086mL，0.800mmol)。将该试管密封，并将混合物用N2吹扫10分钟，在油浴中、在110℃下加热16小时。将混合物冷却，并分配到乙酸乙酯中。用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并用3-巯丙基功能化的硅胶处理滤液，通过硅藻土过滤，真空浓缩，得到粗品，将其在Isco12g硅胶柱上纯化，用3:2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，在50℃下，使A部分的产物(153mg，0.40mmol)反应18小时，得到粗品，将其在Isco12g硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯/己烷(10%至100%)洗脱，得到标题化合物。m.p.：258-260℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.43(s,9H)3.08(s,3H)3.26(s,3H)6.26-6.35(m,1H)6.48(d,J=8.82Hz,1H)7.27(d,J=2.57Hz,1H)7.33(d,J=2.57Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,1.84Hz,1H)7.45-7.54(m,1H)7.68-7.81(m,3H)7.96(t,J=8.27Hz,2H)8.04(s,1H)10.03(s,1H)。
实施例31.N-(6-(5-苯甲酰基-3-叔丁基-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.1-叔丁基-3-碘代-2-甲氧基-5-(1-苯基乙烯基)苯的制备
将1-叔丁基-3,5-二碘代-2-甲氧基苯(4.94g，11.87mmol)的二甲氧基乙烷(50mL)和水(30mL)溶液用1-苯基乙烯基硼酸(2.283g，15.43mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.686g，0.593mmol)和碳酸氢钠(2.492g，29.7mmol)处理，而后在100℃下加热3小时。加入1NHCl，并用乙酸乙酯提取混合物，然后干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用50:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
B部分.(3-叔丁基-5-碘代-4-甲氧基苯基)(苯基)甲酮的制备
将A部分的产物(1.10g，2.80mmol)溶于丙酮中，并冷却至-78℃，然后加入高锰酸钾(4.43g，28.0mmol)，并将得到的溶液在-78℃下搅拌2小时。将该溶液慢慢地加热至室温，并额外搅拌3小时。加入异丙醇(10mL)和二氯甲烷(25mL)，并将混合物搅拌15分钟，而后过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物。
C部分.N-(6-(5-苯甲酰基-3-叔丁基-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使B部分的产物(0.115g，0.292mmol)在50℃反应24小时，得到粗品，将其在Isco12g硅胶柱上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.44(s,9H),3.08(s,3H),3.30(s,3H),7.42(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.65(m,2H),7.72(m,2H),7.79(m,3H),7.85(m,1H),7.98(m,2H),10.03(s,1H)。
实施例32.(E)-N-(4-(5-苯甲酰基-3-叔丁基-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的C部分一样的方法，在60℃使(E)-4-(甲基磺酰氨基)苯乙烯基硼酸(0.673g，0.279mmol)和实施例31的B部分的产物(0.100g，0.254mmol)反应24小时，得到粗品，将其在Isco12g硅胶柱上纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.39(s,9H),3.01(s,3H),3.84(s,3H),7.16(d,J=16.5Hz,1H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),7.30(d,J=16.5Hz,1H),7.62(m,6H),7.78(m,2H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),9.85(s,1H)。
实施例33.N-(6-(2-氨基-3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.2-叔丁基-4-碘苯胺的制备
在500mL圆底烧瓶中，将2-叔丁基苯胺(7.46g，50mmol)和碳酸氢钠(7.56g，90mmol)在水(50mL)中混合。将混合物冷却至0℃，用20分钟逐份加入碘(12.69g，50.0mmol)。在室温下搅拌该混合物16小时，在乙酸乙酯和10%硫代硫酸钠水溶液之间分配，并大力搅拌20分钟。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到深色油，将其在Isco120g硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯/己烷(0%至10%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.2-叔丁基-4-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)苯胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使A部分的产物(138mg，0.5mmol)和实施例28的B部分的产物(134mg，0.500mmol)反应1小时，得到粗品，将其在Isco12g硅胶柱上纯化，用15%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
C部分.2-溴-6-叔丁基-4-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)苯胺的制备
将B部分的产物(160mg，0.431mmol)和1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(62.2mg，0.217mmol)在氯仿(4mL)中混合。搅拌该反应混合物1小时，用硫代硫酸钠、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到粗品，将其在Isco12g硅胶柱上纯化，用9:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
D部分.N-(6-(2-氨基-3-叔丁基-5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的C部分一样的方法，在50℃下，使C部分的产物(80mg，0.178mmol)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(61.7mg，0.178mmol)反应16小时，得到粗品，将其在Isco12g硅胶柱上纯化，用甲醇/二氯甲烷(0%至3%)洗脱，得到标题化合物。
E部分.N-(6-(2-氨基-3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的D部分一样的方法，使D部分的产物(77mg，0.130mmol)反应，得到固体，将其反复地用二***洗涤，干燥至恒定质量，得到标题化合物。m.p.：254-260℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.43(s,9H)3.07(s,3H)7.18(d,J=1.84Hz,1H)7.38-7.46(m,2H)7.51-7.59(m,2H)7.74(d,J=2.21Hz,1H)7.86-7.98(m,3H)10.03(s,1H)11.00(dd,J=5.88,1.84Hz,1H)11.13(d,J=1.84Hz,1H)。
实施例34.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-碘代苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-碘苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
向10mL圆底烧瓶中加入在1,2-二甲氧基乙烷(2mL)中的实施例33的D部分的产物(59mg，0.100mmol)、亚硝酸叔丁基酯(0.012mL，0.100mmol)、碘化铜(I)(19.02mg，0.100mmol)、碘化钠(14.97mg，0.100mmol)和碘(12.67mg，0.050mmol)。将该混合物在60℃下加热2小时。用乙酸乙酯和10%硫代硫酸钠分配反应混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(5%至20%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-碘代苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例3的B部分一样的方法，使A部分的产物(30mg，0.043mmol)反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.61(s,9H)3.07(s,3H)7.39(m,3H)7.69(m,3H)7.80(s,1H)7.88(d,J=8.82Hz,1H)7.93(d,J=8.82Hz,1H)10.00(s,1H)11.22(s,1H)11.27(s,1H)。
实施例35.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-乙烯基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
A部分.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-乙烯基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
向5mL微波管中加入在二甲亚砜(3mL)中的实施例34的A部分的产物(210mg，0.3mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(0.175mL，0.600mmol)、磷酸钾(134mg，0.63mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(8.77mg，0.030mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(13.74mg，0.015mmol)。将该混合物用氮气吹扫5分钟，并在100℃下微波加热1小时。用乙酸乙酯和0.1MHCl分配反应混合物。用饱和NaHCO3、盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，并用3-巯丙基功能化的硅胶处理滤液，过滤，真空浓缩，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(10%至20%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-乙烯基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例3的B部分一样的方法，使A部分的产物(30mg，0.050mmol)反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.43(s,9H)3.05(s,3H)4.63(dd,J=17.65,2.21Hz,1H)5.12(dd,J=11.21,2.02Hz,1H)7.16(dd,J=17.83,11.21Hz,1H)7.37(m,3H)7.60(d,J=1.84Hz,1H)7.67(d,J=1.84Hz,1H)7.74(m,2H)7.78(d,J=8.82Hz,1H)7.87(d,J=9.19Hz,1H)9.95(s,1H)11.15(s,1H)11.23(s,1H)。
实施例36.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-乙基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
A部分.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-乙基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
向100mL圆底烧瓶中加入实施例35的A部分的产物(132mg，0.219mmol)、10%钯/碳(20mg，0.019mmol)和甲醇(10mL)。将该混合物氢化24小时，过滤，真空浓缩，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(10%至20%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-乙基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
用和实施例3的B部分一样的方法，使A部分的产物(92mg，0.152mmol)反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm0.69(t,J=7.17Hz,3H)1.46(s,9H)2.96(q,J=7.17Hz,2H)3.07(s,3H)7.19(d,J=1.84Hz,1H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.46(dd,J=8.46,1.84Hz,1H)7.54(d,J=1.84Hz,1H)7.65(s,1H)7.73(d,J=1.84Hz,1H)7.81(s,1H)7.89(d,J=8.82Hz,1H)7.93(d,J=9.19Hz,1H)9.98(s,1H)11.10(s,1H)11.19(s,1H)。
实施例37.N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(全氟乙基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.N-(6-(2-甲氧基-5-硝基-3-(全氟乙基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，在50℃下，使1-溴-2-甲氧基-5-硝基-(3-全氟代乙基)苯(0.25g，0.630mmol)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(0.219g，0.630mmol)反应16小时，得到粗品，将其在Isco12g硅胶柱上纯化，用3:1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(5-氨基-2-甲氧基-3-(全氟乙基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
将A部分的产物(0.27g，0.551mmol)、铁(0.154g，2.75mmol)和氯化铵(0.044g，0.826mmol)的混合物在四氢呋喃、乙醇和水3:3:1的溶剂混合物(15mL)中、在95-100℃下加热2小时。通过硅藻土塞过滤反应混合物，并用四氢呋喃反复地冲洗。真空浓缩滤液，并将残余物溶于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，其不用纯化就可以使用。
C部分.N-(6-(5-碘代-2-甲氧基-3-(全氟乙基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例34的A部分一样的方法，使B部分的产物(0.25g，0.543mmol)反应3小时，得到物质，将其在Isco40g硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯/己烷(5%至30%)洗脱，得到标题化合物。
D部分.N-(6-(5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(全氟代乙基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，在50℃下，使C部分的产物(0.13g，0.228mmol)和实施例28的B部分的产物(0.064g，0.239mmol)反应16小时，得到粗品，将其在Isco40g硅胶柱上纯化，用15%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
E部分.N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(全氟乙基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的D部分一样的方法，使D部分的产物(0.10g，0.150mmol)反应，得到粗品，将其在Isco4g硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色油，将其在95:5二氯甲烷/甲醇中研磨，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm3.09(s,3H)3.28(s,3H)7.43(dd,J=8.82,1.84Hz,1H)7.67-7.77(m,2H)7.85-8.03(m,5H)8.10(s,1H)10.10(s,1H)11.28(s,1H)11.36(s,1H)。
实施例38.N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.2-碘代-4-硝基苯酚的制备
将2-碘苯酚(5.94g，27.0mmole)溶于乙腈(54mL)中，并在冰浴中冷却。逐滴加入1:1v/v的冰醋酸/70%硝酸的溶液，并将溶液在冰浴中搅拌30分钟。将反应混合物倒在500g冰水上，并用二氯甲烷提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，剩余残余物，将其用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(5%至50%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.2-溴-6-碘代-4-硝基苯酚的制备
将A部分的产物(3.54g，13.36mmole)溶于乙腈(60mL)中，并用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(2.1g，7.35mmole)处理，在室温下搅拌15小时。将得到的反应混合物真空浓缩，得到残余物，将其溶于二氯甲烷中，用水、10%NaS2O3溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，剩余固体，将其用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(5%至50%)洗脱，得到标题化合物。
C部分.1-溴-3-碘代-2-甲氧基-5-硝基苯的制备
用和实施例1的A部分一样的方法，使B部分的产物(1.92g，5.58mmole)反应20小时，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(0%至50%)洗脱，得到标题化合物。
D部分.N-(6-(3-溴-2-甲氧基-5-硝基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使C部分的产物(1.26g，3.52mmole)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(1.22g，3.52mmole)反应96小时，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(0%至5%)洗脱，得到标题化合物。
E部分.N-(6-(3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
将D部分的产物(0.1g，0.226mmole)、呋喃-3-基硼酸(32mg，0.282mmole)、2M碳酸钠(0.52mL)和四(三苯基膦)钯(0)(13mg，0.011mmol)混合，并溶于用N2吹扫的1,2-二甲氧基乙烷(2.3mL)中，在80℃下加热18小时。用50mL乙酸乙酯稀释反应混合物，用10%HCl、10%NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。
F部分.N-(6-(5-氨基-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例37的B部分一样的方法，使E部分的产物(0.101g，0.230mmol)在80℃下反应1小时，得到粗品，将其在水和二氯甲烷之间分配，并用二氯甲烷提取水相，将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，提供标题化合物，分离后用于下一步。
G部分.N-(6-(3-(呋喃-3-基)-5-碘代-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例34的A部分一样的方法，使F部分的产物(0.10g，0.247mmol)反应1小时，得到粗品残余物，将其用硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/己烷洗脱，得到5-碘代和5-protio化合物的混合物，分离，适合用于下一步。
H部分.N-(6-(5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使G部分的产物混合物(0.039g)和实施例28的B部分的产物(0.021g，0.077mmol)反应18小时，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/己烷洗脱，得到标题化合物。
I部分.N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的D部分一样的方法，使H部分的产物(0.027g，0.044mmol)反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm3.09(s,3H)3.25(s,3H)7.07(d,J=1.47Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.57(d,J=2.21Hz,1H)7.69-7.89(m,5H)7.93(d,J=8.82Hz,1H)7.98(d,J=8.82Hz,1H)8.08(s,1H)8.21(s,1H)10.02(s,1H)11.23(d,J=5.88Hz,1H)11.28(s,1H)。
实施例39.N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.N-(6-(5-氨基-3-溴-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例38的F部分一样的方法，使实施例38的D部分的产物(0.10g，0.222mmol)反应，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(3-溴-5-碘代-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺酰胺的制备
用和实施例38的G部分一样的方法，使A部分的产物(0.094g，0.222mmol)反应，得到标题化合物，其被未确定数量的相应的脱碘化合物污染。
C部分.N-(6-(3-溴-5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例38的H部分一样的方法，使B部分的产物(0.051g，0.048mmol-假定50%碘类似物)反应，得到标题化合物。
D部分.N-(6-(5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
在微波管中，在室温下，将C部分的产物(0.0281g，0.045mmol)以在1,2-二甲氧基乙烷(1mL)中的溶液形式与噻吩-2-基硼酸(8.01mg，0.063mmol)、碳酸钠、(0.022g，0.206mmol)、1,1'-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(2.37mg，0.0036mmol)和水(100μl)混合。将试管密封，用氮气吹扫5分钟，然后除去所有的气体管线，并将容器在油浴中、在55℃下加热18小时。在乙酸乙酯和盐水之间分配该试管的内含物。用乙酸乙酯提取水相，合并有机物，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
E部分.N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的步骤D一样的方法，使D部分的产物(18.8mg，0.030mmol)反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm3.08(s,3H)3.25(s,3H)7.17(dd,J=5.15,3.68Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.56-7.82(m,4H)7.85-8.05(m,4H)8.10(s,1H)9.90-10.20(m,1H)11.30(s,1H)。
实施例40.N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(呋喃-2-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.N-(6-(5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-3-(呋喃-2-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的C部分一样的方法，在55℃下，使实施例39的C部分的产物(0.0568g，0.090mmol)和呋喃-2-基硼酸(0.016g，0.142mmol)反应18小时，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物。
B部分.N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(呋喃-2-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的D部分一样的方法，使A部分的产物(0.049g，0.080mmol)反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm3.09(s,3H)3.30(s,3H)6.66(dd,J=3.31,1.84Hz,1H)7.04(d,J=3.31Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.53(d,J=2.21Hz,1H)7.68-7.88(m,4H)7.91-8.03(m,3H)8.11(s,1H)10.03(s,1H)11.17-11.25(m,1H)11.30(s,1H)。
实施例41.N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.N-(6-(5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的C部分一样的方法，使实施例39的C部分的产物(0.050g，0.080mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.0276mg，0.133mmol)反应，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的D部分一样的方法，使A部分的产物(0.045g，0.072mmol)反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm3.08(s,3H)3.23(s,3H)3.91(s,3H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.50(d,J=2.21Hz,1H)7.69-7.85(m,4H)7.89-8.02(m,3H)8.07(s,1H)8.20(s,1H)9.91-10.14(m,1H)11.13-11.23(m,1H)11.27(s,1H)。
实施例42.N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.N-(6-(5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的C部分一样的方法，使实施例39的C部分的产物(0.035g，0.055mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(15.72mg，0.072mmol)反应，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的D部分一样的方法，使A部分的产物(10mg，0.016mmol)反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm2.38(s,3H)3.08(s,3H)3.29(s,3H)6.27(d,J=2.21Hz,1H)6.92(d,J=2.94Hz,1H)7.42(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.47(d,J=2.21Hz,1H)7.71-7.81(m,3H)7.88-8.02(m,3H)8.10(s,1H)9.89-10.19(m,1H)11.12-11.23(m,1H)11.29(s,1H)。
实施例43.N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-3-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.3-溴-5-碘代-4-甲氧基苯胺的制备
用和实施例37的B部分一样的方法，在回流条件下，使实施例38的C部分的产物(0.36g，1.01mmol)反应90分钟，得到标题化合物。
B部分.(E)-1-((3-溴-5-碘代-4-甲氧基苯基)二氮烯基)吡咯烷的制备
将A部分的产物(0.32g，1mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在冰浴中冷却至0℃，加入浓HCl(0.15mL)。将得到的澄清黄色溶液用NaNO2(93mg，1.35mmol)(在0.3mL水中)逐滴处理，并使得到的浓溶液变清，然后在冷却条件下，用15分钟时间搅拌使其再次不透明。向该混合物中加入吡咯烷(0.7mL，8.3mmole)，并将该混合物在冰浴中搅拌15分钟。用100mL乙酸乙酯处理该混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，剩余残余物，将其在Isco12g硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯/己烷(5%至50%)洗脱，得到标题化合物。
C部分.(E)-N-(6-(3-溴-2-甲氧基-5-(吡咯烷-1-基二氮烯基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使B部分的产物(0.107g，0.26mmol)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(91mg，0.26mmol)反应17小时，得到标题化合物。
D部分.N-(6-(3-溴-5-碘代-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺酰胺的制备
将C部分的产物(0.1g，0.199mmol)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)中，加入I2(50mg，0.199mmol)，并将得到的反应混合物在密封管中、在80℃加热4小时。用50mL二氯甲烷稀释该反应混合物，用30%Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，剩余残余物，将其在Isco12g硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯/己烷(5%至80%)洗脱，得到标题化合物。
E部分.N-(6-(3-溴-5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使D部分的产物(23mg，0.043mmole)和2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基硼酸(14mg，0.052mmol)反应18小时，得到标题化合物。
F部分.N-(6-(5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-3-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的C部分一样的方法，在40℃下，使E部分的产物(25mg，0.04mmole)和噻吩-3-基硼酸(6.1mg，0.048mmole)反应1小时，然后在50℃下加热1小时，得到残余物，将其在Isco4g硅胶柱上纯化，用甲醇/二氯甲烷(1%至3%)洗脱，得到标题化合物。
G部分.N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-3-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例3的B部分一样的方法，使F部分的产物(12mg，0.019mmol)反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm3.07(s,3H)3.20(s,3H)7.41(dd,J=8.82,2.21Hz,2H)7.51-7.70(m,4H)7.72-7.81(m,2H)7.83-8.03(m,4H)8.07(s,1H)10.02(s,1H)11.28(s,1H)。
实施例44.N-((6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备
A部分.(E)-1-((3-溴-4-甲氧基-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)二氮烯基)吡咯烷的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使1-((3-溴-5-碘代-4-甲氧基苯基)二氮烯基)吡咯烷(0.15g，0.366mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.076g，0.366mmol)反应18小时，得到粗品，将其在Isco12g硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯/己烷(0%至25%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.2-(3-溴-5-碘代-2-甲氧基苯基)-5-甲基呋喃的制备
用和实施例43的D部分一样的方法，使用乙腈作为溶剂，在100℃下加热，使A部分的产物(0.10g，0.275mmol)反应2小时，得到粗品，将其在Isco12g硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯/己烷(0%至10%)洗脱，得到标题化合物。
C部分.5-(3-溴-4-甲氧基-5-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)-2,4-二-叔丁氧基嘧啶的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使B部分的产物(0.045g，0.114mmol)和实施例28的B部分的产物(0.032g，0.12mmol)反应18小时，得到粗品，将其在Isco4g硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯/己烷(10%至20%)洗脱，得到标题化合物。
D部分.N-((6-(5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备
用和实施例1的C部分一样的方法，使C部分的产物(0.035g，0.072mmol)和N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺(0.028g，0.079mmol)反应2.5小时，得到粗品，将其在Isco4g硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯/己烷(0%至20%)洗脱，得到标题化合物。
E部分.N-((6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备
用和实施例3的B部分一样的方法，使D部分的产物(0.015g，0.024mmol)反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm2.38(s,3H)2.96(s,3H)3.29(s,3H)3.47(s,2H)4.19(d,J=4.78Hz,2H)6.26(d,J=2.94Hz,1H)6.56(s,1H)6.90(d,J=3.31Hz,1H)7.38(d,J=2.21Hz,1H)7.50(t,J=6.07Hz,1H)7.58(d,J=1.10Hz,2H)7.74(d,J=9.56Hz,2H)7.86(d,J=2.21Hz,1H)11.16(s,1H)11.27(s,1H)。
实施例45.(E)-N'-((3'-叔丁基-5'-(2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基))-2'-甲氧基联苯-4-基)亚甲基)甲磺酰基肼的制备
A部分.3-溴-5-叔丁基4-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁基酯的制备
向含有N-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)乙酰胺(2.2g，7.33mmol)的烧瓶中加入6NHCl(24.4mL，147mmol)，并将溶液回流加热2小时。将该冷却溶液小心地用饱和NaHCO3溶液碱化，用乙酸乙酯提取，合并有机提取物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到残余物，将其溶于四氢呋喃(36.6mL)中，加入二碳酸二叔丁基酯(1.87mL，8.1mmol)，回流3小时，冷却，真空除去溶剂，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
B部分.2-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)异噻唑烷1,1-二氧化物的制备
向A部分的产物(442mg，1.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，在室温下继续搅拌1小时，真空除去溶剂，并将粗品溶于1:1乙酸乙酯/饱和NaHCO3中。分离各相，并将水相用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤有机提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。加入苯(2.5mL)，而后加入吡啶(0.37mL，4.6mmol)和3-氯丙烷-1-磺酰氯(0.15mL，1.2mmol)，并在室温下继续搅拌6小时。真空除去溶剂，并将粗品残余物放置在真空条件下1小时，加入2MNaOH(3.0mL，6mmol)，在45℃下加热该溶液18小时。用水稀释该冷却溶液，用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤有机提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用25%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
C部分.3'-叔丁基-5'-(2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基))-2'-甲氧基联苯-4-甲醛的制备
向含有乙醇(1mL)和甲苯(1mL)的微波管中加入B部分的产物(65mg，0.18mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(35mg，0.23mmol)和1MNa2CO3(0.18mL，0.18mmol)，并将该溶液用N2脱气15分钟。加入1,1'-二(联苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(7.3mg，9mmol)，并将该溶液再脱气5分钟，将试管密封，并在微波中、在100℃下加热30分钟，冷却，用1:1乙酸乙酯/水稀释，通过硅藻土过滤。分离各相，并将水相用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤有机提取物，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物。
D部分.(E)-N'-((3'-叔丁基-5'-(2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基))-2'-甲氧基联苯-4-基)亚甲基)甲磺酰基肼的制备
向C部分的产物(45mg，0.12mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中加入甲磺酰基肼(13mg，0.12mmol)，同时快速搅拌。在35℃下搅拌1小时之后，真空除去溶剂，并将粗品悬浮在二***中，过滤，过滤收集得到的固体，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.39(s,9H)2.31-2.45(m,2H),3.09(s,3H),3.21(s,3H),3.48(t,J=7.54Hz,2H),3.76(t,J=6.43Hz,2H),7.02(d,J=2.57Hz,1H),7.18(d,J=2.94Hz,1H),7.58(d,J=8.46Hz,2H),7.77(d,J=8.46Hz,2H),8.05(s,1H),11.11(s,1H)。
实施例46.N-(6-(3-叔丁基-5-(2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基))-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
N-(6-(3-叔丁基-5-(2-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基))-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺
用和实施例43的C部分一样的方法，使实施例45的B部分的产物(52mg，0.14mmol)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(64.8mg，0.19mmol)反应，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(20%至30%)洗脱，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.41(s,9H),2.30-2.45(m,2H),3.08(s,3H),3.18(s,3H),3.49(t,J=7.54Hz,2H),3.77(t,J=6.62Hz,2H),7.15(dd,J=29.78,2.57Hz,2H),7.42(dd,J=8.64,2.02Hz,1H),7.61-7.76(m,2H),7.86-8.04(m,3H),10.03(s,1H)。
实施例47.N-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)乙酰胺的制备
N-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(6-(甲基磺酰氨基)萘-2-基)苯基)乙酰胺
用和实施例43的C部分一样的方法，在90℃下，在油浴中加热，使N-(3-溴-5-叔丁基-4-甲氧基苯基)乙酰胺(24mg，0.08mmol)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(64mg，0.18mmol)反应18小时，得到粗品，将其在Isco4g硅胶柱上纯化，用5%甲醇/氯仿洗脱，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm1.39(s,9H),2.02(s,3H),3.06(s,3H),3.16(s,3H),7.34-7.76(m,5H),7.84-8.00(m,3H),9.91(s,1H)。
实施例48.5-(3-溴-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
A部分.4-碘代-2-(三氟甲基)苯酚的制备
将2-三氟甲基苯酚(10g，61.7mmol)的甲醇(125mL)溶液在室温下用氢氧化钠(13.87g，93mmol)处理，搅拌，直到均匀为止。将该混合物在冰浴中冷却，分批加入碘化钠(2.96g，74mmol)，而后逐滴加入10%次氯酸钠(84mL，136mmol)，将这些试剂分为3份，并用30分钟将它们顺序加入。然后通过逐滴加入浓盐酸将该溶液调节至pH1，并倒入盐水中。将产物提取到乙酸乙酯中，真空浓缩，用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(0%至5%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.2-溴-4-碘代-6-(三氟甲基)苯酚的制备
在室温下，将A部分的产物(15.9g，55.2mmol)的氯仿(230mL)溶液用溴乙内酰脲(8.68g，30.4mmol)处理，并搅拌1.5小时。用水洗涤该反应溶液，真空浓缩，用硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷/己烷(50%至100%)洗脱，得到标题化合物。
C部分.1-溴-5-碘代-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯的制备
用和实施例1的A部分一样的方法，使B部分的产物(12.12g，33.0mmol)在60℃下反应7小时，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(0%至2%)洗脱，得到标题化合物。
D部分.5-(3-溴-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-2,4-二-叔丁氧基嘧啶的制备
用和实施例1的B部分一样的方法，使C部分的产物(0.40g，1.05mmol)和实施例28的B部分的产物(0.338g，1.26mmol)反应，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(2%至5%)洗脱，得到标题化合物。
E部分.5-(3-溴-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
将D部分的产物(0.027g，0.058mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液在室温下用4MHCl/二烷(1mL)处理2小时。过滤沉淀，干燥，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm3.88(s,3H)7.91(s,1H)7.93(d,J=2.21Hz,1H)8.17(d,J=2.21Hz,1H)11.37(s,2H)。
实施例49.N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
A部分.N-(6-(5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
在试管中，将实施例48的D部分的产物(0.075g，0.16mmol)的甲苯(1mL)和乙醇(1mL)溶液用N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基)甲磺酰胺(0.060g，0.17mmol)、1M碳酸钠溶液(0.24mL，0.24mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0055g，0.0047mmol)处理，然后向该溶液中鼓入15分钟的氮气，而后密封试管，并加热到90℃，保持2小时。将该溶液冷却，倒入0.25MHCl溶液中，提取到乙酸乙酯中，真空浓缩，用硅胶快速色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(0%至2%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺的制备
用和实施例2的C部分一样的方法，使A部分的产物(0.62g，0.20mmol)的溶液反应1小时，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm3.09(s,3H)3.32(s,3H)7.43(dd,J=8.82,2.21Hz,1H)7.74-7.78(m,2H)7.91-8.02(m,5H)8.13(s,1H)10.07(s,1H)11.31(dd,J=6.25,1.10Hz,1H)11.36(d,J=1.47Hz,1H)。
实施例50.(E)-N-(4-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺的制备
A部分.(E)-N-(4-(5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺的制备
用和实施例49的A部分一样的方法，使实施例48的D部分的产物(0.075g，0.16mmol)的溶液和(E)-4-(甲基磺酰氨基)苯乙烯基硼酸(0.042g，0.17mmol)反应，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(0%至2%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.(E)-N-(4-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺的制备
用和实施例2的C部分一样的方法，使A部分的产物(0.64g，0.11mmol)的溶液反应1小时，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm3.03(s,3H)3.81(s,3H)7.21-7.43(m,4H)7.65(d,J=8.46Hz,2H)7.81(d,J=2.21Hz,1H)7.89(d,J=5.88Hz,1H)8.13(d,J=1.84Hz,1H)9.90(s,1H)11.33(d,J=5.88Hz,1H)11.36(d,J=1.10Hz,1H)。
实施例51.N-((6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备
A部分.N-((6-(5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)甲磺酰胺的制备
用和实施例49的A部分一样的方法，在85℃，使实施例48的D部分的产物(0.095g，0.199mmol)的溶液和N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲磺酰胺(0.113g，0.22mmol)反应，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(0%至20%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.N-((6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备
用和实施例2的C部分一样的方法，使A部分的产物(0.97g，0.12mmol)的溶液反应1小时，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δppm2.95(s,3H)3.32(s,3H)4.45(d,J=5.88Hz,2H)7.64(t,J=6.07Hz,1H)7.70(dd,J=8.46,1.47Hz,1H)7.73(s,1H)7.89(d,J=2.21Hz,1H)7.93(dd,J=4.04,1.84Hz,2H)8.05(d,J=8.46Hz,1H)8.26(d,J=1.47Hz,1H)11.32(d,J=5.88Hz,1H)11.36(s,1H)。
实施例52.N-((6-(2-甲氧基-5-(1-(甲基磺酰基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备
A部分.N-((6-(5-(2,4-二-叔丁氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备
用和实施例49的A部分一样的方法，在60℃，使实施例48的D部分的产物(0.080g，0.17mmol)和N-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺(0.0685g，0182mmol)的溶液反应3小时，得到粗品，将其用硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(0%至20%)洗脱，得到标题化合物。
B部分.5-(3-(3-(氨甲基)-1H-茚-6-基)-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐的制备
在室温下，将A部分的产物(0.052g，0.08mmol)在二烷(4mL)中用4MHCl/二烷(3mL)处理4小时，真空浓缩，得到标题化合物，其立刻使用于下一步中。
C部分.N-((6-(2-甲氧基-5-(1-(甲基磺酰基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺的制备
向在冰浴中冷却的B部分的产物(0.037g，0.079mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.055mL，0.32mmol)，而后加入甲磺酰氯(0.0068mL，0.087mmol)。除去冰浴，并将溶液在室温下搅拌2小时，没有看到反应。再加入0.005μL甲磺酰氯，并将溶液再搅拌1小时。将该溶液倒入1MHCl中，提取到乙酸乙酯中，真空浓缩，并将粗品用硅胶快速色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(0%至5%)洗脱，得到标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d 6)δ2.96(s,3H)3.35(s,3H)3.49(d,J=1.10Hz,2H)3.74(s,3H)4.19(d,J=4.78Hz,2H)6.59(s,1H)7.50(t,J=6.07Hz,1H)7.54-7.59(m,1H)7.61-7.67(m,1H)7.72(s,1H)7.79(s,2H)8.01(s,1H)12.17(s,1H)。
HCV聚合酶抑制检验
在室温下，用20mMTris-Cl(pH7.4)、2mMMnCl2、1mM二硫苏糖醇、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、60至125μMGTP和20至50nM?21NS5B(HCV菌株1B(BK，Genbank登录号M58335，或H77，Genbank登录号AF011751)培养两倍系列稀释(分级抑制试验)或更窄范围稀释(覆盖抑制剂的IC50值)(强结合试验)的抑制剂15分钟。通过加入20μMCTP、20μMATP、1μM3H-UTP(10mCi/μmol)、5nM模板RNA和0.1U/μlRNase抑制剂(RNasin，Promega)来起始该反应，并在室温下进行2至4小时。反应体积是50μL。通过加入1体积的4mM精胺(在10mMTris-Cl中，pH8.0)、1mMEDTA来终止该反应。在室温下培养至少15分钟之后，通过GF/B过滤器(Millipore)过滤，将沉淀的RNA收集在96孔板中。每次用200μL2mM精胺、10mMTris-Cl(pH8.0)、1mMEDTA洗涤过滤板三次，用乙醇洗涤2次。空气干燥之后，将30μLMicroscint20闪烁混合物(Packard)加入到每个孔中，并通过闪烁计数测定保持的cpm。通过两个变量的非线性回归方程式计算IC50值，使用非抑制的对照和完全抑制的对照样品，测定曲线的最小和最大值。对在分级抑制试验中显示出IC50值小于0.005μM的那些化合物进行紧密结合试验，以便更确切地测定IC50值。将保持的cpm对抑制剂浓度进行制图，并与使用非线性回归的方程式1(ref.1)拟合，获得IC50值∶
保持的cpm=A[sqrt{(IC50+It-Et)^2+4*IC50*Et}-(IC50+It-Et)](eqn1)
其中A=Vmax[S]/2(Km+[S])；It=总抑制剂浓度，Et=酶的总活性浓度。
Ref.Morrison,J.F.和S.R.Stone.1985.Approachestothestudyandanalysisoftheinhibitionofenzymesbyslow-andtight-bindinginhibitors.CommentsMol.Cell.Biophys.2:347-368。
所使用的模板RNA的序列是∶5'-GGGCGAAUUGGGCCCUCUAGAUGCAUGCUCGAGCGGCCGCCAGUGUGAUGGAUAUCUGCAGAAUUCGCCCUUGGUGGCUCCAUCUUAGCCCUAGUCACGGCUAGCUGUGAAAGGUCCGUGAGCCGCUUGACUGCAGAGAGUGCUGAUACUGGCCUCUCUGCAGAUCAAGUC-3'。
当利用上述方法试验时，本发明的化合物抑制HCV聚合酶1A和/或1B。下表中的符号说明如下∶A--IC50≤0.01uM；B--0.1uM≥IC50>0.01uM；C--1uM≥IC50>0.1uM；andD--IC50>1uM；ND-没有测定。
IC 50 值表
化合物 1a 1b 化合物 1a 1b
1 C C 2 A A
3 A A 4 A B
5 D D 6 A B
7 A B 8 C C
9 A B 10 C D
11 D D 12 B B
13 C C 14 A B
15 A B 16 B B
17 D D 18 D D
19 D D 20 D D
21 C D 22 C C
23 C D 24 D D
25 C C 26 B B
27 B B 28 A B
29 B B 30 B B
31 D D 32 D D
33 A B 34 A B
35 A A 36 B B
37 A B 38 A B
39 A A 40 A A
41 C C 42 A B
43 A A 44 B B
45 C C 46 B B
47 C D 48 D D
49 A B 50 B B
51 A B 52 B B
HCV聚合酶复制子试验
在细胞培养物中，两种稳定的次基因组的复制子细胞系用于化合物特征化∶一种衍生自基因型1a-H77，一种衍生自基因型1b-Con1(从Apath，LLC，St.Louis，MO获得)。所有的复制子构成是双顺反子次基因组的复制子，与Science285:110-3(1999)所描述的那些复制子相似。基因型1a复制子构成含有NS3-NS5B编码区，其衍生自HCV(1a-H77)的H77菌株(J.Virol.77:3181-90(2003))。该复制子还具有荧光虫荧光素酶指示剂和新霉素磷酸转移酶(Neo)可选择的标记。这两个编码区(通过FMDV2a蛋白酶分离)包括双顺反子复制子构成的第一个顺反子，含有NS3-NS5B编码区(加入自适应突变E1202G、K1691R、K2040R和S2204I)的第二个顺反子。1b-Con1复制子构成与1a-H77复制子相同，只不过NS3-NS5B编码区源自于1b-Con1菌株，并且自适应突变是E1202G、T1280I和S2204I。将复制子细胞系保持在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中，其中含有10%(v/v)胎牛血清(FBS)、100IU/mL青霉素、100mg/mL链霉素(Invitrogen)和200mg/mLG418(Invitrogen)。
通过测定荧光素酶指示基因的活性，测定化合物对HCV复制的抑制效果。简要地说，在100μL含有5%FBS的DMEM中，将含有复制子的细胞播种到96孔平皿中，密度为每个孔5000个细胞。16-24小时以后，将化合物以8半对数（eighthalf-log）稀释度在二甲亚砜(DMSO)中系列稀释，产生200×储备液。然后将该稀释系列在含有5%FBS的培养基中进一步稀释100倍。将含有抑制剂的培养基加入到过夜细胞培养平皿中，平皿中已经含有100μL的DMEM(含有5%FBS)。在测定抑制活性的试验中(在人血浆的存在下)，用含有40%人血浆和5%FBS的DMEM替代过夜细胞培养物平皿中的培养基。将细胞在组织培养箱中培养三天，然后溶解，进行RNA提取。对于荧光素酶试验，将30μL被动溶解缓冲液(Promega)加入到每个孔中，而后将平皿培养15分钟，同时摇动，以便溶解细胞。将莹光素溶液(50至100μL，Promega)加入到每个孔中，用VictorII光度计(Perkin-Elmer)测定荧光素酶活性。计算每个化合物浓度的HCVRNA复制的百分比抑制，并使用与4参数逻辑斯谛方程拟合的非线性回归曲线和GraphPadPrism4软件来计算EC50值。
当利用上述方法试验时，本发明的化合物抑制HCV聚合酶1A和/或1B。下表中的符号说明如下∶A--EC50≤0.01μM；B--0.1μM≥EC50>0.01μM；C–1μM≥EC50>0.1μM；和D--EC50>1μM；ND-没有测定。
EC 50 值表
化合物 1a 1b 化合物 1a 1b
1 ND ND 2 B A
3 A A 4 A A
5 D D 6 C A
7 B A 8 C B
9 A A 10 C D
11 ND D 12 C C
13 D D 14 C B
15 C B 16 C C
17 ND ND 18 ND ND
19 ND ND 20 ND ND
21 C C 22 C C
23 D D 24 ND ND
25 D D 26 B A
27 C B 28 A A
29 C B 30 C B
31 ND ND 32 ND ND
33 C B 34 C B
35 B A 36 C C
37 C B 38 C B
39 B A 40 C B
41 D D 42 B A
43 C B 44 C B
45 D C 46 C B
47 D C 48 D D
49 B A 50 C B
51 C B 52 C A
***********。
将上面引用的所有参考文献(专利和非专利参考文献)结合到本专利申请中作为参考。对那些参考文献的评述只是对其作者的主张的综述。不承认任何参考文献(或任何参考文献的一部分)是相关的现有技术(或是现有技术)。申请人保留对所引用的参考文献的精确性和相关性提出异议的权利。

Claims (23)

1.化合物或其盐，其中∶
该化合物的结构与式(I)一致∶
(I);
R1是∶
选自单碳-碳键和双碳-碳键；
R5和R6独立地选自氢，甲基和氮保护基；
R7选自氢和甲基；
R2选自卤代基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氨基，C3-C6碳环基和5-6-元杂环基，其中∶
(a)氨基任选被下列取代∶
(1)一或两个独立地选自下列的取代基：C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基和C1-C6烷基磺酰基，或
(2)与氨基氮一起形成单环杂环基的两个取代基，和
(b)C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选被一个或多个取代基卤代基取代，和
(c)碳环基和杂环基任选被至多三个C1-C6烷基取代基取代；
R3选自氢，羟基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C1-C6烷氧基，氨基，和卤代基；
关于L和R4∶
L是键，并且R4选自：选自萘基，二氢萘基，四氢萘基，六氢萘基，八氢萘基，十氢萘基，茚基，二氢茚基，六氢茚基，八氢茚基，并环戊二烯基，八氢并环戊二烯基和六氢并环戊二烯基的稠合的2-环碳环基和选自中氮茚基，喹嗪基，嘌呤基，萘啶基，喋啶基，吲哚基，异吲哚基，假吲哚基，异吲唑基，酞嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并二嗪基，苯并吡喃基，苯并硫代吡喃基，苯并硫代呋喃基，苯并唑基，2,1-苯并异噁唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并二烷基，苯并二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并咪唑基，苯并***基，苯并嗪基和四氢异喹啉基的稠合的2-环杂环基，其中每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：RE，RF，和RJ；或
L是C(RA)=C(RB)，并且R4选自C5-C6-碳环基和5-6元杂环基，其中每个这种取代基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：RJ；
RA和RB是氢；
每个RE独立地选自羟基和氧代，其中∶
每个RF是任选被一个或多个氨基取代的C1-C6烷基，其中氨基任选被一或两个C1-C6烷基磺酰基取代，其中烷基磺酰氨基的氨基部分任选被C1-C6烷基取代；
每个RJ是C1-C6烷基磺酰氨基。
2.权利要求1的化合物或盐，其中R5选自氢和甲基。
3.权利要求1-2的任一项的化合物或盐，其中R6选自氢和甲基。
4.权利要求1-3的任一项的化合物或盐，其中R7是氢。
5.权利要求1-4的任一项的化合物或盐，其中R2选自C1-C4-烷基，C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基，其中∶
(a)C1-C4-烷基任选被至多三个卤代基取代，和
(b)C3-C6-碳环基和5-6-元杂环基任选被一或两个C1-C6烷基取代基取代。
6.权利要求1-4的任一项的化合物或盐，其中R2选自卤代基，C1-C4烷基和C1-C6烷氧基。
7.权利要求1-4的任一项的化合物或盐，其中R2选自叔丁基，全氟乙基，三氟甲基和任选被甲基取代的5-6-元杂环基。
8.权利要求1-5的任一项的化合物或盐，其中R2选自呋喃基，吡唑基和噻吩基，其中每个这种取代基任选被甲基取代。
9.权利要求1-8的任一项的化合物或盐，其中R3选自氢，羟基，C2-C6-烯基，C1-C3-烷基，C1-C6烷氧基，氨基和卤代基。
10.权利要求1-8的任一项的化合物或盐，其中R3选自氢，羟基和甲氧基。
11.权利要求1-10的任一项的化合物或盐，其中L是键。
12.权利要求1-10的任一项的化合物或盐，其中∶
L是键；和
R4选自：选自中氮茚基，喹嗪基，嘌呤基，萘啶基，喋啶基，吲哚基，异吲哚基，假吲哚基，异吲唑基，酞嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并二嗪基，苯并吡喃基，苯并硫代吡喃基，苯并硫代呋喃基，苯并唑基，2,1-苯并异噁唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并二烷基，苯并二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并咪唑基，苯并***基，苯并嗪基和四氢异喹啉基的稠合的2-环杂环基和选自萘基，二氢萘基，四氢萘基，六氢萘基，八氢萘基，十氢萘基，茚基，二氢茚基，六氢茚基，八氢茚基，并环戊二烯基，八氢并环戊二烯基和六氢并环戊二烯基的稠合的2-环碳环基，其中每个这种取代基被一个、两个或三个独立地选自下列的取代基取代：RE、RF和RJ。
13.权利要求1-10的任一项的化合物或盐，其中∶
L是键；
R4是稠合的2-环碳环基，其选自萘基，二氢萘基，四氢萘基，六氢萘基，八氢萘基，十氢萘基，茚基，二氢茚基，六氢茚基，八氢茚基，并环戊二烯基，八氢并环戊二烯基和六氢并环戊二烯基，其中每个这种取代基被选自RF和RJ的取代基取代；
RF是C1-C6烷基磺酰基氨基C1-C6烷基；和
RJ是C1-C6烷基磺酰氨基。
14.权利要求1-10的任一项的化合物或盐，其中∶
L是键；
R4是稠合的2-环碳环基，其选自萘基、茚基和二氢茚基，其中每个这种取代基被选自RF和RJ的取代基取代；
RF是C1-C6烷基磺酰基氨基C1-C6烷基；和
RJ是C1-C6烷基磺酰氨基。
15.化合物或其盐，其中该化合物选自：
N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)甲磺酰胺；
N-((6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺；
N-((6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺；
N-(6-(3-叔丁基-2-甲氧基-5-(1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺；
N-(6-(3-叔丁基-5-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺；
5-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
5-(3-叔丁基-5-(1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺；
N-(6-(2-氨基-3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺；
N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-碘代苯基)萘-2-基)甲磺酰胺；
N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-乙烯基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺；
N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-乙基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺；
N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(全氟乙基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺；
N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺；
N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺；
N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(呋喃-2-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺；
N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺；
N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺；
N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(噻吩-3-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺；
N-((6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺；
N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺；
N-((6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)苯并[b]噻吩-3-基)甲基)甲磺酰胺；和
N-((6-(2-甲氧基-5-(1-(甲基磺酰基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-茚-3-基)甲基)甲磺酰胺。
16.药物组合物，其包含一或多种权利要求1-15的任一项的化合物和/或可药用盐与任选一或多种其它的治疗剂。
17.权利要求16的药物组合物，其中所述其它的治疗剂包含HCV抑制剂和抗HIV药剂中的至少一种。
18.权利要求1-15的任一项的化合物和/或可药用盐与任选一或多种其它的治疗剂用于制备抑制RNA病毒的复制的药物的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述RNA病毒是HCV。
20.权利要求1-15的任一项的化合物和/或可药用盐与任选一或多种其它的治疗剂用于制备抑制HCVRNA聚合酶的药物的用途。
21.权利要求1-15的任一项的化合物和/或可药用盐与任选一或多种其它的治疗剂用于制备治疗可以通过抑制HCVRNA聚合酶来治疗的疾病的药物的用途。
22.权利要求21的用途，其中所述疾病是丙型肝炎。
23.权利要求21的用途，其中所述其它的治疗剂包含HCV抑制剂和抗HIV药剂中的至少一种。
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