CN105294544B - 一种高纯度匹可硫酸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种高纯度匹可硫酸钠的制备方法，该方法主要包括2‑吡啶甲醛(化合物2)和苯酚(化合物3)缩合得到4’,4”‑二羟基二苯基‑(2‑吡啶)‑甲烷(化合物4)和邻位异构体2’,4”‑二羟基二苯基‑(2‑吡啶)‑甲烷(化合物5)，化合物4和化合物5用水/四氢呋喃溶解，调pH至8.0‑8.5，加硫酸亚铁铵至溶液呈淡蓝色，然后调节pH值为6.5‑7.0，有大量固体析出，抽滤，分离得到高纯度化合物4，进一步合成匹可硫酸钠。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种高纯度匹可硫酸钠的制备方法。
背景技术
匹可硫酸钠，也叫匹克硫酸钠，化学名称为：4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠，是意大利De Angeli公司开发的缓泻药，它是一种具有独特作用方式的特殊缓泻剂，对大肠黏膜直接作用产生温和的缓泻效果，它不仅可用于各种形态的便秘，也可免除因痔疮或肛裂等引起的排便疼痛，亦用于排便困难。
此外，FDA于2012年7月16日批准瑞士辉凌制药公司的匹可硫酸钠-氧化镁-枸橼酸(商品名：Prepopik)口服散剂上市，用于成人结肠镜检查前的结肠清洁，目前还未在我国上市。
瑞士专利1152199披露了匹可硫酸钠的制备方法。4,4'-二羟苯基-(2-吡啶)甲烷和氯磺酸在吡啶溶剂中进行硫酸酯化反应，然后将反应液倒入水中，中和、洗涤，真空蒸干水后得到的固体用无水乙醇提取，蒸干乙醇后直接得到匹可硫酸钠含水物。
专利CH515902，ES543613，DE1904322和专利US3528986也是用相同的方法制备了无水匹可硫酸钠。
在期刊Helvetica Chimica Acta(1968年51卷第5期1164～1168页)中提及了4,4'-二羟苯基-(2-吡啶)甲烷的制备是通过苯酚或2-氯(溴)苯酚或2，6-二氯(溴)苯酚为原料，通过和2-吡啶甲醛进行缩合反应，得到的产物在氢氧化钠溶液中用镍铝合金还原得到4,4'-二羟苯基-(2-吡啶)甲烷。文中提及到以苯酚或2-氯(溴)苯酚和2-吡啶甲醛缩合后均无可避免地形成副产物，该副产物与产物属于同分异构体，性质相似，很难从产物中除去。因而制备得到的4,4'-二羟苯基-(2-吡啶)甲烷纯度不高,影响到最后产物匹可硫酸钠的纯度。
US2827465公开了一种避免产生邻位异构体的合成方法，以4’，4”-二甲氧基二苯基乙腈和2-溴吡啶为原料，经亲核取代得到4’，4”-二甲氧基二苯基-(2-吡啶)-乙腈，加入48％的氢溴酸回流反应，同时水解氰基和脱掉甲基，得到4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-乙酰胺，然后在碳酸钾水溶液中加热回流，得到4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，该合成方法，操作复杂，原料不易得到，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有合成方法中存在的缺陷，提供一种改进的可制备高纯度匹可硫酸钠的方法，该方法工艺简单，易于操作，产品收率高，原料可回收再利用，节约资源，生产成本低。
本发明所述问题是通过以下技术方案解决的：
一种高纯度匹可硫酸钠的制备方法，其包括如下步骤：
a、在反应器中，加入2-吡啶甲醛(化合物2)和苯酚(化合物3)，再加入浓硫酸，搅拌反应2小时，反应温度为0～15℃，反应完毕后，用2mol/L浓度的氢氧化钠调pH至7.0，抽滤，得到4’,4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物4)和邻位异构体2’,4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物5)；
b、4，4'-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物4)和邻位异构体2，4'-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物5)，加入体积比为1-4:1的水/四氢呋喃溶解，调pH至8.0-8.5，加硫酸亚铁铵至溶液呈淡蓝色，加热至40-50℃，颜色不消失；然后调节pH值为6.5-7.0，有大量固体析出，抽滤，滤饼用少量体积比为1-4:1的水/四氢呋喃洗涤，得到白色固体4，4'-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物4)；
c、将氯磺酸滴加到含4,4'-二羟基二苯基(2-吡啶基)甲烷的吡啶溶液中，维持温度在0～5℃间，滴加完成后，在室温搅拌反应7小时，将反应物倒入到冰水中，用30％的氢氧化钠使其呈碱性，该溶液用二氯甲烷洗涤除去大部分吡啶，用活性炭脱色后过滤，用盐酸调节pH至8，剩余溶液真空40～45℃减压浓缩；用无水乙醇提取，冷却析晶，过滤，真空干燥得到白色固体4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠(匹可硫酸钠)。
发明的合成路线如下：
进一步的，一种高纯度匹可硫酸钠的制备方法，其包括如下步骤：
a、缩合反应：在反应器中，加入2-吡啶甲醛(化合物2)和苯酚(化合物3)(2-吡啶甲醛和苯酚摩尔比为1∶2.5～3.5)，再加入98％的硫酸作催化剂(2-吡啶甲醛和硫酸的质量比是1∶2.5～3.5)，搅拌反应2小时，反应温度为0～15℃，反应完毕后，用2mol/L浓度的氢氧化钠调pH至7.0，抽滤，得到4’,4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物4)和邻位异构体2’,4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物5)；
b、分离过程：取4，4'-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物4)和邻位异构体2，4'-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物5)，加入体积比为1-4:1的水/四氢呋喃溶解，乙酸乙酯萃取一次，水/四氢呋喃层用1mol/L浓度的氢氧化钠调pH至8.0-8.5，加硫酸亚铁铵至溶液呈淡蓝色，加热至40-50℃，颜色不消失；然后调节pH值为6.5-7.0，有大量固体析出，抽滤，滤饼用少量体积比为1-4:1的水/四氢呋喃洗涤，得到白色固体4，4'-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物4)；
c.将氯磺酸滴加到含4,4'-二羟基二苯基(2-吡啶基)甲烷的吡啶溶液中，维持温度在0～5℃间，滴加完成后，在室温搅拌反应7小时，将反应物倒入到冰水中，用30％的氢氧化钠使其呈碱性，该溶液用二氯甲烷洗涤除去大部分吡啶，用活性炭脱色后过滤，用盐酸调节pH8，剩余溶液真空40～45℃减压浓缩；用无水乙醇提取，冷却析晶，过滤，真空干燥得到白色固体4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠(匹可硫酸钠)。
进一步优选地，b步骤用体积比为2:1的水/四氢呋喃溶液来溶解a步骤得到的固体，调节pH值为6.5-7.0所用的酸为硫酸。
同时，上述所述a步骤的滤液，可加入硫酸调pH值至1，加入乙酸乙酯萃取水层，合并有机相，浓缩，干燥，得到回收苯酚；b步骤的滤液，可以加入六氟磷酸钾，以使配合以沉淀的形式析出，以减少三废的形成。
在上述所述b步骤中，之所以选择pH为8.0-8.5，是因为如果溶液的pH值过大，加入硫酸亚铁铵会有氨气放出，同时产生氢氧化铁絮状物，不利于配合物的形成，如果溶液的pH值过小，亦不利于配合物的形成，故需要较严格的控制。
本发明的有益效果：本发明所用原料廉价易得，通过巧妙的络合反应，使性质相近似的两个产物得到的完美的分离，该方法未见报道。得到了高纯度的4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷，含量为99％以上。
所用的络合剂又具有显色的作用，无须担心用量过量的问题，操作亦是十分简单，无需特殊设备，特别适宜工业化生产。
同时，可对废液进行回收再利用或处理，以节约资源，减少环境污染。
由于本发明的工艺过程中通过络合处理混合物，同分异构体副产物2，4'-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷形成络合物而溶解，而4，4'-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷不能形成而析出，实现分离；因此在制备最终产物时也不会形成由副产物和氯磺酸反应、碱化后形成的杂质2,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐，产品经过简单的处理即可符合欧洲、美国药典所要求的质量标准。经过高效液相色谱检测，没有2,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐的杂质峰出现。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详述。
实施例1：4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物4)的合成
在250ml三口烧瓶中，在0～5℃，加入32g 98％的浓硫酸，搅拌加入28.2g苯酚，搅拌2小时，在5～15℃，滴加10.7g 2-吡啶甲醛，0.5-1小时滴加完毕，在室温下搅拌反应1小时；冰浴冷却，在0～10℃，加入50ml水，搅拌10分钟，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至7，抽滤，得到淡黄色固体。
过滤得到的滤液用硫酸调pH值至1，搅拌0.5小时，加入100ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，浓缩，无水硫酸钠干燥，得到回收苯酚。
将淡黄色固体用加入体积比为2:1的水/四氢呋喃溶解，用1mol/L浓度的氢氧化钠调pH至8.0，然后加硫酸亚铁铵至溶液呈淡蓝色，加热至40-50℃，颜色不消失(如颜色消失可再次加入适量硫酸亚铁铵，以使异构体2’,4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷络合完全)；然后用硫酸调节pH值为6.5-7.0，有大量固体析出，抽滤，滤饼用少量体积比为2:1的水/四氢呋喃洗涤，得到白色固体4，4'-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(4)19.7g；收率71.1％，熔点：244.8～246.2℃，纯度99.3％(HPLC法：色谱柱Kromasil KC-181545 C18柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相：甲醇/水(v∶v＝60∶40)，检测波长254nm，流速1mL/min)。
该步骤滤液中还有2’,4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷亚铁络合物，加入六氟磷酸钾，与2’,4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷亚铁络合物反应以沉淀形式析出，过滤以减少三废的形成。
实施例2：4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物4)的合成
在250ml三口烧瓶中，在0～5℃，加入28g 98％的浓硫酸，搅拌加入23.5g苯酚，搅拌2小时，在5～15℃，滴加10.7g 2-吡啶甲醛，0.5-1小时滴加完毕，在室温下搅拌反应1小时；冰浴冷却，在0～10℃，加入50ml水，搅拌10分钟，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至7，抽滤，得到淡黄色固体。
将淡黄色固体用加入体积比为3:1的水/四氢呋喃溶解，用1mol/L浓度的氢氧化钠调pH至8.2，然后加硫酸亚铁铵至溶液呈淡蓝色，加热至40-50℃，颜色不消失；然后用硫酸调节pH值为6.5-7.0，有大量固体析出，抽滤，滤饼用少量体积比为3:1的水/四氢呋喃洗涤，得到白色固体4，4'-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物4)19.4g；收率70.1％，纯度99.4％(HPLC法)。
实施例3：4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物4)的合成
在250ml三口烧瓶中，在0～5℃，加入37.5g 98％的浓硫酸，搅拌加入33g苯酚，搅拌2小时，在5～15℃，滴加10.7g 2-吡啶甲醛，0.5-1小时滴加完毕，在室温下搅拌反应1小时；冰浴冷却，在0～10℃，加入50ml水，搅拌10分钟，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至7，抽滤，得到淡黄色固体。
将淡黄色固体用加入体积比为2.5:1的水/四氢呋喃溶解，用1mol/L浓度的氢氧化钠调pH至8.4，然后加硫酸亚铁铵至溶液呈淡蓝色，加热至40-50℃，颜色不消失；然后用硫酸调节pH值为6.5-7.0，有大量固体析出，抽滤，滤饼用少量体积比为2.5:1的水/四氢呋喃洗涤，得到白色固体4，4'-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(4)19.0g；收率68.7％，纯度99.1％(HPLC法)。
实施例4：4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷(化合物4)的合成
在250ml三口烧瓶中，在0～5℃，加入28g 98％的浓硫酸，搅拌加入23.5g苯酚，搅拌2小时，在5～15℃，滴加10.7g 2-吡啶甲醛，0.5-1小时滴加完毕，在室温下搅拌反应1小时；冰浴冷却，在0～10℃，加入50ml水，搅拌10分钟，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至7，抽滤，得到淡黄色固体。
然后将黄色固体用乙醇多次重结晶，得到7.8g白色固体4’，4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷收率为：28.3％，纯度87.8％(HPLC法)。
实施例5：匹可硫酸钠的合成
将30g氯磺酸滴加到含28g 4,4'-二羟基二苯基(2-吡啶基)甲烷的150ml吡啶溶液中，维持温度在0～5℃间，滴加完成后，在室温搅拌反应7小时。将反应物倒入到3L冰水中，用30％的氢氧化钠使其呈碱性，该溶液用二氯甲烷洗涤除去大部分吡啶，用活性炭脱色后过滤，用的盐酸调节pH8，剩余溶液真空40～45℃减压浓缩。得到的固体沸腾的无水乙醇提取除去无机盐，乙醇溶液冷却析晶，过滤，固体40℃真空干燥得到白色固体4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠(匹可硫酸钠)，纯度99.85％(HPLC法：色谱柱Kromasil KC-181545 C18柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相：磷酸盐缓冲液(中性)/乙腈(v∶v＝70∶30)，检测波长265nm，流速1mL/min，柱温25℃)。
Claims (5)
1.一种高纯度匹可硫酸钠的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：
a、在反应器中，加入2-吡啶甲醛（化合物2）和苯酚（化合物3），再加入浓硫酸，搅拌反应2小时，反应温度为0～15℃，反应完毕后，用2mol/L 浓度的氢氧化钠调pH 至7.0，抽滤，得到4’,4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷（化合物4）和邻位异构体2’,4”-二羟基二苯基-(2-吡啶)-甲烷（化合物5）；
b、4，4'-二羟基二苯基-（2-吡啶）-甲烷（化合物4）和邻位异构体2，4'-二羟基二苯基-（2-吡啶）-甲烷（化合物5），加入体积比为1-4:1的水/四氢呋喃溶解，调pH 至8.0-8.5，加硫酸亚铁铵至溶液呈淡蓝色，加热至40-50℃，颜色不消失；然后调节pH值为6.5-7.0，有大量固体析出，抽滤，滤饼用少量体积比为1-4:1的水/四氢呋喃洗涤，得到白色固体4，4'-二羟基二苯基-（2-吡啶）-甲烷（化合物4）；
c、将氯磺酸滴加到含4,4'-二羟基二苯基（2-吡啶基）甲烷的吡啶溶液中，维持温度在0~5℃间，滴加完成后，在室温搅拌反应7 小时，将反应物倒入到冰水中，用30%的氢氧化钠使其呈碱性，该溶液用二氯甲烷洗涤除去大部分吡啶，用活性炭脱色后过滤，用盐酸调节pH至8，剩余溶液真空40~45℃减压浓缩；用无水乙醇提取，冷却析晶，过滤，真空干燥得到白色固体4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠（匹可硫酸钠）。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于其还包括以下步骤：
d、步骤a的滤液，加入硫酸调pH值至1，加入乙酸乙酯萃取水层，合并有机相，浓缩，干燥，得到回收苯酚；
e、步骤b的滤液，加入六氟磷酸钾，析出沉淀。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a中2-吡啶甲醛和苯酚摩尔比为1：2.5～3.5；2-吡啶甲醛和硫酸的质量比是1：2.5～3.5。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b所用的水/四氢呋喃的体积比优选为2:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b调节pH值为6.5-7.0所用的是硫酸。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |