CN102421790A - 制备环肽的方法 - Google Patents

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CN102421790A CN2010800202535A CN201080020253A CN102421790A CN 102421790 A CN102421790 A CN 102421790A CN 2010800202535 A CN2010800202535 A CN 2010800202535A CN 201080020253 A CN201080020253 A CN 201080020253A CN 102421790 A CN102421790 A CN 102421790A
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Abstract

本发明涉及一种通过用经取代的硼酸保护的方式来制备环肽的方法。本发明还公开了一种新颖的通式(8)的环肽硼酸酯。

Description

制备环肽的方法
技术领域
本发明涉及新颖的环肽以及通过使用经取代的硼酸来制备环肽的方法。
背景技术
环肽是其中的端胺基与端羧基形成内部肽键的多肽。几种环肽因其有益的药用特性而闻名。一个范例是作为有效抗真菌剂的棘白菌素(echinocandin)类。环肽可以是天然存在的化合物，但也可以通过全合成或通过天然存在或制备的前驱体的合成或基因改性而得到；后一类称为半合成的环肽。药用棘白菌素的例子是环六肽阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)、西洛芬净(cilofungin)和米卡芬净(micafungin)，它们可用于治疗真菌感染、特别是由曲霉菌(Aspergillus)、芽生菌(Blastomyces)、假丝酵母(Candida)、球孢子菌(Coccidioides)和组织胞浆菌(Histoplasma)引起的真菌感染。阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净都是衍生自天然存在的棘白菌素(例如棘白菌素B(echinocandin B)、纽莫康定A0(pneumocandin A0)或纽莫康定B0(pneumocandin B0))的半合成环肽。
尽管大自然可以提供半合成环肽的复杂化学结构的实质性部分，但是在所有手性中心都在所需结构的许多例子中，随后化学转变为有治疗活性的衍生物仍然通常需要没有先例的方法。通常所关注的结构是化学不稳定的和/或易于外消旋并且完全不适用合成有机化学教科书中教导的其他显而易见的合成操作。因为存在众所周知易破坏的半酰胺片段，这种化学不稳定性在阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净中甚至更加显著。
用发酵得到的纽莫康定B0(2)来制备卡泊芬净(1)(其中两种化合物中的R1＝C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3))可以充当上述环肽化学的复杂性的例子。
Figure BPA00001462318200021
最初，US 5,378,804中公开的方法需要五步，其主要缺点是缺乏立体选择性和总产率小于10％。(2)中的酰胺官能团转化成(1)中所示的胺需要两步，即：伯酰胺脱水形成腈，随后还原为胺。在半酰胺的位置引入乙二胺片段需要三步。US 5,552,521中公开了一种改进的过程，总共需要三步，即：酰胺的还原，随后用苯硫酚活化，通过苯硫酚的立体选择性取代的功能而引入乙二胺片段。但是该方法的缺点仍然是不超过25％的较低的总产率。在其中描述了中间产物的保护的US 5,936,062中实现了产率的进一步改善，其中使用苯基硼酸保护高酪氨酸片段的连羟基(vicinalhydroxyl groups)。提出了两种合成方法，第一种从苯基硼酸保护开始，随后用硼烷还原，用苯硫酚活化；第二种是从苯硫酚活化开始，随后通过苯基硼酸保护，用硼烷还原。两种方法都通过引入乙二胺片段而完成，所报导的总产率的范围为25-36％。在第一种方法中，所要求保护的一系列步骤伴随二硼酸酯中间产物的存在。该方法的一种替代方法是W.R.Leonard等(J.Org.Chem.2007，72，2335-2343)描述的方法，其包括：首先形成邻位羟基的单苯基硼酸酯保护形式，从而允许直接引入苯硫酚活化基团。后一种方法得到的总产率为45％。
如今没有上述方法的方便的替代方案，所以寻找能使天然存在的环肽转化为半合成环肽的替代性化学方法仍具有挑战性。这些方法将可用作现有方法的替代方案，或优选地实现更高的产率、更高的化学纯度、更高的光学纯度、更少的废物流或上述中的任何一个或所有。
发明详述
本发明的第一方面提供了一种用包含被硼酸衍生物保护的连二醇(vicinal diol)的第二环肽来制备包含连二醇的第一环肽的方法。在本发明的上下文中，“连二醇”是带有至少两个连在相邻碳原子上的羟基官能团的化合物。使用乙基硼酸和苯基硼酸作为1，2-二醇的保护基是熟知的，例如从Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons，Inc.，New York/Chichester/Brisbane/Toronto/Singapore，2nd Ed.，1991，ISBN 0-471-62301-6)中。此外，US 5,936,062中已经描述了苯基硼酸在环肽化学中的用途。在本发明中，研究了替代使用苯基硼酸的方法从而解决与苯基硼酸有关的问题(例如次优的产率和最终释放到废物流中的苯基硼酸的毒性)。业已发现除苯基硼酸和萘基硼酸之外的经取代的硼酸适合用作环肽中连二醇的保护基。特别是环己基硼酸和4-叔丁基苯基硼酸，二者均未在上述Greene和Wuts现有的主要教科书中提到。
环己基硼酸的适合性特别令人惊讶，因为本领域普通技术人员优选地寻找带发色团(例如甲苯基、萘基或苯基)的替代化合物，这是由于发色化合物在研发和生产活动期间非常有助于分析。而环己基硼酸不具有这种发色团，所以使其成为非显而易见的选择。此外，据我们所知，本领域没有以任何方式提到环己基硼酸。
在第一实施方式中公开了一种用于制备通式(1)的化合物或其盐的方法，该方法包括用经取代的硼酸、活化剂和还原剂处理通式(2)的化合物的步骤，其中化合物(1)和(2)中的R1是C(O)R2，其中R2是C9-C21烷基、C9-C21烯基、C1-C10烷氧基苯基、C1-C10烷氧基萘基或C1-C10烷氧基三联苯基。优选地，R1是C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3。上述步骤可以使用各种本领域普通技术人员已知的活化剂和还原剂以各种顺序进行。优选的活化剂是通式为R3-SH的硫醇。更优选地，所述活化剂是2-巯基苯并咪唑、2-巯基苯并噻唑、2-巯基-1-甲基咪唑、2-巯基-4-甲氧基苯酚或苯硫酚。下面的实施例概括了步骤的各种优选的顺序。
在第二实施方式中，通式(2)的所述化合物首先与经取代的硼酸R5-B(OH)2反应以提供通式(3)的化合物，其中R5是环己基、经取代的环己基或经取代的苯基。在下一步中，化合物(3)与通式为R3-SH的化合物反应以提供通式(4)的化合物，其中R5如上所述。
Figure BPA00001462318200041
上述转化可以在多种对于反应条件来说是惰性的溶剂中进行，诸如(取代的)烷烃、醚和经取代的苯，例如乙腈、二氯甲烷、二***、四氢呋喃、甲苯等。优选地，经取代的硼酸R5-B(OH)2是环己基硼酸或4-叔丁基苯基硼酸。优选的温度为-100℃到30℃，更优选-50℃到0℃，最优选-20℃到-5℃。随后，使化合物(4)水解以提供通式(5)的化合物，然后其被还原以提供通式(6)的化合物。
Figure BPA00001462318200051
最后，通过与乙二胺反应使化合物(6)转化为通式(1)的所述化合物。在W.R.Leonard等(J.Org.Chem.2007，72，2335-2343)中，如实验详情所证明，形成连羟基的单苯基硼酸酯需要2当量的苯基硼酸。虽然已确定这种过量也可以对于在本发明中的经取代的硼酸适用，但是业已令人惊讶地确定较低量的经取代的硼酸同样适宜或甚至更加适宜，由此减少了浪费量。因此，在分子基础上，经取代的硼酸与通式(1)的化合物的优选比率为1.01-3，更优选地为1.05-2，最优选地为1.1-1.5。
在第三实施方式中，通式(2)的化合物首先与经取代的硼酸反应以提供通式(3)的化合物，随后通式(3)的化合物与通式为R3-SH的化合物反应以提供通式(4)的化合物，其中R5如上所述。然后化合物(4)被还原并水解以提供通式(6)的化合物，通式(6)的化合物通过与乙二胺反应转化为通式(1)的所述化合物。
在第四实施方式中，通式(2)的化合物首先与经取代的硼酸反应以提供通式(3)的化合物，随后通式(3)的化合物被还原以提供通式(7)的化合物，其中R5如上所述。然后化合物(7)与通式为R3-SH的化合物反应并水解以提供通式(6)的化合物，通式(6)的化合物通过与乙二胺反应转化为通式(1)的所述化合物。
Figure BPA00001462318200061
在第五实施方式中，在进一步转化之前，上述通式(4)的化合物首先与硅烷化试剂反应。适合的硅烷化试剂为双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺、叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷等。
在第六实施方式中，在与非苯基硼酸和萘基硼酸的经取代的硼酸R5-B(OH)2的所述反应之后进行与苯基硼酸的反应和/或与苯基硼酸的反应相结合。已令人惊讶地发现保护基的这种组合可以产生甚至更令人满意的结果。优选地，在与0.8-1.2当量的非苯基硼酸和萘基硼酸的经取代的硼酸R5-B(OH)2的反应之后，进行所述与苯基硼酸的反应。
本发明的第二方面提供了一种通式(8)的化合物。
其中R1是C(O)R2，其中R2是C9-C21烷基、C9-C21烯基、C1-C10烷氧基苯基、C1-C10烷氧基萘基或C1-C10烷氧基三联苯基，其中R4是OH或-SR3，其中R3是苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、4-甲氧基苯基或苯基，其中R5是环己基、经取代的环己基或经取代的苯基，并且其中X为O或H，H。
在一个实施方式中，优选的取代基R1是C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3，该取代基是存在于抗真菌剂卡泊芬净中的取代基。
在另一个实施方式中，优选的取代基R4是OH或-S-苯基。在另一个实施方式中，优选的取代基R5是环己基或4-叔丁基苯基。
本发明的第三方面提供了经取代的硼酸在包含连二醇的环肽的制备中的用途。用经取代的硼酸来保护二醇并不限于本发明第一方面的第一实施方式的化合物，还可以应用在类似的含连二醇体系的环肽中。在一个优选的实施方式中，所述环肽是阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)、西洛芬净(cilofungin)或米卡芬净(micafungin)。
实施例1
综述
如WO 2000/008197所述，通过Glarea Lozoyensis(Zalerion arboricola)的发酵得到纽莫康定(pneumocandin)。除非另外指出，可商购的试剂按收到的原样使用。溶剂在分子筛中干燥。使用Waters XBridge C18柱，3.5μm，150mm×2.1mm在下列条件下进行HPLC分析：
-注射体积：5μL
-检测：UV(210和270nm)
-流速：0.40ml/min
-柱温：25℃
-流动相A：50mM K2HPO4+乙腈(6∶4)；pH 6.0
-流动相B：75％乙腈
-梯度：
  时间(min)   0   1.5   5.0   7.0   7.5   11
  ％A   100   100   0   0   100   100
  ％B   0   0   100   100   0   0
保留时间(所有具有R1＝C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3)的：1：2.5min；2：5.8min；6(R3＝苯基)：6.4min；5(R3＝苯基)：7.3min)。
实施例1：使用2.0当量环己基硼酸的纽莫康定环己基硼酸酯
(8；R 1 ＝C(O)(CH 2 ) 8 CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ；R 4 ＝OH；R 5 ＝环己基； X＝O)
在N2下，将精细分散的纽莫康定B0(0.68g，测定纽莫康定总共为95％，测定纽莫康定B0和C0为81％；0.61mmol纽莫康定)和环己基硼酸(156mg，1.22mmol)加入乙腈(20ml，在
Figure BPA00001462318200081
的分子筛中预干燥)中。
实施例2：纽莫康定苯硫酚缩胺环己基硼酸酯
(8；R1＝C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3；R4＝S-苯基；R5＝环己基；X＝O)
向实施例1得到的悬浮液中添加苯硫酚(190μl，1.86mmol)。使悬浮液冷却并保持在-15℃，加入三氟甲烷磺酸(163μl，1.83mmol)，并使反应混合物在氮气中、在-15℃下保持20小时。随后通过HPLC测定转化率：3h后的样品(50μl反应混合物+20μl 0.85M乙酸钠+0.88ml甲醇)的转化率为79％；20h后的转化率为97％。
实施例3：纽莫康定苯硫醇缩胺
(5；R1＝C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3；R3＝苯基)
将在实施例2中得到的反应混合物用0.844M三水乙酸钠(2.2ml；1.86mmol)骤冷。将悬浮液加热到17℃并保持2小时，随后冷却到0℃并在0℃下搅拌一整夜，在此期间标题化合物在母液中的浓度从2.1g/l降至1.6g/l。滤出沉淀，用90％的乙腈(3x 10ml)洗涤，并在30℃的真空下干燥，得到0.53g的标题化合物，为灰白色粉末，HPLC测定为87％。分离收率(B0和C0总计)：77％。母液(44ml，1.4g/l)中的损失率：10％。
实施例4：使用1.1当量环己基硼酸的纽莫康定环己基硼酸酯
(8；R 1 ＝C(OH 2 CH 2 ) 8 CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ；R 4 ＝OH；R 5 ＝环己基； X＝O)
在氮气下，将精细分散的纽莫康定B0(0.68g，测定纽莫康定总共为95％，测定纽莫康定B0和C0为81％；0.61mmol纽莫康定)和环己基硼酸(86mg，0.67mmol)加入乙腈(20ml，在
Figure BPA00001462318200091
的分子筛中预干燥)中。
实施例5：纽莫康定苯硫醇缩胺环己基硼酸酯
(8；R1＝C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3；R4＝S-苯基；R5＝环己基；X＝O)
向实施例4得到的悬浮液中添加苯硫酚(190μl，1.86mmol)。使悬浮液冷却并保持在-15℃，加入三氟甲烷磺酸(163μl，1.83mmol)，并使反应混合物在氮气中、在-15℃下保持20小时。之后通过HPLC(50μl反应混合物+20μl 0.85M乙酸钠+0.88ml甲醇)测定的转化率为99％。
实施例6：纽莫康定苯硫醇缩胺
(5；R1＝C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3；R3＝苯基)
将在实施例5得到的反应混合物用0.844M三水乙酸钠(2.2ml；1.86mmol)骤冷。将悬浮液加热到17℃并保持一整夜，随后冷却到0℃并在0℃下搅拌3小时。滤出沉淀，用0℃的90％的乙腈(3x 8ml)洗涤，并在30℃的真空下干燥，得到0.51g的标题化合物，为灰白色粉末，HPLC测定为90％。分离收率(B0和C0总计)：77％。
实施例7：使用了BSTEFA(3当量)的纽莫康定苯硫醇缩胺胺
(6；R 1 ＝C(O)(CH 2 ) 8 CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ；R 3 ＝苯基)
在氮气下，将苯硫醇缩胺(5；R1＝C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3；R3＝苯基；0.56g；0.32mmol；通过NMR测定为67％)悬浮在干燥的THF(30ml)中。在20℃下加入双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA，0.26ml；0.97mmol)，并使混合物在氮气中在20℃下搅拌2小时。将溶液冷却到-2℃，加入1M BH3.THF(2.25ml；2.25mmol)。溶液在约-2℃下搅拌一整夜。取出3ml样品，用2M HCl(200μl)骤冷：转化率为24％。加入另一部分1M BH3.THF(0.75ml；0.75mmol)并在-2℃下连续搅拌24小时。将反应混合物用2M HCl(2ml；4mmol)骤冷。从混合物中产生氢气。该溶液在0℃下搅拌2小时，通过HPLC分析：转化率为34％。
实施例8：使用了BSTEFA(4当量)的纽莫康定苯硫醇缩胺胺
(6；R 1 ＝C(O)(CH 2 ) 8 CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ；R 3 ＝苯基)
在氮气下，将苯硫醇缩胺(5；R1＝C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3；R3＝苯基；0.56g；0.32mmol；通过NMR测定为67％)悬浮在干燥的THF(30ml)中。在20℃下加入BSTFA(0.34ml；1.27mmol)，并使混合物在氮气中在20℃下搅拌2小时。将溶液冷却到-2℃，加入1M BH3.THF(2.25ml；2.25mmol)。溶液在约-2℃下搅拌一整夜。取出3ml样品，用2M HCl(200μl)骤冷：转化率为28％。加入另一部分1M BH3.THF(0.75ml；0.75mmol)并在-2℃下连续搅拌24小时。将入反应混合物用2M HCl(2ml；4mmol)骤冷。从混合物中产生氢气。该溶液在0℃下搅拌2小时，通过HPLC分析：转化率为41％。
实施例9：使用了BSTEFA(5当量)的纽莫康定苯硫醇缩胺胺
(6；R 1 ＝C(O)(CH 2 ) 8 CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ；R 3 ＝苯基)
在氮气下，将苯硫醇缩胺(5；R1＝C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3；R3＝苯基；0.56g；0.32mmol；通过NMR测定为67％)悬浮在干燥的THF(30ml)中。在20℃下加入BSTFA(0.43ml；1.60mmol)，并使混合物在氮气中在20℃下搅拌1小时。将溶液冷却到-3.5℃，加入1M BH3.THF(2.24ml；2.24mmol)。温度升至-3℃，并使溶液在约-3℃下搅拌一整夜。用2M HCl(2ml；4mmol)骤冷。从混合物中产生氢气。使该溶液在0℃下搅拌2.5小时，通过HPLC分析：转化率为32％。
实施例10：使用了环己基硼酸和BSTFA的纽莫康定苯硫醇缩胺胺环己基 硼酸酯(8；R 1 ＝C(O)(CH 2 ) 8 CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ；R 4 ＝S-苯基； R 5 ＝环己基；X＝H，H)
在氮气下，将苯硫醇缩胺(5；R1＝C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3；R3＝苯基；0.40g；0.23mmol；通过NMR测定为66％)悬浮在干燥的THF(25ml)中。加入环己基硼酸(33mg；0.26mmol)。混合物被加热至回流。蒸馏出THF，通过补充干燥的THF来维持体积。反应混合物的温度升至65.4-66.3℃。1.5小时后，使混合物(20ml)在1小时内冷却至20℃。加入BSTFA(183μl；0.68mmol)，并使混合物在20℃下在氮气中搅拌1小时。在2小时内将溶液冷却至-2℃，然后加入1M BH3.THF(1.6ml；1.6mmol)。使溶液在约-2℃下搅拌一整夜。取出1ml样品，用2M HCl(67μl)骤冷：转化率为83％。加入另一部分1M BH3.THF(0.45ml；0.45mmol)并在-2℃下连续搅拌3小时。
实施例11.纽莫康定苯硫醇缩胺胺
(6；R 1 ＝C(O(CH 2 ) 8 CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ；R 3 ＝苯基)
将在实施例10得到的反应混合物用2M HCl(1.4ml；2.8mmol)骤冷。从混合物中产生氢气。使该溶液在0℃下搅拌2小时，通过HPLC分析：转化率为83％。
实施例12：环己基硼酸(CHBA)、苯基硼酸(PBA)和4-叔丁基苯基硼酸 (TBPBA)在合成纽莫康定苯硫醇缩胺(5；R 1 ＝ C(O)(CH 2 ) 8 CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ；R 3 ＝苯基)中的比较
同时从转化率、产率和所谓双加成物(具有第二苯硫酚片段的产物)的形成方面研究了环己基硼酸(CHBA)、苯基硼酸(PBA)和4-叔丁基苯基硼酸(TBPBA)的几种组合。
12.1：2当量PBA
在氮气下，将精细分散的2(CAS0902/187；1g，测定纽莫康定总共为100％，0.94mmol纽莫康定)和苯基硼酸(PBA；115mg，0.94mmol)加入30ml干燥的乙腈(＜30ppm水)中，使反应混合物在室温(RT)下搅拌60分钟。加入PBA(115mg；0.94mmol)，随后加入苯硫酚(290μl，2.84mmol)，并使悬浮液冷却至-15℃。在-15℃下加入三氟甲烷磺酸(250μl，2.82mmol)，并使反应混合物在-15℃下搅拌26小时。
  时间(h)   转化率(％)   双加成物/5   产率(％)
  0.5   50.4   0.99   50.2
  1   62.2   0.96   61.8
  1.5   71.1   0.97   70.6
  2   76.5   1.05   75.9
  3   83.4   1.20   82.5
  4   88.3   1.25   87.3
  6   95.3   1.44   94.0
  9   98.6   1.72   96.9
  19   99.9   2.58   97.3
  26   100   3.38   96.6
12.2：1当量PBA和1当量CHBA
在氮气下，将精细分散的2(1g，0.94mmol纽莫康定)和CHBA(120mg，0.94mmol)加入30ml干燥的乙腈(＜30ppm水)中，使反应混合物在室温(RT)下搅拌60分钟。加入PBA(115mg；0.94mmol)，随后加入苯硫酚(290μl，2.84mmol)，并使悬浮液冷却至-15℃。在-15℃下加入三氟甲烷磺酸(250μl，2.82mmol)，并使反应混合物在-15℃下搅拌26小时。
  时间(h)   转化率(％)   双加成物/5   产率(％)
  0.5   44.5   1.71   44.2
  1   52.7   1.71   52.2
  1.5   59.4   1.63   58.8
  2   63.5   1.63   62.8
  3   69.8   1.58   69.0
  4   75.0   1.60   74.1
  6   81.8   1.66   80.7
  9   87.1   1.79   85.7
  19   93.4   2.31   91.4
  26   95.5   2.57   93.2
12.3：1当量PBA和1当量TBPBA
在氮气下，将精细分散的2(1g，0.94mmol纽莫康定)和TBPBA(167mg，0.94mmol)加入30ml干燥的乙腈(＜30ppm水)中，使反应混合物在室温(RT)下搅拌60分钟。加入PBA(115mg；0.94mmol)，随后加入苯硫酚(290μl，2.84mmol)，并使悬浮液冷却至-15℃。在-15℃下加入三氟甲烷磺酸(250μl，2.82mmol)，并使反应混合物在-15℃下搅拌26小时。
  时间(h)   转化率(％)   双加成物/5   产率(％)
  0.5   48.8   1.38   48.5
  1   59.1   1.25   58.7
  1.5   66.5   1.26   65.9
  2   71.4   1.28   70.7
  3   76.4   1.45   75.6
  4   80.8   1.45   79.8
  6   87.3   1.57   86.1
  9   91.2   1.82   89.7
  19   97.2   2.59   94.8
  26   98.3   2.80   95.6
12.4：1.2当量CHBA
在氮气下，将精细分散的2(1g，0.94mmol纽莫康定)和CHBA(144mg，1.13mmol)加入30ml干燥的乙腈(＜30ppm水)中，使反应混合物在室温(RT)下搅拌60分钟。加入苯硫酚(290μl，2.84mmol)，并使悬浮液冷却至-15℃。在-15℃下加入三氟甲烷磺酸(250μl，2.82mmol)，并使反应混合物在-15℃下搅拌26小时。
  时间(h)   转化率(％)   双加成物/5   产率(％)
  0.5   62.4   1.67   61.7
  1   68.0   1.85   67.1
  1.5   74.7   1.91   73.6
  2   78.3   1.95   77.1
  3   83.5   2.10   82.0
  4   87.7   2.37   85.8
  6   92.9   2.57   90.6
  9   95.9   2.99   93.2
  19   97.9   4.70   93.4
  26   98.0   5.70   92.6
12.5：1.2当量TBPBA
在氮气下，将精细分散的2(1g，0.94mmol纽莫康定)和TBPBA(200mg，1.13mmol)加入30ml干燥的乙腈(＜30ppm水)中，使反应混合物在室温(RT)下搅拌60分钟。加入苯硫酚(290μl，2.84mmol)，并使悬浮液冷却至-15℃。在-15℃下加入三氟甲烷磺酸(250μl，2.82mmol)，并使反应混合物在-15℃下搅拌26小时。
  时间(h)   转化率(％)   双加成物/5   产率(％)
  0.5   70.6   1.92   69.6
  1   76.2   2.11   75.0
  1.5   78.1   2.34   76.6
  2   79.4   2.51   77.8
  3   80.4   2.77   78.6
  4   81.9   2.98   79.9
  6   85.2   3.40   82.7
  9   91.3   3.86   88.1
  19   96.9   5.11   92.1
  26   98.1   5.82   92.5
12.6：2当量CHBA
在氮气下，将精细分散的2(1g，0.94mmol纽莫康定)和环己基硼酸(CHBA；86mg，0.67mmol)加入20ml干燥的乙腈(＜30ppm水)中，使反应混合物在室温(RT)下搅拌60分钟。随后加入苯硫酚(190μl，1.86mmol)，并使悬浮液冷却至-15℃。在-15℃下加入三氟甲烷磺酸(163μl，1.84mmol)，并使反应混合物在-15℃下搅拌20小时。
  时间(h)   转化率(％)   双加成物/5   产率(％)
  3   54.2   0.24   54.1
  20   86.2   2.27   84.5
12.7：2当量TBPBA
在氮气下，将精细分散的2(1g，0.94mmol纽莫康定)和叔丁基苯基硼酸(TBPBA；120mg，0.67mmol)加入20ml干燥的乙腈中，使反应混合物在室温(RT)下搅拌60分钟。随后加入苯硫酚(190μl，1.86mmol)，并使悬浮液冷却至-15℃。在-15℃下加入三氟甲烷磺酸(163μl，1.84mmol)，并使反应混合物在-15℃下搅拌20小时。
  时间(h)   转化率(％)   双加成物/5   产率(％)
  3   76.7   1.27   75.9
  20   94.1   3.04   91.4
实施例13：使用环己基硼酸和苯基硼酸的混合物的纽莫康定苯硫醇缩胺(5； R 1 ＝C(O)(CH 2 ) 8 CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ；R 3 ＝苯基)
在氮气下，将精细分散的2(1.0g，测定纽莫康定总计为100％，0.94mmol纽莫康定)和环己基硼酸(120mg，0.94mmol)加入30ml干燥的乙腈中。使反应混合物在35-40℃下搅拌1小时。冷却至20℃后加入苯基硼酸(115mg；0.94mmol)和苯硫酚(290μl，2.84mmol)，并使悬浮液冷却至-15℃，加入三氟甲烷磺酸(250μl，2.82mmol)，使反应混合物在-15℃下保持20小时。将反应混合物用0.85M三水乙酸钠(3.32ml；2.8mmol)骤冷，并使悬浮液在17℃下保持2小时，冷却至0℃并搅拌一整夜。滤出沉淀，用10ml 90％的乙腈洗涤三次，在30℃的真空下干燥，得到0.87g纯度为72.8％(HPLC)的标题产物。
实施例14：使用4-叔丁基苯基硼酸和苯基硼酸的混合物的纽莫康定苯硫醇 缩胺(5；R 1 ＝C(O)(CH 2 ) 8 CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ；R 3 ＝苯基)
在氮气下，将精细分散的2(1.0g，测定纽莫康定总计为100％，0.94mmol纽莫康定)和4-叔丁基苯基硼酸(167mg，0.94mmol)加入30ml干燥的乙腈中。使反应混合物在35-40℃下搅拌1小时。冷却至20℃后加入苯基硼酸(115mg；0.94mmol)和苯硫酚(290μl，2.84mmol)，并使悬浮液冷却至-15℃，加入三氟甲烷磺酸(250μl，2.82mmol)，使反应混合物在-15℃下保持20小时。将反应混合物用0.85M三水乙酸钠(3.32ml；2.8mmol)骤冷，并使悬浮液在17℃下保持2小时，冷却至0℃并搅拌一整夜。滤出沉淀，用10ml 90％的乙腈洗涤三次，在30℃的真空下干燥，得到0.86g纯度为74.7％(HPLC)的标题产物。
实施例15：使用4-叔丁基苯基硼酸和BSTFA(3当量)的纽莫康定苯硫醇 缩胺胺(6；R 1 ＝C(O)(CH 2 ) 8 CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ；R 3 ＝苯基)
在氮气下，将5(R1＝C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3；R3＝苯基；3.0g；71.7％)悬浮在干燥的THF(120ml)中。加入4-叔丁基苯基硼酸(0.464g；2.6mmol)，并使混合物加热至回流，通过使回流液经过0.3nm(400g)的分子筛床而共沸干燥直到反应温度保持恒定(T从67.2℃增大至67.5℃)。4小时后将混合物冷却至21℃，并加入BSTFA(1.87ml；7.08mmol)，混合物在氮气中在20℃下搅拌1小时。使溶液冷却至-10℃，在-12℃和-10℃之间加入1M BH3.THF(10.65ml；10.65mmol)。溶液在约-10℃下搅拌一整夜。对反应混合物进行取样(0.5ml反应混合物+50μl 2MHCl；用10ml甲醇稀释)，用HPLC测定的转化率为66％。

Claims (15)

1.一种用包含连二醇的第二环肽来制备包含连二醇的第一环肽的方法，其特征在于：所述第二环肽中的所述连二醇通过与非苯基硼酸和萘基硼酸的经取代的硼酸反应而被保护。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述第一环肽是通式(1)的化合物
Figure FPA00001462318100011
或其盐，并且所述第二环肽是通式(2)的化合物
Figure FPA00001462318100012
其中，通式(1)和(2)中的R1是C(O)R2，其中R2是C9-C21烷基、C9-C21烯基、C1-C10烷氧基苯基、C1-C10烷氧基萘基或C1-C10烷氧基三联苯基；所述方法包括用经取代的硼酸R5-B(OH)2、活化剂和还原剂来处理(2)的步骤。
3.如权利要求2所述的方法，其包括下列步骤：
(a)使通式(2)的所述第二环肽与经取代的硼酸R5-B(OH)2反应以提供通式(3)的化合物；
(b)随后使通式(3)的所述化合物与通式R3-SH的化合物反应以提供通式(4)的化合物，其中R3是苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、4-甲氧基苯基或苯基；
Figure FPA00001462318100022
(c)随后使通式(4)的所述化合物水解以提供通式(5)的化合物；
Figure FPA00001462318100031
(d)随后通式(5)的所述化合物被还原以提供通式(6)的化合物；
Figure FPA00001462318100032
(e)随后，通过与乙二胺反应使通式(6)的所述化合物转化为通式(1)的所述第一环肽。
4.如权利要求2所述的方法，其包括下列步骤：
(a)使通式(2)的所述第二环肽与经取代的硼酸R5-B(OH)2反应以提供通式(3)的化合物；
Figure FPA00001462318100041
(b)随后使通式(3)的所述化合物与通式R3-SH的化合物反应以提供通式(4)的化合物，其中R3是苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、4-甲氧基苯基或苯基；
Figure FPA00001462318100042
(c)随后使通式(4)的所述化合物还原并水解以提供通式(6)的化合物；
Figure FPA00001462318100051
(d)随后，通过与乙二胺反应使通式(6)的所述化合物转化为通式(1)的所述第一环肽。
5.如权利要求2所述的方法，其包括下列步骤：
(a)使通式(2)的所述第二环肽与经取代的硼酸R5-B(OH)2反应以提供通式(3)的化合物；
Figure FPA00001462318100052
(b)随后通式(3)的所述化合物被还原以提供通式(7)的化合物；
(c)随后使通式(7)的所述化合物与通式R3-SH的化合物反应以提供通式(6)的化合物，其中R3是苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、4-甲氧基苯基或苯基；
Figure FPA00001462318100062
(d)随后，通过与乙二胺反应使通式(6)的所述化合转化为通式(1)的所述第一环肽。
6.如权利要求2至5中任意一项所述的方法，其中所述R1是C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3。
7.如权利要求2至6中任意一项所述的方法，其中通式R3-SH的所述化合物是苯硫酚。
8.如权利要求2至7中任意一项所述的方法，其中所述还原通过与硼烷反应来进行。
9.如权利要求2至8中任意一项所述的方法，其中在分子基础上，所述经取代的硼酸R5-B(OH)2与通式(1)的所述化合物的比率为1.1-1.5。
10.如权利要求2至9中任意一项所述的方法，其中所述经取代的硼酸R5-B(OH)2是环己基硼酸或4-叔丁基苯基硼酸。
11.如权利要求1至10中任意一项所述的方法，其中与非苯基硼酸和萘基硼酸的经取代的硼酸R5-B(OH)2的所述反应之后进行与苯基硼酸的反应和/或与苯基硼酸的反应相结合。
12.一种通式为(8)的化合物
其中R1是C(O)R2，其中R2是C9-C21烷基、C9-C21烯基、C1-C10烷氧基苯基、C1-C10烷氧基萘基或C1-C10烷氧基三联苯基，其中R4是OH或-SR3，其中R3是苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、4-甲氧基苯基或苯基，其中R5是环己基、经取代的环己基或经取代的苯基，并且其中X为O或H、H。
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述R1是C(O)(CH2)8CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3，并且其中R5是环己基或4-叔丁基苯基。
14.如权利要求12至13中任意一项所述的化合物，其中所述R4是OH或-S-苯基。
15.环己基硼酸或4-叔丁基苯基硼酸在制备包含连二醇的环肽中的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112839951A (zh) * 2018-06-15 2021-05-25 奇达拉治疗公司 棘白菌素类抗真菌剂的合成

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS56426B1 (sr) 2011-03-03 2018-01-31 Cidara Therapeutics Inc Antigljivična sredstva i njihova upotreba
CN102219833A (zh) * 2011-04-18 2011-10-19 深圳市健元医药科技有限公司 一种更加安全的棘白菌类抗真菌药的制备方法
KR20140042805A (ko) * 2011-04-28 2014-04-07 유니트리스 바이오파마 컴퍼니 리미티드 카스포펀진 합성을 위한 중간체 및 그 제조 방법
US20140349345A1 (en) 2012-01-13 2014-11-27 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Cyclopeptide fermentation at increased metal ion concentration
JP6117907B2 (ja) 2012-03-19 2017-04-19 シダラ セラピューティクス インコーポレーテッド エキノキャンディン系化合物のための投与レジメン
CN103483426A (zh) * 2012-06-14 2014-01-01 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 一种氮杂环己肽的制备方法
BR112015005996A2 (pt) 2012-09-20 2017-08-22 Loske Gunnar Disposição para tratamento a vácuo e filme para produção de disposição de tratamento a vácuo
US10369188B2 (en) 2016-01-08 2019-08-06 Cidara Therapeutics, Inc. Methods for preventing and treating pneumocystis infections
EP3430400B1 (en) 2016-03-16 2023-06-21 Cidara Therapeutics, Inc. Dosing regimens for treatment of fungal infections
CA3069423A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Cidara Therapeutics, Inc. Formulations for the treatment of fungal infections

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5936062A (en) * 1997-06-12 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing certain aza cyclohexapeptides

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU763351B2 (en) * 1998-08-28 2003-07-17 Eli Lilly And Company Reversible boronate complexes of 1,2-(cis)-diol cyclic-peptides
US7214768B2 (en) * 2002-04-08 2007-05-08 Merck & Co., Inc. Echinocandin process

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5936062A (en) * 1997-06-12 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing certain aza cyclohexapeptides

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GUISHENG LI等: "Application of 1,2:5,6-di-O-cyclohexylidene-D-mannitol as the chiral director in Matteson’s asymmetric homologation", 《JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY》 *
WILLIAM R. LEONARD等: "Synthesis of the Antifungal β-1,3-Glucan Synthase Inhibitor CANCIDAS (Caspofungin Acetate) from Pneumocandin B0", 《JOURNAL OF CHEMISTRY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112839951A (zh) * 2018-06-15 2021-05-25 奇达拉治疗公司 棘白菌素类抗真菌剂的合成

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