CN102397547A - 一种抗癌药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗癌药物组合物，它含有牛蒡苷元和酪氨酸激酶抑制剂。与单药相比，本发明提供的药物组合物在抑制非小细胞肺癌方面具有协同抗癌活性。本发明还提供了药物组合物的微乳制剂。

Description

一种抗癌药物组合物
技术领域
本发明涉及一种抗癌药物组合物，特别涉及一种含有牛蒡苷元和酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物。
背景技术
非小细胞肺癌为最常见的肺癌病理类型，约占肺癌的85％左右。非小细胞肺癌又包括鳞状上皮细胞癌、腺癌和大细胞癌等几种类型，非小细胞癌的癌细胞生长缓慢，恶性程度相对低些，扩散转移发生的较晚。临床上非小细胞肺癌的治疗主要包括外科手术治疗、放射治疗、化学治疗、中医药治疗以及以分子靶向治疗为代表的新型治疗方法，但是非小细胞肺癌对化疗、放疗的敏感性差，寻找有效的治疗方法是当前非小细胞肺癌治疗亟需解决的问题。
牛蒡苷元(arctigenin)属于木脂素类化合物，具有显著的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗PAF受体及钙拮抗活性。王潞等在《牛蒡子苷及牛蒡苷子苷元的药理作用研究进展》(中草药，第39卷第3期，2008年，467-450页)公开了牛蒡苷元具有抗肺癌的活性。以4-硝基喹啉-N-氧化剂为引发剂，以甘油为促进剂诱发大鼠肺癌，进行大鼠肺癌的二相癌变试验，结果表明牛蒡苷元具有抗大鼠肺癌的活性。但是该文献及其它现有文献没有公开牛蒡苷元具有治疗非小细胞肺癌的活性。
酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，能催化ATP上的磷酸基团转移到许多重要的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化。厄洛替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的自磷酸化反应抑制信号转导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和活化。吉非替尼是一种口服有效的选择性酪氨酸酶抑制剂，通过与ATP竞争性结合细胞外的配体结合，阻断酪氨酸酶的活化过程，抑制EGFR激活，从而抑制细胞增值和血管生成，促进肿瘤细胞凋亡。
临床上使用上述酪氨酸激酶抑制剂都存在一些共同的问题。首先，毒副作用很大。诸如显著的恶心、呕吐或腹泻等。以厄洛替尼为例，50％以上的临床使用者都会发生不同程度的皮肤不良反应以及消化***疾病等。对于一种药物来说，毒副作用的大小是与该种药物的使用剂量密切相关的。厄洛替尼的口服剂量为150mg/d，吉非替尼的口服剂量为250mg/d，甲磺酸伊马替尼的口服剂量更是高达400mg-600mg/d。其次，耐药性差。高剂量的抗癌药物长期使用势必会产生耐药性。以甲磺酸伊马替尼为例，长期大剂量服用甲磺酸伊马替尼，会导致BCR-ABL蛋白激酶域内的点突变，导致伊马替尼与之的亲和力下降，从而产生伊马替尼的耐药性。当甲磺酸伊马替尼与高剂量的化疗药物联合使用时，可发生一过性的肝毒性，如转氨酶升高及高胆红素血症。
抗癌药物的联合用药是基于单一药物产生的耐药性以及降低毒副作用的考虑，但是并非所有的抗癌药物都适合采取联合用药的形式，选择联合用药首要考虑的就是能否增进药物疗效的同时降低毒副作用。Giaccone G等在《Gefitinib in combination with gemcitabine andcisplatin in advanced non-small-cell lung cancer：a phase III trial-INTACT 1》(J Clin Oncol.Mar 1，2004vol.22no.5，777-784)一文中公开了吉非替尼、顺铂和吉西他滨联合用药治疗晚期非小细胞肺癌的技术方案。Ulrich Gatzemeier等在《Phase III Study of Erlotinib inCombination With Cisplatin and Gemcitabine in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer：TheTarceva Lung Cancer Investigation Trial》(JCO April 20，2007vol.25no.12，1545-1552)一文中公开了厄洛替尼、顺铂和吉西他滨联合用药用于治疗晚期非小细胞肺癌的技术方案。
在众多的抗癌药物中选择与酪氨酸激酶抑制剂联合使用的化合物以期获得增进疗效、同时使副作用降至最小的工作是十分必要的，困难也是相当大的。
发明内容
为了降低毒副作用、提高酪氨酸激酶抑制剂对非小细胞肺癌的疗效，本发明将牛蒡苷元与酪氨酸激酶抑制剂联合使用，取得了很好的预期，为此本发明提供了一种对治疗非小细胞肺癌很有效的药物组合物，该药物组合物中含有如下活性组分：
(1)牛蒡苷元；和
(2)酪氨酸激酶抑制剂。
本发明将牛蒡苷元、酪氨酸激酶抑制剂分别单独灌胃给药用于治疗小鼠非小细胞肺癌后，发现牛蒡苷元对小鼠的非小细胞肺癌有一定的治疗效果，与模型组相比具有显著性差异。为此本发明提供了牛蒡苷元在医药领域的一种新应用，即牛蒡苷元可以作为治疗非小细胞肺癌的药物使用，牛蒡苷元单独灌胃给药用于治疗非小细胞肺癌的有效剂量为0.1-500mg/kg。
本发明将上述药物组合物灌胃给药用于治疗小鼠的非小细胞肺癌，该药物组合物中含有牛蒡苷元和酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂与牛蒡苷元的重量比为(0.005-100)∶1。上述酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼、甲磺酸伊马替尼或厄洛替尼。给药时间和给药次数需要根据医生对病情的诊断结果而定。将对小鼠的非小细胞肺癌的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
优选地，上述药物组合物中吉非替尼与牛蒡苷元的重量比为(0.005-50)∶1，此时牛蒡苷元和吉非替尼的组合物在抑制非小细胞肺癌方面效果极其显著，与单独给药牛蒡苷元或吉非替尼相比，在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。
优选地，上述药物组合物中厄洛替尼与牛蒡苷元的重量比为(0.05-25)∶1，此时牛蒡苷元和厄洛替尼的组合物在抑制非小细胞肺癌方面效果极其显著，与单独给药牛蒡苷元或厄洛替尼相比，在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。
优选地，上述药物组合物中甲磺酸伊马替尼与牛蒡苷元的重量比为(0.01-100)∶1，此时牛蒡苷元和甲磺酸伊马替尼的组合物在抑制非小细胞肺癌方面效果极其显著，与单独给药牛蒡苷元或甲磺酸伊马替尼相比，在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。
另外，发明人惊奇的发现，无论吉非替尼、厄洛替尼或甲磺酸伊马替尼的剂量高低，甚至在它们的药物剂量很低的情况下，该药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用都十分的明显，并且显著高于单独使用的高剂量的吉非替尼、厄洛替尼或甲磺酸伊马替尼。在降低药物毒副作用方面，单独给药酪氨酸激酶抑制剂不良反应发生率一般大于50％，而牛蒡苷元联合酪氨酸激酶制剂后不良反应发生率有所降低，并且与单独给药组相比，联合用药组不良反应发生率显著降低，这可能与酪氨酸激酶抑制剂的剂量有很大的关系，因为联合用药降低了酪氨酸激酶抑制剂的剂量。
为了更好的表达该药物组合物的形式，本发明制备了该药物组合物的微乳制剂。所述的微乳制剂可以按照常规制备方法进行制备，制备的微乳制剂的平均粒径为15-80nm。所述的注射制剂可以按照常规制剂进行制备。本发明还研究了本发明提供的药物组合物的微乳制剂对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的影响，微乳制剂中酪氨酸激酶抑制剂与牛蒡苷元的重量比为(0.005-100)∶1，采用灌胃给药方式或注射给药。更具体地，吉非替尼与牛蒡苷元的重量比为(0.005-50)∶1，厄洛替尼与牛蒡苷元的重量比为(0.05-25)∶1，甲磺酸伊马替尼与牛蒡苷元的重量比为(0.01-100)∶1，试验结果取得了令人意想不到的效果，抑瘤率都在90％以上，并且在抑制非小细胞肺癌方面具有很好的协同作用。
总之，本发明提供的药物组合物同现有技术相比，具有如下突出的优势：
第一，现有技术大都采用两种或几种抗癌药物按照顺序先后依次给药，而本发明将两种抗癌药物制备成一种药物制剂同时给药，极大地方便患者使用，提高了疾病治疗的顺应性。
第二，与单药或其它联合用药相比，本发明提供的药物组合物在治疗非小细胞肺癌方面具有显著的协同抗癌作用。
第三，该药物组合物具有突出的特点。从天然植物牛蒡子中提取获得的牛蒡苷元，毒性低，并且一旦与吉非替尼、厄洛替尼或甲磺酸伊马替尼组合使用，在保证较强的抗癌活性的前提下，可以显著降低吉非替尼、厄洛替尼或甲磺酸伊马替尼的使用剂量，降低毒副作用，提高抗癌药物的耐药性。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元                    10g
吉非替尼                    0.05g
大豆油                      35g
聚氧乙烯-23-月桂基醚        60g
1，2-丙二醇                 30g
制备工艺：称取处方量大豆油、聚氧乙烯-23-月桂基醚、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、吉非替尼溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与吉非替尼微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为15nm。
实施例2本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元                    0.1g
吉非替尼                    5g
氢化椰油甘油酯              5g
月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯        20g
1，2-丙二醇                       5g
聚乙二醇3350                      20g
制备工艺：称取处方量氢化椰油甘油脂、月桂酰基聚乙二醇-32-甘油酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇3350，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、吉非替尼溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与吉非替尼微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为40nm。
实施例3本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元                          10g
吉非替尼                          5g
红花油                            35g
聚氧乙烯-23-月桂基醚              60g
1，2-丙二醇                       30g
制备工艺同实施例2。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为36nm。
实施例4本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元                          10g
厄洛替尼                          0.5g
棉子油                            30g
十甘油单硬脂酸酯                  55g
1，2-丙二醇                       25g
制备工艺：称取处方量棉子油、十甘油单硬脂酸酯、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、厄洛替尼溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与厄洛替尼的微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为76nm。
实施例5本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元                          2g
厄洛替尼                          2g
大豆油                            30g
十甘油单硬脂酸酯                  55g
1，2-丙二醇                       25g
制备工艺同实施例4。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为47nm。
实施例6本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元                          1g
厄洛替尼                          25g
大豆油                            30g
十甘油单硬脂酸酯                  55g
1，2-丙二醇                       25g
制备工艺同实施例4。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为58nm。
实施例7本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元                          10g
甲磺酸伊马替尼                    0.1g
大豆油                            30g
十甘油单硬脂酸酯                  55g
1，2-丙二醇                       25g
制备工艺：称取处方量大豆油、十甘油单硬脂酸酯、1，2-丙二醇，混合后搅拌均匀，然后加入牛蒡苷元、甲磺酸伊马替尼溶解，也可以超声波处理以加速溶解，得澄清浓缩液，即为牛蒡苷元与甲磺酸伊马替尼的微乳浓缩物。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为56nm。
实施例8本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元                          2g
甲磺酸伊马替尼                    2g
大豆油                            30g
十甘油单硬脂酸酯                  55g
1，2-丙二醇                         25g
制备工艺同实施例7。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为39nm。
实施例9本发明药物组合物微乳制剂
牛蒡苷元                            0.1g
甲磺酸伊马替尼                      10g
大豆油                              30g
十甘油单硬脂酸酯                    55g
1，2-丙二醇                         25g
制备工艺同实施例7。激光粒度测定仪测定其粒径，平均粒径为58nm。
实施例10本发明药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的影响
1材料与方法
1.1细胞株
肺癌细胞株A549细胞株购自武汉大学中国典型培养物保藏中心(中国武汉市)。
1.2药品和试剂
RPMI-1640培养基，Gibeo公司产品；新生小牛血清，杭州四季青生物工程材料有限公司生产；0.25％胰蛋白酶，Sigma公司生产。
1.3人肺癌裸鼠移植瘤治疗实验
SPF级BALB/c-nu小鼠192只，中国药品生物制品检定所提供【SCXKII-00-0010】，6周龄，体质量16g-18g。取对数生长期A549细胞，用无菌PBS调整A549细胞浓度为3×107个/mL，在BALB/c-nu小鼠背部皮下接种A549细胞0.1ml，待皮下移植瘤体积达75mm3左右时(约l0d)，按瘤体积和荷瘤鼠体重均衡原则分为16组，每组12只。
模型对照组：灌胃给药等量的生理盐水；
牛蒡苷元低量组：灌胃给药0.1mg/kg·d牛蒡苷元；
牛蒡苷元中量组：灌胃给药25mg/kg·d牛蒡苷元；
牛蒡苷元高量组：灌胃给药100mg/kg·d牛蒡苷元；
吉非替尼组：灌胃给药25mg/kg·d
厄洛替尼组：灌胃给药25mg/kg·d
伊马替尼组：灌胃给药25mg/kg·d
牛蒡苷元+吉非替尼A组：灌胃给药0.1mg/kg·d牛蒡苷元+5mg/kg·d吉非替尼；
牛蒡苷元+吉非替尼B组：灌胃给药40mg/kg·d牛蒡苷元+40mg/kg·d吉非替尼；
牛蒡苷元+吉非替尼C组：灌胃给药100mg/kg·d牛蒡苷元+0.5mg/kg·d吉非替尼；
牛蒡苷元+厄洛替尼A组：灌胃给药0.1mg/kg·d牛蒡苷元+2.5mg/kg·d厄洛替尼；
牛蒡苷元+厄洛替尼B组：灌胃给药25mg/kg·d牛蒡苷元+25mg/kg·d厄洛替尼；
牛蒡苷元+厄洛替尼C组：灌胃给药100mg/kg·d牛蒡苷元+5mg/kg·d厄洛替尼；
牛蒡苷元+伊马替尼A组：灌胃给药0.1mg/kg·d牛蒡苷元+10mg/kg·d甲磺酸伊马替尼；
牛蒡苷元+伊马替尼B组：灌胃给药70mg/kg·d牛蒡苷元+70mg/kg·d甲磺酸伊马替尼；
牛蒡苷元+伊马替尼C组：灌胃给药100mg/kg·d牛蒡苷元+1mg/kg·d甲磺酸伊马替尼；
每日给药1次，共计8次，给药期间每4日用游标卡尺测量移植瘤最长径(L)和最短径(w)。末次给药48h后脱臼处死小鼠，切除移植瘤，称取瘤重。抑瘤率(％)IR＝(1-实验组瘤重均值/对照组瘤重均值)×100％。通过瘤重的比较来体现药物对人肺癌A549细胞裸鼠抑制瘤生长的影响。记录不良反应发生情况，不良反应为呕吐、恶心、腹泻、皮肤瘙痒和水肿，根据治疗的时间进程，尤其记录常见的腹泻和水肿的不良反应发生情况，计算不良反应发生率。不良反应发生率＝出现腹泻或水肿的动物数/该实验组动物总数×100％。
1.4统计学处理
数据以均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS15.0软件进行方差分析。
2结果
试验结果表明(见表1)：
(1)与模型对照组相比，各治疗组对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用均具有显著性差异。
(2)与吉非替尼组、牛蒡苷元各单药组相比，牛蒡苷元和吉非替尼的药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有极显著性差异(p＜0.01)，并具有协同作用。另外，我们惊奇的发现，无论吉非替尼的剂量高低，甚至在吉非替尼剂量很低的情况下，只要是牛蒡苷元和吉非替尼联合使用，该药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用都十分的明显，并且显著高于单独使用的高剂量的吉非替尼。
(3)与厄洛替尼组、牛蒡苷元各单药组相比，牛蒡苷元和厄洛替尼的药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有极显著性差异(p＜0.01)，并具有协同作用。另外，我们惊奇的发现，无论厄洛替尼的剂量高低，甚至在厄洛替尼剂量很低的情况下，只要是牛蒡苷元和厄洛替尼联合使用，该药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用都十分的明显，并且显著高于单独使用的高剂量的厄洛替尼。
(4)与甲磺酸伊马替尼组、牛蒡苷元各单药组相比，牛蒡苷元和甲磺酸伊马替尼的药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用具有显著性差异(p＜0.05)，并具有协同作用。另外，我们惊奇的发现，无论甲磺酸伊马替尼的剂量高低，甚至在甲磺酸伊马替尼剂量很低的情况下，只要是牛蒡苷元和甲磺酸伊马替尼联合使用，该药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用都十分的明显，并且显著高于单独使用的高剂量的甲磺酸伊马替尼。
(5)单独给药酪氨酸激酶抑制剂不良反应发生率一般大于50％，而牛蒡苷元联合酪氨酸激酶制剂后不良反应发生率有所降低，并且与单独给药组相比，联合用药组不良反应发生率显著降低，这可能与酪氨酸激酶抑制剂的剂量有很大的关系，因为联合用药降低了酪氨酸激酶抑制剂的剂量。
表1本发明药物组合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的影响
Figure BSA00000274553300101
*与模型对照组相比，p＜0.05；
**与模型对照组相比，p＜0.01；
##与吉非替尼组相比，p＜0.01；
$$与厄洛替尼组相比，p＜0.01；
&&与伊马替尼组相比，p＜0.01；
&与伊马替尼组相比，p＜0.05；
■■与牛蒡苷元低量组相比，p＜0.01；
▲▲与牛蒡苷元中量组相比，p＜0.01；
◆◆与牛蒡苷元高量组相比，p＜0.01。
由于已经通过以上实施例描述了本发明，任何等同替换对于本发明来说都是显而易见的并且包含在本发明之中。

Claims (9)

1.一种抗癌药物组合物，其特征在于它含有如下活性组分：
(1)牛蒡苷元；和
(2)酪氨酸激酶抑制剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的酪氨酸激酶抑制剂与牛蒡苷元的重量比为(0.005-100)∶1。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的酪氨酸激酶抑制剂为甲磺酸伊马替尼、吉非替尼或厄洛替尼。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的甲磺酸伊马替尼与牛蒡苷元的重量比为(0.01-100)∶1。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的吉非替尼与牛蒡苷元的重量比为(0.005-50)∶1。
6.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的厄洛替尼与牛蒡苷元的重量比为(0.05-25)∶1。
7.如权利要求1-6任一所述的药物组合物，其特征在于它是微乳制剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的微乳制剂的平均粒径为15-80nm。
9.权利要求1-8任一所述的药物组合物在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
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