ES2249778T3 - Procedimiento de preparacion de ciertos aza ciclohexapeptidos. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de ciertos aza ciclohexapeptidos.Info
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
SE DESCRIBE UN NUEVO PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE AZA CICLOHEXAPEPTIDOS, DE FORMULA (I), DONDE TODAS LAS VARIABLES SE DEFINEN A CONTINUACION.
Description
Procedimiento de preparación de ciertos aza
ciclohexapéptidos.
Esta invención se refiere a un procedimiento
mejorado para la preparación de ciertos aza ciclohexapéptidos del
tipo descrito en la patente de Estados Unidos número 5.378.804 que
se expidió el 3 de Enero de 1995. Previamente, el procedimiento
para sintetizar estos compuestos requirió cinco etapas y no era
significativamente estereoselectivo ni daba altos rendimientos. Las
reducciones conocidas de amidas primarias, tales como
hidrogenación, hidruro de metal y reducción electroquímica,
requieren forzar condiciones incompatibles con las otras amidas y
grupos funcionales de la serie pneumocandina. Estas reducciones
sufren de falta de quimioselectividad entre diferentes amidas
sustituidas. El nuevo procedimiento descrito en esta invención
elimina dos etapas y da lugar a mayores rendimientos y síntesis más
sencilla de los análogos de los compuestos.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de aza ciclohexapéptidos de fórmula:
en la
que
- R_{1}
- es CH_{2}CH_{2}NH_{2};
- R^{I}
- es alquilo C_{9}-C_{21},
- \quad
- alquenilo C_{9}-C_{21},
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{10}-fenilo,
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{10}-naftilo, o
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{10}-terfenilo
- R^{II}
- es H;
- R^{III}
- es CH_{2}CH_{2}NH_{2}; o
sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Se ha encontrado que los compuestos preparados
mediante el procedimiento de esta invención son útiles en el
tratamiento de infecciones fúngicas y para el tratamiento y
prevención de infecciones provocadas por Pneumocystis carinii
que se encuentran frecuentemente en pacientes inmunocomprometidos
tales como aquellos que sufren de SIDA.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de compuestos de fórmula (I) mediante un
procedimiento estereoselectivo, de alto rendimiento que elimina dos
etapas del procedimiento de sintésis previo.
En toda la memoria descriptiva y reivindicaciones
adjuntas una fórmula o nombre químico dado comprenderá todos los
isómeros ópticos y esteroisómeros así como también mezclas
racémicas en las que existen tales isómeros y mezclas.
El término alquilo se refiere a grupos
hidrocarburo lineales, ramificados o cíclicos, por ejemplo, metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclohexilmetilo y similares.
El término cicloalquilo se refiere a una especie
de alquilo que contiene de 3 a 15 átomos de carbono sin enlaces
dobles alternantes o resonantes entre átomos de carbono.
El término alquenilo se refiere a grupos tales
como, por ejemplo, vinilo,
1-propen-2-ilo,
1-buten-4-ilo,
2-buten-4-ilo,
1-penten-5-ilo y
similares.
El término alcoxi se refiere a grupos oxialquilo
de cadena lineal o ramificada tales como, por ejemplo, metoxi,
etoxi, butoxi, heptoxi, dodeciloxi, y similares.
Los compuestos de la presente invención se
obtienen en general como mezclas de formas estereoisoméricas en las
que predomina normalmente una forma. Se pueden ajustar las
condiciones por medios dentro de la capacitación normal del
especialista en la técnica para obtener de forma predominante el
isómero deseado. Los compuestos con forma estereoisomérica
preferida designados en esta invención como la forma "normal"
son aquellos en los que el grupo en la posición
"C-5-orn" está por debajo del
plano en la posición mencionada. La designación "epi" se ha
usado para aquellos compuestos en los que el grupo en la posición
"C-5-orn" está por encima del
plano. La posición "C-5-orn"
se define como el carbono 5 en el componente
4-hidroxiornitina.
Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas como
sales de adición de ácido son aquellas de ácidos tales como
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, maleico, cítrico,
acético, tartárico, succínico, oxálico, málico, glutámico y
similares, e incluyen otros ácidos relacionados con las sales
farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of
Pharmaceutical Science, 66:2 (1977).
En una realización preferida, el procedimiento de
esta invención comprende las etapas de reducción del compuesto II de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
usando un complejo de borano o
boruro metálico para dar el compuesto III de
fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
que se transforma subsiguientemente
usando R-SH y un ácido moderadamente fuerte en
acetonitrilo para dar el compuesto IV de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es fenilo,
4-metoxifenilo,
1-metilimidazol-2-ilo
o benzimidazol-2-ilo;
que se transforma de forma estereoselectiva en el
compuesto I mediante desplazamiento del grupo feniltio usando
etilendiamina.
\newpage
En una realización alternativa el procedimiento
comprende las etapas de hacer reaccionar el compuesto II de
fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con tiofenol para dar el compuesto
IV-a de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
subsiguientemente reducción del
compuesto IV-a usando un complejo de borano o un
boruro metálico para dar compuesto IV de
fórmula:
que se transforma de forma
estereoselectiva en compuesto I mediante el desplazamiento del
grupo feniltio usando
etilendiamina.
El compuesto II, en el que R^{1} es
dimetiltridecilo, se puede producir mediante cultivo de
Zalerion arboricola ATCC 20868 en un medio nutriente
enriquecido en manitol como la fuente primaria de carbón como se
describió en la patente de Estados Unidos nº 5.021.341, expedida el
4 de Junio de 1991.
Un compuesto preferido preparado mediante el
procedimiento de la invención se muestra a continuación:
La invención se ilustra en las siguientes etapas
en las que se muestran reactantes preferidos para demostrar más
claramente el procedimiento de la invención. R^{I} es
dimetiltridecilo en el siguiente esquema de reacción.
Esquema de
reacción
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de reacción
(continuación)
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\vskip1.000000\baselineskip
Como se mostró anteriormente, la etapa 1
involucra la reducción de la amida (compuesto II) a la amina usando
un complejo de borano tal como borano con tetrahidrofurano (THF),
dimetilsulfuro, difenilsufuro, dibencilsulfuro,
1,4-oxatiano o BH_{2}Cl con dimetilsulfuro o un
boruro metálico tal como ZrCl_{4}/NaBH_{4} o
TiCl_{4}/NaBH_{4} en THF u otro disolvente adecuado. La
reducción se puede llevar a cabo también usando boruros de titanio
o circonio o complejos de borano con amoniaco, dimetilamina,
piridina, o piperazina. Agentes reductores preferidos incluyen los
complejos de borano con tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfuro,
difenilsulfuro, dibencilsulfuro,1,4-oxatiano o
BH_{2}Cl con dimetilsulfuro o un boruro metálico tal como
ZrCl_{4}/NaBH_{4} o TiCl_{4}/NaBH_{4} en THF u otro
disolvente adecuado. Se separa cualquier amida no transformada
mediante esta reducción usando cromatografía de fase inversa.
La etapa II involucra la reacción del compuesto
III con tiofenol en acetonitrilo y ácido trifluoroacético (TFA) para
producir el intermedio que contiene fenilsulfuro. Se espera que
cualquier ácido moderadamente fuerte produzca el intermedio en buen
rendimiento. Se pueden usar otros sulfuros tales como
4-metoxitiofenol,
2-mercapto-1-metilimidazol
y 2-mercaptobenzimidazol. Se extrae el compuesto III
mediante aplicación de la solución de reacción diluida a una
columna C-18 de fase inversa, seguido de elución
con metanol.
La cantidad de TFA usada es crucial para la
velocidad de desplazamiento así como también para la formación
subsiguiente del sulfuro no deseado en el segmento de homotirosina
del péptido cíclico. Se ha encontrado que de aproximadamente
5-25% de TFA en acetonitrilo dio el mejor
rendimiento y tiempo de estabilización del proceso con un intervalo
de TFA preferido de aproximadamente 7-15%.
La cantidad de agua para material de partida en
la mezcla de reacción no se encontró que afectase de forma
significativa al rendimiento.
La cantidad de tiofenol usada en esta etapa se
también crítica para el rendimiento del producto final. De 3 a 5
equivalentes proporcionaron el mejor rendimiento.
Las condiciones preferidas para la formación de
sulfuro se determinaron que son 5 equivalentes de tiofenol en
TFA/acetonitrilo al 10% a 0ºC. Estas condiciones resultaron en un
rendimiento de 65 a 70% tras extracción de fase sólida.
La etapa 3, el desplazamiento del grupo feniltio,
se desvía de la ruta previa que iba a través de un intermedio
sulfona. Se hace reaccionar el fenilsulfuro en etilendiamina pura
(1:3) a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto
I-1 en rendimiento del 95%. La reacción puede tener
lugar a una temperatura de aproximadamente 10ºC a 40ºC durante
aproximadamente 0,5 a 6,0 horas. La reacción tiene lugar
preferiblemente a temperatura ambiente durante aproximadamente 1,5
horas. La reacción se puede llevar a cabo también usando
etilendiamina disuelta en un disolvente adecuado tal como agua,
metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, trifluoroetanol,
dicloroetano o acetonitrilo.
La invención se describe con mayor detalle en los
siguientes ejemplos en los que todas las partes, preparaciones,
relaciones y porcentajes son en peso a menos que se indique de otra
forma. En el ejemplo, R^{1} era dimetiltridecilo.
Se añadió compuesto II (15,9 g, 89% de área, agua
al 3,4% en peso, 0,0128 mol) a THF seco (0,64 l) y se secó la
suspensión hasta <10% en moles de agua mediante reflujo a través
de un lecho de tamices moleculares de 3A. Se añadió THF seco
adicional para reconstituir la mezcla hasta el volumen original y se
enfrió la suspensión hasta <4ºC con un baño de
hielo/agua/metanol.
Se añadió BH_{3}\cdotSMe_{2} puro (10,91 g,
0,144 mol) durante diez minutos y se mantuvo la mezcla de reacción
a 0-4ºC. Se siguió el progreso de la reacción
mediante HPLC hasta que la relación de material de partida a
producto era de 1:1 que indica el final de la etapa de reacción
(3,5 h). Se enfrió la mezcla a las 4 horas hasta -12ºC y se
desactivó lentamente con HCl 2 N (0,036 l). Se diluyó esta solución
hasta 1,14 l con agua. El rendimiento del ensayo en compuesto III
fue de 6,60 g (47%).
Se diluyó la solución desactivada hasta 4 l y se
cargó en una columna de media presión de absorbente LiChroprep
RP-C18 (158 g). Tras la carga, la columna se lavó
con 1,2 l de agya y se eluyó la amina con 1,9 l de acetonitrilo/agua
1:4 en relación v/v, y luego 0,38 l de acetonitrilo/agua 1:3 en
relación v/v.
Se reunieron los cortes ricos (>80% del área)
y se diluyeron con agua hasta una solución de acetonitrilo/agua
1:7,3 en relación v/v (1,70 l en total). Se cargó esta mezcla en la
misma columna descrita anteriormente, y se lavó la columna con 0,57
l de agua. Se eluyó el compuesto deseado con 0,57 l de metanol. Se
reunieron las fracciones de corte ricas (>85% del área) y se
concentraron mediante evaporación rotatoria y alto vacío estático
para dar 6,81 g (87% en peso puro, agua al 6,8% en peso) que
contiene 5,92 g de sal clorohidrato de compuesto III (en el que
R^{1} es dimetiltridecilo) para un rendimiento aislado del
43%.
Se cargó el compuesto III (5,80 g de ensayo,
0,00533 mol) en 0,23 l de acetonitrilo seco y se enfrió hasta -5ºC
en este punto se añadió tiofenol (3,10 g, 0,028 mol). Se añadió TFA
(36 g, 24.5 ml, 0,318 mol) durante 20 minutos con el fin de
mantener la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 0ºC.
Se estabilizó la reacción a -10º- 0ºC hasta que el análisis por
HPLC mostró <3% del área en material de partida (3,75 h). En este
momento, se añadió lentamente agua fría (0,56 l) (1 h) mientras se
enfría la mezcla de reacción para mantener la temperatura por
debajo de 5ºC. El rendimiento del ensayo del aducto de \alpha- y
\beta-fenilsulfuro como la sal trifluoroacetato
fue de 4,82 g (71%).
Se cargó esta solución en la misma columna
descrita en la etapa a y se lavó la columna con agua (0,57 l), luego
se eluyeron los compuestos orgánicos adsorbidos con metanol (0,50
l). Los cortes ricos se concentraron mediante evaporación rotatoria
y alto vacío estático. Esto dio 7,20 g (57% en peso puro, 5,1% en
peso de agua) de sal trifluoroacetato de fenilsulfuro bruto como un
sólido espumoso amorfo. El rendimiento de la etapa aislada
corregida para el fenilsulfuro fue de 4,10 g (61%) como una mezcla
93:7 de los diastereómeros \alpha- y
\beta-aminales.
Se añadió la sal de trifluorometanosulfonato de
fenilsulfuro bruto (8,4 g bruto, 57% en peso puro, 0,00377 moles) a
etilendiamina (24 ml) mientras se agita a temperatura ambiente. Se
agitó la solución resultante 1,5 h para completar el desplazamiento,
luego se añadió metanol (40 ml) seguido de ácido acético (45 ml),
manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC con enfriamiento con
baño de hielo. Resultó una suspensión espesa. Se añadió agua (160
ml) para disolver la suspensión, y se extrajo la capa acuosa
mediante agitación vigorosa con hexanos (75 ml). Se extrajo de
nuevo la capa de hexanos con agua (40 ml) y se filtró la capa acuosa
reunida a través de un embudo de vidrio sinterizado de porosidad
media, luego se purificó mediante HPLC preparativa usando una
columna C18 de 50 mm de diámetro, usando 22% de acetonitrilo/78% de
ácido acético acuoso al 0,15% como eluyente. Se liofilizó el corte
rico para proporcionar 4,2 g de compuesto I-1 puro
al 85% en peso como la sal diacetato en rendimiento de etapa
aislada del 78%.
Se disolvió el sólido (2,3 g) en etanol (25 ml) y
se añadió luego agua (2,7 ml). Se pasó la solución a través de un
embudo de vidrio sinterizado para eliminar la materia extraña. A
este filtrado se añadió ácido acético (0,14 ml) seguido de adición
lenta (1,75 h) de acetato de etilo (14 ml). Se sembró la solución y
se estabilizó el lecho de semillas durante 1 h. Se añadió el
acetato de etilo restante (32 ml) durante 5 h y se estabilizó
durante 1 h más. Se recogió el sólido cristalino en un embudo de
vidrio sinterizado y se lavó con una solución de etanol/acetato de
etilo/agua (6 ml/9 ml/0,5 ml, respectivamente). Se secó la torta
seca con un flujo de nitrógeno para dar 1,19 g (1,75 ensayo g,
recuperación del 88%) de la sal diacetato de compuesto
I-1.
(1) INFORMACIÓN GENERAL
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- SOLICITANTE: Belyk, Kevin M
\hskip3,9cmBender, Dean R
\hskip3,9cmBlack, Regina M
\hskip3,9cmHughes, David L
\hskip3,9cmLeonard, William
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Un procedimiento para la preparación de ciertos aza ciclohexapéptidos
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 1
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- DIRECCIÓN DE CORRESPONDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- DESTINATARIO: Elliott Korsen
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CALLE: P.O. Box 2000, 126 E. Lincoln Ave.
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CIUDAD: Rahway
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- ESTADO: NJ
\vskip0.500000\baselineskip
- (E)
- PAÍS: EEUU
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- CÓDIGO POSTAL: 07065
\vskip0.800000\baselineskip
- (v)
- FORMA DE LECTURA DEL ODENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TIPO DE MEDIO: Disco flexible
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- ORDENADOR: PC IBM compatible
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- SOFTWARE: PatentIn Release #1.0, versión #1.25
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- FECHA DE SOLICITUD ACTUAL:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NÚMERO DE SOLICITUD:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- FECHA DE PRESENTACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CLASIFICACIÓN:
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- INFORMACIÓN DEL AGENTE:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Korsen, Elliot
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- NÚMERO DE REGISTRO: 32.705
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- NÚMERO DE REFERENCIA/EXPEDIENTE: 19356
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- INFORMACIÓN PARA TELECOMUNICACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TELÉFONO: 908-594-5493
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TELEFAX: 908-594-4720
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA ID SEQ Nº: 1:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- DISPOSICIÓN DE LA HEBRA: desconocida
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: circular
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICO: NO
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- ANTISENTIDO: NO
\newpage
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓNN DE LA SECUENCIA: ID SEQ Nº 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa}
Claims (13)
1. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de aza ciclohexapéptido de fórmula
en la
que
- R_{1}
- es CH_{2}CH_{2}NH_{2};
- R^{I}
- es alquilo C_{9}-C_{21},
- \quad
- alquenilo C_{9}-C_{21},
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{10}-fenilo,
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{10}-naftilo, o
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{10}-terfenilo:
- R^{II}
- es H;
- R^{III}
- es CH_{2}CH_{2}NH_{2};
o sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende las etapas
de
a) reducción del compuesto II de fórmula
usando un complejo de borano o
boruro metálico para dar el compuesto III de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) transformación del compuesto III
usando R-SH y un ácido moderadamente fuerte en
acetonitrilo para dar el compuesto IV de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es fenilo,
4-metoxifenilo,
1-metilimidazol-2-ilo
o bencimidazol-2-ilo,
y,
c) transformación de forma estereoselectiva del
compuesto IV en compuesto I mediante el desplazamiento del grupo RS
usando etilendiamina.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que R es Ph.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2,
en el que el boruro metálico es ZrCl_{4}/NaBH_{4} o
TiCl_{4}/NaBH_{4} y el complejo de borano es borano complejado
con dimetilsulfuro, dibencilsulfuro, difenilsulfuro, THF o
1,4-oxatiano o BH_{2}Cl con dimetilsulfuro.
4. El procedimiento de la reivindicación 2, en el
que el compuesto III se transforma en el fenilsufuro mediante
reacción con tiofenol y ácido trifluoroacético en acetonitrilo.
5. El procedimiento de la reivindicación 2, donde
el desplazamiento del grupo feniltio tiene lugar en etilendiamina
pura o con etilendiamina disuelta en un disolvente adecuado a una
temperatura de aproximadamente 10ºC a 40ºC.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el
que el disolvente adecuado se selecciona de agua, metanol, etanol,
tetrahidrofurano, isopropanol, trifluoroetanol, acetonitrilo o
diclorometano.
7. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de aza ciclohexapéptido de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
- R_{1}
- es CH_{2}CH_{2}NH_{2};
- R^{I}
- es alquilo C_{9}-C_{21},
- \quad
- alquenilo C_{9}-C_{21},
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{10}-fenilo,
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{10}-naftilo, o
- \quad
- alcoxi C_{1}-C_{10}-terfenilo;
- R^{II}
- es H;
- R^{III}
- es CH_{2}CH_{2}NH_{2}; o
sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende las etapas
de
\newpage
a) hacer reaccionar el compuesto II de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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con tiofenol para dar compuesto
IV-a de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
b) reducción del compuesto IV-a
usando un complejo de borano o un boruro metálico para dar compuesto
IV de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y,
c) transformación de forma estereoselectiva del
compuesto IV en compuesto I mediante el desplazamiento del grupo
feniltio usando etilendiamina.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el
que el boruro metálico es ZrCl_{4}/NaBH_{4} o
TiCl_{4}/NaBH_{4} y el complejo de borano es borano complejado
con dimetilsulfuro, dibencilsulfuro, difenilsulfuro, THF o
1,4-oxatiano o BH_{2}Cl con dimetilsulfuro.
9. El procedimiento de la reivindicación 7, en el
que el compuesto II se transforma en el fenilsulfuro mediante
reacción con tiofenol en un disolvente adecuado.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que el disolvente adecuado es acetonitrilo.
11. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que el desplazamiento del grupo feniltio tiene lugar en
etilendiamina pura o con etilendiamina disuelta en un disolvente
adecuado a una temperatura de aproximadamente 10ºC a 40ºC.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que el disolvente adecuado se selecciona de agua, metanol,
etanol, tetrahidrofurano, isopropanol, trifluoroetanol,
acetonitrilo o diclorometano.
\newpage
13. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que se prepara un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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