CN102395563A - 联苯-2-基氨基甲酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备式(II)化合物的方法：该方法包括将式(VI)化合物与式(IV)化合物在合适的溶剂中进行反应。

Description

联苯-2-基氨基甲酸酯的制备方法
本发明涉及一种在制备联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰)乙基]哌啶-4-基酯的方法中的新的关键步骤，该化合物既是毒蕈碱拮抗剂也是β2肾上腺素受体激动剂。
2004年2月13日提交的国际专利申请WO 2004/074246(Theravance Inc，South San Francisco，Califonia，US)公开了在治疗肺部疾病方面有效的新型联苯化合物，所述肺部疾病如慢性阻塞肺病(COPD)和哮喘。特别地，公开了作为既是毒蕈碱拮抗剂也是β2肾上腺素受体激动剂的化合物联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰)乙基]哌啶-4-基酯。联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰)乙基]哌啶-4-基酯的化学结构由式(I)表示：
WO 2004/074246公开了制备所述式(I)化合物的方法。
在制备所述式(I)化合物中的一个重要中间体是联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基酯(也以1-(3-{[2-氯-4-甲酰基-5-(甲氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙基)-4-哌啶基2-联苯基氨基甲酸酯而熟知)，用式(II)表示：
Figure BPA00001457042700021
在WO 2004/074246(Preparation95)中公开的在式(II)化合物的制备中的关键步骤，是式(III)所示的4-(丙烯酰氨基)-5-氯-2-(甲氧基)苯甲酸甲基酯：
Figure BPA00001457042700022
与式(IV)所示的联苯-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯的反应：
Figure BPA00001457042700023
得到式(V)所示的4-{3-[4-(联苯-2-基氨基甲酰氧基)哌啶-1-基]丙酰氨基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲基酯。
Figure BPA00001457042700031
在该反应中，式(III)化合物处于酯氧化阶段。因此，WO 2004/074246描述了将式(V)化合物转化成式(II)化合物所必需的两个另外反应步骤，结构式都已在前面提及。首先，对醇氧化水平的还原，第二，对醛氧化水平的氧化。因此，从式(III)化合物和式(IV)化合物之间的偶联反应开始，需要三个步骤来制备所述的关键中间体联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基酯。
在另外两个最近的国际专利申请中，WO 2006/023454和WO 2007/090859也公开了制备联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基酯的三个步骤的方法，其中第一步骤是4-(丙烯酰氨基)-5-氯-2-(甲氧基)苯甲酸甲基酯与联苯-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯的反应。
本发明的目的是提供一种新颖的、可替代的、更有效和更经济的制备式(II)化合物的方法，该化合物是在制备联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰)乙基]哌啶-4-基酯中的关键中间体。
因此，根据本发明此处提供了一种制备式(II)化合物的方法：
Figure BPA00001457042700032
该方法包括将式(VI)化合物：
Figure BPA00001457042700041
与式(IV)化合物在合适的溶剂中进行反应：
Figure BPA00001457042700042
该新颖的、可替代的方法的导致了制备式(II)化合物的步骤数目从三步减少到一步，提供了很多优点。经济上，该方法在是生产周期上产生了显著减小，降低了溶剂浪费并提高了质量收率。另外，该改进的方法通过取消危险还原剂硼氢化锂和氢化铝锂的使用表明了对健康和安全的关注，并在所述方法中减少了金属废物(锰、锂)的量。在Preparation 96(WO 2004/074246)和Preparation 5(WO2006/023454)中描述了硼氢化锂。在Preparation 15(WO 2006/023454)中描述了氢化铝锂。在Preparation 16(WO 2006/023454)和实施例1(WO 2007/090859)中描述了二氧化锰。
所述式(Ⅵ)化合物的预想不到的稳定性和当被所述式(IV)化合物处理时的未预期到的反应选择性，使得可成功开发该单步骤方法。
所述式(VI)化合物和式(IV)化合物之间的反应在合适的溶剂中进行。合适的溶剂可包括非质子传递溶剂和质子溶剂。合适非质子传递溶剂的实例包括但不限于乙腈、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和甲苯。合适质子溶剂的实例包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇和苯酚。在本发明的另一方面，所述反应在作为溶剂的2-甲基四氢呋喃中进行。
所述方法可任选进一步包含加入合适的有机酸源。合适有机酸的实例包括有机羧酸，例如乙酸、甲酸和苯甲酸。在过程中加入合适的有机羧酸改善了反应的杂质分布。因此，在本发明方法的另一方面，所述方法进一步包含加入有机酸源。还在本发明的另一方面，所述有机酸源为有机羧酸。仍在本发明的另一方面，所述有机羧酸为乙酸。
所述反应可在环境温度和所选溶剂的回流温度之间的温度下进行，并维持在该温度直至反应完成。
可使用多种标准结晶技术将所述反应的产物从溶液中进行结晶，所述结晶工艺如冷却结晶或反-溶剂加入结晶。在冷却结晶中，将包含溶解杂质化合物的反应混合物进行缓慢冷却，和任选进行种晶，导致所期望化合物晶体的形成并从溶液中分离。结晶之后，晶体可以通过过滤分离，用合适的溶剂洗涤，并干燥。
在本发明的另一方面，其中所述反应在作为溶剂的2-甲基四氢呋喃中进行，并加入乙酸作为有机酸源，将反应混合物冷却到60℃，用联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基酯进行种晶，60℃下老化30分钟，然后用4小时时间冷却到20℃。
反-溶剂加入结晶法可用来替代冷却结晶，用于感兴趣化合物的分离与纯化。在反-溶剂加入结晶法中，将不纯化合物溶解在合适溶剂中。反溶剂的加入减小了感兴趣化合物在溶液中的溶解度，促进所需化合物晶体的形成。结晶之后，所述晶体可通过过滤分离，用合适溶剂洗涤，并干燥。
在本发明的另一方面，其中所述反应在作为溶剂的甲苯中进行，将反应混合物在50℃下浓缩，并加入变性酒精反溶剂以改善结晶。将混合物在60℃下老化4小时，并然后用4小时时间冷却到20℃.
在本发明的另一方面，提供了式(VI)化合物：
Figure BPA00001457042700061
仍在本发明的另一方面，提供了N-[2-氯-4-甲酰基-5-(甲氧基)苯基]-2-丙烯酰胺。
实施方式
在下面实施例中解释本发明。
实施例
步骤A：4-溴-2-氯-5-甲氧基苯胺的制备
Figure BPA00001457042700062
将1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(商业购得，如获自Aldrich)(9.1g，32mmol)在20min内加入到于-5℃下搅拌的6-氯-3-甲氧基苯胺(商业购得，如获自ApolloScientific)(10.0g，63mmol)的乙酸乙酯150ml)溶液中。将所得溶液在-5℃下搅拌1小时，然后用碳酸钾(6g，43mmol)在水(40ml)中溶液洗涤，并然后用水(20ml)洗涤。将所得溶液减压浓缩得到为浅褐色固体的4-溴-2-氯-5-甲氧基苯胺(14.3g，95％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH(ppm)7.38(1H，s)，6.34(1H，s)，4.02-4.14(2H，brs)，3.83(3H，s)
m/z(ES+)236(M+H)
步骤B：4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醛的制备
Figure BPA00001457042700071
将异丙基氯化镁(在四氢呋喃中的2M溶液，23ml，46mmol)(商业购得，如获自Aldrich)在5min内加入到于10℃下搅拌的4-溴-2-氯-5-甲氧基苯胺(步骤A)(10.0g，42mmol)的四氢呋喃(70ml)溶液中。将得到的溶液在50min内温热到0℃，得到浓稠浆液，然后冷却到-25℃并用20min时间加入正丁基锂(在己烷中的1.6M溶液，90ml，144mmol)，随后加入四氢呋喃(20ml)。将溶液用30min时间温热到10℃，然后用5min时间加入N，N-二甲基甲酰胺(16ml，207mmol)，将得到的浓稠浆液用20min时间温热到0℃。用15min时间小心地加入在水(50ml)中的柠檬酸(22g，105mmol)溶液并保持反应＜10℃。将所述浆液在20℃下老化30min，并然后真空过滤。将滤饼用水(100ml)洗涤，然后在真空下在40℃干燥16小时，得到为浅黄色固体的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(6.1g，理论值的80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH(ppm)9.95(1H，s)，7.49(1H，s)，6.50-6.57(2H，br s)，3.81(3H，s)
m/z(ES+)186(M+H)
步骤C：N-[2-氯-4-甲酰基-5-(甲氧基)苯基]-2-丙烯酰胺的制备
Figure BPA00001457042700072
制备1
将丙烯酸(商业购得，如获自Aldrich)(46ml，0.67mol)在25℃下缓慢加入在乙酸乙酯(0.85L)中的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(步骤B)(50.0g，0.27mol)和三乙基胺(204g，2.02mol)的搅拌悬浮液中。用30min时间加入丙烷膦酸酐(在乙酸乙酯中50％；429g，0.67mol)并保持反应温度为30-40℃。将所述混合物在30-40℃再搅拌1小时，并然后冷却到25℃，用水(0.26L)稀释并用32％的盐酸(108g)酸化至pH为2-3。分离有机层并用水(0.23L)和32％氢氧化钠(14g)的混合物洗涤至水相层约pH为7。将有机相用水(0.23L)洗涤，并然后减压(约300mbar)浓缩以除去0.56kg的蒸馏物。加入甲基环己烷(335g)并然后在减压下除去另外的286g蒸馏物。加入甲基环己烷(111g)，并然后将所得悬浮液冷却到20℃，过滤并用甲基环己烷洗涤。将滤饼在减压下于40℃干燥12小时，得到N-[2-氯-4-甲酰基-5-(甲氧基)苯基]-2-丙烯酰胺(46g，71％)。
制备2
将3-氯丙酰氯(98.4ml，1.0mol)用30min时间加入到4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲醛(47.4g，0.26mol)的搅拌悬浮液中，确保反应温度不超过20℃。加入完成后，将反应进一步在20℃下搅拌2小时并然后过滤。将滤液在减压下浓缩至150ml，并然后用乙酸乙酯(100ml)和水(400ml)稀释。将混合物在20℃下搅拌1小时并然后过滤得到为灰白色固体的3-氯-N-[2-氯-4-甲酰基-5-(甲氧基)苯基]丙烯酰胺，其不进行分离而是悬浮在四氢呋喃(730ml)中并用二异丙基乙基胺(154ml，0.88mol)进行处理。将所得混合物在45℃下搅拌46小时，并然后减压浓缩留下残渣，将残渣用乙酸乙酯(300ml)稀释，用2M盐酸(4×100ml)洗涤并减压浓缩，得到N-[2-氯-4-甲酰基-5-(甲氧基)苯基]-2-丙烯酰胺(37.8g，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH(ppm)10.31(1H，s)，8.43(1H，s)，8.02(1H，brs)，7.82(1H，s)，6.47-6.53(1H，dd)，6.28-6.38(1H，dd)，5.88-5.93(1H，dd)，3.96(3H，s)
m/z(ES+)240(M+H)
步骤D：联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基酯的制备
Figure BPA00001457042700081
制备1
将联苯-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯(可按照WO2004/074246A中的制备8进行制备)(1.03kg，3.48mol)在60℃下用5分钟时间分批加入到在2-甲基四氢呋喃(8.1L)中的N-[2-氯-4-甲酰基-5-(甲氧基)苯基]-2-丙烯酰胺(可依据步骤C(制备1)或C(制备2)制备)(0.81kg，3.38mol)和乙酸(0.39L，6.62mol)的搅拌溶液中。将所得溶液加热到75℃并在该温度保持2小时。将溶液冷却到60℃，用联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基酯(4.0g)进行种晶，在60℃下老化30min，并然后用4小时时间冷却到20℃。将所得悬浮液真空过滤，和滤饼用IMS(3×1.6L)洗涤。将固体在真空烘箱中于50℃干燥10小时，得到为白色固体的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基酯(1.50kg，理论值的82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH(ppm)10.70(1H，s)，10.19(1H，s)，8.68(1H，s)，8.25(1H，s)，7.72(1H，s)，7.43-7.28(9H，m)，4.48-4.54(1H，br m)，3.88(3H，s)，2.70-2.82(2H，br s)，2.63(4H，s)，2.20-2.30(2H，brm)，1.72-1.82(2H，br m)，1.49-1.56(2H，brm)
m/z(ES+)536(M+H)
制备2
将联苯2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯(可按照WO2004/074246A中的制备8进行制备)(63.0kg，212.57mol)在25℃下加入到在2-甲基四氢呋喃(430kg)中的N-[2-氯-4-甲酰基-5-(甲氧基)苯基]-2-丙烯酰胺(可依据步骤C(制备1)或C(制备2)制备)(50.0kg，208.62mol)和乙酸(12.6kg，209.83mol)的搅拌悬浮液中。然后将混合物用60分钟时间加热到50℃并在该温度保持2小时。将所得悬浮液用90分钟时间冷却到20℃并在该温度下保持4小时。将所述悬浮液真空过滤，并将滤饼用IMS(3×78.9kg)洗涤。将固体在真空烘箱中于50℃干燥10小时，得到为白色固体的联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基酯白色固体(90.7kg，理论值的80.6％)。
IR波峰数(cm-1)3413，2775，1731，1698，1677，1575，1515，1443，1447，1401，1376，1206，1043，1001，758，702
LC Rt＝4.58min
设备
1H NMR光谱记录在Bruker DP×400上，400MHz装置，在CDCl3或DMSO-d6中。
质谱记录在于阳离子电喷雾中操作的Waters LCT质谱仪上，质量范围为100-1000(ZQ)或150-1500(LCT)amu。
IR光谱被作为ATR固体样品而记录在Perkin Elmer Spectrum 100FTIR装置上，在2.0cm-1分辨率处使用16累积。
ATR＝衰减全反射比
HPLC色谱记录在Hewlett Packard Agilent 1100系列HPLC上并具有下列条件：
Figure BPA00001457042700101

Claims (13)

1.制备式(II)化合物的方法：
该方法包括将式(VI)化合物：
Figure FPA00001457042600012
与式(IV)化合物在合适溶剂中进行反应：
Figure FPA00001457042600013
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在非质子传递溶剂中进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述非质子传递溶剂为2-甲基四氢呋喃。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括加入有机酸源。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述有机酸源是有机羧酸。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述有机羧酸是乙酸。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述反应在环境温度和所选择溶剂的回流温度之间的温度下进行。
8.根据权利要求1的制备式(II)化合物的方法：
Figure FPA00001457042600021
该方法包括将式(VI)化合物：
Figure FPA00001457042600022
与式(IV)化合物在作为溶剂的2-甲基四氢呋喃和作为有机羧酸源的乙酸的存在下进行反应，其中所述反应在75℃下进行：
Figure FPA00001457042600023
9.根据权利要求8所述的方法，其中反应后，将反应混合物冷却到60℃，用联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-甲酰基5-甲氧基苯基-氨基甲酰基乙基)哌啶-4-基酯进行种晶，在60℃下老化30分钟，并然后用4小时时间冷却到20℃。
10.根据权利要求1的制备式(II)化合物的方法：
Figure FPA00001457042600031
该方法包括将式(VI)化合物：
Figure FPA00001457042600032
与式(IV)化合物在作为溶剂的2-甲基四氢呋喃和作为有机羧酸源的乙酸存在下进行反应，其中所述反应在50℃下进行：
11.根据权利要求10的方法，其中反应后，将反应混合物用90分钟时间冷却到20℃，并然后在20℃下维持4小时。
12.式(VI)化合物：
Figure FPA00001457042600034
13.N-[2-氯-4-甲酰基-5-(甲氧基)苯基]-2-丙烯酰胺。
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