CN102424673B - 孟鲁司特钠中间体及孟鲁司特钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化学合成药物的工艺,特别涉及孟鲁司特钠的合成新工艺,本发明还涉及合成孟鲁司特钠的新颖中间体。该方法起始原料廉价易得,合成路线短,操作简单,可适合产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,尤其涉及一种孟鲁司特钠新的中间体及利用该中间体合成孟鲁司特钠的方法。
背景技术
孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)的化学名称是:[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-[7-氯-2-喹啉]乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸单钠盐,其结构式如下:
孟鲁司特钠是一种白三烯受体拮抗剂,可抑制白三烯的生物合成,在药学上可用作止喘剂、抗过敏剂等。该化合物由加拿大麦克弗罗斯特公司在CN1061407A专利中首次公开,该专利中描述的此化合物的制备方法是将2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羟基)丙基)苯基)丙醇与1-(巯甲基)-环丙烷乙酸酯反应,产物经水解后酸化得到孟鲁司特游离酸。
现有技术中关于孟鲁司特钠的合成,多以化合物2-(2-3(R)-(3-2(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羟基)丙基)苯基)丙醇或2-(2-3(S)-(3-2(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羟基)丙基)苯基)丙醇为原料,此化合物又是在中间体2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯或2-(2-(3-(2-(7-氯2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯的基础上合成的。关于此类中间体的合成,现有技术中报道以下几种途径:
如在J.Org.Chem.Vol.61,No.10,1996,3398-3405中,以7-氯-2-乙烯基喹啉和2-(3-(3-溴甲基苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯为起始原料,通过钯催化偶联得到2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯。
在欧洲专利文献EP480717提供的制备方法F中,是以3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯与碘甲基苯甲酸甲酯反应,然后脱去羧基得到2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯。
在EP480717提供的制备方法k中是以7-氯喹哪叮为原料和间苯二甲醛反应生成3-(2(E)-2-(7-氯喹唑啉基)乙烯基)苯甲醛,与乙烯基溴化镁试剂进行格氏反应,然后与2-溴苯甲酸乙酯反应,得到2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯。
上述中间体的合成方法中有些需要用到贵重的钯金属试剂,加大了生产成本;有些需要多次进行格氏反应,条件复杂苛刻,需要严格控制,副产物较多;同时存在生成的产物不适于长时间的放置的问题,不适于大规模生产。
现有技术中,关于孟鲁司特另一重要中间体2-(2-3-(3-2(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇的合成方法少有报道,该中间体在手性还原剂的作用下,可以选择性的得到所需要的手性母核,故此中间体具有广泛的应用前景。
2010年美国耶鲁大学教授Robert H.Crabtree在Green Chemistry,2010,12,1362-1364报道利用苄二级醇在氢氧化钾或氢氧化钠作用下在苄基伯醇的β位发生良好的烷基化反应,而且该反应不需要剧毒、昂贵的重金属做催化剂,收率良好,该反应式如下:
其中,R1为对位取代的氯原子或对位取代的甲基,R2为对位取代的氯原子或溴原子,或对位取代的甲基。
发明人经过对孟鲁司特合成工艺的努力探索,找到了一种起始原料廉价易得,合成路线短,操作简单,可适合产业化生产的合成工艺。
发明内容
本发明的目的是提供合成孟鲁司特钠的新中间体以及该中间体的制备方法。
本发明另一个目的是提供利用上述中间体制备孟鲁司特钠的新方法。
采用本发明的路线方法,可以经济、方便的合成孟鲁司特钠中间体及孟鲁司特钠。
本发明的目的是通过下列方法实现的:
本发明提供了一种如下式I的合成孟鲁司特钠的新中间体及其制备方法,
其中R1为CH2OH或CHO,优选CH2OH;P为羟基保护基,选自四氢吡喃基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧烷基。
本发明还进一步包括了式I化合物的制备方法,该方法包括如下步骤:
(a).将式IV的苯酞与格式试剂CH3MgX反应,得到式V化合物:
该步反应的反应介质选自C6~C8的芳烃、C2~C6的醚或四氢呋喃,使用的格式试剂CH3MgX中X选自Cl、Br或I,苯酞IV与格式试剂CH3MgX的物质的量的比为1∶2.1~3.0,反应温度为-25℃~25℃。
(b).将式V化合物的伯羟基上保护基团P’,得到如下式VI的化合物:
其中,P’为羟基保护基,选自C1-C4烷酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基,优选乙酰基。
该步反应的反应介质选自C1~C4的卤代烃;使用的碱为有机碱,选自4-二甲胺基吡啶、2.6-二甲胺基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或异丙胺,使用醋酸酐、苯甲酰氯、叔丁基二甲基氯硅烷对伯羟基进行保护,优选醋酸酐,式V化合物与醋酸酐的物质的量比为1∶1.0~3.0,反应温度为-25℃~25℃。
(c).将式VI化合物的叔羟基上保护基团P,得到式VII化合物:
其中,羟基保护基P’的定义如前所述,P为羟基保护基,选自四氢吡喃基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧烷基,优选四氢吡喃基。
该反应中,当羟基保护基P为四氢吡喃基时,反应介质为C1-C4的卤代烃,使用3,4-二氢-2H-吡喃对叔羟基进行保护,式VI化合物与3,4-二氢-2H-吡喃的物质的量的比为1∶1.2~5.0,反应温度为20℃~30℃;当P为C1-C6烷基或C1-C6烷氧烷基时,反应介质为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃,使用C1-C6卤代烷烃、C1-C6烷氧卤代烷烃对叔羟基进行保护。
(d).脱去式VII化合物的伯羟基保护基P’,得到式I的化合物:
其中,R1是CH2OH,羟基保护基P的定义如前所述;
在该步反应中,当P’为C1-C4烷酰基或苯甲酰基时,反应介质为含有碱的C1~C4的醇,所述碱选自碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钠,式VII化合物与碱的物质的量的比为1∶1.2~2.0,反应温度为20℃~30℃;当P’为叔丁基二甲基硅基时,反应介质为四氢呋喃,脱保护试剂选自四丁基氟化铵或2-6摩尔/升的盐酸,优选4摩尔/升的盐酸,式VII化合物与4摩尔/升的盐酸的质量体积比为1∶0.2~2(克/毫升),反应温度为0℃~30℃。
(e).选择性的,将步骤(d)所得式I化合物的伯羟基氧化,得到式I化合物:
其中,R1是CHO,羟基保护基团P的定义如前所述。
本发明还进一步提供了由式I中间体制备如下式III的化合物的方法,其中式III化合物可进一步用于制备孟鲁司特钠,
该方法包括:
(a).将式I的化合物
与式IIa的化合物
或式IIb的化合物
在碱存在下进行反应,得到含有如下式IIc和式IId的混合物:
其中,R1是CH2OH,P为羟基保护基,选自四氢吡喃基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧烷基;该反应的反应介质为C6~C8的芳烃,优选甲苯;使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾,优选氢氧化钾;反应中式I的化合物与式IIa或式IIb化合物的物质的量的比为1∶1.0~1.1,反应温度为110℃~175℃。
(b).将步骤(a)所得混合物经氧化剂进一步进行氧化反应,得到如下式IIc的化合物:
该反应的反应介质为C1~C4的卤代烃,优选二氯甲烷,氧化反应氧化剂选自氧化银、二氧化锰、二甲亚砜、2-碘酰基苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶-氧自由基、锰酸钡、亚氯酸钠或三氧化铬,优选戴斯-马丁氧化剂;步骤(a)所得式IId化合物与戴斯-马丁氧化剂的物质的量的比为1∶1.2~3.0,反应温度为0℃~40℃。
(c).将步骤(b)所得式II c化合物脱去羟基保护基P,得到如下式III的化合物;
在该步反应中,可以采用常规的方法脱去羟基保护基,例如加入脱保护试剂,脱保护试剂可选自对甲苯吡啶磺酸嗡盐、醋酸、盐酸、对甲苯磺酸、三苯基膦氢溴酸盐、溴化镁、硼酸、三氟化硼***或硼烷,也可以使用酸性大孔树脂,优选对甲苯吡啶磺酸嗡盐,步骤(b)所得式IIc化合物与对甲苯吡啶磺酸嗡盐的物质的量的比为1∶0.2~0.5。
本发明还提供了另外一种利用式I的中间体制备式III的孟鲁司特钠的中间体化合物的方法,
该方法包括:
(a).将式I的化合物
与式IIa的化合物
在碱存在下进行反应,得到含有如下式IIc和式IId的混合物:
其中,R1是CHO,P为羟基保护基,选自四氢吡喃基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧烷基。该反应的反应介质为C6~C8的芳烃,优选甲苯;使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾,优选氢氧化钾;反应中式I的化合物与式IIa化合物的物质的量的比为1∶1.0~1.1,反应温度为110℃~175℃。
(b).将步骤(a)所得混合物经氧化剂进一步进行氧化反应,得到如下式IIc的化合物:
该反应的反应介质为C1~C4的卤代烃或C6~C8的芳烃,氧化反应氧化剂选自氧化银、二氧化锰、二甲亚砜、2-碘酰基苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶-氧自由基、锰酸钡、亚氯酸钠或三氧化铬,优选戴斯-马丁氧化剂;步骤(a)所得式IId化合物与戴斯-马丁氧化剂的物质的量的比为1∶1.2~3.0,反应温度为0℃~40℃。
(c).将步骤(b)所得式IIc化合物物脱去羟基保护基P,得到式III的化合物;
可以采用常规的方法脱去羟基保护基,例如加入脱保护试剂,脱保护试剂可选对甲苯吡啶磺酸嗡盐、醋酸、盐酸、对甲苯磺酸、三苯基膦氢溴酸盐、溴化镁、硼酸、三氟化硼***或硼烷,也可以使用酸性大孔树脂,优选对甲苯吡啶磺酸嗡盐,步骤(b)所得式IIc化合物与对甲苯吡啶磺酸嗡盐的物质的量的比为1∶0.2~0.5。
本发明还提供了-种将由式III的中间体化合物合成孟鲁司特钠的新方法,该方法包括以下步骤:
其中,L是离去基团,优选甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
该方法是以式(III)化合物为原料,经还原剂选择性还原得到手性化合物(VIII),将化合物(VIII)的仲羟基转化为离去基团,得到式(IX)化合物,式(IX)化合物与1-巯甲基环丙基乙酸(X)反应得到1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸(XI),将得到的孟鲁司特酸(XI)与氢氧化钠反应进一步转化成目标化合物孟鲁司特钠(XII)。
下面对该方法进行进一步说明:
本发明的方法包括如下步骤:
(a).根据前述方法制备得到式III化合物:
(b).将步骤(a)所得式III化合物经还原剂选择性还原,得到式VIII化合物:
(c).将式VIII化合物中的仲羟基转化为离去基团,得到式IX化合物
其中,L是离去基团,优选甲磺酰基或对甲苯磺酰基;
(d).将式IX化合物与式X化合物反应,得到式XI化合物:
(e).将式XI化合物与NaOH反应得到XII化合物:
该方法步骤(b)中还原剂选自(-)-二异松蒎基氯硼烷,化合物(III)与(-)-二异松蒎基氯硼烷的物质的量的比为1∶1.0~3.0,优选1∶2.0~2.5。反应温度为-25℃~80℃,优选-15℃~25℃,反应介质为C1~C4的卤代烃,优选二氯甲烷。
本发明步骤(c)中,化合物(VIII)与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯的物质的量比为1∶1.05~2.0,优选1∶1.1~1.5;反应中化合物(VIII)与碱N,N-二异丙基乙胺的物质的量比为1∶1.2~2.5,优选1∶1.5~2.0;反应介质为C1~C4的卤代烃、C6~C8的芳烃或C2~C6的腈;反应温度为-50℃~80℃,优选-25℃~25℃。
本发明步骤(d)中,化合物(IX)与式(X)化合物的物质的量比为1∶1.05~2.0,优选1∶1.1~1.2;反应中化合物(IX)与碳酸铯的物质的量为1∶2.5~5.0,优选1∶2.5~3.5;反应催化剂为聚乙二醇-400、聚乙二醇-600或18-冠-6醚,优选聚乙二醇-400,反应中化合物(IX)与催化剂的质量比为1∶0.1~10,优选1∶0.5~2.0;反应介质为C2-C6烷醚或C1~C4烷酰胺,反应温度为-50℃~25℃。
本发明步骤(e)中,反应中式(XI)化合物与NaOH的物质的量比为1∶1.05~1.1,优选1∶1.05;溶剂选自C1~C4的醇,优选甲醇;反应温度为0~50℃。
下面通过实施例进一步说明本发明。必须说明,下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。
实施例1:[2-[1-甲基-1-(四氢吡喃-2-氧基)乙基]苯基]-甲醇的合成
第一步:在-15℃冰浴中,往2000毫升的三口圆底烧瓶中加入50克苯酞,200毫升四氢呋喃,氮气保护,然后慢慢滴加400毫升CH3MgCl的四氢呋喃溶液(2.0摩尔/升),2小时内滴完,然后慢慢升温至室温,4小时后将反应液倒入装有500毫升饱和氯化铵冰水溶液的烧瓶中,搅拌,用乙酸乙酯(4×200毫升)萃取,合并乙酸乙酯层,用10%盐水(3×200毫升)洗涤,加入硫酸镁干燥,旋转蒸干溶剂,真空干燥4小时,得白色蜡状固体57克,收率92.0%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.59(s,6H),4.52(s,2H),4.71(s,2H),7.27-7.17(m,4H)。
第二步:将第一步反应得到的蜡状固体55克溶于115毫升二氯甲烷中,加入三乙胺100毫升,然后冰浴下慢慢滴入38毫升醋酸酐,反应2小时,反应毕,先减压旋干二氯甲烷,然后加入200毫升饱和的碳酸氢钠溶液,用乙酸乙酯(4×200毫升)萃取,合并乙酸乙酯层,用饱和盐水(3×200毫升)洗涤,加入硫酸镁干燥,旋转蒸干溶剂得油状物,直接用于下一步。1H NMR(400M Hz,CDCl3):δ1.64(s,6H),2.08(s,3H),5.53(s,2H),7.24-7.27(m,2H),7.35-7.41(m,2H)。
第三步:室温下,将第二步反应得到的油状物17克溶于34毫升二氯甲烷中,加入3,4-二氢-2H-吡喃11.2毫升,再加入对甲苯吡啶磺酸嗡盐1.0克,反应4小时后,加入100毫升水,静置分层,水相用二氯甲烷(2×50毫升)萃取,合并二氯甲烷层,用饱和盐水(3×200毫升)洗涤,加入硫酸镁干燥,旋转蒸干溶剂得油状物,直接用于下一步。1H NMR(400M Hz,CDCl3):δ1.41-1.55(m,6H),1.63(s,3H),1.73(s,3H),2.10(s,3H),3.34-3.40(m,1H),3.89-3.94(m,1H),4.71-4.49(m,1H),5.49-5.59(m,2H),7.25-7.30(m,2H),7.31-7.41(m,2H)。
第四步:将第三步反应得到的油状物溶于35毫升无水甲醇中,室温下加入碳酸钾7.3克,反应2小时,减压先蒸干甲醇,然后加入50毫升水,用乙酸乙酯(3×40毫升)萃取,合并乙酸乙酯层,用饱和盐水洗涤,加入硫酸镁干燥,旋转蒸干溶剂得油状标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.41-1.55(m,6H),1.65(s,3H),1.69(s,3H),3.33-3.38(m,1H),3.89-3.92(m,1H),4.58-4.65(m,1H),4.62-4.65(d,1H,J=11.7Hz),5.15-5.18(d,1H,J=11.7Hz),7.25-7.30(m,2H),7.31-7.41(m,2H)。
实施例2:[2-[1-甲基-1-(甲氧基)乙基]苯基]-甲醇的合成
第一步:同实施例1的第一步。
第二步:将第一步所得到的蜡状固体55克溶于115毫升二氯甲烷中,加入三乙胺100毫升,4-二甲氨基吡啶0.4克,然后冰浴下慢慢滴入溶于50毫升二氯甲烷的叔丁基二甲基氯硅烷62.5克,反应4小时,反应毕,加入200毫升饱和的碳酸氢钠溶液,分层,水层再用二氯甲烷(2×150毫升)萃取,合并二氯甲烷层,用饱和盐水(3×200毫升)洗涤,加入硫酸镁干燥,旋转蒸干溶剂得油状物,直接用于下一步。
第三步:室温下,取部分第二步得到的油状物28克溶于100毫升N,N-二甲基甲酰胺中,冰浴下慢慢加入氢化钠8克(60%的氢化钠),加完后搅拌30分钟,再慢慢滴加碘甲烷7.0毫升,反应10小时后加入水100毫升,分层,水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取,合并,用饱和盐水(3×200毫升)洗涤,加入硫酸镁干燥,旋转蒸干溶剂得油状物,直接用于下一步。
第四步:取部分第三步得到的油状物30克溶于100毫升四氢呋喃中,室温下加入4摩尔/升的盐酸14毫升,反应8小时,然后加入100毫升水,用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取,合并,用饱和盐水洗涤,加入硫酸镁干燥,旋转蒸干溶剂得油状物。柱层析硅胶分离得目标产物[2-[1-甲基-1-(甲氧基)乙基]苯基]-甲醇5.0克。
实施例3:1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基)乙基苯基]-丙烷-1-酮(式III化合物)的合成
取1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基苯基]-乙醇3.09克,溶于20毫升甲苯,再加入[2-[1-甲基-1-(四氢吡喃-2-氧基)乙基]苯基]-甲醇3.0克,氢氧化钾1.2克,加热回流6小时,反应后,加入100毫升饱和NH4Cl溶液,用乙酸乙酯(3×40毫升)萃取,合并乙酸乙酯层,用饱和盐水洗涤,加入硫酸镁干燥,蒸干溶剂得油状物。将该油状物溶于20毫升二氯甲烷,室温下加入戴斯-马丁氧化剂4.2克,反应4小时后,硅藻土过滤,旋干溶剂,再加入20毫升甲醇,加入0.75克对甲苯吡啶磺酸嗡盐,室温反应10小时后蒸干甲醇,再加入水30毫升,用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取,合并乙酸乙酯层,用饱和盐水(3×20毫升)洗涤,加入硫酸镁干燥,旋转蒸干溶剂得油状物。再加入6毫升乙酸乙酯溶清,然后慢慢滴入6毫升正己烷,析出白色固体3.0克,收率为65%,1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.72(s,6H),2.47(s,1H),3.45(s,4H),7.18-8.30(m,15H)。
实施例4:2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇(式VIII)的合成
将1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基)乙基苯基]-丙烷-1-酮45.5克,二氯甲烷900毫升,N,N-二异丙基乙胺35毫升加入反应瓶中,把反应瓶置于-15℃冰浴中搅拌30分钟,再慢慢滴入(-)-二异松蒎基氯硼烷(60%的正庚烷溶液)148毫升,30分钟内滴完,滴毕,继续反应8小时,反应结束后,缓慢升温至25℃,加入25毫升三乙胺搅拌2小时,加入饱和氯化钠溶液500毫升,静置,分出二氯甲烷层,水层用二氯甲烷(2×300毫升)萃取,合并二氯甲烷层,用饱和盐水(2×200毫升)洗涤,旋转蒸干溶剂得油状物,室温下加入250毫升甲苯,55℃溶清后再慢慢冷却至室温搅拌12小时,过滤,滤饼用正庚烷50毫升洗2次,45~50℃减压干燥,得标题产物43.5克,收率为95.2%。
实施例5:孟鲁司特酸(式XI化合物)的合成
将2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇15克溶于80毫升甲苯后加入反应瓶中,加入N,N-二异丙基乙胺8.0毫升,冷却到-25℃,再慢慢滴入甲磺酰氯3.3毫升,20分钟滴完,滴完后,反应温度慢慢上升到室温,反应4小时后,过滤,滤饼用20毫升冰乙腈洗,然后将固体溶于40毫升四氢呋喃中。
在另一烧瓶中加入1-巯甲基环丙基乙酸4.8克、碳酸铯32克及7.5克聚乙二醇-400,再加入40毫升N,N-二甲基甲酰胺,室温下搅拌1小时后,然后在-15℃温度下,将上述40毫升的四氢呋喃溶液加入该反应瓶中,然后反应温度慢慢上升到室温,反应8小时后,加入1M盐酸100毫升,用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取,合并乙酸乙酯层,用冰饱和盐水洗涤,加入无水硫酸镁干燥,过滤,蒸干溶剂得油状物。将该油状物溶于90毫升乙酸乙酯中,50℃溶清后,冷却至室温,再慢慢滴入90毫升正己烷,析出黄色固体化合物15.4克,收率为80.2%,HPLC检测孟鲁司特酸的含量大于96.7%。
将上述孟鲁司特酸15克分别用甲苯,甲醇纯化后,得产物10.2克,收率为68.2%,HPLC检测孟鲁司特酸的含量大于99.5%。
实施例6:孟鲁司特钠(式XII化合物)的合成
室温下,将氢氧化钠0.35克,甲醇25毫升加至圆底烧瓶中,搅拌15分钟。然后将该碱液加入到溶有5克孟鲁司特酸的25毫升甲醇中,搅拌反应30分钟,然后加入活性碳0.5克,搅拌30分钟,然后硅藻土过滤,滤液旋干,70℃真空干燥7小时得产物5.1克,收率为98.0%,HPLC≥99.5%,异构体≥99.5%。
Claims (15)
2.根据权利要求1所述的式I化合物,其中,R1是CH2OH,P是四氢吡喃基。
3.一种制备权利要求1所述的式I化合物的方法,该方法包括:
(a).将式IV的苯酞和格式试剂CH3MgX反应,得到式V化合物:
其中,X独自地选自Cl、Br或I;
(b).将式V化合物的伯羟基上保护基团P’,得到式VI化合物:
其中,P’为羟基保护基,选自C1-C4烷酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基;
(c).将式VI化合物的叔羟基上保护基团P,得到式VII化合物:
其中,羟基保护基P’的定义如前所述,P为羟基保护基,选自四氢吡喃基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧烷基;
(d).脱去式VII化合物的伯羟基保护基团P’,得到式I化合物:
其中,R1是CH2OH,羟基保护基团P的定义如前所述;
(e).选择性的,将步骤(d)所得式I化合物的伯羟基氧化,得到式I化合物:
其中,R1是CHO,羟基保护基团P的定义如前所述。
4.根据权利要求3的方法,其中,P’是乙酰基,P为四氢吡喃基。
5.根据权利要求3或4的方法,其中,反应步骤(b)是在溶剂和碱存在下进行的。
6.根据权利要求5所述的方法,其中,所述溶剂为C1~C4的卤代烃,所述碱选自4-二甲胺基吡啶、2,6-二甲胺基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或异丙胺。
9.根据权利要求7或8的方法,其中,所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
10.根据权利要求9所述的方法,其中,所述碱选自氢氧化钾。
11.根据权利要求7或8的方法,其中,所述氧化剂选自氧化银、二氧化锰、二甲亚砜、2-碘酰基苯甲酸、戴斯-马丁氧化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶-氧自由基、锰酸钡、亚氯酸钠或三氧化铬。
12.根据权利要求11所述的方法,其中,所述氧化剂选自戴斯-马丁氧化剂。
14.根据权利要求13的方法,其中,所述还原剂是(-)-二异松蒎基氯硼烷,所述离去基团L选自甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
15.权利要求1所述的式I化合物在制备孟鲁司特或其药学上可接受的盐中的用途。
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