CN102388044A

CN102388044A - 用于治疗疾病的组胺受体的杂环抑制剂

Info

Publication number: CN102388044A
Application number: CN2009801427590A
Authority: CN
Inventors: A·J·博尔夏特; C·博勒加德; T·库克; R·L·戴维斯; D·A·加马什; J·M·扬尼
Original assignee: Alcon Manufacturing Ltd; Kalypsys Inc
Current assignee: Kalypsys Inc; Alcon Research LLC
Priority date: 2008-09-10
Filing date: 2009-09-10
Publication date: 2012-03-21
Also published as: WO2010030785A3; CL2011000431A1; EP2324029A2; WO2010030785A2; CA2735369A1; KR20110095857A; AR073574A1; US20100120741A1; JP2012502067A; US20120065187A1; TW201024297A; MX2011002264A; EP2324029A4; RU2011113419A; UY32111A; AU2009291719A1

Abstract

本发明涉及可用作H₁R和/或H₄R的抑制剂、用于治疗或预防炎性疾病、自身免疫疾病、变应性疾病和眼部疾病的化合物和方法。

Description

用于治疗疾病的组胺受体的杂环抑制剂

本申请要求2008年9月10日提交的美国临时专利申请第61/095,826号和2009年8月6日提交的美国临时专利申请第61/231,749号的权益，其公开内容通过引用在此并入，就如将其整体写入本文。

本文公开了新的杂环化合物和组合物，以及它们作为用于治疗疾病的药物的应用。还提供了抑制人或动物受治疗者的组胺受体活性的方法以治疗变应性疾病，炎症、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、结膜炎、类风湿关节炎，以及全身性和局部瘙痒症。

组胺——一种低分子量生物胺——是正常和病理生理学的一种有效的化学调节剂。组胺的作用是免疫和炎性响应的分泌型信号，以及神经递质。通过4个不同的细胞表面受体(H₁R、H₂R、H₃R和H₄R)介导组胺的功能。组胺受体在表达、信号传导、功能和组胺亲和力方面不同，并且因此具有不同潜在的治疗应用(Zhang M，Thurmond RL和Dunford PJ Pharmacology& Therapeutics.2007)。

所有4个组胺受体是G蛋白偶联受体(GPCR)。当组胺或其他激动剂结合时，它们通过不同的异源三聚体G蛋白活化不同的信号传导途径。H₁R偶联于G蛋白的G_q家族，其主要的信号级联放大诱导细胞内储备的第二信使钙动员，随后是多种下游效应。H₁R还可增加环GMP(cGMP)的产生，并活化NFκB，一种有效的炎症的转录正调节子。H₂R偶联于G蛋白的G_s家族，并通过刺激腺苷酸环化酶增加环AMP(cAMP)的形成，尽管其还可以在一些细胞类型中诱导钙动员。H₃R通过G_i/o蛋白介导其功能，并通过抑制腺苷酸环化酶降低cAMP的形成。类似于其他的G_i/o-偶联受体，H₃R还活化促***原活化蛋白/胞外信号调节蛋白(MAP/ERK)激酶途径。还证明H₄R偶联于G_i/o蛋白，且正规地抑制cAMP形成和MAP激酶活化。然而，在某些细胞类型中，H₄R还偶联于钙动员。事实上，在肥大细胞中的H₄R信号传导主要通过钙动员，对cAMP形成影响很小至无影响。

H₁R在许多细胞类型中表达，所述细胞类型包括内皮细胞、大多数平滑肌细胞、心肌、中枢神经***(CNS)神经元和淋巴细胞。H₁R信号传导引起平滑肌收缩(包括支气管狭窄)、血管舒张和增加的血管通透性——变应性反应和其他即发型超敏反应的特征。在CNS中，H₁R活化与觉醒有关。其活化还与皮肤和黏膜组织的瘙痒症和伤害感受有关。多年来，H₁R拮抗物的抗变应性活性和抗炎活性已经用于治疗急性和慢性变应性病症和其他组胺介导的病理，诸如痒和荨麻疹。

H₂R的表达相似于H₁R，并且还可发现于胃壁细胞和嗜中性粒细胞。H₂R因其在胃酸分泌中的核心作用而闻名，但还报道其涉及增加的血管通透性和呼吸道黏液产生。H₂R的拮抗物广泛地用于治疗消化性溃疡和胃食管反流病。这些药物还广泛地用于降低与住院病人环境中的严重的上胃肠道溃疡和GI应激相关的胃肠(GI)出血的风险。

H₃R主要发现于支配心脏、支气管和GI组织的CNS和外周神经。H₃R信号传导调节多种神经递质(诸如乙酰胆碱、多巴胺、血清素及组胺自身(此处，其作为CNS自身受体))的释放。在CNS中，H₃R参与认知、记忆、睡眠和摄食行为的过程。H₃R拮抗物可潜在地用于治疗认知障碍(诸如阿尔茨海默病)、睡眠和觉醒病症、注意障碍和代谢病症(特别是与肥胖相关的)。

在20世纪90年代早期，预测存在H₄R，但直到2000年才报道其由多个组克隆。相对于其他的组胺受体，在骨髓和某些类型的造血细胞中，H₄R具有独特地选择性表达模式。H₄R信号传导调节肥大细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞以及T细胞亚型的功能。H₄R显示出控制这些细胞的多个行为，诸如活化、迁移以及细胞因子和趋化因子的产生(Zhang M，Thurmond RL和Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics.2007)。

对于4个已知组胺受体，已经清楚地显示出H₁R、H₂R和H₄R影响炎症和其他免疫响应，并提议它们是治疗免疫和炎性病症的治疗靶(Jutel等人，2002；Akdis & Simons，2006)。H₁R是第一个描述的组胺受体，并且靶向这一受体的配体最早在20世纪30年代开发，并在20世纪40年代广泛使用。目前批准使用的常见H₁R拮抗物药物包括全身性药剂，诸如苯海拉明(还通常使用Benadryl)、西替利嗪(Zyrtec)、非索芬那定(Allegra)、氯雷他定(Claritin)和地氯雷他定(Clarinex)，以及局部药剂，诸如奥洛他定(Patanol、Pataday、Patanase)、酮替芬、氮卓斯汀(Optivar，Astelin)和依匹斯汀(Elestat)。常规用途已经包括变应性疾病和反应(诸如哮喘、鼻炎和其他慢性阻塞性肺病)、眼病(诸如变应性结膜炎)、以及变化病因的瘙痒症。

然而，H₁受体拮抗物作为治疗剂在治疗其中组胺是重要调节剂的疾病中具有某些缺陷。首先，它们的效应通常仅调节并减少了仅40％至50％的变应性症状。特别地，H₁受体拮抗物，特别是全身性药剂，在缓解鼻塞中具有很小的作用至没有作用。在变应性哮喘中，尽管组胺水平在呼吸道和在血浆中迅速增加(与疾病的严重性有关)这一事实，H₁受体拮抗物作为治疗策略在很大程度上已经失败，虽然与攻击阶段不同，在引发阶段期间施用观察到一定作用(Thurmond RL等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7：41-53)。此外，尽管较好地证实H₁受体拮抗物针对急性荨麻疹中的瘙痒症、与荨麻疹和昆虫叮咬相关的瘙痒症和慢性自发性荨麻疹中的瘙痒症的功效，H₁R拮抗物在治疗特应性皮炎相关的瘙痒症中几乎无效，仅有适度的功效源自某些第一代化合物，可能是它们镇静特性的结果(Sharpe，G.R.& Shuster，S.Br.I Dermatol.1993，129：575-9)。最后，除其他副作用外，跨血脑屏障的H₁R拮抗物引起的镇静限制许多H₁R拮抗物在疾病中的应用，否则它们对所述疾病将是有效的。这些缺陷使得H₁R拮抗物应该用其他药剂代替或补充。

结果，注意力集中于最近开发的H₄受体作为治疗剂。假定H₄R能够调节嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和T细胞的细胞功能(M.Zhang等人，Pharmacol Ther 2007)，自然地推测H₄R可能涉及各种炎性疾病，且H₄R拮抗物可能具有治疗潜力(Jutel等人，2006)。事实上，体外和体内证据都已证明H₄R拮抗物作为抗炎剂在炎性肠病(IBD)中的应用(Sander LE等人，Gut 2006；55：498-504)。H₄受体拮抗物在体外和体内抑制组胺诱导的肥大细胞和嗜酸性粒细胞的迁移这一发现，提高了这类化学物降低重复暴露于抗原时产生的变应性过度响应的可能性，所述肥大细胞和嗜酸性粒细胞都是变应性响应中的重要效应细胞，所述变应性过度响应的特征是鼻黏膜和支气管黏膜中肥大细胞和其他炎性细胞的数量的增加(Fung-LeungWP等人，Curr Opin Inves Drugs，20045：11 1174-1182)。与H₁R拮抗物中的一些不同，在哮喘的小鼠模型的过敏原攻击阶段期间提供的H₄R拮抗物与致敏期间提供的拮抗物等效(Thurmond RL等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7：41-53)。在两个最近的小鼠研究中，已显示选择性的H₄R激动剂诱导痒，而这些响应以及组胺的响应通过用H₄R拮抗物预处理来阻断。相似地，组胺或H₄受体激动剂诱导的痒在H₄受体缺陷动物中显著减弱(Dunford，P.J.等人，J.Allergy Clin.Immunol，2007，119：176-183)。鼻组织中存在H₄R首先由Nakaya等人发现(Nakaya，M.等人，Ann Otol Rhinol Laryngol，2004，113：552-557)。此外，最新发现显示从慢性鼻窦炎(鼻和鼻腔的感染)的患者中获取的人鼻息肉组织的H₄R的水平，当与正常的鼻黏膜对比时，具有显著增加。Jóküti等人建议，施用H₄R拮抗物可能是治疗鼻息肉和慢性鼻窦炎的新途径。施用H₄R拮抗物可能防止嗜酸性粒细胞由于损伤的细胞趋化作用而向息肉组织的积累(Jóküti，A.等人，Cell Biol Int，2007，31：1367)。尽管对于H₄R在鼻炎中的作用的科学数据是有限的，但目前，其为唯一的适应症，对该适应症而言，已报道H₄R逆激动剂(CZC-13788)正在临床前开发(Hale，R.A.等人，Drug News Perspect，2007，20：593-600)。

当前的研究工作包括集中于H₄R选择剂和针对双H₁R/H₄R药剂的可选途径。Johnson & Johnson已经开发了良好表征的H₄R拮抗物，JNJ-7777120，其选择性超过H₁、H₂和H₃受体1000倍，并且对人和几种非人物种等效。示例性H₁R/H₄R双药剂将在本文公开的时候而公开，且H₁R与H₄R拮抗作用的理想比例是讨论的新课题。然而，经单一药剂的双活性概念是有良好前例的，且多活性配体的设计是药物开发中的当前课题(Morphy R和Rankovic Z，J Med Chem.2005；48(21)：6523-43)。额外的报道已经显示H₄R拮抗物或潜在地，H₁R/H₄R双拮抗物在治疗以下病症中的潜力：代谢病症，诸如肥胖(Jorgensen E等人，Neuroendocrinology.2007；86(3)：210-4)；血管或心血管疾病，诸如动脉粥样硬化(Tanihide A等人，TCM 2006：16(8)：280-4)；炎症和疼痛(Coruzzi G等人，Eur J Pharmacol.2007年6月1日；563(1-3)：240-4)；类风湿关节炎(Grzybowska-KowalczykA等人，Inflamm Res.2007Apr；56增刊1：S59-60)和其他炎性和自身免疫疾病，包括全身性红斑狼疮(Zhang M，Thurmond RL和Dunford PJPharmacology & Therapeutics.2007)。清楚的是：本领域仍然存在对改善的和变化的用于治疗疾病的抗组胺的需要，且具有H₄R和/或H₁R/H₄R拮抗物活性的那种化合物可满足这一需要。

已报道，组胺牵涉变应性鼻炎，其通过作用于三个HR亚型，H₁R、H₃R和H₄R。多年来，H₁R拮抗物(抗组胺)的传统应用已经治疗变应性鼻炎。H₁R拮抗物缓解水肿和血管收缩——都是该疾病的重要症状，但这些药物不影响根本的炎性反应。发现H₃R和H₄R亚型后，H₁R拮抗物在鼻炎中的传统作用被重新评估。已显示H₃R激动剂(R)-a-甲基组胺可诱导鼻血管的扩张，且这种效应可由H₃R拮抗物/H₄R激动剂clobenpropit抵消(Taylor-Clark，T.等人，Pulm Pharm Ther，2008，21：455-460)。尽管不能排除H₄R的作用，但在鼻消减充血中这种H₃R拮抗物介导的机制已经必然地引起辉瑞公司的科学家的关注。最近，测试H₃R拮抗物(PF-03654746，结构未公开)作为季节性变应性鼻炎患者的新型鼻解充血药的II期临床试验启动了患者征募。GSK正在考察一种双靶方法，其正在征募患者以在I期临床试验中测试用于季节性变应性鼻炎的全身性H₁/H₃拮抗物(GSK835726，结构未公开)。最近已经完成用于鼻内施用以治疗鼻炎的另一种H₁/H₃拮抗物(GSK1004723，结构未公开)的第二个I期试验。用这些化合物，使传统H₁R拮抗物的作用模式与由H₃R阻断增加的鼻消减充血的潜在临床受益组合。在Schering-Plough进行的实验中，已经证明H₁R和H₃R的体内协同作用。鉴于H₄R在变应性鼻炎中的作用，还可考虑其他潜在的治疗模式，诸如在同一分子中组合H₁/H₄、H₃/H₄或甚至H₁/H₃/H₄拮抗物/逆激动剂活性的方法正在由GSK考察，其正在征募患者以在I期临床试验中测试用于季节性变应性鼻炎的全身性H₁/H₃拮抗物(GSK835726，结构未公开)。最近已经完成用于鼻内施用以治疗鼻炎的另一种H₁/H₃拮抗物(GSK1004723，结构未公开)的第二个I期试验。用这些化合物，使传统H₁R拮抗物的作用模式与由H₃R阻断增加的鼻消减充血的潜在临床受益组合。在Schering-Plough进行的实验中，已经证明H₁R和H₃R的体内协同作用(McLeod，R.等人，Am J Rhinol，1999，3：391-399)。鉴于H₄R在变应性鼻炎中的作用，还可考虑其他潜在的治疗模式，诸如在同一分子中组合H₁/H₄、H₃/H₄或甚至是H₁/H₃/H₄拮抗物/逆激动剂活性。

已经开发了新型化合物和药物组合物，连同合成和使用该化合物的方法，包括通过施用该化合物治疗患者的组胺受体介导的疾病的方法，已经发现所述新型化合物和药物组合物中的一些抑制组胺1型受体(H₁R)和/或组胺4型受体(H₄R)。

本文提供了结构式(I)的化合物或其盐，其中

包括X¹-X⁵的环是芳族的；

X¹和X⁵独立地选自由C、CH和N组成的组；

X²选自由[C(R⁶)(R⁷)]_n、NR⁸、O和S组成的组；

X³选自由[C(R⁹)(R¹⁰)]_m、NR¹¹、O和S组成的组；

X⁴选自由[C(R¹²)(R¹³)]、NR¹⁴、O和S组成的组；

n和m各自是1至2的整数；

Y¹选自由以下组成的组：键、低级烷基、低级烷氧基、OR¹⁵、NR¹⁶R¹⁷和低级氨基烷基；

R¹选自由以下组成的组：

不存在，此时Y¹选自由OR¹⁵和NR¹⁶R¹⁷组成的组；和

芳基、杂环烷基、环烷基和杂芳基，它们中任何一个可以任选地被取代，此时Y¹是键；

R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；

R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹²和R¹³独立地选自由以下组成的组：不存在、氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；

R⁸、R¹¹和R¹⁴独立地选自由以下组成的组：不存在、氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、全卤代烷基、氨基烷基、C-酰氨基、羧基、酰基、羟基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；

R¹⁵和R¹⁶独立地选自由以下组成的组：氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、醚、杂环烷基、低级烷基氨基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；且

R¹⁷独立地选自由以下组成的组：氢、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、醚、杂环烷基、低级烷基氨基杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中任何一个可以任选地被取代。

本文公开的某些化合物可拥有有用的组胺受体抑制活性，且可在治疗或预防其中H₁R和/或H₄R起积极作用的疾病或疾患中使用。因此，从大方面说，某些实施方案还提供了药物组合物，以及制备和使用该化合物和组合物的方法，所述药物组合物包括本文公开的一种或多种化合物，连同药学上可接受的载体。某些实施方案提供了抑制H₁R和/或H₄R的方法。其他的实施方案提供了在需要这种治疗的患者中治疗H₁R和/或H₄R介导的病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。还提供本文公开的某些化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗由抑制H₁R和/或H₄R改善的疾病或疾患。

在本文提供的某些实施方案中，

X¹和X⁵独立地选自由C和N组成的组；

X²选自由[C(R⁶)(R⁷)]_n、NR⁸和O组成的组；

X³选自由[C(R⁹)(R¹⁰)]_m、NR¹¹和O组成的组；

X⁴选自由NR¹⁴、O和S组成的组；且

Y¹选自由键、OR¹⁵和NR¹⁶R¹⁷组成的组；R¹选自由以下组成的组：

不存在，此时Y¹选自由OR¹⁵和NR¹⁶R¹⁷组成的组；和

任选地被取代的杂环烷基，此时Y¹是键。

在本文提供的某些实施方案中，R⁸、R¹¹和R¹⁴独立地选自由不存在、氢和C₁-C₃烷基组成的组。

在本文提供的其他实施方案中，

Y¹是键；

X⁴是NR¹⁴；

R¹是杂环烷基；且

R¹⁴不存在。

本文提供了结构式(II)的化合物或其盐，其中：

X²选自由以下组成的组：

CH和N；

X³选自由以下组成的组：

CR⁹和N；

条件是X²和X³中至少一个是N；

R¹选自由杂环烷基组成的组，其可以任选地被取代；

R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；且R⁹选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；

条件是

当X³是CR⁹；且R⁹是2-呋喃基；且R¹选自由哌嗪-1-基和4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基组成的组；则R²、R³、R⁴和R⁵不全是氢；且

当X³是N；则R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基和4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)组成的组；且

如果化合物具有结构式(IIIa)，其中：

p是0至3的整数；且

R¹⁸选自由氢和甲基组成的组；且

R²⁰选自由氢和氯组成的组；且

R¹⁹独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；则R¹⁹不全是氢；且

如果化合物具有结构式(IIIa)，其中：

p是0至3的整数；且

R¹⁸是甲基；且

R²⁰是硝基；且

如果化合物具有结构式(IIIb)，其中：

q是0至3的整数；且

R²¹是甲基；且

R²³选自由氢和甲基组成的组；且

R²²独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；则R²²不全是氢；且

如果化合物具有结构式(IIIb)，其中：

R²¹和R²³是氢；且

R²²独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；则R²²不全是氢。

在本文提供的某些实施方案中，

X²是CH；

X³是N；且

R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。

在本文提供的某些实施方案中，

X²是N；

X³是CR⁹；且

R⁹选自由以下组成的组：氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氨基、羧基、氰基、硝基、芳基、环烷基、杂环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代。

在本文提供的其他实施方案中，

X²和X³是N；

R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组；且

R⁴选自由卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基组成的组。

本文提供了结构式(IV)的化合物或其盐，其中，

或盐，其中：

包括X²、X³和X⁵的5元环是芳族的；

X⁵选自由C和N组成的组；

X²选自由以下组成的组：

N，此时X⁵是N；和

O和CR⁶，此时X⁵是C；

X³选自由CR⁹和O组成的组，此时X⁵是C；和

CR⁹，此时X⁵是N；

R¹是杂环烷基，其可以任选地被取代；

R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；且

R⁶和R⁹独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；

条件是

当X⁵是N时；则R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基和二环杂环烷基组成的组；

当X²是O时；且X³是CR⁹；且X⁵是C；则R¹不能是4-吗啉代、4-哌啶基或4-苯基哌啶-4-醇；

当X²是N；且X³是CR⁹；且X⁵是N；且R¹是4-甲基哌嗪-1-基；且R⁴是氢；则R²、R³、R⁵和R⁹不全是氢；且

当X²是N；且X³是CR⁹；且X⁵是N；且R¹是哌嗪-1-基；且R⁴是甲基；则R²、R³、R⁵和R⁹不全是氢；且

当X²是N；且X³是CR⁹；且X⁵是N；且R¹是4-甲基哌嗪-1-基；且R⁴是甲氧基；则R³不能是甲氧基。

在本文提供的某些实施方案中，X⁵是N。

在本文提供的其他实施方案中，

X²是N；

X³是CR⁹；

R⁴选自由以下组成的组：卤素、卤代烷基、低级烯基、全卤代烷基和全卤代烷氧基；且

R⁹选自由氢和低级烷基组成的组。

在本文提供的进一步的实施方案中，X⁵是C。

在本文提供的又进一步的实施方案中，

X²是CR⁶；且

X³是O。

在本文提供的某些实施方案中，

X²是O；

X³是CR⁹；且

R¹选自由含有至少两个氮的5元杂环烷基和6元杂环烷基组成的组。

在本文提供的某些实施方案中，

R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、氰基和硝基；且

R⁹选自由以下组成的组：氢、C₁-C₁₀烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氨基、羧基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代。

在本文提供的其他实施方案中，

R²、R³和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、低级烷基、低级烯基、卤素、全卤代烷基、卤代烷基和全卤代烷氧基；且

R⁴选自由以下组成的组：低级烷基、低级烯基、卤素、全卤代烷基、卤代烷基和全卤代烷氧基。

在本文提供的进一步的实施方案中，

R⁴选自由以下组成的组：低级烷基、低级烯基、溴、氟、全卤代烷基、卤代烷基和全卤代烷氧基。

在本文提供的某些实施方案中，

R²选自由以下组成的组：低级烷基、低级烯基、卤素、全卤代烷基、卤代烷基和全卤代烷氧基；

R³和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、低级烷基、低级烯基、卤素、全卤代烷基、卤代烷基和全卤代烷氧基；且

在本文提供的某些实施方案中，

R²和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、低级烷基、低级烯基、卤素、全卤代烷基、卤代烷基和全卤代烷氧基；

R³选自由以下组成的组：低级烷基、低级烯基、卤素、全卤代烷基、卤代烷基和全卤代烷氧基；且

在本文提供的其他实施方案中，R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。

在本文提供的进一步的实施方案中，R²、R³和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、卤代烷基、低级烷基、低级烯基、烷氧基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。

在本文提供的又进一步的实施方案中，R²、R³和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、卤代烷基、低级烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。

在本文提供的其他实施方案中，R⁴选自由卤素、低级烷基、低级烯基、全卤代烷氧基和全卤代烷基组成的组。

在本文提供的某些实施方案中，R⁴选自由卤素、C₁-C₃烷基和全卤代烷基(perhaloakyl)组成的组。

在本文提供的某些实施方案中，其中R⁴选自由甲基、卤素和全卤代烷基组成的组。

在本文提供的其他实施方案中，其中R⁴选自由甲基、溴、氯和全卤代烷基组成的组。

在本文提供的进一步的实施方案中，R⁴选自由卤素和全卤代烷基组成的组。

在本文提供的又进一步的实施方案中，R⁴选自由溴、氯和全卤代烷基组成的组。

在本文提供的某些实施方案中，R⁴是全卤代烷基。

在本文提供的其他实施方案中，R⁴是卤素。

在本文提供的某些实施方案中，R³和R⁴是卤素。

在本文提供的进一步的实施方案中，R²和R³独立地选自由氢和卤素组成的组。

在本文提供的又进一步的实施方案中，R²和R³独立地选自由氢、氯和氟组成的组。

在本文提供的又进一步的实施方案中，R²和R³是氢。

在本文提供的某些实施方案中，R³选自由以下组成的组：氢、C₁-C₃烷基、卤素和全卤代烷基。

在本文提供的其他实施方案中，R³是氢。

在本文提供的其他实施方案中，R³是卤素。

在本文提供的进一步的实施方案中，R²和R⁵独立地选自由氢、低级烷基、卤素和全卤代烷基组成的组。

在本文提供的某些实施方案中，R²和R⁵独立地选自由氢和卤素组成的组。

在本文提供的其他实施方案中，R⁵是氢。

在本文提供的其他实施方案中，R²是卤素。

在本文提供的进一步的实施方案中，R²是氢。

在本文提供的进一步的实施方案中，

R¹是哌嗪-1-基；

R²是氢；且

R⁴选自由卤素和全卤代烷基组成的组。

在本文提供的又进一步的实施方案中，

R²是氢；

R³是卤素；且

R⁴是甲基。

在本文提供的又进一步的实施方案中，

R²和R⁴是卤素；且

R³是氢。

在本文提供的又进一步的实施方案中，

R²和R³是氢；且

R⁴是全卤代烷基。

在本文提供的某些实施方案中，R⁹选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组。

在本文提供的其他实施方案中，R⁹选自由氢和甲基组成的组。

在本文提供的其他实施方案中，

R³是氢；且

R⁹是甲基。

在本文提供的某些实施方案中，R⁶是氢。

在某些实施方案中，R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。

在本文提供的其他实施方案中，R¹是4-甲基哌嗪-1-基。

在本文提供的进一步的实施方案中，R¹是哌嗪-1-基。

如本文所用，以下术语具有所示的含义。

当公开值的范围，并使用表示法“从n₁...至n₂”，其中n₁和n₂是数字，那么除非另有说明，否则该表示法意在包含所述数字自身和它们之间的范围。这一范围在端值之间可以是整数或连续的，且包括该端值。例如，范围“2至6个碳”意在包括二、三、四、五和六个碳，因为碳以整数单位出现。对比，例如，范围“1至3μM(微摩尔)”，其意在包括1μM、3μM和其间至有效数字的任何数的所有(例如1.255μM、2.1μM、2.9999μM等等)。

如本文所用，术语“约”意在限定其所修饰的数值，指出该值在误差范围内可变。当没有列出具体的误差范围，诸如在数据图或表中给出的平均值的标准偏差时，术语“约”应理解为指可包含所列的值的范围以及由将该数字四舍五入并考虑有效数字而包括的范围。

如本文所用，术语“酰基”单独或在组合中指连接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其他部分的羰基，其中连接到羰基的原子是碳。“乙酰基”基团指-C(O)CH₃基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团指通过羰基连接到母分子部分的烷基。这种基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。

如本文所用，术语“烯基”单独或在组合中指具有一个或多个双键并含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述烯基将包括2至6个碳原子。术语“亚烯基”指在2个或更多个位置连接的碳-碳双键***，诸如亚乙烯基[(-CH＝CH-)、(-C::C-)]。合适的烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基以及类似基团。除非另外指出，否则术语“烯基”可包括“亚烯基”基团。

如本文所用，术语“烷氧基”单独或在组合中指烷基醚基团，其中术语烷基如下文定义。合适的烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及类似的基团。

如本文所用，术语“烷基”单独或在组合中指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施方案中，所述烷基将包括1至10个碳原子。在进一步的实施方案中，所述烷基将包括1至6个碳原子。如本文所定义，烷基可以任选地被取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基(noyl)以及类似的基团。如本文所用，术语“亚烷基(alkylene)”单独或在组合中指在两个或更多个位置上连接的衍生自直链或支链饱和烃的饱和脂肪烃基，诸如亚甲基(-CH₂-)。除非另外指出，术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。

如本文所用，术语“烷基氨基”单独或在组合中指通过氨基连接到母分子部分的烷基。合适的烷基氨基可以是单或二烷基化形成的基团诸如，例如，N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基，N，N-乙基甲基氨基以及类似的基团。

如本文所用，术语“亚烷基(alkylidene)”单独或在组合中指烯基，其中碳-碳双键的一个碳原子属于连接烯基的部分。

如本文所用，术语“烷基硫”单独或在组合中指烷基硫醚(R-S-)基团，其中术语烷基如上文定义，且其中硫可以是被单或双氧化的。合适的烷基硫醚基团的实例包括甲基硫、乙基硫、正丙基硫、异丙基硫、正丁基硫、异丁基硫、仲丁基硫、叔丁基硫、甲磺酰基、乙烷亚磺酰基及类似的基团。

如本文所用，术语“炔基”单独或在组合中指具有一个或多个三键并含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述炔基包括2至6个碳原子。在进一步的实施方案中，所述炔基包括2至4个碳原子。术语“亚炔基”指在两个位置连接的碳-碳三键，诸如亚乙炔基(-C:::C-，-C≡C-)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基以及类似的基团。除非另外指出，术语“炔基”可包括“亚炔基”基团。

如本文所用，术语“酰氨基”和“氨基甲酰基”单独或在组合中指通过羰基连接到母分子部分的下述氨基，或反之亦然。如本文所用，术语“C-酰氨基”单独或在组合中指-C(＝O)-NR₂基团，且R如本文定义。如本文所用，术语“N-酰氨基”单独或在组合中指RC(＝O)NH-基团，且R如本文定义。如本文所用，术语“酰基氨基”单独或在组合中包括通过氨基连接到母体部分的酰基。“酰基氨基”基团的实例是乙酰氨基(CH₃C(O)NH-)。

如本文所用，术语“氨基”单独或在组合中指-NRR’，其中R和R’独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，它们中的任何一个自身可以任选地被取代。此外，R和R’可结合以形成杂环烷基，它们中的任何一个可以任选地被取代。

如本文所用，术语“芳基”单独或在组合中指含有一个、两个或三个环的碳环芳族***，其中这样的多环***融合到一起。术语“芳基”包括芳族基团，诸如苯基、萘基、蒽基和菲基。

如本文所用，术语“芳基烯基”或“芳烯基”单独或在组合中指通过烯基连接到母分子部分的芳基。

如本文所用，术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”单独或在组合中指通过烷氧基连接到母分子部分的芳基。

如本文所用，术语“芳基烷基”或“芳烷基”单独或在组合中指通过烷基连接到母分子部分的芳基。

如本文所用，术语“芳基炔基”或“芳炔基”单独或在组合中指通过炔基连接到母分子部分的芳基。

如本文所用，术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”单独或在组合中指衍生自芳基取代的烷羧酸的酰基，诸如苯甲酰基、萘酰基、苯基乙酰基、3-苯丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基以及类似的基团。

如本文所用，术语芳氧基单独或在组合中指通过氧连接到母分子部分的芳基。

如本文所用，术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”单独或在组合中指衍生自苯的二价基团C₆H₄＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。

如本文所用，术语“氨基甲酸酯”单独或在组合中指氨基甲酸的酯(-NHCOO-)，其可从氮或酸末端连接到母分子部分，且其可以任选地被取代，如本文所定义。

如本文所用，术语“O-氨基甲酰基”单独或在组合中指-OC(O)NRR’基团，且R和R’如本文所定义。

如本文所用，术语“N-氨基甲酰基”单独或在组合中指ROC(O)NR’-基团，且R和R’如本文所定义。

如本文所用，术语“羰基”单独时包括甲酰基[-C(O)H]，而在组合中是-C(O)-基团。

如本文所用，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”指-C(O)OH或对应的“羧化物”阴离子，诸如在羧酸盐中。“O-羧基”基团指RC(O)O-基团，其中R如本文所定义。“C-羧基”基团指-C(O)OR基团，其中R如本文所定义。

如本文所用，术语“氰基”单独或在组合中指-CN。

如本文所用，术语“环烷基”或可选地，“碳环”单独或在组合中指饱和的或部分饱和的单环、二环或三环烷基，其中每个环部分含有3至12个碳原子环成员，且其可任选地是任选地如本文所定义被取代的苯并稠环***。在某些实施方案中，所述环烷基将包括5至7个碳原子。这类环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢化萘基、茚满基、十氢化萘基、2，3-二氢-1H-茚基、金刚烷基以及类似的基团。如本文所用，“二环”和“三环”意在包括稠环***(诸如十氢化萘、八氢化萘)以及多环(多中心)饱和或部分不饱和的类型。异构体的后一类型的一般示例是二环[1，1，1]戊烷、樟脑、金刚烷和二环[3，2，1]辛烷。

如本文所用，术语“酯”单独或在组合中指在碳原子处连接的桥接两个部分的羧基。

如本文所用，术语“醚”单独或在组合中指在碳原子处连接的桥接两个部分的氧基团。

如本文所用，术语“卤代”或“卤素”单独或在组合中指氟、氯、溴或碘。

如本文所用，术语“卤代烷氧基”单独或在组合中指通过氧原子连接于母分子部分的卤代烷基。

如本文所用，术语“卤代烷基”单独或在组合中指具有如本文所定义的含义的烷基，其中一个或多个氢由卤素取代。具体包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。单卤代烷基，举一个实例，在基团中可具有一个碘、溴、氯或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可具有两个或更多个相同的卤原子或不同卤代基团的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、六氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”指在两个或更多个位置连接的卤代烷基。实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF₂-)、氯亚甲基(-CHCl-)以及类似的基团。

如本文所用，术语“杂烷基”单独或在组合中指完全饱和的或含有1至3个不饱和度的稳定的直链或支链，或环烃基团，或其组合，其由规定数量的碳原子和1至3个选自由O、N和S组成的组的杂原子组成，且其中所述氮和硫原子可任选地被氧化，且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置。至多两个杂原子可以是连续的，诸如，例如-CH₂-NH-OCH₃。

如本文所用，术语“杂芳基”单独或在组合中指3至7元不饱和杂单环或稠合单环、二环或三环***，其中稠环中的至少一个是芳族的，其含有选自O、S和N组成的组的至少一个原子。在某些实施方案中，所述杂芳基将包含5至7个碳原子。该术语还包括稠合多环基团，其中杂环与芳基环稠合，其中杂芳基环与其他的杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、***基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并***基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基以及类似基团。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、夹氧杂蒽基及类似基团。

如本文所用，术语“杂环烷基”及可交换地，“杂环”单独或在组合中，各指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环、二环或三环杂环基团，其中每个所述杂原子可独立地选自由氮、氧和硫组成的组。在某些实施方案中，所述杂环烷基将包含1至4个杂原子作为环成员。在进一步的实施方案中，所述杂环烷基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中，所述杂环烷基的每个环将包括3至8个环成员。在进一步的实施方案中，所述杂环烷基的每个环将包括3至7个环成员。在又进一步的实施方案中，所述杂环烷基的每个环将包括5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”意在包括砜、亚砜、叔氮环成员的N氧化物，以及碳环稠合和苯并稠合环***；此外，两术语还包括其中杂环稠合到如本文所定义的芳基或其他的杂环基团的***。杂环基团的实例包括氮杂环丙基、氮杂环丁基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基(dihydrobenzodioxinyl)、二氢[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基以及类似基团。除非具体禁止，否则杂环基团可以任选地被取代。

如本文所用，术语“肼基”单独或在组合中指通过单键连接的两个氨基，即-N-N-。

如本文所用，术语“羟基”单独或在组合中指-OH。

如本文所用，术语“羟基烷基”单独或在组合中指通过烷基连接到母分子部分的羟基。

如本文所用，术语“亚氨基”单独或在组合中指＝N-。

如本文所用，术语“亚氨基羟基”单独或在组合中指＝N(OH)和＝N-O-。

短语“在主链中”指碳原子的最长连续或相邻链，其开始于基团和本文公开的式中的任何一个的化合物的连接点。

术语“异氰酸基”指-NCO基团。

术语“异氰硫基”指-NCS基团。

短语“原子的直链”指独立地选自碳、氮、氧和硫的原子的最长直链。

如本文所用，术语“低级”单独或在组合中，其中没有另外具体定义，则指含有1至6个并包括6个碳原子。

如本文所用，术语“低级芳基”单独或在组合中指苯基或萘基，其可以任选地被取代，如所提供的。

如本文所用，术语“低级杂烷基”单独或在组合中指完全饱和的或含有1至3个不饱和度的稳定的直链或支链，或环烃基团，或其组合，其由1至6个原子组成，其中1至3个可以是选自由O、N和S组成的组的杂原子，且剩余的原子是碳。氮和硫原子可任选地被氧化，且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何内部或末端位置。至多两个杂原子可以是连续的，诸如，例如-CH₂-NH-OCH₃。

如本文所用，术语“低级杂芳基”单独或在组合中指1)包含5或6个环成员的单环杂芳基，其1至4个所述成员之间可以是选自由O、N和S组成的组的杂原子，或2)二环杂芳基，其中稠环的每一个包含5或6个环成员，包括在它们之间选自由O、N和S组成的组的1至4个杂原子。

如本文所用，术语“低级环烷基”单独或在组合中指具有3至6个环成员之间的单环环烷基。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

如本文所用，术语“低级杂环烷基”单独或在组合中指具有3至6个环成员之间的单环杂环烷基，1至4个之间的所述环成员可以是选自由O、N和S组成的组的杂原子。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。

如本文所用，术语“低级氨基”单独或在组合中指-NRR’，其中R和R’独立地选自由氢、低级烷基和低级杂烷基组成的组，它们中任何一个可以任选地被取代。此外，低级氨基的R和R’可结合以形成5或6元杂环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代。

如本文所用，术语“巯基”单独或在组合中指RS-基团，其中R如本文所定义。

如本文所用，术语“硝基”单独或在组合中指-NO₂。

如本文所用，术语“氧”或“氧杂”单独或在组合中指-O-。

如本文所用，术语“氧代”单独或在组合中指＝O。

术语“全卤代烷氧基”指其中所有的氢原子被卤素原子取代的烷氧基。

如本文所用，术语“全卤代烷基”单独或在组合中指其中所有的氢原子被卤素原子取代的烷基。

如本文所用，术语“磺酸酯”、“磺酸”和“磺基的(sulfonic)”单独或在组合中指-SO₃H基团及其阴离子(磺酸在盐形成中使用时)。

如本文所用，术语“硫烷基”单独或在组合中指-S-。

如本文所用，术语“亚磺酰基”单独或在组合中指-S(O)-。

如本文所用，术语“磺酰基”单独或在组合中指-S(O)₂-。

术语“N-亚磺酰氨基”指RS(＝O)₂NR’-基团，且R和R’如本文所定义。

术语“S-亚磺酰氨基”指-S(＝O)₂NRR’基团，且R和R’如本文所定义。

如本文所用，术语“硫杂”和“硫代”单独或在组合中指-S-基团或其中用硫代替氧的醚。硫代基团的氧化衍生物，即亚磺酰基和磺酰基，包含在硫杂和硫代的定义中。

如本文所用，术语“硫醇”单独或在组合中指-SH基团。

如本文所用，术语“硫代羰基”单独时包括硫代甲酰基-C(S)H，且在组合中是-C(S)-基团。

术语“N-硫代氨基甲酰基”指ROC(S)NR’-基团，且R和R’如本文所定义。

术语“O-硫代氨基甲酰基”指-OC(S)NRR’基团，且R和R’如本文所定义。

术语“氰硫基”指-CNS基团。

本文的任何定义可与任何其他的定义组合使用以描述组合结构基团。按照惯例，任何这种定义的结尾组分是连接到母体部分的组分。例如，组合基团烷基酰氨基将代表通过酰氨基连接到母分子的烷基，而术语烷氧基烷基将代表通过烷基连接到母分子的烷氧基。

当基团被定义为“不存在”时，它的意思是所述基团不存在。

术语“任选地取代的”指前面的基团可以是取代的或未取代的。当取代时，“任选地取代的”基团的取代基单独或在组合中可包括但不限于独立地选自以下基团或特别指定的一组基团的一个或多个取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧基酯、低级羧酰氨基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、硝基、硫醇、低级烷基硫、低级卤代烷基硫、低级全卤代烷基硫、芳基硫、磺酸酯、磺酸、三取代硅烷基、N₃、SH、SCH₃、C(O)CH₃、CO₂CH₃、CO₂H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。两个取代基可连接到一起以形成由0至3个杂原子组成的稠合5、6或7元碳环或杂环，例如形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。任选地取代的基团可以是未取代的(例如-CH₂CH₃)，完全取代的(例如-CF₂CF₃)，单取代的(例如-CH₂CH₂F)或以在完全取代和单取代之间的任何水平取代(例如-CH₂CF₃)。如果列举的取代基没有关于取代的限制，则包括取代和未取代的形式。如果取代基限定为“取代的”，则具体指定取代形式。此外，对特定部分的不同组的任选取代基可按照需要定义；在这些情况下，任选的取代将如所定义的，通常紧随短语“任选地用...取代”。

术语R或术语R’单独地出现且没有数字限定时，除非另外定义，否则指选自由以下组成的组的部分：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代。所述R和R’基团应理解为任选地被取代，如本文所定义。不论R基团是否具有数字限定，每个R基团，包括R、R’和Rⁿ(其中n＝(1，2，3，...n))，每个取代基和每个术语应该理解为独立于就从一个组选择而言的所有其他的取代基。如果任何变量、取代基或术语(例如芳基、杂环、R等等)在式或通用结构中出现超过一次，则其每次出现时的定义独立于所有其他出现时的定义。本领域技术人员应进一步理解，某些基团可连接于母分子，或书写时可从任何一端占据元素链中的一个位置。因此，仅作为实例，不对称基团(诸如-C(O)N(R)-)可从碳或氮连接到母体部分。

本文公开的化合物存在不对称中心。这些中心根据手性碳原子周围的取代基的构型，通过符号“R”或“S”命名。应理解，本发明涵盖所有立体化学异构形式，包括非对映体、对映体和差向异构体形式，以及右旋体和左旋体及其混合物。化合物的单个立体异构体可由含有手性中心的商业上可获得的起始材料合成制备，或通过制备对映体产物的混合物、随后分离来制备，所述分离诸如转化成非对映体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映体，或本领域已知的任何其他合适的方法。具体立体化学的起始化合物是商业上可获得的，或可通过本领域已知的技术制备并拆分。此外，本文公开的化合物可以几何异构体存在。本发明包括所有的顺式(cis)、反式(tans)、同式(syn)、逆式(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其合适的混合物。此外，化合物可以互变异构体存在；本发明提供所有的互变异构体。此外，本文公开的化合物可以未溶剂化形式存在或以用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇及类似溶剂)溶剂化的形式存在。一般来说，认为溶剂化形式等同于未溶剂化形式。

当由键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时，术语“键”指两个原子或两个部分之间的共价连接。除非另外指出，否则键可以是单键、双键或三键。分子的图中的两个原子之间的虚线指在此位置可能存在或不存在额外的键。

如本文所用，术语“疾病”意在与术语“病症”和“疾患”(如在医学疾患中)基本同意，且相互交换使用，因为都反映人体或动物体或其部分之一的异常状态，其损害正常功能，通常通过有特征的病征和症状表现，并使得人或动物的寿命或生活质量下降。

术语“组合治疗”指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开描述的治疗性疾患或病症。这种施用包括以基本同时的方式共施用这些治疗剂，所述方式诸如在具有固定比例的活性成分的单个胶囊中，或在多个单独的各个活性成分的胶囊中。此外，这种施用还包括以顺序的方式使用各个类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文描述的疾患或病症中的有益效应。

如本文所用，术语“抑制”(及扩展“抑制剂”)包括所有形式的功能蛋白(例如酶、激酶、受体、通道等等)抑制，包括中性拮抗作用、反向激动作用、竞争性抑制和非竞争性抑制(诸如别构抑制)。抑制可依据下文定义的IC₅₀来表达。

在某些实施方案中，本文使用的“H₁R抑制剂”指按照本文下面一般描述的体外基于组胺受体细胞的测定所测量，表现出关于组胺1型受体的IC₅₀不大于约100μM，且更加典型地，不超过约50μM的化合物。相似地，本文使用的“H₃R抑制剂”指按照本文下面一般描述的体外基于组胺受体细胞的测定所测量，表现出关于组胺3型受体的IC₅₀不大于约100μM，且更加典型地，不大于约50μM的化合物。还相似地，本文使用的“H₄R抑制剂”指按照本文下面一般描述的体外基于组胺受体细胞的测定所测量，表现出关于组胺4型受体的IC₅₀不大于约100μM，且更加典型地，不大于约50μM的化合物。本文使用的“H₁/H₄R抑制剂”指按照本文下面一般描述的体外基于组胺受体细胞的测定所测量，表现出关于组胺1型受体和组胺4型受体两者的IC₅₀不大于约100μM，且更加典型地，不大于约50μM的化合物；每个受体的抑制的量不需要相等，但不应该是可忽略的。在某些实施方案中，诸如，例如在体外配体结合测定方案的实例中，“IC₅₀”是将天然配体或参考标准移至半数最大水平所需的抑制剂的浓度。在其他的实施方案中，诸如，例如在具有功能读出器(functional readout)的某些细胞或体外方案的实例中，“IC₅₀”是将功能蛋白(例如H₁R和/或H₄R)的活性降至半数最大水平的抑制剂的浓度。已发现本文公开的某些化合物表现出针对H₁R和/或H₄R的抑制活性。按照本文描述的H₁R和/或H₄R测定所测量，在某些实施方案中，化合物将表现出关于H₁R和/或H₄R的IC₅₀不大于约10μM；在进一步的实施方案中，化合物将表现出关于H₁R和/或H₄R的IC₅₀不大于约5μM；在又进一步的实施方案中，化合物将表现出关于H₁R和/或H₄R的IC₅₀不大于约1μM；在又进一步的实施方案中，化合物将表现出关于H₁R和/或H₄R的IC₅₀不大于约200nM。

短语“治理有效”意在限定用于治疗疾病或病症的活性成分的量。这一量将实现减少或消除所述疾病或病症的目标。

术语“治疗上可接收的”指适合用于与患者的组织接触，且没有异常毒性、刺激和变应性反应，匹配合理的效益/风险比，且对它们预期的用途是有效的那些化合物(或盐、前药、互变异构体、兼性离子形式等等)。

如本文所用，提及“治疗”患者时意在包括预防。术语“患者”指所有的哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。优选地，患者是人。

术语“前药”指体内产生更多活性的化合物。本文公开的某些化合物也可作为前药存在，如描述于Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry，and Enzymology(药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学)(Testa，Bernard和Mayer，Joachim M.Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland 2003)。本文描述的化合物的前药是结构上被修饰的形式的化合物，其在生理学条件下容易地经受化学变化以提供该化合物。此外，前药可通过化学或生物化学方法在离体环境中转化成该化合物。例如，当置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴片储器(reservoir)中，前药可缓慢地转化为化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可能比化合物或母药更加容易施用。例如，它们可通过口服施用而可生物利用，而母药则不能。前药在药物组合物中的溶解度也可能超过母药。本领域已知许多前药衍生物，诸如依赖于前药的水解***或氧化活化的前药衍生物。前药的一个非限制性实例是，作为酯(“前药”)施用，但然后水解代谢成羧酸(活性实体)的化合物。额外的实例包括化合物的肽基衍生物。

本文公开的化合物可作为治疗上可接受的盐存在。本发明包括盐(包括酸加成盐)形式的上述化合物。合适的盐包括用有机酸和无机酸形成的盐。这种酸加成盐正常将是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可用于制备和纯化所关注的化合物。还可形成碱加成盐，且其是药学上可接受的。为了更加完全地讨论盐的制备和选择，参考PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use(药物盐：性质、选择和用途)(Stahl，P.Heinrich.Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002)。

如本文所用，术语“治疗上可接受的盐”代表本文公开的化合物的盐或兼性离子形式，如本文所定义，其为水溶的或油溶的或可分散的，和治疗上可接受的。所述盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备，或通过使合适的游离碱形式的化合物与合适的酸反应来分离地制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐(p-tosylate))和十一烷酸盐。此外，可用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；癸基、十二烷基、十四烷基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；和苄溴和苯乙基溴，季铵化本文公开的化合物中的碱性基团。可用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸)和有机酸(诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。通过化合物与碱金属或碱土金属离子的配位作用，也可形成盐。因此，本发明包括本文公开的化合物的钠、钾、镁和钙盐以及类似的盐。

在化合物的最终分离和纯化期间，可通过使羧基与合适的碱(诸如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，来制备碱加成盐。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季胺阳离子，诸如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)和N，N′-二苄基乙二胺。用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

尽管本发明的化合物作为粗化学品施用是可能的，但还可以将它们提供为药物制剂。因此，本文提供了药物制剂，其包含本文公开的某些化合物中的一种或多种，或一种或多种其药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，连同一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。就与制剂的其他成分相容的意义而言，载体必须是“可接受的”，且对其接受者无害。合适的制剂依赖于所选的施用途径。使用的公知技术、载体和赋形剂的任何一个可以是合适的，且为本领域所理解；例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药学)中。本文公开的药物组合物可以本领域所知的任何方式生产，例如通过常规的混合、溶解、成粒、糖衣锭形成(dragee-making)、粉碎、乳化、包封、包埋或压制工艺。

制剂包括适合于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、跨黏膜、透皮、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下、眼和眼内)施用的制剂，尽管最合适的途径可依赖于，例如接受者的疾患和病症。制剂可方便地以单位剂型提供，且可通过药剂学领域公知的方法中的任何一种来制备。通常，这些方法包括使本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般，通过均匀地及紧密地使活性成分与液体载体或精细分开的固体载体或两者结合，然后必要时，使产品成为所需的制剂的形状，来制备制剂。

本文公开化合物的适合于口服施用的制剂可提供为分离的单位，诸如胶囊、扁囊剂或片剂，各含有预定量的活性成分；提供为粉末或颗粒；提供为含水液体或无水液体的溶液或悬浮液；或提供为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可提供为巨丸剂、药糖剂或糊剂。

可口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制备的推入配合胶囊以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨醇)制备的密封软胶囊。可通过任选地连同一种或多种辅助成分压制或模制来制备片剂。通过在合适的机器中压制任选地混合粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂的自由流动形式的活性成分，诸如粉末或颗粒，可制备压制的片剂。通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物，可制备模制的片剂。片剂可任选地被包衣或刻痕，且可被配制，从而提供其中活性成分的缓释或控释。用于口服施用的所有制剂应该是以适合于这种施用的剂量。推入配合胶囊可含有与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可加入稳定剂。提供具有合适的包衣的糖衣丸核。为这一目的，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地含有***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将颜料或色素加入到片剂或糖衣丸包衣用于鉴别，或以表征活性化合物剂量的不同组合。

用于口服药物制剂(诸如胶囊和片剂)的填充剂或稀释剂的实例包括但不限于乳糖、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、可压缩糖、微晶纤维素(MCC)、粉状纤维素、玉米淀粉、预糊化淀粉、葡萄糖结合剂(dextrates)、右旋糖酐、糊精、右旋糖、麦芽糖糊精、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、泊咯沙姆(诸如聚乙二醇)和羟丙基甲基纤维素。填充剂可具有复合溶剂分子，诸如在其中使用的乳糖是乳糖一水合物的实例中。填充剂还可以是专有的，如在填充剂PROSOLV

(从JRS Pharma获得)的实例中。PROSOLV是专有的，任选地高密度的，硅化微晶纤维素，其主要由98％微晶纤维素和2％胶体二氧化硅组成。微晶纤维素的硅化通过专利方法实现，产生胶体二氧化硅与微晶纤维素之间的紧密结合。ProSolv根据粒度成为不同的等级，且是白色或类白色的，精细的或颗粒状的粉末，几乎不溶于水、丙酮、乙醇、甲苯和稀酸，且不溶于50g/l氢氧化钠溶液。

用于口服药物制剂(诸如胶囊和片剂)的崩解剂的实例包括但不限于淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、交联聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉和藻酸钠。

此外，在口服药物制剂中可使用助流剂和润滑剂，以保证混合时赋形剂的均匀混合。润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸钙、单硬酯酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。助流剂的实例包括但不限于二氧化硅(SiO₂)、滑石玉米淀粉和泊咯沙姆。泊咯沙姆(或LUTROL

从BASF Corporation获得)是A-B-A嵌段共聚物，其中A区段是亲水聚乙二醇均聚物，且B区段是疏水聚丙二醇均聚物。

片剂粘合剂的实例包括但不限于***树胶、藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮(copolyvidone)、甲基纤维素、液体葡萄糖、麦芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、预糊化淀粉、藻酸钠、淀粉、蔗糖、黄蓍胶和玉米素。

可配制用于肠胃外施用的化合物，所述施用通过注射，例如通过弹丸注射(bolus injection)或连续输注。用于注射的制剂可提供为具有添加的防腐剂的单位剂型，例如在安瓿中或在多剂量容器中。组合物可采用诸如油或水媒介物的悬浮液、溶液或乳剂的形式，且可含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。制剂可提供于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，且可以粉末形式或以冷冻干燥(冻干)状态储存，其仅需要在即将使用前加入无菌液体载体，例如生理盐水或无菌无热原的水。可由先前描述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。

用于肠胃外施用的制剂包括：活性化合物的水和无水(油)无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和为制剂提供与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水和无水无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。合适的亲油溶质或媒介物包括脂肪油(诸如麻油)或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。注射水悬浮液可含有增加悬浮液的黏度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的剂，以允许制备高浓度的溶液。

除了先前描述的制剂外，化合物还可配制成储存制品。这样的长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，化合物可用合适的聚合体材料或疏水材料(例如为可接受的油的乳剂)或离子交换树脂配制，或配制为微溶的衍生物，例如为微溶的盐。

对于口腔或舌下施用，组合物可采用以常规方式配制的片剂、糖锭、锭剂或凝胶的形式。这种组合物可包括在有味道的基质(诸如蔗糖和***树胶或黄蓍胶)中的活性成分。

化合物还可配制成直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如其含有常规栓剂基质，诸如可可油、聚乙二醇或其他的甘油酯。

本文公开的某些化合物可局部施用，即通过非全身施用。这包括将本文公开的化合物在外部应用于表皮或口腔，以及将这种化合物滴注于耳、眼和鼻，以致化合物不会明显地进入血流。相反地，全身施用指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。

适合于局部施用的制剂包括适合于渗透皮肤，到达炎症部位的液体或半液体制剂(诸如凝胶、擦剂、洗液、乳膏、软膏或糊剂)和适合于施用于眼、耳或鼻的滴剂。用于局部施用的活性成分可占制剂的例如0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施方案中，活性成分可占多达10％w/w。在其他的实施方案中，其可占小于5％w/w。在某些实施方案中，活性成分可占2％w/w至5％w/w。在其他的实施方案中，其可占制剂的0.1％至1％w/w。

除活性成分之外，本发明的局部眼、耳和鼻制剂还可包括赋形剂。在这种制剂中通常使用的赋形剂包括但不限于等渗剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂和表面活性剂。其他的赋形剂包括增溶剂、稳定剂、增舒适剂(comfort-enhancing agents)、聚合体、软化剂、pH调节剂和/或润滑剂。各种赋形剂中的任何一种可用于本发明的制剂，包括水、水和水混溶性溶剂(诸如C1-C7烷醇)的混合物、含有0.5％至5％无毒水溶性聚合体的植物油或矿物油、天然产物(诸如藻酸酯、果胶、黄蓍胶、梧桐胶、瓜尔胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂和***树胶)、淀粉衍生物(诸如醋酸淀粉和羟丙基淀粉)以及其他合成产物(诸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲醚、聚氧化乙烯、优选地交联聚丙烯酸和这些产物的混合物)。赋形剂的浓度通常是活性成分的浓度的1至100,000倍。在优选的实施方案中，通常根据它们对制剂的活性成分组成的惰性来选择制剂中所包含的赋形剂。

涉及眼、耳和鼻制剂，合适的等渗调节剂包括但不限于甘露醇、氯化钠、甘油、山梨醇以及类似的等渗调节剂。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐以及类似的缓冲剂。合适的表面活性剂包括但不限于离子和非离子表面活性剂(尽管优选非离子表面活性剂)、RLM 100、POE20十六烷基硬脂酰醚(诸如Procol

CS20)和泊咯沙姆(诸如Pluronic

F68)。

本文所列的制剂可包括一种或多种防腐剂。这种防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、过硼酸钠、亚氯酸钠、醇(诸如氯丁醇、苄醇或苯乙醇)、胍衍生物(诸如聚六亚甲基双胍)、过硼酸钠、聚季铵盐-1、氨基醇(诸如AMP-95)或水杨酸。在某些实施方案中，制剂本身可以防腐，因此不需要防腐剂。

对于眼、耳或鼻的施用，制剂可以是溶液、悬浮液或凝胶。在优选的方面中，制剂以滴剂形式的水溶液局部应用于眼、鼻或耳。术语“水”通常指水制剂，其中制剂含有重量＞50％，更优选＞75％且特别是＞90％的水。这些滴剂可从单一剂量的安瓿给药，所述安瓿可优选地是无菌的，且因此不需要制剂的抑菌成分。此外，滴剂可从多剂量瓶给药，所述多剂量瓶可优选地包括在制剂给药时从其抽出任何防腐剂的设备，这种设备为本领域所知。

对于眼部病症，本发明的成分可以浓缩的凝胶或相似的媒介物，或以置于眼睑下方的可溶性***物给药于眼部。

适合于对眼部局部施用的本发明的制剂优选地是等渗的或略微低渗的，从而抵抗由蒸发和/或疾病引起的泪液的任何高渗性。这可能需要等渗剂以使制剂的重量克分子渗透浓度达到或接近210-320毫渗摩尔每千克(mOsm/kg)的水平。本发明的制剂一般具有220-320mOsm/kg的范围的重量克分子渗透浓度，且优选地具有235-300mOsm/kg的范围的重量克分子渗透浓度。眼制剂一般将被配制成无菌水溶液。

在某些眼的实施方案中，本发明的组合物连同一种或多种泪液代替物一起配制。各种泪液代替物为本领域所知，且包括但不限于：单体多元醇，诸如甘油、丙二醇和乙二醇；聚合体多元醇，诸如聚乙二醇；纤维素酯，诸如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素；右旋糖酐，诸如右旋糖酐70；乙烯聚合体，诸如聚乙烯醇；和卡波姆，诸如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P。本发明的某些制剂可连同接触镜或其他眼用产品一起使用。

使用缓冲***制备优选的制剂，所述缓冲***将制剂维持在pH约4.5至pH约8。最优选的制剂的pH是7至8。

在特定实施方案中，本发明的制剂每天施用一次。然而，还可配制以任何施用频率施用的制剂，所述施用频率包括每周1次、每5天1次、每3天1次、每2天1次、每天2次、每天3次、每天4次、每天5次、每天6次、每天8次、每小时一次或任何更高的频率。根据治疗方案，还以变化的持续时间维持这种给药频率。特定治疗方案的持续时间可从一次给药至延长至数月或数年的方案变化。制剂以变化的剂量施用，但典型剂量是每次施用一至两滴，或相当量的凝胶或其他制剂。本领域普通技术人员熟悉确定针对具体适应症的治疗方案。

用于局部或透皮施用的凝胶一般可包括挥发溶剂、不挥发溶剂和水的混合物。在某些实施方案中，缓冲溶剂***的挥发溶剂成分可包括低级(C1-C6)烷基醇、低级烷基二醇和低级二醇聚合体。在进一步的实施方案中，挥发溶剂是乙醇。认为挥发溶剂成分起渗透增强剂的作用，而且随着其蒸发，还对皮肤产生冷却效应。缓冲溶剂***的不挥发溶剂部分选自低级亚烷基二醇和低级二醇聚合体。在某些实施方案中，使用丙二醇。不挥发溶剂延缓挥发溶剂的蒸发，并降低缓冲溶剂***的蒸汽压。这一不挥发溶剂成分的量，如同挥发溶剂，是由所用的药物化合物或药物来决定。当***中不挥发溶剂太少时，药物化合物可能由于挥发溶剂的蒸发而结晶，而过量可能由于药物从溶剂混合物的较少释放而导致生物利用度缺失。缓冲溶剂***的缓冲成分可选自本领域通常使用的任何缓冲剂；在某些实施方案中，使用水。成分的一般比例是不挥发溶剂约20％、挥发溶剂约40％以及水约40％。有数个可选的成分，它们可添加到典型的组合物中。这些成分包括但不限于螯合剂和胶凝剂。合适的胶凝剂可包括但不限于半合成纤维素衍生物(诸如羟丙基甲基纤维素)和合成聚合体、半乳糖甘露聚糖聚合体(诸如瓜尔胶及其衍生物)和美容剂。

洗液包括适合应用于皮肤或眼的洗液。眼用洗液可包括任选地含有杀菌剂的无菌水溶液，且可通过与制备滴剂的方法相似的方法来制备。应用于皮肤的洗液或擦剂还可包括加速干燥和冷却皮肤的剂(诸如乙醇或丙酮)，和/或湿润剂(诸如甘油)或油(诸如蓖麻油或花生油)。

乳膏、软膏或糊剂是用于外部应用的活性成分的半固体制剂。它们可在合适的机器的帮助下，通过将单独的或在水或无水流体中的溶液或悬浮液中的细碎或粉状形式的活性成分与油脂性或非油脂性基质混合来制备。所述基质可包括烃，诸如硬石蜡、软石蜡或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；胶液；天然来源的油，诸如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸(诸如硬脂酸或油酸)，连同醇(诸如丙二醇)或大粒凝胶。制剂可掺入任何合适的表面活性剂，诸如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，诸如脱水山梨糖醇酯或其聚氧化乙烯衍生物。还可包括悬浮剂(诸如天然树胶、纤维素衍生物或诸如火成硅石(silicaceoussilicas)的无机材料)和其他成分，诸如羊毛脂。

滴剂可包含无菌水或油溶液或悬浮液，且可通过将活性成分溶解于合适的杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其他合适的防腐剂的水溶液(且在某些实施方案中包括表面活性剂)来制备。然后，通过过滤可使产生的溶液澄清，转移至合适的容器，然后将其密封，并通过高压灭菌法或在98-100℃下维持半小时来灭菌。可选地，溶液可通过过滤灭菌，并通过无菌技术转移至容器中。适合于包含在滴剂中的杀菌剂和杀真菌剂的实例是硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。用于制备油溶液的合适溶剂包括甘油、稀醇和丙二醇。

用于在口中(例如口腔或舌下)局部施用的制剂包括含有在有味道的基质(诸如蔗糖和***树胶或黄蓍胶)中的活性成分的糖锭，和含有在诸如明胶和甘油或蔗糖和***树胶的基质中的活性成分的锭剂。

对于通过吸入施用，化合物可由吹入器、雾化器加压包或给药气溶胶喷雾剂的其他方便的方式方便地给药。加压包可包括合适的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶的实例中，可通过提供传递测定量的阀确定剂量单位。可选地，对于通过吸入或吹入施用，根据本发明的化合物可采用干燥粉末组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以单位剂型提供，在例如胶囊、药筒、明胶或泡壳包装(blister pack)中，从中粉末可在吸入器或吹入器辅助下施用。

优选的单位剂量制剂是含有活性成分的有效剂量(如本文下发所引)或其合适的比例的制剂。

应理解，除了以上特别提到的成分之外，以上描述的制剂可包括本领域中针对关注的制剂类型的其他常规的剂，例如适合于口服施用的剂可包括调味剂。

可以每天0.1至500mg/kg的剂量口服或经注射施用化合物。成人的剂量范围一般是5mg至2g/天。以分开的单位提供的片剂或其他外观形式可方便地含有一定量的一种或多种化合物，其在此剂量或多个此剂量下是有效的，例如含有5mg至500mg，通常约10mg至200mg的单位。

可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体施用形式而变化。

化合物可以各种方式施用，例如口服、局部或通过注射施用。施用于患者的化合物的精确量将由巡诊医生负责。针对任何特定患者的具体剂量水平将依据各种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、施用途径、***速率、药物组合、治疗的具体病症和所治疗的适应症或疾患的严重性。此外，施用途径可根据疾患及其严重性而变化。

在某些实例中，施用本文描述的化合物中的至少一个(或其药学上可接受的盐、酯或前药)与另一治疗剂的组合可能是合适的。仅作为例子，如果患者当获得本文的化合物之一后，经受的副作用之一是高血压，则施用抗高血压剂与最初治疗剂的组合可能是合适的。或仅作为例子，本文描述的化合物之一的疗效可通过施用佐剂而加强(即佐剂自身可能仅具有少量治疗益处，但与另一治疗剂组合时，加强了对患者的总治疗益处)。或仅作为例子，可通过施用本文描述的化合物之一连同也具有治疗益处的另一治疗剂(其还包括治疗方案)，增强患者经受的益处。仅作为例子，在包括施用本文描述的化合物之一的糖尿病治疗中，向患者提供用于糖尿病的另一治疗剂也可导致治疗益处增加。在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或疾患，患者经受的总益处可简单地是两种治疗剂的加合，或患者可经受协同益处。

可能的组合治疗的非限制性实例包括本发明的某些化合物连同H₁R拮抗物和/或H₃R拮抗物的使用。可能的组合治疗的具体的非限制性实例包括本发明的某些化合物连同H₁R拮抗物的使用，所述H₁R拮抗物诸如阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。

在任何情况下，多治疗剂(它们中至少一个是本文公开的化合物)可以任何顺序施用或甚至同时施用。如果同时，多治疗剂可提供为单一的统一形式或多个形式(仅作为例子，为单个丸剂或为两个分开的丸剂)。治疗剂之一可以多剂量提供，或都提供为多剂量。如果不同时，多剂量之间的时间安排可以是范围从几分钟至4周的任何持续时间。

因此，在另一个方面，某些实施方案提供治疗需要这种治疗的人或动物受治疗者的H₁R和/或H₄R介导的病症的方法，其包括向所述受治疗者施用有效缓解或预防受治疗者的所述病症的量的本文公开的化合物与本领域已知的用于治疗所述病症的至少一种额外的剂的组合。在相关方面，某些实施方案提供治疗组合物，其包括本文公开的至少一种化合物与用于治疗H₁R和/或H₄R介导的病症的一种或多种额外的剂的组合。

本文公开的化合物、组合物和方法治疗的具体疾病包括炎症和相关疾病，包括自身免疫疾病。该化合物用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、牛皮癣关节炎和化脓性关节炎。该化合物还用于治疗骨质疏松症和其他相关的骨病。这些化合物还可用于治疗胃肠疾患，诸如反流性食管炎、腹泻、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠过敏综合征和溃疡性结肠炎。该化合物还可用于治疗上呼吸道炎症，诸如但不限于季节性变应性鼻炎、非季节性变应性鼻炎、急性非变应性鼻炎、慢性非变应性鼻炎、Sampter三联症、伴随嗜酸粒细胞增多综合征的非变应性鼻炎、鼻息肉、萎缩性鼻炎、肥厚性鼻炎、膜性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、鼻窦炎、慢性鼻咽炎、鼻液溢、职业性鼻炎、激素性鼻炎、药物诱导的鼻炎、味觉性鼻炎，以及肺部炎症，诸如与病毒感染和囊性纤维化相关的肺部炎症。此外，本文公开的化合物还单独或与常规免疫调协剂组合用于器官移植患者。

此外，本文公开的化合物可用于治疗腱炎、滑囊炎、皮肤相关的疾患，诸如牛皮癣、变应性皮炎、特应性皮炎和湿疹的其他变体、变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、脂溢性湿疹、钱币形湿疹性皮炎、自身敏感性皮炎、单纯慢性苔癣、出汗障碍性皮炎(dyshidrotic dermatitis)、神经性皮肤炎、郁积性皮炎、全身普通荨麻疹(generalized ordinary urticaria)、急性变应性荨麻疹、慢性变应性荨麻疹、自身免疫性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、药物诱导的荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、慢性寒冷性荨麻疹、皮肤划纹性荨麻疹、日光性荨麻疹、着色性荨麻疹、肥大细胞增多症、与皮肤局部或全身疾病和病症(诸如胰腺炎、肝炎、烧伤、晒伤和白斑)相关的急性或慢性瘙痒症。

此外，本文公开的化合物可用于治疗呼吸道疾病，包括用于预防和治疗呼吸道疾病或疾患的在医学中使用的治疗方法，所述呼吸道疾病或疾患包括：哮喘性疾患，包括过敏原诱导的哮喘、运动诱导的哮喘、污染诱导的哮喘、寒冷诱导的哮喘和病毒诱导的哮喘；慢性阻塞性肺病，包括具有正常气流的慢性支气管炎、具有气道阻塞的慢性支气管炎(慢性阻塞性支气管炎)、肺气肿、哮喘性支气管炎和大泡病(bullous disease)；和包括炎症的其他肺部疾病，包括支气管扩张囊性纤维化(bronchioectasis cysticfibrosis)、饲鸽者病(pigeon fancier′s disease)、农民肺、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、呼出或吸入损伤、肺脂肪栓塞、肺酸中毒性炎症、急性肺水肿、急性高山病、急性肺动脉高压、婴儿的持续性肺动脉高压、围产期吸入综合征、透明膜病、急性肺血栓栓塞症、肝素-鱼精蛋白反应、脓毒疾、哮喘持续状态(status asthamticus)和缺氧。

本文公开的化合物还用于治疗在诸如以下的疾病中的组织损伤：血管疾病、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、硬皮病(sclerodoma)、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉接点病(包括重症肌无力)、白质疾病(包括多发性硬化)、结节病、肾炎、肾病综合征、Behcet综合征、多肌炎、齿龈炎、牙周病、超敏性以及损伤后出现的肿胀。

本文公开的化合物可用于治疗耳病和耳部变应性病症，包括耳咽管瘙痒。

本文公开的化合物可用于治疗眼病，诸如眼部变应性病症(包括变应性结膜炎、春季结膜炎、春季角结膜炎和巨***性结膜炎)、干眼病、青光眼、青光眼性视网膜病、糖尿病性视网膜病、视网膜神经节变性、眼缺血、视网膜炎、视神经病、葡萄膜炎、眼畏光和与眼组织的急性损伤相关的炎症和疼痛。该化合物还可用于治疗术后炎症或疼痛，如眼科手术，诸如白内障手术和屈光矫正手术后。在优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗选自由变应性结膜炎；春季结膜炎；春季角结膜炎和巨***性结膜炎组成的组的变应性眼病。

本文公开的化合物用于治疗具有炎性疼痛的患者，所述炎性疼痛诸如反射交感性营养不良/灼性神经痛(神经损伤)、外周神经病(包括糖尿病性神经病)和受压性神经病(腕管综合征)。该化合物还用于治疗与急性带状疱疹(带状疱疹)相关的疼痛、带状疱疹后神经痛(PHN)和相关的疼痛综合征，诸如眼部疼痛。疼痛适应症包括但不限于由皮肤损伤和疼痛相关的病症(诸如触觉异常疼痛和痛觉过敏)引起的疼痛。疼痛可以是躯体原的(感受伤害的或神经病性的)、急性的和/或慢性的。

本化合物还可用于协同治疗，部分或完全代替其他常规抗炎治疗，诸如连同类固醇、NSAID、COX-2选择性抑制剂、5-脂加氧酶抑制剂、LTB₄拮抗物和LTA₄水解酶抑制剂。当与抗菌剂或抗病毒剂组合治疗时，本文公开的化合物还可用于防止组织损伤。

除了用于人的治疗，本文公开的某些化合物和制剂还可用于伴侣动物、外来动物和家畜(包括哺乳动物、啮齿类及类似的动物)的兽医治疗。更加优选的动物包括马、狗和猫。

本申请中所引用的所有参考文献、专利或申请(美国或外国)通过引用在此并入，就像本文写入其全部。如果出现任何不一致，以本文公开的文字材料为准。

制备化合物的一般方法：

以下方案可用于实践本发明。

本发明通过以下实施例进一步阐释，以下实施例可由本领域已知的和/或以下所示的方法制备。此外，这些化合物可以是商业上可获得的。

方案1：[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

实施例1

8-氯-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

步骤1

6-氯喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮：

将4-氯苯-1，2-二胺(5.3g，37mmol)和草酸二乙酯(31mL)装入100mL圆底烧瓶。将产生的混合物回流搅拌过夜。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶10)监控。后处理(work-up)：通过过滤收集沉淀，用EtOH(20mL)洗涤并干燥，以获得7.0g(96％)淡黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：11.96(br，2H)，7.11(m，3H)。MS m/z：195(M-H⁺)。

步骤2

2，3，6-三氯喹喔啉：

将6-氯喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮(7.0g，36mmol)和三氯氧磷(16mL)装入50mL圆底烧瓶。将产生的混合物回流搅拌过夜。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶10)监控。后处理：将反应混合物冷却至室温，并小心地倾倒于冰水上。通过过滤收集固体，并再次溶解于EtOAc(150mL)，然后用盐水(100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩以获得7.4g(89％)淡黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.23(d，J＝2.4Hz，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)。

步骤3

2，6-二氯-3-肼基喹喔啉：

将2，3，6-三氯喹喔啉(4.6g，20mmol)和EtOH(150mL)装入250mL圆底烧瓶。向以上物质滴加水合肼(2.2g，44mmol)。产生的溶液在室温下搅拌过夜。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶2)监控。后处理：通过过滤收集产生的淡黄色固体，用水(50mL)洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL)洗涤并干燥以获得1.5g(34％)粉红色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.14(br，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)。MS m/z：229(M+H⁺)。

步骤4

4，8-二氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉：

将2，6-二氯-3-肼基喹喔啉(1.5g，6.6mmol)和原甲酸三乙酯(18mL)装入50mL圆底烧瓶。产生的混合物在100℃下搅拌1h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶2)监控。后处理：通过过滤收集产生的固体，用MeOH(20mL×2)洗涤，并干燥以获得1.5g(96％)淡黄色粉末产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：10.20(s，1H)，8.70(d，J＝2.1Hz，1H)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)。MS m/z：239(M+H⁺)。

步骤5

4-(8-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：

将4，8-二氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉(实施例1，1.5g，6.27mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.1g，6.90mmol)、K₂CO₃(2.6g，6.52mmol)、(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)(0.51g，0.63mmol)、1，4-二氧六环(45mL)和水(15mL)装入250mL三颈圆底烧瓶。在氮气气氛下，将产生的混合物在80℃下搅拌2h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶1)监控。后处理：反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并用盐水(100mL)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用10-40％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上进一步纯化以获得1.8g(74％)淡黄色晶体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：10.11(s，1H)，8.62(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28(br，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，4.23(d，J＝9.6Hz，2H)，3.64-3.59(m，2H)，2.77(br，2H)，1.45(s，9H)。MS m/z：386(M+H⁺)。

步骤6

8-氯-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉：

将4-(8-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.05g，2.72mmol)和CH₂Cl₂(25mL)装入50mL圆底烧瓶。0℃下，向以上混合物滴加三氟乙酸(2mL)。产生的溶液在室温下搅拌4h。反应进程通过TLC(MeOH/CH₂Cl₂＝1∶10)监控。后处理：将反应溶液减压浓缩。残留物通过快速柱色谱用1∶10 MeOH/CH₂Cl₂在硅胶上纯化以获得0.67g(82％)淡黄色晶体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：10.11(s，1H)，8.63(d，J＝2.1Hz，1H)，8.34(t，J＝3.3Hz，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，3.64(m，2H)，3.01(m，2H)，2.66(m，2H)。MS m/z：286(M+H⁺)。

实施例2

8-氯-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

将8-氯-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉(140mg，0.489mmol)、HCHO(38％，78mg，0.979mmol)、AcOH(35mg，0.587mmol)、CH₂Cl₂(2mL)和MeOH(2mL)装入10mL圆底烧瓶。向以上混合物分几批加入NaB(OAc)₃H(160mg，0.734mmol)。产生的混合物在室温下搅拌1.5h。反应进程通过TLC(MeOH/CH₂Cl₂＝1∶10)监控。后处理：将反应溶液减压浓缩。残留物通过快速柱色谱用1∶10 MeOH/CH₂Cl₂在硅胶上纯化以获得75mg(55％)淡黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.24(s，1H)，8.46(t，J＝3.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，3.63(br，2H)，3.04(br，4H)，2.66(s，3H)。MS m/z：300(M+H⁺)。

实施例3

8-氯-4-(哌啶-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

将4-(8-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(如实施例1中制备，80mg，0.21mmol)和CH₂Cl₂(4mL)装入50mL圆底烧瓶。0℃下，向以上混合物滴加三氟乙酸(0.48g，4.14mmol)，随后加入三乙基硅烷(150mg，1.24mmol)。产生的溶液在室温下搅拌3天。反应进程通过TLC(MeOH/CH₂Cl₂＝1∶10)监控。后处理：将反应溶液减压浓缩。残留物在1∶3乙酸乙酯/己烷中重结晶以获得45mg(53％)淡黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.91(d，J＝0.9Hz，1H)，8.46(t，J＝2.1Hz，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(m，1H)，3.91(m，1H)，3.60(m，2H)，3.35-3.29(m，2H)，2.47-2.29(m，4H)。MS m/z：288(M+H⁺)。

实施例4

8-氯-4-(1-甲基哌啶-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例2所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用8-氯-4-(哌啶-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉代替8-氯-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.90(s，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.68(m，2H)，3.35(m，2H)，2.96(s，3H)，2.52-2.44(m，4H)。MSm/z：302(M+H⁺)。

方案2

实施例5

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉

步骤1

2-(3，7-二氯喹喔啉-2-基氨基)乙醇：

将2，3，6-三氯喹喔啉(在实施例1的步骤2中描述，4.46g，19.1mmol)和EtOH(50mL)装入250mL三颈圆底烧瓶。在温度维持在低于35℃下，向以上混合物滴加2-氨基乙醇(2.44g，40.1mmol)的EtOH(20mL)溶液。产生的混合物在室温下搅拌4h，然后冷却至0℃。通过过滤收集沉淀，用1∶1正己烷/EtOAc洗涤，并干燥以获得4.0g(81％)产物。

步骤2

4，8-二氯-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉：

将2-(3，7-二氯喹喔啉-2-基氨基)乙醇(4.0g，15.5mmol)、SOCl₂(20mL)和CHCl₃(20mL)装入100mL圆底烧瓶。将产生的溶液在回流下加热2h，然后真空浓缩。残留物用CHCl₃，然后用EtOAc共蒸发数次。由此获得的粗产物用EtOAc洗涤以获得2.4g(65％)产物。

步骤3

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉：

将4，8-二氯-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉(500mg，2.1mmol)、N-甲基哌嗪(700mg，7.0mmol)和EtOH(3mL)装入50mL圆底烧瓶。将产生的溶液在回流下加热16h，然后真空浓缩。残留物通过快速柱色谱在硅胶上纯化以获得500mg(79％)产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.64(d，J＝2.4Hz，1H)，4.21-4.09(m，6H)，3.92(m，2H)，2.54(m，4H)，2.34(s，3H)。MS m/z：304(M+H⁺)。

实施例6

8-氯-4-(哌嗪-1-基)-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉

如实施例5所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤3中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD/D₂O)δ：7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.81(m，2H)，4.32(m，2H)，3.79(m，4H)，3.47(m，4H)。MS m/z：290(M+H⁺)。

实施例7

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉

将8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉(实施例5，300mg，0.99mmol)、氯醌(1g，4mmol)和二甲苯(100mL)装入250mL圆底烧瓶。将产生的溶液在回流下加热16h，然后冷却至室温。反应混合物用稀释的NaOH水溶液洗涤数次，直到水相呈无色。将有机层减压浓缩，然后残留物通过快速柱色谱在硅胶上纯化以获得220mg(74％)产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.90(d，J＝1.2Hz，1H)，7.66(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.34(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.42(m，4H)，2.61(m，4H)，2.37(s，3H)。MS m/z：302(M+H⁺)。

实施例8

8-氯-4-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉

如实施例7所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用8-氯4-(哌嗪-1-基)-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉(实施例7)代替8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉(实施例5)。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：8.01(d，J＝1.2Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(d，J＝1.8Hz，1H)，4.24(m，4H)，3.41(m，4H)。MS m/z：288(M+H⁺)。

方案3

实施例9

8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉

步骤1

2-(3，7-二氯喹喔啉-2-基氨基)丙-1-醇和2-(3，6-二氯喹喔啉-2-基氨基)丙-1-醇的混合物：

将2，3，6-三氯喹喔啉(在实施例1的步骤2中描述，5.0g，21.4mmol)和EtOH(100mL)装入500mL三颈圆底烧瓶。向以上混合物滴加2-氨基丙-1-醇(3.7mL，47.5mmol)的EtOH(50mL)溶液。产生的溶液在回流下加热4h，然后减压浓缩。残留物通过快速柱色谱用20％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上纯化以获得2.5g(54％)两种异构体的混合物产物。

步骤2

4，8-二氯-2-甲基-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉和4，7-二氯-2-甲基-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉：

将2-(3，7-二氯喹喔啉-2-基氨基)丙-1-醇和2-(3，6-二氯喹喔啉-2-基氨基)丙-1-醇的混合物(1.8g，6.6mmol)、SOCl₂(10mL)和CHCl₃(10mL)装入50mL圆底烧瓶。产生的溶液在回流下加热2h，然后真空浓缩。将残留物倾入饱和Na₂CO₃水溶液，并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用2％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上纯化以获得1.08g(64％)为黄色固体的4，8-二氯-2-甲基-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉(¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.68(d，J＝2.4Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.16(m，1H)，3.60(m，1H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H))和270mg(0.16％)4，7-二氯-2-甲基-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉(¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.57(d，J＝1.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.20(m，1H)，3.62(m，1H)，1.45(d，J＝6.9Hz，3H))。

步骤3

8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉：

将4，8-二氯-2-甲基-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉(300mg，1.2mmol)、N-甲基哌嗪(0.16mL，1.4mmol)、Et₃N(0.35mL，2.5mmol)和无水EtOH(20mL)装入50mL圆底烧瓶。产生的溶液在回流下加热2h，然后真空浓缩。将残留物溶解于CH₂Cl₂，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩以获得360mg(96％)黄色油状产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.35(m，1H)，3.99(m，4H)，3.49(m，1H)，2.37(m，4H)，2.19(s，3H)，1.28(d，J＝6.0Hz，1H)。MS m/z：317(M+H⁺)。

步骤4

8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉：

将8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉(360mg，1.13mmol)、2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(515mg，2.26mmol)和二甲苯(10mL)装入50mL圆底烧瓶。产生的溶液在回流下加热3h，然后真空浓缩。将残留物溶解于1M NaOH水溶液(10mL)，并用CH₂Cl₂萃取。有机层用无水MgSO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用3％MeOH的CH₂Cl₂溶液在硅胶上纯化以获得95mg(26％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.60(m，3H)，7.31(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.40(br，4H)，2.62(m，4H)，2.46(d，J＝0.6Hz，3H)，2.38(s，3H)。MS m/z：315(M+H⁺)。

实施例10

8-氯-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉

如实施例9所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤3中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.17(s，1H)，8.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.51(t，J＝5.4Hz，4H)，3.40(t，J＝5.4Hz，4H)，2.45(s，3H)。MS m/z：301(M+H⁺)。

实施例11

7-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉

如实施例9所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤3中用4，7-二氯-2-甲基-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉代替4，8-二氯-2-甲基-1，2-二氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.06(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.33(m，4H)，2.62(t，J＝5.4Hz，4H)，2.43(s，3H)，2.35(s，3H)。MS m/z：315(M+H⁺)。

方案4

实施例12

9-氯-5-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-c]喹唑啉

步骤1

6-氯喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮：

2-氨基-5-氯苯甲酸(17.2g，0.1mol)和脲(30g，0.5mol)装入250mL圆底烧瓶。将产生的混合物加热至200℃，持续3h。后处理：反应混合物用水洗涤，并过滤。干燥固体以获得18.5g(94％)产物。MS m/z：196(M+H⁺)。

步骤2

2，4，6-三氯喹唑啉：

如实施例1所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤2中，用6-氯喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮代替6-氯喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.99-7.90(m，2H)。

步骤3

2，6-二氯-4-肼基喹唑啉：

将2，4，6-三氯喹唑啉(1g，4.3mmol)和乙醇(50mL)装入100mL圆底烧瓶。在0-5℃下，向以上混合物滴加水合肼(0.492g，9.8mmol)。将产生的混合物在10℃之下搅拌0.5h，然后在室温下搅拌2h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶4，Rf＝0.3)监控。后处理：通过过滤收集产生的固体，用乙醇洗涤，并干燥以获得0.94g(96％)产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.34(s，1H)，7.76(m，1H)，7.58(m，1H)。MS m/z：229(M+H⁺)。

步骤4

6-氯-4-肼基-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉：

将2，6-二氯-4-肼基喹唑啉(1g，4.4mmol)、哌嗪(1.13g，13.1mmol)和无水乙醇(100mL)装入250mL圆底烧瓶。将产生的混合物在回流下加热8h。后处理：将反应混合物减压浓缩。通过过滤收集产生的固体，用乙醇洗涤并干燥以获得0.9g(74％)产物。MS m/z：279(M+H⁺)。

步骤5

9-氯-5-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-c]喹唑啉：

将6-氯-4-肼基-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉(1.6g，5.75mmol)和0.2M HCl(80mL)装入250mL圆底烧瓶。0-5℃下，向以上混合物滴加NaNO₂(0.6g，8.62mmol)的水(2mL)溶液。产生的混合物在5℃下搅拌1h。后处理：反应混合物用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤。水层通过饱和Na₂CO₃水溶液碱化至PH 8。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥以获得670mg(40％)产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，1H)，3.98(m，4H)，2.92(m，4H)。MS m/z：290(M+H⁺)。

实施例13

9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)四唑并[1，5-c]喹唑啉

如实施例12所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤4中用N-甲基哌嗪代替哌嗪。MS m/z：304(M+H⁺)。

实施例14

9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-c]喹唑啉

如Collection of Czechoslovak Chemical Communications(捷克斯洛伐克化学通讯汇刊)(1984)，49(8)，1795-9中所描述，使用实施例12的步骤3中描述的6-氯-4-肼基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉制备标题化合物。MSm/z：303(M+H⁺)。

实施例15

8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

标题化合物从商业来源获得。

实施例16

7-氯-4-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

步骤1

4，7-二氯四唑并[1，5-a]喹喔啉：

将2，3，6-三氯喹喔啉(在实施例1的步骤2中描述，1.0g，4.27mmol)、NaN₃(2.5g，38.46mmol)和EtOH(50mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的混合物在60℃下搅拌过夜。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶10)监控。后处理：将反应混合物减压浓缩。残留物与水(30mL)混合，并用EtOAc(50和20mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩以获得1.0g(定量)黄色无定形粉末产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.76(d，J＝2.1Hz，1H)，8.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)。

步骤2

7-氯-4-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉：

将4，7-二氯四唑并[1，5-a]喹喔啉(0.27g，1.13mmol)、哌嗪(0.15g，1.69mmol)、Cs₂CO₃(1.14g，3.39mmol)和DMF(4mL)装入5mL微波反应管。140℃下，将产生的混合物在Biotage微波反应器中加热1h。后处理：反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，并用H₂O(30mL)洗涤。有机层用无水MgSO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用5-10％MeOH的CH₂Cl₂溶液在硅胶上纯化以获得0.25g的黄色固体。通过在EtOAc中重结晶，将其进一步纯化以获得120mg(37％)淡黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.37(br，4H)，3.02(m，4H)。MS m/z：290(M+H⁺)。

实施例17

7-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例16所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤2中用N-甲基哌嗪代替哌嗪。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.50(br，4H)，2.61(t，J＝5.1Hz，4H)，2.34(s，3H)。MS m/z：304(M+H⁺)。

方案5

实施例18

8-甲基-4-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

步骤1

6-甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮：

将4-甲基苯-1，2-二胺(9.76g，0.08mol)和草酸二乙酯(86mL，0.64mol)装入250mL圆底烧瓶。将产生的混合物在140℃下加热过夜。后处理：过滤反应混合物，且固体用乙醇洗涤并干燥以获得13g(92％)产物。MS m/z：175(M+H⁺)。

步骤2

2，3-二氯-6-甲基喹喔啉：

如实施例1所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤2中用6-甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮代替6-氯喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.92(m，1H)，7.79(s，1H)，7.54(m，1H)，2.59(s，3H)。

步骤3

2-氯-3-肼基-6-甲基喹喔啉：

如实施例12所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤3中用2，3-二氯-6-甲基喹喔啉代替2，4，6-三氯喹唑啉。MS m/z：209(M+H⁺)。

步骤4

3-肼基-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)喹喔啉：

如实施例12所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤4中用2-氯-3-肼基-6-甲基喹喔啉代替2，6-二氯-4-肼基喹唑啉。MS m/z：259(M+H⁺)。

步骤5

8-甲基-4-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉：

如实施例12所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤5中用3-肼基-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)喹喔啉代替6-氯-4-肼基-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉。¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.04(s，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(m，1H)，4.28(m，4H)，3.03(m，4H)，2.50(s，3H)。MS m/z：270(M+H⁺)。

实施例19

8-氯-4-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

步骤1

6-氯-3-肼基-2-(哌嗪-1-基)喹喔啉：

如实施例12所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤4中用2，6-二氯-3-肼基喹喔啉(在实施例1中制备)代替2，6-二氯-4-肼基喹唑啉。MSm/z：279(M+H⁺)。

步骤2

8-氯-4-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉：

如实施例12所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤5中用6-氯-3-肼基-2-(哌嗪-1-基)喹喔啉代替6-氯-4-肼基-2-(哌嗪-1-基)喹唑啉。¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.64(m，4H)，3.46(m，4H)。MS m/z：290(M+H⁺)。

实施例20

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例19所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用N-甲基哌嗪代替哌嗪。¹H MR(300MHz，CDCl₃)δ：8.37(d，J＝2.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.43(br，4H)，2.62(m，4H)，2.38(s，3H)。MS m/z：304(M+H⁺)。

实施例21

8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

步骤1

4-氯-8-甲基-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉：

将2-氯-3-肼基-6-甲基喹喔啉(在实施例18步骤1-3中制备，2.39g，11.4mmol)和原甲酸三甲酯(40mL)装入100mL圆底烧瓶。将产生的混合物在回流下加热1.5h。后处理：过滤反应混合物，然后固体用乙醇洗涤，并干燥以获得1.55g(62％)产物。MS m/z：219(M+H⁺)。

步骤2

8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉：

如实施例12所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤4中用4-氯-8-甲基-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉代替2，6-二氯-4-肼基喹唑啉，并用N-甲基哌嗪代替哌嗪。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.15(s，1H)，7.56(m，2H)，7.28(m，1H)，4.42(br，4H)，2.59(m，4H)，2.48(s，3H)，2.35(s，3H)。MS m/z：283(M+H⁺)。

实施例22

8-甲基-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例21所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤2中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.14(s，1H)，7.55(m，2H)，7.29(m，1H)，4.41(br，4H)，3.10(m，4H)，2.50(s，3H)。MS m/z：269(M+H⁺)。

方案6

实施例23

4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

步骤1

6-(三氟甲基)-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮：

将4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺(5.3g，37mmol)和草酸二乙酯(31mL)装入100mL圆底烧瓶。将产生的混合物回流搅拌过夜。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶10)监控。后处理：通过过滤收集沉淀，用EtOH(20mL)洗涤，并干燥以获得7.0g(96％)淡黄色固体产物。

步骤2

2，3-二氯-6-(三氟甲基)喹喔啉：

将6-(三氟甲基)-1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮(7.0g，36mmol)和三氯氧磷(16mL)装入100mL圆底烧瓶。将产生的混合物回流搅拌过夜。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶10)监控。后处理：将反应混合物冷却至室温，并小心地倾入冰水中。通过过滤收集固体，并再次溶解于EtOAc(150mL)，然后用盐水(100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩以获得7.4g(89％)淡黄色固体产物。

步骤3

3-氯-2-(4-甲基哌嗪基)-6-(三氟甲基)喹喔啉：

将2，3-二氯-6-(三氟甲基)喹喔啉(4.6g，17.2mmol)和EtOH(50mL)装入250mL圆底烧瓶。向以上混合物滴加N-甲基哌嗪(1.7g，17.2mmol)。产生的溶液在室温下搅拌过夜。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶2)监控。后处理：将反应混合物真空浓缩。将残留物再次溶解于EtOAc(50mL)，并用盐水(20mL)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用10-20％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上进一步纯化以获得3.0g(52％)白色固体产物。MS m/z：331(M+H⁺)。

步骤4

3-肼基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹喔啉：

将3-氯-2-(4-甲基哌嗪基)-6-(三氟甲基)喹喔啉(3.0g，9.1mmol)、水合肼(9.0g，182mmol)和EtOH(50mL)装入100mL圆底烧瓶。将产生的溶液回流0.5h。后处理：将反应混合物真空浓缩。将残留物再次溶解于CH₂Cl₂(50mL)，并用盐水(20mL)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用1∶10MeOH/CH₂Cl₂在硅胶上进一步纯化以获得1.5g(50％)淡黄色晶体产物。MS m/z：327(M+H⁺)。

步骤5

4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉：

将3-肼基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹喔啉(1.3g，3.9mmol)和原甲酸三乙酯(20mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的混合物在100℃下搅拌1h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝2∶1)监控。后处理：将反应混合物真空浓缩。将残留物再次溶解于EtOAc(50mL)，并用盐水(20mL)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用10-40％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上进一步纯化以获得0.7g(54％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.91(s，1H)，8.45(s，1H)，7.73(m，2H)，4.49(m，4H)，2.69(m，4H)，2.39(s，3H)。MS m/z：337(M+H⁺)。

实施例24

4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例23所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤3中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：10.10(s，1H)，8.57(s，1H)，7.82(m，2H)，4.73(m，4H)，3.46(m，4H)。MS m/z：323(M+H⁺)。

实施例25

4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例50和21所描述制备标题化合物，除了用4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺，作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.81(s，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.46(m，4H)，2.67(m，4H)，2.37(s，3H)。MS m/z：337(M+H⁺)。

实施例26

4-(哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例25所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.87(s，1H)，8.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，4.60(m，4H)，2.67(m，4H)。MS m/z：323(M+H⁺)。

方案7

实施例27

4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例23和16所描述制备标题化合物，除了在实施例16的步骤1中用3-氯-2-(4-甲基哌嗪基)-6-(三氟甲基)喹喔啉(如实施例90步骤3中所描述制备)代替2，3，6-三氯喹喔啉。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.62(s，1H)，7.88(m，2H)，4.49-4.46(m，4H)，2.68(t，J＝5.1Hz，4H)，2.38(s，3H)。MSm/z：338(M+H⁺)。

实施例28

4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例27所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中获得2-氯-3-(4-甲基哌嗪基)-6-(三氟甲基)喹喔啉。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(d，J＝0.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.7，0.9Hz，1H)，4.42-4.38(br，4H)，2.67(t，J＝5.1Hz，4H)，2.39(s，3H)。MS m/z：338(M+H⁺)。

方案8

实施例29

盐酸4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例27所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用哌嗪羧酸叔丁酯代替N-甲基哌嗪，并获得4-[3-氯-6-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]哌嗪羧酸叔丁酯。然后通过在EtOAc中的甲醇HCl除去BOC基团。¹H NMP(300MHz，CD₃OD)δ：8.70(d，J＝2.1Hz，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，4.74-4.70(br，4H)，3.48(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：324(M+H⁺)。

实施例30

盐酸4-(哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例29所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中获得4-[3-氯-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]哌嗪羧酸叔丁酯。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.61(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝1.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，4.70(t，J＝5.1Hz，4H)，3.48(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：324(M+H⁺)。

方案9

实施例31

8-氯-7-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例23所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用4-氯-5-氟苯-1，2-二胺代替4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.80(s，1H)，8.36(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(d，J＝9.9Hz，1H)，5.45-3.28(m，8H)，2.97(s，3H)。MS m/z：321(M+H⁺)。

实施例32

8-氯-7-氟-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例31所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤3中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.86(s，1H)，8.39(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝9.9Hz，1H)，4.67(t，J＝5.1Hz，4H)，3.42(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：307(M+H⁺)。

方案10

实施例33

7-氯-8-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例50和21所描述制备标题化合物，除了5-氯-4-氟苯-1，2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.93(s，1H)，8.38(d，J＝9.9Hz，1H)，7.72(d，J＝7.2Hz，1H)，4.30-4.27(m，4H)，3.34-3.31(m，4H)，2.23(s，3H)。MS m/z：321(M+H⁺)。

方案11

实施例34

7-氟-8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

步骤1

N-(4-氟-3-甲基苯基)乙酰胺：

将4-氟-3-甲基苯胺(9.0g，0.072mol)和乙酸乙烯酯(32mL)装入100mL圆底烧瓶。将产生的混合物在0℃下搅拌1h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶2)监控。后处理：反应溶液用H₂O(100mL)稀释，并用氨水中和。通过过滤收集沉淀，用H₂O洗涤，并真空干燥以获得12g(定量收率)的白色固体产物。MS m/z：168(M+H⁺)。

步骤2

N-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基)乙酰胺：

将N-(4-氟-3-甲基苯基)乙酰胺(10.5g，0.063mol)和硝酸(68％，15mL)装入100mL圆底烧瓶。向该溶液滴加发烟硝酸(12mL)。反应溶液在室温下搅拌1h。后处理：反应溶液用H₂O(100mL)稀释。通过过滤收集沉淀，用H₂O洗涤，并真空干燥。其通过柱色谱用1∶20 EtOAc/CH₂Cl₂在硅胶上进一步纯化，获得8.47g(64％)黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：10.28(s，1H)，8.65(d，J＝6.6Hz，1H)，7.87(d，J＝9.3Hz，1H)，2.36(d，J＝2.1Hz，3H)，2.28(s，3H)。

步骤3

4-氟-5-甲基-2-硝基苯胺：

将N-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基)乙酰胺(4.0g，0.019mol)、KOH(1.06g，0.019mol)、H₂O(30mL)和MeOH(80mL)装入250mL圆底烧瓶。将溶液保持在60℃水浴中，持续15分钟。加入H₂O(30mL)，并将反应混合物在水浴中保持额外的15分钟，然后使其在冰浴中冷却。通过过滤收集沉淀，用冷水洗涤，并真空干燥，获得3.15g(98％)橙色固体产物。

步骤4

5-氟-4-甲基苯-1，2-二胺：

将4-氟-5-甲基-2-硝基苯胺(3.12g，0.018mol)、Na₂S₂O₄(9.58g，0.055mol)、H₂O(45mL)和EtOH(90mL)装入250mL圆底烧瓶。混合物在回流下加热1h。后处理：蒸发溶剂。将残留物悬浮于三乙胺(15mL)和乙酸乙酯(300mL)，然后过滤。真空浓缩滤液，获得2.1g(82％)浅红色固体产物。

步骤5-9

7-氟-8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉：

如实施例23所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用5-氟-4-甲基苯-1，2-二胺代替4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.68(s，1H)，7.93(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(d，J＝10.8Hz，1H)，4.38(m，4H)，2.64(t，J＝4.9Hz，4H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)。MS m/z：301(M+H⁺)。

实施例35

7-氟-8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例34所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤7中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：8.40(s，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(d，J＝10.5Hz，1H)，3.92(t，J＝5.1Hz，4H)，3.35(t，J＝5.1Hz，4H)，2.19(s，3H)。MS m/z：287(M+H⁺)。

方案12

实施例36

8-氟-7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例50和21所描述制备标题化合物，除了用5-氟-4-甲基苯-1，2-二胺(实施例34步骤1-4中制备)代替4-甲基苯-1，2-二胺作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.05(s，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，4.42(m，4H)，2.60(t，J＝4.8Hz，4H)，2.37(s，6H)。MS m/z：301(M+H⁺)。

实施例37

7，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例50和21所描述制备标题化合物，除了用4，5-二氟苯-1，2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.67(s，1H)，8.08(dd，J＝10.5，7.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝11.4，7.8，1H)，4.38(m，4H)，2.63(t，J＝5.1Hz，4H)，2.36(s，3H)。MS m/z：305(M+H⁺)。

实施例38

7，8-二氟-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例37所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.68(s，1H)，8.09(dd，J＝10.5，7.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝11.7，7.8Hz，1H)，4.35(t，J＝4.8Hz，4H)，2.99(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：291(M+H⁺)。

方案13

实施例39

7，8-二氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例23所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用4，5-二氯苯-1，2-二胺代替4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.09(s，1H)，7.80(s，1H)，7.76(s，1H)，4.50-4.47(m，4H)，2.59(t，J＝5.1Hz，4H)，2.36(s，3H)。MS m/z：337(M+H⁺)。

方案14

方案15

实施例40

8-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例34所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用4-氟-3-三氟甲基苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.95(s，1H)，8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，7.56(d，J＝12.0Hz，1H)，4.88-4.82(m，4H)，3.52-3.47(m，4H)，2.97(s，3H)。MS m/z：355(M+H⁺)。

方案16

实施例41

7-氟-4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例40所描述制备标题化合物，除了用N-BOC哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.86(s，1H)，8.44(d，J＝6.0Hz，1H)，7.41(d，J＝12.0Hz，1H)，4.47-4.43(m，4H)，3.02-2.99(m，4H)。MS m/z：341(M+H⁺)。

方案17

实施例42

如实施例50和21所描述制备标题化合物，除了用5-氟-4-三氟甲基苯-1，2-二胺(在实施例40步骤1-4中制备)代替4-甲基苯-1，2-作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.77(s，1H)，8.14(d，J＝12.0Hz，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，4.43-4.40(m，4H)，2.67-2.64(m，4H)，2.38(s，3H)。MS m/z：355(M+H⁺)。

实施例43

8-氟-4-(哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例42所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.75(s，1H)，8.11(d，J＝12.0Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，4.39-4.36(m，4H)，3.00-2.96(m，4H)。MS m/z：341(M+H⁺)。

方案18

实施例44

7-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

步骤1-4

4-氯-5-(三氟甲基)苯-1，2-二胺：

如实施例34步骤1-4所描述制备标题化合物，除了用4-氯-3-三氟甲基苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺作为此路线的起始材料。

步骤5-9

如实施例50和21所描述制备标题化合物，除了用4-氯-5-(三氟甲基)苯-1，2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.81(s，1H)，8.39(s，1H)，7.95(s，1H)，4.46(m，4H)，2.64(t，J＝5.1Hz，4H)，2.37(s，3H)。MS m/z：371(M+H⁺)。

实施例45

7-氯-4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例44所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：10.12(s，1H)，8.73(s，1H)，7.96(s，1H)，4.58(m，4H)，3.28(m，4H)。MS m/z：357(M+H⁺)。

方案19

实施例46

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例23所描述制备标题化合物，除了用4-氯-5-(三氟甲基)苯-1，2-二胺(在实施例44步骤1-4中制备)代替4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.89(s，1H)，8.49(s，1H)，7.71(s，1H)，4.50(m，4H)，2.64(t，J＝5.1Hz，4H)，2.37(s，3H)。MS m/z：371(M+H⁺)。

实施例47

8-氯-4-(哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例46所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤3中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：10.22(s，1H)，8.76(s，1H)，7.80(s，1H)，4.64(m，4H)，3.21(m，4H)。MS m/z：357(M+H⁺)。

方案20

实施例48

6-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例34所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用2-氟-4-三氟甲基苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.89(s，1H)，8.29(s，1H)，7.53(d，J＝9.3Hz，1H)，4.52(m，4H)，2.66(d，J＝4.8Hz，4H)，2.37(s，3H)。MS m/z：355(M+H⁺)。

实施例49

6-氟-4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例48所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤7中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.86(s，1H)，8.24(s，1H)，7.48(d，J＝9.9Hz，1H)，4.45(m，4H)，3.00(m，4H)。MS m/z：341(M+H⁺)。

方案21

实施例50

4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲氧基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例50和21所描述制备标题化合物，除了用4-(三氟甲氧基)苯-1，2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：10.03(s，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.0，1.2Hz，1H)，4.31(br，4H)，2.49-2.46(m，4H)，2.22(s，3H)。MS m/z：353(M+H⁺)。

实施例51

4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲氧基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例50所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了在此路线的步骤5中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：10.01(s，1H)，8.32(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，4.25(br，4H)，2.84(br，4H)。MS m/z：339(M+H⁺)。

方案22

实施例52

8-溴-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

步骤1-5

4-(8-溴-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

如实施例50和21所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用4-溴苯-1，2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺作为起始材料，并用N-BOC哌嗪代替N-甲基哌嗪。通过柱色谱用1∶1∶2 EtOAc/CH₂Cl₂/石油醚在硅胶上将其与其他的区域异构体分离。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.14(s，1H)，7.88(m，1H)，7.56(m，2H)，4.42(m，4H)，3.63(m，4H)，1.50(s，9H)。

4-(7-溴-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

如实施例50和21所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用4-溴苯-1，2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺作为起始材料，并用N-BOC哌嗪代替N-甲基哌嗪。通过柱色谱用1∶1∶2 EtOAc/CH₂Cl₂/石油醚在硅胶上将其与其他的区域异构体分离。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.14(s，1H)，7.85(d，J＝2.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.44(m，4H)，3.63(t，J＝5.1Hz，4H)，1.50(s，9H)。

步骤6

8-溴-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

将4-(8-溴-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)哌嗪羧酸叔丁酯(0.13g，0.28mmol)、THF(15mL)和浓HCl(0.5mL)装入50mL圆底烧瓶。将反应混合物在回流下加热1h。后处理：通过过滤收集固体，用THF洗涤，并真空干燥，获得0.11g(99％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：9.19(s，1H)，7.49(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝6.6，2.1Hz，1H)，6.98(d，J＝5.7Hz，1H)，4.27(t，J＝5.1Hz，4H)，3.37(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：333(M+H⁺)。

实施例53

7-溴-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例52所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了在此路线的最后步骤中用4-(7-溴-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)哌嗪羧酸叔丁酯代替4-(8-溴-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)哌嗪羧酸叔丁酯。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：9.30(s，1H)，7.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(t，J＝5.4Hz，4H)，3.36(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：333(M+H⁺)。

实施例54

8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

将8-溴-4-哌嗪基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐(1.30g，3.6mmol)、甲醛(40％，6mL)、CH₂Cl₂(20mL)、MeOH(20mL)和NaBH₃(CN)(0.68g，0.011mol)装入100mL圆底烧瓶。将产生的混合物在室温下搅拌1h。后处理：反应混合物用H₂O(100mL)稀释，并用CH₂Cl₂(50mL×2)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过柱色谱用3％MeOH的CH₂Cl₂溶液在硅胶上进一步纯化，获得0.94g(77％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.12(s，1H)，7.89(m，1H)，7.63(m，2H)，4.46(m，4H)，2.60(t，J＝5.1Hz，4H)，2.36(s，3H)。MS m/z：347(M+H⁺)。

实施例55

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

标题化合物从商业来源获得。

实施例56

4-(8-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：389(M+H+)。

实施例57

8-氯-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：289(M+H⁺)。

实施例58

4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：269(M+H⁺)。

实施例59

1-(8-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)吡咯烷-3-胺

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：289(M+H⁺)。

实施例60

1-(8-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：303(M+H⁺)。

实施例61

8-氯-4-(四氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(2H，7H，7aH)-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：329(M+H⁺)。

实施例62

8-氯-4-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：329(M+H⁺)。

实施例63

1-(8-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)吖丁啶-3-胺

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：275(M+H⁺)。

实施例64

8-氯-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：329(M+H⁺)。

实施例65

8-氯-4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：329(M+H⁺)。

实施例66

8-氯-4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：303(M+H⁺)。

实施例67

4-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-8-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：301(M+H⁺)。

实施例68

8-氯-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：317(M+H⁺)。

实施例69

8-氯-4-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：315(M+H⁺)。

实施例70

N¹-(8-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)乙烷-1，2-二胺

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：263(M+H⁺)。

实施例71

8-氯-N-(2-吗啉代乙基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-胺

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：333(M+H⁺)。

实施例72

4-(吖丁啶-3-基氧基)-8-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：276(M+H⁺)。

实施例73

8-氯-N-(哌啶-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-胺

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：303(M+H⁺)。

实施例74

8-氯4-(哌啶-4-基氧基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：304(M+H⁺)。

实施例75

4-(吖丁啶-3-基甲氧基)-8-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：290(M+H⁺)。

实施例76

(S)-8-氯-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：318(M+H⁺)。

实施例77

N¹-(8-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)-N¹，N²-二甲基乙烷-1，2-二胺

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：291(M+H⁺)。

实施例78

N¹-(8-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)-N¹，N²，N²-三甲基乙烷-1，2-二胺

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：305(M+H⁺)。

实施例79

N¹-(8-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)-N1-甲基乙烷-1，2-二胺

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：277(M+H⁺)。

实施例80

2-(8-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-基氧基)-N-甲基乙胺

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：278(M+H⁺)。

实施例81

1-(8-氯-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)哌啶-4-胺

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：303(M+H⁺)。

实施例82

8-氯-4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：317(M⁺H⁺)。

实施例83

8-氯-4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：317(M+H⁺)。

实施例84

8-氯-1-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：317(M+H⁺)。

实施例85

8-氯-1-甲基-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：303(M+H⁺)。

实施例86

8-氯-1-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：331(M+H⁺)。

实施例87

8-氯-1-异丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

类似于实施例54，制备标题化合物。MS m/z：345(M+H⁺)。

实施例88

4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-乙烯基-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

将8-溴-4-(4-甲基哌嗪基)-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉(实施例54，0.86g，2.48mmol)、LiCl(0.21g，5.0mmol)、三正丁基(乙烯基)锡(0.94g，3.0mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.12g，0.2mmol)和DMF(25mL)装入100mL圆底烧瓶。将混合物在90℃下加热过夜。后处理：反应溶液用H₂O(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过柱色谱用4％MeOH的CH₂Cl₂溶液在硅胶上进一步纯化，获得0.48g(66％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.17(s，1H)，7.68-7.61(m，3H)，6.78(dd，J＝17.4，11.1Hz，1H)，5.82(d，J＝17.4Hz，1H)，5.34(d，J＝11.1Hz，1H)，4.46(m，4H)，2.60(t，J＝5.1Hz，4H)，2.36(s，3H)。MS m/z：295(M+H⁺)。

方案23

实施例89

4-(哌嗪-1-基)-8-乙烯基-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例52所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了在此路线的步骤6中用4-(8-乙烯基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)哌嗪羧酸叔丁酯(如实施例88所描述，由4-(8-溴-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)哌嗪羧酸叔丁酯制备)代替4-(8-溴-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)哌嗪羧酸叔丁酯。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：8.89(s，1H)，6.68(m，3H)，6.08(dd，J＝17.4，10.8Hz，1H)，5.36(d，J＝17.4Hz，1H)，5.06(d，J＝10.8Hz，1H)，4.07(t，J＝5.1Hz，4H)，3.28(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：281(M+H⁺)。

实施例90

8-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

将4-(4-甲基哌嗪基)-8-乙烯基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉(实施例88，0.26g，0.88mol)、Pd/C(0.10g)和THF(30mL)装入100mL圆底烧瓶。将混合物在氢气气氛下搅拌1h。后处理：过滤反应混合物。将滤液真空浓缩，获得0.18g(69％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.17(s，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝1.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，4.43(m，4H)，2.79(q，J＝7.5Hz，2H)，2.60(t，J＝6.0Hz，4H)，2.37(s，3H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)。MS m/z：297(M+H⁺)。

实施例91

8-乙基-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例52所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了在此路线的步骤6中用4-(8-乙基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)哌嗪羧酸叔丁酯(如实施例90和88所描述，由4-(8-溴-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)哌嗪羧酸叔丁酯制备)代替4-(8-溴-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)哌嗪羧酸叔丁酯。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：9.17(s，1H)，7.10-6.98(m，3H)，4.19(t，J＝4.8Hz，1H)，3.37(t，J＝5.4Hz，4H)，2.45(q，J＝7.5Hz，2H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)。MS m/z：283(M+H⁺)。

方案24

实施例92

9-氯-5-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

步骤1

4-氯-2-氰基苯基氨基甲酸甲酯：

将2-氨基-5-氯苄腈(0.76g，5.0mmol)、氯甲酸甲酯(0.43mL，5.40mmol)、NaHCO₃(0.5g，6.0mmol)和2-丁酮(25mL)装入100mL圆底烧瓶。将产生的混合物回流搅拌过夜。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶10)监控。后处理：过滤反应混合物，且固体用更多的2-丁酮(20mL×2)洗涤。将滤液真空浓缩以获得0.95g(97％)白色固体产物。

步骤2

9-氯-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉-5(6H)-酮：

将4-氯-2-氰基苯基氨基甲酸甲酯(0.9g，4.26mmol)、甲酰肼(0.3g，5.12mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(25mL)装入100mL圆底烧瓶。将产生的混合物在180℃下加热1.5h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶2)监控。后处理：减压蒸发溶剂，并将残留物倾入EtOAc(20mL)，通过搅拌充分混合。通过过滤收集固体，并用EtOAc(20mL)洗涤，并干燥以获得0.88g(85％)淡黄色结晶固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：12.45(s，1H)，8.55(s，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)。MS m/z：219(M-H⁺)。

步骤3

5，9-二氯-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉：

将9-氯-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(0.88g，4.0mmol)和三氯氧磷(15mL)装入50mL圆底烧瓶。向以上混合物滴加N，N-二异丙基乙胺(1.38g，8.0mmol)。将产生的混合物在回流下加热8h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶8)监控。后处理：减压蒸发溶剂，并将残留物倾入EtOAc(20mL)，通过搅拌充分混合。通过过滤收集固体，用CH₂Cl₂(20mL)洗涤，并干燥以获得0.77g(81％)淡黄色结晶固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.51(dd，J＝2.4，0.3Hz，1H)，8.48(s，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)。MS m/z：239(M+H⁺)。

步骤4

9-氯-5-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉：

将5，9-二氯-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉(0.12g，0.50mmol)、哌嗪(0.103g，0.55mmol)和EtOH(4mL)装入5mL微波反应管。130℃下，产生的混合物在Biotage微波反应器中加热1.5h。后处理：减压蒸发溶剂。通过过滤收集固体，用H₂O(10mL)洗涤并干燥以获得0.18g(92％)淡黄色结晶固体产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.52(s，1H)，8.32(m，1H)，7.75(m，2H)，4.33(t，J＝5.1Hz，4H)，3.48(t，J＝5.4Hz，4H)。MS m/z：289(M+H⁺)。

方案25

实施例93

8，9-二氯-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

步骤1

2-氨基-4，5-二氯苄腈：

将2-氨基-4-氯苄腈(0.2g，1.31mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(0.19g，1.44mmol)和DMF(5mL)装入10mL圆底烧瓶。将产生的混合物在25℃下搅拌过夜。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶10)监控。后处理：反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，并用盐水(40mL)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用1∶10 EtOAc/石油醚在硅胶上纯化以获得170mg(47％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.45(s，1H)，6.88(s，1H)，4.48(br，2H)。

步骤2-5

8，9-二氯-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉：

如实施例92所描述制备标题化合物，除了步骤4中用N-甲基哌嗪代替哌嗪，在步骤1中2-氨基-4，5-二氯苄腈代替2-氨基-5-氯苄腈，并在步骤2中用乙酰肼代替甲酰肼。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.26(s，1H)，7.77(s，1H)，4.12(t，J＝5.1Hz，4H)，2.67(t，J＝5.1Hz，4H)，2.58(s，3H)，2.38(s，3H)。MS m/z：351(M+H⁺)。

实施例94

8，9-二氯-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例93所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤5中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.22(s，1H)，7.73(s，1H)，4.08(m，4H)，3.06(m，4H)，2.58(s，3H)。MS m/z：337(M+H⁺)。

方案26

实施例95

9-氯-8-氟-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例93所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用2-氨基-4-氟苄腈代替2-氨基-4-氯苄腈。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(d，J＝10.5Hz，1H)，4.12(t，J＝4.8Hz，4H)，2.66(t，J＝4.8Hz，4H)，2.57(s，3H)，2.37(s，3H)。MS m/z：335(M+H⁺)。

实施例96

9-氯-8-氟-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例95所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤5中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝10.8Hz，1H)，4.08(m，4H)，3.03(m，4H)，2.58(s，3H)。MS m/z：321(M+H⁺)。

方案27

实施例97

8，9-二氟-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

步骤1

4，5-二氟-2-硝基苯甲酰胺：

将4，5-二氟-2-硝基苯甲酸(5.08g，25mmol)和SOCl₂(15mL)装入100mL圆底烧瓶。将该混合物回流1h，然后真空浓缩。0℃下，向该残留物缓慢加入25％氨水(30mL)，并将反应混合物在0℃下搅拌额外的2h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶1，Rf＝0.4)监控。后处理：通过过滤收集固体，并干燥以获得4.06g(80％)棕色固体产物。

步骤2

4，5-二氟-2-硝基苄腈：

将4，5-二氟-2-硝基苯甲酰胺(4.06g，20mmol)、(CF₃CO)₂O(5.6mL，40mmol)、Et₃N(5.6mL，40mmol)和CH₂Cl₂(120mL)装入250mL圆底烧瓶。产生的混合物在室温下搅拌1h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶4，Rf＝0.7)监控。后处理：反应混合物用更多的CH₂Cl₂(120mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(250mL)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。在室温下，1h后，油状残留物固化以获得4.5g(定量收率)橙色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.70(dd，J＝10.3，7.3Hz，1H)，8.58(dd，J＝10.1，7.5Hz，1H)。

步骤3

2-氨基-4，5-二氟苄腈：

将4，5-二氟-2-硝基苄腈(3.68g，20mmol)、Na₂S₂O₄(85％纯度，8.19g，40mmol)、EtOH(150mL)和H₂O(20mL)装入250mL圆底烧瓶。将产生的混合物在回流下搅拌过夜，然后减压浓缩至干燥。将残留物悬浮于饱和NaHCO₃水溶液(200mL)，并用***(100mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩以获得1.2g(39％)黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：7.64(dd，J＝10.8，8.9Hz，1H)，6.72(dd，J＝13.1，7.1Hz，1H)，6.24(br，2H)。

步骤4

2-氰基-4，5-二氟苯基氨基甲酸乙酯：

将2-氨基-4，5-二氟苄腈(1.1g，7.1mmol)、氯甲酸乙酯(25mL，260mmol)和NaHCO₃(0.72g，8.6mmol)装入100mL圆底烧瓶。将产生的混合物回流过夜(16h)，然后冷却至室温。其用CH₂Cl₂(200mL)稀释，然后过滤并减压浓缩。残留物通过快速柱色谱用10％AcOEt的石油醚溶液在硅胶上纯化以获得1.36g(84％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.91(s，1H)，8.11(dd，J＝10.4，8.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝12.1，7.4Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。

步骤5

8，9-二氟-2-甲基-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉-5(6H)-酮：

将2-氰基-4，5-二氟苯基氨基甲酸乙酯(1.36g，6.0mmol)、乙酰肼(0.535g，7.2mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)装入50mL圆底烧瓶。将产生的溶液回流2h。然后减压除去1-甲基-2-吡咯烷酮以获得1.42g(定量)橙色固体产物。其直接用于下一步骤。

步骤6

5-氯-8，9-二氟-2-甲基-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉：

将8，9-二氟-2-甲基-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(1.42g，6.0mmol)和POCl₃(20mL)装入100mL圆底烧瓶。0℃下，滴加N，N-二异丙基乙胺(2.1mL，12mmol)后，将产生的混合物回流过夜(16h)，然后减压浓缩。残留物小心地用饱和NaHCO₃水溶液(150mL)稀释，然后用CH₂Cl₂(150mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用20-50％AcOEt的CH₂Cl₂溶液(含有1％Et₃N)在硅胶上纯化以获得0.96g(63％)浅橙色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.19(dd，J＝9.4，8.1Hz，1H)，7.75(dd，J＝10.3，7.1Hz，1H)，2.66(s，3H)。

步骤7

8，9-二氟-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉：

将5-氯-8，9-二氟-2-甲基-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉(0.2g，0.8mmol)、N-甲基哌嗪(0.1mL，0.9mmol)、Et₃N(0.5mL，3.6mmol)，DMF(10mL)和THF(10mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的溶液在室温下搅拌1h，然后减压浓缩。将残留物与饱和NaHCO₃水溶液(100mL)混合，然后用CHCl₃(50mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用2-4％MeOH的CH₂Cl₂溶液(用NH₃饱和)在硅胶上纯化以获得0.085g(34％)灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.05(dd，J＝9.8，8.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，4.09(t，J＝4.8Hz，4H)，2.66(t，J＝4.8Hz，4H)，2.62(s，3H)，2.40(s，3H)。MS m/z：319(M+H⁺)。

实施例98

8，9-二氟-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例97所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤7中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.05(dd，J＝9.9，8.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝11.4，7.1Hz，1H)，4.01(t，J＝5.1Hz，4H)，3.10(t，J＝5.1Hz，4H)，2.62(s，3H)。MS m/z：305(M+H⁺)。

方案28

实施例99

2，9-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

步骤1

2-氰基-4-甲基苯基氨基甲酸甲酯：

将2-氨基-5-甲基苄腈(3.5g，26.5mmol)、Na₂CO₃(5.8g，54.7mmol)和氯甲酸甲酯(50mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的溶液在回流下加热过夜。浓缩反应混合物。通过过滤收集产生的沉淀以获得2.6g(52％)的黄色固体产物。

步骤2

2，9-二甲基-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉-5(6H)-酮：

将2-氰基-4-甲基苯基氨基甲酸甲酯(2.6g，13.7mmol)、乙酰肼(1.2g，16.2mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的溶液在180℃下加热1h，然后真空浓缩。通过过滤收集产生的沉淀，用EtOAc洗涤并干燥以获得2g(68％)产物。

步骤3

5-氯-2，9-二甲基-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉：

将2，9-二甲基-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(1g，1.07mmol)、N，N-二甲基苯胺(dimethylanaline，0.26mL，2.14mmol)和POCl₃(10mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的溶液在回流下加热3h，然后真空浓缩。将残留物倾入饱和Na₂CO₃水溶液，并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用10％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上纯化以获得300mg(27％)白色固体产物。MS m/z：233(M+H⁺)。

步骤4

2，9-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉：

将5-氯-2，9-二甲基-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉(150mg，0.64mmol)、N-甲基哌嗪(0.22mL，1.98mmol)和无水EtOH(10mL)装入20mL微波反应管。130℃下，产生的溶液在Biotage微波反应器中加热1h。蒸发溶剂，然后残留物通过快速柱色用10％MeOH的CH₂Cl₂溶液在硅胶上纯化以获得110mg(57％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.00(s，1H)，7.53(m，2H)，3.99(br，4H)，2.66(t，J＝5.1Hz，4H)，2.57(s，3H)，2.48(s，3H)，2.37(s，3H)。MS m/z：297(M+H⁺)。

实施例100

2，9-二甲基-5-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例99所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤4中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，3.93(m，4H)，3.04(m，4H)，2.59(s，3H)，2.50(s，3H)。MS m/z：283(M+H⁺)。

方案29

实施例101

9-甲氧基-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

步骤1

5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺：

将5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(1.5g，7.61mmol)、DMF(1mL)和SOCl₂(15mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的混合物在回流下加热1h，然后真空浓缩。将残留物再次溶解于DMF(3mL)，并在0℃和剧烈搅拌下，将该溶液滴加于氨水(25％，15mL)。后处理：通过过滤收集产生的固体，用H₂O(20mL)洗涤，并干燥以获得1.2g(80％)白色固体产物。

步骤2

5-甲氧基-2-硝基苄腈：

将5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(2.1g，0.01mol)、三氟乙酸酐(2.2mL)、三乙胺(2.9mL)和CH₂Cl₂(30mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的溶液在室温下搅拌1h。后处理：反应溶液用H₂O(30mL×2)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩获得1.75g(92％)白色固体产物。MS m/z：179(M+H⁺)。

步骤3

2-氨基-5-甲氧基苄腈：

将5-甲氧基-2-硝基苄腈(1.7g，9.55mmol)、连二亚硫酸钠(4.99g，29mmol)、水(15mL)和EtOH(50mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的混合物在回流下加热1h。后处理：将反应混合物真空浓缩以除去乙醇，然后用EtOAc(50mL)萃取。有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩以获得1.4g(定量)黄色油状产物。其用于以下步骤，且不用进一步纯化。

步骤4-7

9-甲氧基-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉：

如实施例92所描述制备标题化合物，除了在步骤4中用N-甲基哌嗪代替哌嗪，在步骤1中用2-氨基-5-甲氧基苄腈代替2-氨基-5-氯苄腈，并在步骤2中用乙酰肼代替甲酰肼。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.67(m，2H)，7.29(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，3.99(m，4H)，3.93(s，3H)，2.68(m，4H)，2.65(s，3H)，2.40(s，3H)。MS m/z：313(M+H⁺)。

实施例102

9-甲氧基-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例101所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤7中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：7.66(m，2H)，7.32(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.96-3.92(m，7H)，3.12(t，J＝5.1Hz，4H)，2.59(s，3H)。MS m/z：299(M+H⁺)。

方案30

实施例103

2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例92所描述制备标题化合物，除了在步骤4中用N-甲基哌嗪代替哌嗪，在步骤1中用2-氨基-5-(三氟甲基)苄腈代替2-氨基-5-氯苄腈，并在步骤2中乙酰肼代替甲酰肼。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.52(s，1H)，7.89(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝9.0，0.6Hz，1H)，4.19(t，J＝5.1Hz，4H)，2.67(t，J＝5.1Hz，4H)，2.60(s，3H)，2.37(s，3H)。MS m/z：351(M+H⁺)。

实施例104

2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例103所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤4中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.45(d，J＝0.3Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，4.11(m，4H)，3.02(t，J＝4.8Hz，4H)，2.57(s，3H)。MS m/z：337(M+H⁺)。

方案31

实施例105

8-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例92所描述制备标题化合物，除了在步骤4中用N-甲基哌嗪代替哌嗪，在步骤1中用2-氨基-4-氯苄腈代替2-氨基-5-氯苄腈，并在步骤2中用乙酰肼代替甲酰肼。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.12(m，4H)，2.63(m，7H)，2.38(s，3H)。MS m/z：317(M+H⁺)。

实施例106

8-氯-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例105所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤4中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.17(t，J＝4.8Hz，4H)，3.20(t，J＝4.8Hz，4H)，2.63(s，3H)。MS m/z：303(M+H⁺)。

方案32

实施例107

8-氟-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例101所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用4-氟-2-硝基苯甲酸代替5-甲氧基-2-硝基苯甲酸。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.26(dd，J＝8.7，6.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)，7.24(m，1H)，4.12(m，4H)，2.68(m，4H)，2.58(s，3H)，2.37(s，3H)。MS m/z：301(M+H⁺)。

实施例108

8-氟-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例107所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤7中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.25(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝10.5，2.7Hz，1H)，7.22(m，1H)，4.05(m，4H)，3.30(m，4H)，2.58(s，3H)。MS m/z：287(M+H⁺)。

方案33

实施例109

2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例101所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸代替5-甲氧基-2-硝基苯甲酸。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.14(br，4H)，2.65(m，7H)，2.38(s，3H)。MS m/z：351(M+H⁺)。

实施例110

2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例109所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤7中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.63(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，4.08(m，4H)，3.04(m，4H)，2.60(s，3H)。MS m/z：337(M+H⁺)。

方案34

实施例111

9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例92所描述制备标题化合物，除了在步骤4中用N-甲基哌嗪代替哌嗪。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61(m，2H)，4.08(br，4H)，2.64(m，7H)，2.38(s，3H)。MS m/z：317(M+H⁺)。

实施例112

9-氯-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例111所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤4中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。MS m/z：317(M+H⁺)。

实施例113

9-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例111所描述制备标题化合物，除了在此路线的最终步骤中用5，9-二氯-2-甲基-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉代替5，9-二氯-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.19(s，1H)，7.67(m，2H)，4.01(m，4H)，3.03(t，J＝5.1Hz，4H)，2.59(s，3H)。MS m/z：303(M+H⁺)。

方案35

实施例114

9-氯-2-乙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例92所描述制备标题化合物，除了在步骤4中用N-甲基哌嗪代替哌嗪，并在步骤2中用丙酰肼代替甲酰肼。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.60(m，2H)，4.09(br，4H)，2.97(q，J＝7.5Hz，2H)，2.65(t，J＝4.8Hz，4H)，2.38(s，3H)，1.44(t，J＝7.8Hz，3H)。MS m/z：331(M+H⁺)。

实施例115

9-氯-2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例114所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤4中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.15(s，1H)，7.59(s，2H)，4.01(t，J＝5.1Hz，4H)，3.03(t，J＝4.8Hz，4H)，2.94(q，J＝7.5Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z：317(M+H⁺)。

方案36

实施例116

9-氯-2-异丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例92所描述制备标题化合物，除了在步骤4中用N-甲基哌嗪代替哌嗪，并在步骤2中用异丁酰肼代替甲酰肼。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.25(t，J＝1.5Hz，1H)，7.63(d，J＝1.5Hz，2H)，4.09(t，J＝4.5Hz，4H)，3.29(m，1H)，2.67(t，J＝4.5Hz，4H)，2.37(s，3H)，1.45(d，J＝6.9Hz，6H)。MS m/z：345(M+H⁺)。

实施例117

9-氯-2-异丙基-5-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例116所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤4中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.27(m，1H)，7.65(m，2H)，4.04(m，4H)，3.29(m，1H)，3.03(m，4H)，1.45(d，J＝6.9Hz，6H)。MSm/z：331(M+H⁺)。

方案37

实施例118

2-苄基-9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

步骤1

4-氯-2-氰基苯基氨基甲酸甲酯：

2-氨基-5-氯苄腈(0.76g，5.0mmol)、氯甲酸甲酯(0.43mL，5.40mmol)、NaHCO₃(0.5g，6.0mmol)和2-丁酮(25mL)装入100mL圆底烧瓶。将产生的混合物回流搅拌过夜。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶10)监控。后处理：过滤反应混合物，固体用更多的2-丁酮(20mL×2)洗涤。将滤液真空浓缩，以获得0.95g(97％)白色固体产物。

步骤2

2-苄基-9-氯-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉-5(6H)-酮：

4-氯-2-氰基苯基氨基甲酸甲酯(500mg，2.38mmol)、2-苯基乙酰肼(430mg，2.86mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)装入50mL圆底烧瓶。产生的溶液在180℃下加热1.5h，然后真空浓缩。通过过滤收集产生的沉淀，用EtOAc洗涤并干燥以获得610mg(82％)产物。

步骤3

2-苄基-5，9-二氯-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉：

将2-苄基-9-氯-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉-5(6H)-酮(610mg，1.97mmol)和POCl₃(15mL)装入50mL圆底烧瓶。产生的溶液在回流下加热1h，然后真空浓缩。将残留物倾入饱和Na₂CO₃水溶液，并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用10％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上纯化，以获得330mg(51％)白色固体产物。

步骤4

2-苄基-9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉：

2-苄基-5，9-二氯-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉(160mg，0.488mmol)、Et₃N(0.14mL，1.0mmol)、N-甲基哌嗪(0.07ml，0.65mmol)和无水EtOH(15mL)装入50mL圆底烧瓶。产生的溶液在室温下搅拌1.5h，然后真空浓缩。产生的固体用H₂O洗涤以获得115mg(60％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.31(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.43-7.24(m，5H)，4.29(s，2H)，4.08(m，4H)，2.64(t，J＝4.8Hz，4H)，2.38(s，3H)。MS m/z：393(M+H⁺)。

实施例119

2-苄基-9-氯-5-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例118所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤4中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.23(s，1H)，7.64(m，2H)，7.38-7.21(m，5H)，4.27(s，2H)，4.02(t，J＝4.8Hz，4H)，3.02(t，J＝4.8Hz，4H)。MS m/z：379(M+H⁺)。

方案38

实施例120

5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，9-双(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

步骤1

2-氰基-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸乙酯：

将2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲腈(1.0g，5.4mmol)、Na₂CO₃(1.14g，10.8mmol)和氯甲酸乙酯(15mL)装入25mL圆底烧瓶。将产生的混合物回流搅拌过夜。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶6)监控。后处理：过滤混合物，并用2-丁酮(20mL×2)洗涤滤饼。将滤液浓缩至干燥，获得1.35g(98％)淡黄色固体产物。

步骤2

3-氨基-4-亚氨基-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮：

将N-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]乙氧基甲酰胺(0.3g，1.2mmol)、水合肼(0.07g，1.4mmol)和THF(7mL)装入25mL圆底烧瓶。产生的混合物在60℃下加热过夜。后处理：通过过滤收集沉淀，并用THF(20mL×2)洗涤，以获得0.15g(52％)淡黄色固体产物。回收滤液，并在60℃下再次加热，以便以相同方式获得另一批50mg产物。MS m/z：245(M+H⁺)。

步骤3

2，9-双(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉-5(6H)-酮：

将3-氨基-4-亚氨基-6-(三氟甲基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(0.24g，1.0mmol)和三氟乙酸酐(3mL)装入15mL管中。将该管密封，并将反应混合物在85℃下加热过夜。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝2∶1)监控。后处理：减压蒸发溶剂。粗产物通过快速柱色谱用1∶40 MeOH/CH₂Cl₂在硅胶上纯化以获得0.29g(91％)淡黄色晶体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：11.14(s，1H)，8.71(d，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，1H)。MS m/z：321(M-H⁺)。

步骤4

5-氯-2，9-双(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉：

将2，9-双(三氟甲基)-5，7-二氢-1，2，4-***并[1，5-c]喹唑啉-6-酮(0.16g，0.50mmol)和三氯氧磷(4mL)装入25mL圆底烧瓶。将N，N-二异丙基乙胺(0.17mL，1.0mmol)加入产生的溶液。混合物在回流下加热1.5h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝2∶1)监控。后处理：减压蒸发溶剂。粗产物通过快速柱色谱用1∶15 EtOAc/石油醚在硅胶上纯化，以获得0.16g(95％)淡黄色固体产物。

步骤5

5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，9-双(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉：

将N-甲基哌嗪(0.11mL，0.94mmol)和乙腈(2mL)装入25mL圆底烧瓶。向产生的溶液滴加5-氯-2，9-双(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉(0.16g，0.47mmol)的乙腈(2mL)溶液。混合物在室温下搅拌30分钟。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶8)监控。后处理：减压蒸发溶剂。将残留物与水(10mL)混合，并在室温下搅拌20分钟。通过过滤收集固体，用水(5mL)洗涤并干燥，以获得0.17g(90％)淡黄色晶体产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，4.19(t，J＝4.5Hz，4H)，2.70(t，J＝4.5Hz，4H)，2.38(s，3H)。MS m/z：405(M+H⁺)。

实施例121

5-(哌嗪-1-基)-2，9-双(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例120所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤5中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.61(d，J＝0.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.7，0.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，4.14(t，J＝4.8Hz，4H)，3.07(t，J＝4.8Hz，4H)。MS m/z：391(M+H⁺)。

方案39

实施例122

8-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

步骤1

5-氯-2-碘-4-(三氟甲基)苯胺：

将3-氯-4-(三氟甲基)苯胺(4.5g，0.02mol)和MeOH(50mL)装入250mL三颈圆底烧瓶。0℃下，向以上混合物滴加ICl(4.8g，0.03mol)的CH₂Cl₂(100mL)溶液。产生的混合物在室温下搅拌1h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶20，Rf＝0.6)监控。后处理：将混合物真空浓缩。将残留物再次溶解于CH₂Cl₂，用水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩，以获得6.9g(93％)产物。MS m/z：320(M-H⁺)。

步骤2

2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲腈：

将5-氯-2-碘-4-(三氟甲基)苯胺(6.9g，0.02mol)、CuCN(3.85g，0.04mol)和DMF(100mL)装入250mL圆底烧瓶。将产生的混合物在130℃下搅拌过夜。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶4，Rf＝0.5)监控。后处理：将混合物真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用20％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上纯化以获得3g(63％)产物。MS m/z：221(M+H⁺)。

步骤3-6

8-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉：

如实施例93所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了在此路线的步骤2-5中用2-氨基-4-氯-5-(三氟甲基)苯甲腈代替2-氨基-4，5-二氯苄腈。¹HNMR(300MHz，D₂O)δ：7.87(s，1H)，7.36(s，1H)，4.94-4.91(m，2H)，3.53-3.51(m，4H)，3.25-3.22(m，2H)，2.90(s，3H)，2.45(s，3H)。MS m/z：385(M+H⁺)。

实施例123

8-氯-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例122所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了在此路线的步骤6中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：7.83(s，1H)，7.32(s，1H)，4.18(t，J＝5.4Hz，4H)，3.04(t，J＝4.8Hz，4H)，2.45(s，3H)。MS m/z：371(M+H⁺)。

方案40

实施例124

盐酸8-氟-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例122所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用3-氟-4-(三氟甲基)苯胺代替3-氯-4-(三氟甲基)苯胺。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：11.65(s，1H)，8.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(d，J＝12.6Hz，1H)，5.08(d，J＝12.9Hz，2H)，3.75-3.24(m，6H)，2.78(s，3H)，2.55(s，3H)。MSm/z：369(M+H⁺)。

实施例125

盐酸8-氟-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例124所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤6中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.45(s，2H)，8.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝12.3Hz，1H)，4.35(t，J＝4.5Hz，4H)，3.30(t，J＝4.5Hz，4H)，2.55(s，3H)。MS m/z：355(M+H⁺)。

方案41

实施例126

盐酸10-氟-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例124所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤2中用3-氟-2-碘-4-(三氟甲基)苯胺(在步骤1中还获得它的另一个异构体)代替5-氟-2-碘-4-(三氟甲基)苯胺。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：7.94(t，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，5.35(d，J＝14.4Hz，2H)，3.73-3.62(m，4H)，3.43-3.35(m，2H)，2.99(s，3H)，2.64(s，3H)。MS m/z：369(M+H⁺)。

方案42

实施例127

盐酸7-氟-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例122所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用2-氟-4-(三氟甲基)苯胺代替3-氯-4-(三氟甲基)苯胺。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：7.68(s，1H)，7.49(d，J＝10.5Hz，1H)，4.97(d，J＝14.4Hz，2H)，3.65(d，J＝12.8Hz，2H)，3.55-3.46(m，2H)，3.30-3.22(m，2H)，2.92(s，3H)，2.46(s，3H)。MS m/z：369(M+H⁺)。

实施例128

盐酸7-氟-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-9-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例127所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤6中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：7.70(s，1H)，7.49(d，J＝10.5Hz，1H)，4.20(br，4H)，3.41(br，4H)，2.46(s，3H)。MS m/z：355(M+H⁺)。

方案43

实施例129

盐酸9-氟-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例122所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替3-氯-4-(三氟甲基)苯胺。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：7.61(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(d，J＝12.0Hz，1H)，4.76-4.68(m，2H)，3.65-3.23(m，6H)，2.91(s，3H)，2.45(s，3H)。MS m/z：369(M+H⁺)。

实施例130

盐酸9-氟-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例129所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤6中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：7.61(d，J＝6.0Hz，1H)，7.39(d，J＝12.0Hz，1H)，4.07-4.04(m，4H)，3.40-3.36(m，4H)，2.46(s，3H)。MS m/z：355(M+H⁺)。

方案44

实施例131

盐酸9-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例122所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用4-氯-3-(三氟甲基)苯胺代替3-氯-4-(三氟甲基)苯胺。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：7.57(s，1H)，7.56(s，1H)，4.83(d，J＝14.4Hz，2H)，3.62(d，J＝12.8Hz，2H)，3.51-3.41(m，2H)，3.29-3.24(m，2H)，2.90(s，3H)，2.46(s，3H)。MS m/z：385(M+H⁺)。

实施例132

盐酸9-氯-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例131所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤6中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：7.60(br，2H)，4.11(br，4H)，3.40(br，4H)，2.47(s，3H)。MS m/z：371(M+H⁺)。

方案45

实施例133

盐酸2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(三氟甲氧基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例122所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用4-(三氟甲氧基)苯胺代替3-氯-4-(三氟甲基)苯胺。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.19(dd，J＝2.4，1.2Hz，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72-7.68(m，1H)，5.17(dd，J＝14.1，2.1Hz，2H)，3.72-3.58(m，4H)，3.46-3.42(m，2H)，2.99(s，3H)，2.65(s，3H)。MS m/z：367(M+H⁺)。

实施例134

盐酸2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-9-(三氟甲氧基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例133所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤6中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.50(br，2H)，8.10(d，J＝0.6Hz，1H)，7.81(d，J＝9.3Hz，1H)，7.73(dd，J＝9.3，0.6Hz，1H)，4.23(t，J＝5.1Hz，4H)，3.29(br，4H)，2.55(s，3H)。MS m/z：353(M+H⁺)。

方案46

实施例135

9-溴-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例93所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了在此路线的步骤2-5中用2-氨基-5-溴苄腈代替2-氨基-4，5-二氯苄腈。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.31(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，5.18-5.13(m，2H)，3.70-3.58(m，4H)，3.43-3.39(m，2H)，2.98(s，3H)，2.63(s，3H)。MS m/z：361(M+H⁺)。

实施例136

9-溴-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例135所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了在此路线的步骤4中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.42-8.40(m，1H)，7.88(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.67-7.64(m，1H)，4.32(t，J＝5.1Hz，4H)，3.49-3.31(m，4H)，2.64(s，3H)。MS m/z：347(M+H⁺)。

实施例137

2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-乙烯基-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例88所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了在此路线的步骤1中用9-溴-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉代替8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.27(d，J＝1.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝17.7，11.1Hz，1H)，5.99(d，J＝17.4Hz，1H)，5.44(d，J＝11.4Hz，1H)，5.10-5.05(m，2H)，3.73-3.66(m，4H)，3.45-3.37(m，2H)，2.99(s，3H)，2.71(s，3H)。MS m/z：309(M+H⁺)。

实施例138

2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-9-乙烯基-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例89所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了在此路线的步骤4中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.28(d，J＝1.8Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝17.7，11.1Hz，1H)，5.98(d，J＝17.4Hz，1H)，5.44(d，J＝10.8Hz，1H)，4.31(t，J＝5.1Hz，4H)，3.49(t，J＝5.1Hz，4H)，2.70(s，3H)。MS m/z：295(M+H⁺)。

实施例139

9-乙基-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例90所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了在此路线的步骤1中用2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-乙烯基-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-乙烯基-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.14(s，1H)，7.80(m，2H)，5.05-5.00(m，2H)，3.72-3.58(m，4H)，3.46-3.37(m，2H)，2.99(s，3H)，2.88(q，J＝7.8Hz，2H)，2.71(s，3H)，1.35(t，J＝7.8Hz，3H)。MS m/z：311(M+H⁺)。

实施例140

9-乙基-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例91所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了在此路线的步骤4中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.15(s，1H)，7.83(m，2H)，4.29(t，J＝4.8Hz，4H)，3.49(t，J＝5.1Hz，4H)，2.89(q，J＝7.5Hz，2H)，2.85(s，3H)，1.35(t，J＝7.8Hz，3H)。MS m/z：297(M+H⁺)。

方案47

实施例141

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噁唑并[4，5-c]喹啉

步骤1

6-氯-1H-苯并[d]1，3-噁嗪-2，4-二酮：

将2-氨基-5-氯苯甲酸(17g，0.1mol)和1，2-二氯乙烷(200mL)装入500mL三颈圆底烧瓶。80℃下，向以上混合物滴加三光气(21g，0.21mol)的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液。产生的混合物在80℃下加热额外的3h，然后在冰水中冷却。通过过滤收集沉淀，然后干燥以获得19g(97％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：11.85(br，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)。

步骤2

6-氯-4-羟基-3-硝基氢化喹啉-2-酮：

将硝基乙酸乙酯(16mL，144mmol)、Et₃N(20mL，144mmol)和无水THF(400mL)装入500mL三颈圆底烧瓶。向以上混合物滴加6-氯-1H-苯并[d]1，3-噁嗪-2，4-二酮(19g，96mmol)的THF(100mL)溶液。产生的溶液在55℃下加热过夜，然后减压浓缩。残留物用Et₂O洗涤，然后溶解于水中，并用6M HCl酸化。通过过滤收集沉淀，并干燥以获得8g(34％)黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：11.85(br，1H)，8.00(d，J＝2.7Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，1H)。

步骤3

3-氨基-6-氯-4-羟基氢化喹啉-2-酮盐酸盐：

将6-氯-4-羟基-3-硝基氢化喹啉-2-酮(2.4g，10mmol)和1M NaOH水溶液(100mL)装入250mL圆底烧瓶。向以上混合物分批加入Na₂S₂O₄(12g，59mmol)。产生的溶液黑暗中搅拌30分钟。然后将其冷却至0℃，并用6M HCl酸化。通过过滤收集沉淀，用少量丙酮洗涤，并干燥，以获得2g(83％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：12.06(br，1H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，5.0(br，3H)。MS m/z：211(M+H⁺)。

步骤4

8-氯噁唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮：

将3-氨基-6-氯-4-羟基氢化喹啉-2-酮盐酸盐(2g，8.1mmol)和原甲酸三乙酯(30mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的溶液在回流下加热30分钟，然后在冰水中冷却。通过过滤收集沉淀，用CH₂Cl₂洗涤，并干燥以获得1.5g(84％)黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：12.15(br，1H)，8.87(s，1H)，7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)。MS m/z：221(M+H⁺)。

步骤5

4，8-二氯噁唑并[4，5-c]喹啉：

将8-氯-5-氢-1，3-噁唑并[4，5-c]喹啉-4-酮(1.7g，7.7mmol)和POCl₃(20mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的溶液在回流下加热20分钟，然后真空浓缩。将残留物与饱和Na₂CO₃水溶液混合，并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。其通过快速柱色谱用10％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上进一步纯化以获得480mg(26％)白色固体产物。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.19(s，1H)，8.38(dd，J＝2.4，0.3Hz，1H)，8.15(dd，J＝9.0，0.3Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)。MS m/z：239(M+H⁺)。

步骤6

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噁唑并[4，5-c]喹啉：

将4，8-二氯噁唑并[4，5-c]喹啉(320mg，1.3mmol)、N-甲基哌嗪(0.16mL，1.4mmol)、Et₃N(0.6mL，4.3mmol)和无水EtOH(15mL)装入20mL微波反应管。130℃下，产生的溶液在Biotage微波反应器中加热1h。蒸发溶剂，然后残留物通过快速柱色谱用10％MeOH的CH₂Cl₂溶液在硅胶上进一步纯化以获得100mg(25％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.51(s，1H)，7.94(d，J＝2.7Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.26(t，J＝5.1Hz，4H)，2.65(t，J＝5.1Hz，4H)，2.38(s，3H)。MS m/z：303(M+H⁺)。

实施例142

8-氯-4-哌嗪基-1，3-噁唑并[4，5-c]喹啉

如实施例141所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤6中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.60(s，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.47(t，J＝5.4Hz，4H)，3.36(t，J＝5.4Hz，4H)。MS m/z：289(M+H⁺)。

方案48

实施例143

8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噁唑并[4，5-c]喹啉

步骤1

N-(6-氯-4-羟基-2-氧代-3-氢化喹啉基)乙酰胺：

将3-氨基-6-氯-4-羟基氢化喹啉-2-酮盐酸盐(在实施例141步骤1-3中制备，6.8g，28mmol)和无水THF(150mL)装入500mL圆底烧瓶。向以上混合物滴加无水Et₃N(9.6mL，69mmol)和乙酰氯(3mL，42mmol)。产生的溶液在回流下加热6h，冷却至室温，用H₂O稀释，并用6N HCl酸化。通过过滤收集沉淀，并用H₂O洗涤以获得6g(86％)黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：12.07(br，1H)，11.94(br，1H)，9.76(br，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，2.23(s，3H)。

步骤2

8-氯-2-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮：

将N-(6-氯-4-羟基-2-氧代-3-氢化喹啉基)乙酰胺(3g，12mmol)和二甲苯(250mL)装入500mL圆底烧瓶。产生的溶液在190℃下加热4h。减压蒸发溶剂，并将残留物再次溶解于EtOAc，并用H₂O洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩以获得1g(36％)产物，其直接用于下一步骤。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：12.06(br，1H)，7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，2.65(s，3H)。

步骤3

4，8-二氯-2-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉：

将8-氯-2-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮(1.0g，4.3mmol)和POCl₃(20mL)装入50mL圆底烧瓶。产生的溶液在回流下加热20分钟。蒸发溶剂后，将残留物倾入饱和Na₂CO₃水溶液，并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用10％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上纯化以获得730mg(68％)白色固体产物。MS m/z：328(M+H⁺)。

步骤4

8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噁唑并[4，5-c]喹啉：

将4，8-二氯-2-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉(300mg，1.2mmol)、N-甲基哌嗪(0.16mL，1.4mmol)、Et₃N(0.31ml，2.2mmol)和无水EtOH(15mL)装入20mL微波反应管。100℃下，产生的溶液在Biotage微波反应器中加热1h。蒸发溶剂，然后残留物通过快速柱色谱用10％MeOH的CH₂Cl₂溶液在硅胶上纯化，以获得110mg(29％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：7.81(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.19(t，J＝4.5Hz，4H)，2.67(s，3H)，2.60(t，J＝4.8Hz，4H)，2.35(s，3H)。MS m/z：316(M+H⁺)。

实施例144

8-氯-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)噁唑并[4，5-c]喹啉

如实施例143所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤4中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：7.87(d，J＝2.7Hz，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.16(t，J＝5.4Hz，4H)，2.97(t，J＝5.1Hz，4H)，2.69(s，3H)。MS m/z：302(M+H⁺)。

方案49

实施例145

7，8-二氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噁唑并[4，5-c]喹啉

如实施例141所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用2-氨基-4，5-二氟苯甲酸代替2-氨基-5-氯苯甲酸，并在步骤4中用原乙酸乙酯代替原甲酸乙基。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：7.65-7.63(m，1H)，7.45-7.43(m，1H)，4.18(t，J＝4.8Hz，4H)，2.67(s，3H)，2.59(t，J＝5.1Hz，4H)，2.35(s，3H)。MS m/z：319(M+H⁺)。

实施例146

7，8-二氟-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)噁唑并[4，5-c]喹啉

如实施例145所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤6中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：7.87-7.85(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，4.04(t，J＝4.8Hz，4H)，2.82(t，J＝5.1Hz，4H)，2.69(s，3H)。MS m/z：305(M+H⁺)。

方案50

实施例147

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[2，3-c]喹啉

步骤1

N-(4-氯-2-碘苯基)呋喃-2-甲酰胺：

将呋喃-2-羧酸(1.0g，7.8mmol)和SOCl₂(15mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的混合物在回流下搅拌2.5h，然后真空浓缩。将残留物溶解于CH₂Cl₂(10mL)，并在0℃下，向该溶液滴加4-氯-2-碘苯胺(1.8g，7.1mmol)和Et₃N(1.3mL，9.2mmol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液。产生的溶液在室温下搅拌18h，然后用CH₂Cl₂(200mL)稀释，并用H₂O(100mL)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用4％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上纯化以获得2.0g(71％)产物。MS m/z：347(M+H⁺)。

步骤2

4-氯-2-碘苯基(呋喃-2-羰基)氨基甲酸叔丁酯：

将N-(4-氯-2-碘苯基)呋喃-2-甲酰胺(3.70g，10.6mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.30g，10.6mmol)和DMF(30mL)装入100mL圆底烧瓶。在0℃下，向以上混合物滴加二碳酸二叔丁酯(7.0g，31.8mmol)的DMF(10mL)溶液。产生的溶液在60℃下搅拌18h，然后冷却至室温。将其用H₂O(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用1∶16EtOAc/石油醚在硅胶上纯化以获得2.50g(53％)白色固体产物。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.90(d，J＝2.3Hz，1H)，7.56(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(dd，J＝3.5，0.8Hz，1H)，6.54(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，1.40(s，9H)。

步骤3

8-氯呋喃并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮：

将4-氯-2-碘苯基(呋喃-2-羰基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.0mmol)、乙酸钯(II)(0.023g，0.1mmol)、三环己基膦(0.028g，0.1mmol)、K₂CO₃(0.28g，2.0mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(10mL)装入20mL微波反应管。通过向反应溶液鼓泡氩气吹扫空气后，密封该管，并在140℃下，在Biotage微波反应器中加热1h。其用H₂O(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用20-100％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上纯化以获得0.10g(53％)白色固体产物。

步骤4

4，8-二氯呋喃并[2，3-c]喹啉：

将8-氯呋喃并[2，3-c]喹啉-4(5H)-酮(100mg，0.46mmol)和POCl₃(20mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的溶液在回流下加热2h，然后减压浓缩。将残留物与饱和Na₂CO₃水溶液混合，并用EtOAc(50mL×4)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。产生的固体用EtOH洗涤，以获得100mg(93％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.10-8.05(m，2H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)。

步骤5

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)呋喃并[2，3-c]喹啉：

将4，8-二氯呋喃并[2，3-c]喹啉(110mg，0.46mmol)、N-甲基哌嗪(0.15mL，1.4mmol)和无水iPrOH(10mL)装入20mL微波反应管。130℃下，产生的溶液在Biotage微波反应器中加热1h。蒸发溶剂，并且残留物通过快速柱色谱用10％MeOH的CH₂Cl₂溶液在硅胶上纯化，以获得100mg(72％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.85(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.53(dd，J＝6.3，2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝1.8Hz，1H)，4.06(t，J＝5.1Hz，4H)，2.61(t，J＝5.1Hz，4H)，2.38(s，3H)。MS m/z：302(M+H⁺)。

实施例148

8-氯-4-(哌嗪-1-基)呋喃并[2，3-c]喹啉

如实施例147所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤5中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：8.14(d，J＝1.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.35(s，1H)，4.31(t，J＝5.1Hz，4H)，3.48(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：288(M+H⁺)。

实施例149

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-c]喹啉

如实施例147所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用噻吩-2-羧酸代替呋喃-2-羧酸。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.07(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.73(d，J＝5.4Hz，1H)，7.50(m，1H)，3.85(t，J＝5.1Hz，4H)，2.66(t，J＝4.8Hz，4H)，2.40(s，3H)。MS m/z：318(M+H⁺)。

方案51

实施例150

8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉

步骤1

2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯：

将5-氯吲哚(15.2g，0.10mol)、吡啶(10.5mL)和无水***(200mL)装入500mL三颈圆底烧瓶。0-5℃下，向以上混合物滴加乙二酸单乙酯单酰氯(16.4g，0.12mol)的无水***(50mL)溶液。产生的混合物在0℃下搅拌1h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶1，Rf＝0.3)监控。后处理：将混合物真空浓缩。产生的固体用少量的***，然后用水洗涤，并干燥以获得19.3g(77％)产物。MS m/z：252(M+H⁺)。

步骤2

8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮：

将2-(5-氯-1H-引哚-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(3g，12mmol)、甲基肼盐酸盐(3g，16mmol)、无水乙醇(150mL)和乙酸(3mL)装入250mL圆底烧瓶。产生的混合物在回流下加热24h。后处理：减压蒸发溶剂。残留物通过快速柱色谱用1∶40MeOH/CH₂Cl₂在硅胶上纯化以获得2.2g(79％)产物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：11.43(s，1H)，8.68(s，1H)，7.99(s，1H)，7.39-7.30(m，2H)，4.12(s，3H)。MS m/z：234(M+H⁺)。

步骤3

4，8-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉：

将8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(2.2g，9.4mmol)、PCl₅(0.28g，1.9mmol)和POCl₃(40mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的混合物在回流下加热2h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶10，Rf＝0.3)监测。后处理：减压蒸发POCl₃。将残留物小心地倾入冰冷的饱和NaHCO₃水溶液(100mL)，并用CH₂Cl₂(50mL×4)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用1∶4 EtOAC/石油醚在硅胶上纯化以获得1.67g(70％)产物。MS m/z：253(M+H⁺)。

步骤4

8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉：

将4，8-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉(0.504g，2mmol)、N-甲基哌嗪(0.6g，6mmol)、Et₃N(0.84mL，6.1mmol)和无水乙醇(35mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的混合物在回流下加热24h。后处理：将反应混合物减压浓缩。残留物通过快速柱色谱用1∶20 MeOH/CH₂Cl₂在硅胶上纯化以获得300mg(47％)产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.44(s，1H)，7.84(d，J＝2.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.36(br，4H)，4.18(s，3H)，2.91(t，J＝5.1Hz，4H)，2.57(s，3H)。MS m/z：316(M+H⁺)。

实施例151

8-氯-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉

如实施例150所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了在此路线的步骤4中用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替N-甲基哌嗪。产生的4-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯用3M HCl的甲醇溶液在室温下处理过夜。通过过滤收集固体，用甲醇洗涤，并干燥以获得标题化合物的盐酸盐，其为白色固体。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.83(br，2H)，9.04(s，1H)，8.35(m，1H)，8.22(d，J＝2.1Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.72(br，4H)，4.22(s，3H)，3.78(m，4H)。MS m/z：288(M+H⁺)。

方案52

实施例152

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉

步骤1

(4-甲氧基苄基)肼盐酸盐：

将水合肼(40g，0.80mol)和EtOH(280mL)装入500mL三颈圆底烧瓶。在室温下，向以上溶液滴加4-甲氧基苄基氯(12.5g，0.080mol)的EtOH(30mL)溶液。产生的混合物在90℃下搅拌2h。后处理：将反应混合物真空浓缩，然后再次溶解于EtOH(150mL)。溶液在0℃下用5M HCl(120mL)酸化。通过过滤收集产生的沉淀，并干燥以获得8.72g(72％)白色固体产物。MS m/z：153(M+H⁺)。

步骤2-3

8-氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮：

如实施例150所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤2中用(4-甲氧基苄基)肼盐酸盐代替甲基肼盐酸盐。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：11.43(s，1H)，8.77(s，1H)，8.01(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38-7.29(m，4H)，6.96-6.93(m，2H)，5.52(s，2H)，3.74(s，3H)。MS m/z：340(M+H⁺)。

步骤4

4，8-二氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉：

如实施例150所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤3中用8-氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮代替8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮。MS m/z：359(M+H⁺)。

步骤5

8-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉：

如实施例150所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤4中用4，8-二氯-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉代替4，8-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.20(s，1H)，7.83(s，1H)，7.52(m，1H)，7.38-7.22(m，3H)，6.88(m，2H)，5.52(s，2H)，4.29(m，4H)，3.74(s，3H)，2.66(m，4H)，2.38(s，3H)。MS m/z：422(M+H⁺)。

步骤6

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉：

将8-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉(1.28g，3.0mmol)、三氟乙酸(30mL)、苯甲醚(881mg，8.2mmol)和浓H₂SO₄(0.45mL)装入50mL三颈圆底烧瓶。产生的混合物在0℃下搅拌2h，然后在50℃下过夜。后处理：将反应溶液滴加到冰冷的饱和Na₂CO₃水溶液(100mL)，并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用1∶20 MeOH/CH₂Cl₂在硅胶上纯化，以获得400mg(44％)产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.57(s，1H)，7.97(d，J＝2.1Hz，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.22(m，4H)，2.64(t，J＝5.1Hz，4H)，2.36(s，3H)。MS m/z：302(M+H⁺)。

方案53

实施例153

8-氯-4-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉

如实施例152所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤5中用哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替N-甲基哌嗪。¹H MR(300MHz，CD₃OD)δ：8.93(s，1H)。8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，3.62(m，4H)，3.30(m，4H)。MS m/z：288(M+H⁺)。

方案54

实施例154

4-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)-1，1-二甲基哌嗪-1-鎓

步骤1

4-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-基)-1，1-二甲基哌嗪-1-鎓：

将8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉(152，200mg，0.664mmol)和KOH(372mg，6.64mmol)和H₂O(10mL)装入25mL三颈圆底烧瓶。向以上混合物滴加硫酸二甲酯(418mg，3.32mmol)的丙酮(2mL)溶液。产生的混合物在室温下搅拌0.5h。反应进程通过TLC(MeOH/CH₂Cl₂＝10∶1，Rf＝0.3)监控。后处理：将反应混合物减压浓缩，然后残留物通过制备型HPLC纯化以获得100mg(46％)产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.91(s，1H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.55(br，4H)，4.22(s，3H)，3.60(m.，4H)，3.24(s，6H)。MSm/z：330(M+H⁺)。

方案55

实施例155

2-甲基-4-(4-甲基哌嗪基)-8-(三氟甲基)吡唑并[3，4-c]喹啉

如实施例150所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用5-三氟甲基吲哚代替5-氯吲哚。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.57(s，1H)，8.18(s，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，4.36-4.32(m，4H)，4.21(s，3H)，2.64-2.61(m，4H)，2.36(s，3H)。MS m/z：350(M+H⁺)。

实施例156

2-甲基-4-哌嗪基-8-(三氟甲基)吡唑并[3，4-c]喹啉盐酸盐

如实施例155所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤4中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.98(s，1H)，8.51(s，1H)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，4.34(s，3H)，3.66-3.63(m，4H)，3.31-3.29(m，4H)。MS m/z：336(M+H⁺)。

方案56

实施例157

4-(4-甲基哌嗪基)-8-(三氟甲基)吡唑并[3，4-c]喹啉

步骤1

(4-甲氧基苄基)肼：

如实施例152所描述制备标题化合物的盐酸盐。

步骤2

2-碘-4-(三氟甲基)苯胺：

将4-(三氟甲基)苯胺(22.5g，0.14mol)和MeOH(100mL)装入500mL三颈圆底烧瓶。0℃下，向以上混合物滴加ICl(25g，0.15mol)的CH₂Cl₂(100mL)溶液。产生的混合物在室温下搅拌1h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶10，Rf＝0.5)监控。后处理：将混合物真空浓缩。将残留物再次溶解于CH₂Cl₂，用水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，以获得37.8g(97％)产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，4.41(br，2H)。

步骤3

乙氧基-N-[2-碘-4-(三氟甲基)苯基]甲酰胺：

将2-碘-4-(三氟甲基)苯胺(63g，0.22mol)和吡啶(300mL)装入500mL三颈圆底烧瓶。0℃下，向以上混合物滴加氯甲酸乙酯(36g，0.33mol)。产生的混合物在室温下搅拌1h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶20，Rf＝0.5)监控。后处理：将混合物真空浓缩。将残留物再次溶解于CH₂Cl₂，用饱和NH₄Cl洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩以获得43.5g(55％)产物。MS m/z：358(M-H⁺)。

步骤4

N-[2-(3，3-二甲基-3-硅杂丁-1-炔基)-4-(三氟甲基)苯基]乙氧基甲酰胺：

将乙氧基-N-[2-碘-4-(三氟甲基)苯基]甲酰胺(50g，0.14mol)、CuI(1.5g，7.87mmol)、(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)(5.0g，7.2mmol)、Et₃N(200mL)和THF(400mL)装入250mL三颈圆底烧瓶。向以上混合物滴加2，2-二甲基-2-硅杂丁-3-炔(21.7mL，0.15mol)。产生的混合物在室温和氮气气氛下搅拌0.5h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶20)监控。后处理：将混合物真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用5％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上纯化以获得31.5g(74％)产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.55(m，2H)，4.26(q，J＝6.9Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，0.31(s，9H)。

步骤5

5-(三氟甲基)吲哚：

将N-[2-(3，3-二甲基-3-硅杂丁-1-炔基)-4-(三氟甲基)苯基]乙氧基甲酰胺(31.5g，0.1mol)、EtONa(32.5g，0.48mol)和乙醇(200mL)装入250mL三颈圆底烧瓶。产生的混合物在回流下加热2h。后处理：将混合物真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用25％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上纯化以获得14g(77％)产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.36(s，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.32-7.30(m，1H)，6.66-6.64(m，1H)。

步骤6-9

4-(4-甲基哌嗪基)-8-(三氟甲基)吡唑并[3，4-c]喹啉：

如实施例152所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了在此路线的步骤2中用5-(三氟甲基)吲哚代替5-氯吲哚。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：8.52-8.50(m，1H)，8.12-8.10(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，5.38-5.35(m，2H)，3.74-3.71(m，4H)，3.32-3.28(m，2H)，2.87(s，3H)。MSm/z：336(M+H⁺)。

方案57

实施例158

8-氯-1-甲基-4-(哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

步骤1

5-氯-2-(2-硝基亚乙基氨基)苯甲酸：

将NaOH(2.33g，0.058mol)和H₂O(10mL)装入100mL圆底烧瓶。在室温下，向以上混合物滴加硝基甲烷(3.1mL，3.56g，0.058mol)。将产生的溶液缓慢升至45℃，持续5分钟，然后冷却至0℃，并用浓HCl酸化。将其加入到2-氨基-5-氯苯甲酸(5.0g，0.029mol)的浓HCl(50mL)和H₂O(20mL)的悬浮液中。使反应溶液维持在室温下，过夜。通过过滤收集固体，用H₂O洗涤并干燥，以获得4.7g(66％)产物。

步骤2

6-氯-3-硝基喹啉-4-醇：

将5-氯-2-(2-硝基亚乙基氨基)苯甲酸(25g，0.10mol)、K₂CO₃(42.6g，0.30mol)和乙酸酐(250mL)装入500mL圆底烧瓶。将产生的混合物加热至90℃，持续1h。后处理：通过过滤收集产生的固体，用水洗涤并干燥以获得17.5g(76％)灰色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.12(s，1H)，8.15(s，1H)，7.72(s，2H)。MS m/z：224(M+H⁺)。

步骤3

4，6-二氯-3-硝基喹啉：

将6-氯-3-硝基喹啉-4-醇(2.41g，10.8mmol)、乙腈(50mL)、N，N-二异丙基乙胺(2.49g，21.6mmol)和POCl₃(1.5mL，16.2mmol)装入500mL圆底烧瓶。产生的溶液在回流下加热1h。后处理：除去溶剂，然后残留物通过快速柱色谱用1∶15 EtOAc/石油醚在硅胶上纯化以获得2.0g(77％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.23(s，1H)，8.40(d，J＝2.1Hz，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)。

步骤4

6-氯-N-甲基-3-硝基喹啉-4-胺：

将4，6-二氯-3-硝基喹啉(2.0g，8.3mmol)和THF(50mL)装入100mL圆底烧瓶。0℃下，向以上混合物加入甲胺(2M于THF中，6.2mL)。产生的溶液在室温下搅拌1h。后处理：除去溶剂。将残留物溶解于CH₂Cl₂(300mL)，并用水(50mL)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。其通过快速柱色谱用1∶2∶2 EtOAc/石油醚/CH₂Cl₂在硅胶上进一步纯化以获得1.8g(91％)黄色固体产物。MS m/z：238(M+H⁺)。

步骤5

6-氯-N⁴-甲基喹啉-3，4-二胺：

将6-氯-N-甲基-3-硝基喹啉-4-胺(1.1g，4.6mmol)、连二亚硫酸钠(1.62g，9.2mmol)、水(10mL)和EtOH(50mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的混合物在回流下加热1h。后处理：除去溶剂，并用水(5mL)洗涤残留物，并干燥以获得0.96g(定量)产物，其直接用于下一步骤。MS m/z：208(M+H⁺)。

步骤6

8-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉：

将6-氯-N⁴-甲基喹啉-3，4-二胺(0.96g，4.6mmol)、HCOOH(30mL)和浓HCl(5mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的混合物在回流下加热30分钟。后处理：除去溶剂。0℃下，将残留物倾入50％NaOH水溶液，并用CH₂Cl₂(100mL×4)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。其通过快速柱色谱用33％EtOAc的石油醚溶液，然后用3％MeOH的CH₂Cl₂溶液在硅胶上进一步纯化以获得0.47g(46％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.30(s，1H)，8.23(d，J＝4.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.94(s，1H)，7.63(d，J＝6.6Hz，1H)，4.28(s，3H)。MS m/z：218(M+H⁺)。

步骤7

8-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮：

将8-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(1.4g，6.46mmol)，30％H₂O₂(1.5mL)和乙酸(20mL)装入50mL圆底烧瓶。反应混合物在80℃下搅拌过夜，然后减压浓缩。残留物用饱和NaHCO₃水溶液中和，然后通过过滤收集产生的沉淀并干燥。将其再次悬浮于乙酸酐(15mL)，并在回流下加热1h。除去溶剂，然后将甲醇(10mL)加入残留物，随后滴加28％甲醇钠的甲醇溶液，直到PH 10。通过过滤收集固体，并干燥以获得0.40g(27％)黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：11.70(s，1H)，8.12(s，1H)，8.05(s，1H)，7.53-7.44(m，2H)，4.17(s，3H)。MS m/z：234(M+H⁺)。

步骤8

4，8-二氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉：

将8-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮(0.20g，0.86mmol)和POCl₃(5mL)装入50mL圆底烧瓶。将混合物在回流下加热1h。后处理：减压除去溶剂。残留物用饱和Na₂CO₃水溶液在0℃下处理，用CH₂Cl₂(50mL×2)萃取，真空浓缩并通过快速柱色谱用5％MeOH的CH₂Cl₂溶液在硅胶上进一步纯化以获得0.12g(56％)黄色固体产物。MS m/z：252(M+H⁺)。

步骤9

8-氯-1-甲基-4-(哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉：

将4，8-二氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(0.21g，0.84mmol)、哌嗪(0.14g，1.68mmol)和EtOH(10mL)装入20mL微波反应管。140℃下，产生的混合物在Biotage微波反应器中加热2h。后处理：除去溶剂。残留物用CH₂Cl₂(50mL)稀释，并用水(30mL×2)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。然后用3M HCl(2.0mL)和THF(20mL)处理残留物。通过过滤收集产生的白色固体并干燥，以获得160mg(57％)白色固体盐酸盐产物。¹HNMR(300MHz，D₂O)δ：8.17(s，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，7.70(d，J＝9.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，4.53(t，J＝5.4Hz，4H)，4.03(s，3H)，3.50(t，J＝5.4Hz，4H)。MS m/z：302(M+H⁺)。

实施例159

8-氯-1-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

如实施例158所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤9中用N-甲基哌嗪代替哌嗪。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.32(s，1H)，8.22(d，J＝2.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，4.26(s，3H)，3.26(br，8H)，2.75(s，3H)。MS m/z：316(M+H⁺)。

方案58

实施例160

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

步骤1

6-氯-N-(2，4-二甲氧苄基)-3-硝基喹啉-4-胺：

如实施例158所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤4中用2，4-二甲氧苄胺代替甲胺。MS m/z：373(M+H⁺)。

步骤2

6-氯-N⁴-(2，4-二甲氧苄基)喹啉-3，4-二胺：

如实施例158所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤5中用6-氯-N-(2，4-二甲氧苄基)-3-硝基喹啉-4-胺代替6-氯-N-甲基-3-硝基喹啉-4-胺。

步骤3

8-氯-1-(2，4-二甲氧苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉：

如实施例158所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤6中用6-氯-N⁴-(2，4-二甲氧苄基)喹啉-3，4-二胺代替6-氯-N⁴-甲基喹啉-3，4-二胺，并用原甲酸甲酯代替HCOOH和浓HCl。

步骤4

8-氯-1-(2，4-二甲氧苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮：

将8-氯-1-(2，4-二甲氧苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉(2.10g，5.94mmol)、3-氯过氧苯甲酸(1.23g，7.13mmol)和CH₂Cl₂(50mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的溶液在室温下搅拌3h。反应进程通过TLC(MeOH/CH₂Cl₂＝1∶20，Rf＝0.4)监控。后处理：将混合物浓缩，然后残留物通过快速柱色谱用1∶20MeOH/CH₂Cl₂在硅胶上纯化以获得1.7g(77％)白色固体，将其悬浮于乙酸酐(20mL)，并回流搅拌1h。将混合物浓缩，然后残留物用甲醇(5mL)稀释，随后滴加28％甲醇钠的甲醇溶液，直到PH 10。通过过滤收集固体，并干燥以获得1.5(68％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.17(s，1H)，7.60(s，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.40(d，J＝9.0Hz，1H)，5.61(s，2H)，3.94(s，3H)，3.71(s，3H)。

步骤5

4，8-二氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉：

将8-氯-1-(2，4-二甲氧苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4(5H)-酮(0.80g，2.17mmol)、POCl₃(15mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.50g，4.34mmol)装入50mL圆底烧瓶。将产生的混合物回流搅拌过夜。后处理：将混合物浓缩，然后残留物通过快速柱色谱用1∶20 MeOH/CH₂Cl₂在硅胶上纯化以获得0.20g(40％)白色固体产物。MS m/z：238(M+H⁺)。

步骤6

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉：

如实施例158所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤9中用4，8-二氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉代替4，8-二氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，并用N-甲基哌嗪代替哌嗪。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.33(s，1H)，8.17(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.24(br，4H)，2.49(m，4H)，2.22(s，3H)。MS m/z：302(M+H⁺)。

实施例161

8-氯-4-(哌嗪-1-基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉

如实施例160所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤6中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.18(s，1H)，8.03(d，J＝2.1Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.15(t，J＝5.0Hz，4H)，3.03(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：288(M+H⁺)。

方案59

实施例162

8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪基)咪唑并[4，5-c]喹啉

如实施例160所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤3中用原乙酸三乙酯代替原甲酸三乙酯。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.88(m，4H)，3.39(m，4H)，2.92(s，3H)，2.64(s，3H)。MS m/z：316(M+H⁺)。

实施例163

8-氯-2-甲基-4-哌嗪基咪唑并[4，5-c]喹啉

如实施例162所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤6中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.19(d，J＝2.1Hz，1H)，4.42(t，J＝5.1Hz，4H)，3.45(t，J＝5.1Hz，4H)，2.45(s，3H)。MS m/z：302(M+H⁺)。

方案60

实施例164

8-氯-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉

步骤1

5-氯-2-硝基苯肼：

将5-氯-2-硝基苯胺(17.25g，0.1mol)和6N HCl(100mL)装入500mL圆底烧瓶。0-5℃下，向以上混合物滴加NaNO₂(7.7g，0.105mol)的水(30mL)溶液，然后将产生的混合物搅拌1h。过滤重氮化的溶液，并在搅拌下将其缓慢加入到冰冷的SnCl₂(56.4g，0.25mol)的浓HCl(70mL)溶液。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶4，Rf＝0.3)监控。后处理：通过过滤收集黄色沉淀，然后在EtOAc(300mL)和饱和NaOAc水溶液(200mL)之间分配。分离有机层，用无水MgSO₄干燥，并真空浓缩以获得8.4g(45％)产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.94(s，1H)，8.06(d，J＝10.8Hz，1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.66-6.62(m，1H)，3.81(s，2H)。

步骤2

((1Z)-2-氨基-1-氮杂丙-1-烯基)(5-氯-2-硝基苯基)胺：

将5-氯-2-硝基苯肼(8.06g，0.043mol)、盐酸乙酰亚胺酸乙酯(5.3g，0.043mol)和吡啶(120mL)装入250mL圆底烧瓶。产生的混合物在室温下搅拌过夜。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶1，Rf＝0.4)监控。后处理：减压蒸发溶剂。残留物在EtOAc(200mL)和饱和Na₂CO₃水溶液(200mL)之间分配。分离有机层，用无水MgSO₄干燥，并真空浓缩以获得6.4g(65％)产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.56(s，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，6.66(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，4.73(s，2H)，2.10(s，3H)。MS m/z：229(M+H⁺)。

步骤3

(N-{(1Z)-2-[(5-氯-2-硝基苯基)氨基]-1-甲基-2-氮杂乙烯基}氨基甲酰基)甲酸乙酯：

将(1Z)-2-氨基-1-氮杂丙-1-烯基)(5-氯-2-硝基苯基)胺(6.4g，28mmol)和***(25mL)装入500mL圆底烧瓶。室温下，向以上混合物滴加2-(氯羰基)乙酸乙酯(7.65g，56mmol)的***(20mL)溶液。产生的混合物由红变黄。反应混合物在室温下搅拌1h，然后与无水甲苯(200mL)混合，并在回流下加热1h。后处理：过滤反应混合物。将滤液真空浓缩以获得4.2g产物，其直接用于下一步骤且不用进一步纯化。

步骤4

1-(5-氯-2-硝基苯基)-3-甲基-1，2，4-***-5-羧酸乙酯：

将(N-{(1Z)-2-[(5-氯-2-硝基苯基)氨基]-1-甲基-2-氮杂乙烯基}氨基甲酰基)甲酸乙酯(4.2g)装入50mL圆底烧瓶。氮气下，将其在180℃下加热1h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶1，Rf＝0.3)监控。后处理：将冷却的物质溶于CH₂Cl₂(100mL)，用0.5N KOH溶液(20mL)洗涤，随后用盐水(30mL)洗涤。有机层用无水MgSO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用1∶6 EtOAc/石油醚在硅胶上进一步纯化，以获得1.8g产物。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，4.38-4.31(m，2H)，2.53(s，3H)，1.37-1.25(m，3H)。

步骤5

8-氯-2-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮：

将1-(5-氯-2-硝基苯基)-3-甲基-1，2，4-***-5-羧酸乙酯(1.8g，5.8mmol)、铁粉(5.87g，87mmol)和HOAc(40mL)装入100mL圆底烧瓶。产生的混合物在90℃下加热1h。后处理：过滤反应混合物。将滤液真空浓缩，并与6N HCl(50mL)混合。通过过滤收集形成的沉淀，并干燥以获得0.8g产物，其直接用于下一步骤，且不用进一步纯化。MS m/z：233(M-H⁺)。

步骤6

4，8-二氯-2-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉：

如实施例92所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤3中用8-氯-2-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮代替9-氯-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉-5(6H)-酮。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.39(d，J＝2.1Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，2.75(s，3H)。

步骤7

8-氯-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉：

如实施例92所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用4，8-二氯-2-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉代替5，9-二氯-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.16-8.15(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，4.33-4.30(m，4H)，3.07-3.04(m，4H)，2.64(s，3H)。MSm/z：303(M+H⁺)。

实施例165

8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉

如实施例164所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤7中用N-甲基哌嗪代替哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.38-4.35(m，4H)，2.64(s，3H)，2.61-2.58(m，4H)，2.37(s，3H)。MS m/z：317(M+H⁺)。

方案61

实施例166

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异噁唑并[3，4-c]喹啉

步骤1

氯肟基乙酸乙酯：

将盐酸甘氨酸乙酯(40g，0.29mol)、浓HCl(24mL，0.29mol)和水(55mL)装入250mL圆底烧瓶。-5℃下，向以上混合物滴加亚硝酸钠(20g，0.29mol)的水(30mL)溶液。然后，以相同的方式加入第二当量的盐酸和亚硝酸钠。将产生的混合物在-5℃下搅拌20分钟，然后用***(250mL)萃取。萃取物用无水MgSO₄干燥，并真空浓缩。将浅黄色油状残留物在己烷中结晶，以获得17g(39％)白色晶体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.92(br，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：158.5，132.9，63.8，13.9。

步骤2

2-(5-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯：

将叔丁醇钾(17.8g，0.16mol)和干燥的DMF(200mL)装入500mL圆底烧瓶。-5℃下，向以上混合物滴加1-氯-4-硝基苯(10g，0.063mol)和氯乙酸乙酯(7.1mL，0.067mol)的干燥DMF(50mL)溶液。将产生的深蓝色混合物在-5℃下搅拌额外的20分钟，然后倾入1M HCl(500mL)，并用***(100mL×5)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液(250mL)和盐水(250mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用2-4％***的石油醚溶液在硅胶上进一步纯化，以获得11.8g(76％)橙色油状产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.34(d，J＝2.3Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，3.98(s，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。MS m/z：242(M-H⁺)。

步骤3

2-(5-氯-2-硝基苯基)乙醛：

将2-(5-氯-2-硝基苯基)乙酸乙酯(2.0g，8.2mmol)和干燥的***(50mL)装入250mL三颈圆底烧瓶。-78℃下，向以上混合物滴加1.5M氢化二异丁基铝的甲苯(11ml，16.5mmol)溶液。产生的混合物在-78℃下搅拌额外的1h，然后通过缓慢加入甲醇(10mL)淬灭。将混合物倾入1M HCl(200mL)，并用***(100mL×2)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用4-20％***的石油醚溶液在硅胶上进一步纯化以获得1.1g(70％)橙色油状产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.83(t，J＝0.7Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.31(d，J＝2.3Hz，1H)，4.13(s，2H)。MS m/z：198(M-H⁺)。

步骤4-6

4-(5-氯-2-硝基苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯：

将2-(5-氯-2-硝基苯基)乙醛(8.5g，43mmol)、吡咯烷(4.3mL，51mmol)、粉碎的4A分子筛(18g)和干燥的甲苯(50mL)装入1L圆底烧瓶。反应混合物在室温和氮气下搅拌2h，并变成深红色。

向以上深红色的混合物加入Et₃N(12mL，86mmol)和THF(150mL)，随后在黑暗中非常缓慢地加入氯肟基乙酸乙酯(13g，86mmol)的THF(250mL)溶液。产生的混合物在室温下黑暗中搅拌过夜，然后过滤并真空浓缩。

将残留物加入EtOH(150mL)和浓HCl(36mL，0.43mol)。产生的混合物在50℃下搅拌过夜，然后真空浓缩。将其倾入饱和NaHCO₃水溶液(300mL)，并用CHCl₃(100mL×5)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用40-100％CH₂Cl₂的石油醚溶液在硅胶上纯化以获得8.8g(70％)深红色油状产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.59(s，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.39(d，J＝2.2Hz，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：159.3，157.3，152.9，146.6，139.7，132.6，129.9，126.6，125.2，118.1，62.5，13.8。

步骤7

8-氯异噁唑并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮：

将4-(5-氯-2-硝基苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯(3.4g，11mmol)、Na₂S₂O₄(85％纯度，4.7g，23mmol)、EtOH(120mL)和H₂O(50mL)装入250mL圆底烧瓶。将产生的混合物回流搅拌过夜，然后真空浓缩。将残留物与饱和NaHCO₃水溶液(200mL)混合，并用CHCl₃(100mL×5)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用5-20％MeOH的CH₂Cl₂溶液在硅胶上进一步纯化以获得1.2g(47％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：11.83(br，1H)，10.05(s，1H)，8.14(s，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)。

步骤8

4，8-二氯异噁唑并[3，4-c]喹啉：

将8-氯异噁唑并[3，4-c]喹啉-4(5H)-酮(1.2g，5.5mmol)和POCl₃(50mL)装入100mL圆底烧瓶。在0℃滴加N，N-二异丙基乙胺(0.95mL，5.5mmol)后，将产生的混合物回流过夜(16h)，然后减压浓缩。残留物用饱和NaHCO₃水溶液(150mL)小心地稀释，然后用CH₂Cl₂(100mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用CH₂Cl₂(含有1％Et₃N)在硅胶上进一步纯化，以获得0.50g(38％)淡黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.47(s，1H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)。

步骤9

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异噁唑并[3，4-c]喹啉：

将4，8-一氯异噁唑并[3，4-c]喹啉(200mg，0.84mmol)、N-甲基哌嗪(0.28mL，2.5mmol)和THF(10mL)装入20mL微波反应管。将该管密封，然后在90℃下，在Biotage微波反应器中加热1h。后处理：将反应混合物倾入饱和NaHCO₃水溶液(100mL)，并用CH₂Cl₂(50mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用CH₂Cl₂(用NH₃饱和)在硅胶上纯化以获得150mg(59％)黄褐色固体产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.73(s，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.23(m，4H)，2.62(m，4H)，2.36(s，3H)。MS m/z：303(M+H⁺)。

实施例167

8-氯-4-(哌嗪-1-基)异噁唑并[3，4-c]喹啉

如实施例166所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤9中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.72(s，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.18(m，4H)，2.97(m，4H)。MS m/z：289(M+H⁺)。

实施例168

7，8-二氯-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例39所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤3中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.70(s，1H)，8.22(s，1H)，7.62(s，1H)，4.41-4.38(m，4H)，3.08(t，J＝5.4Hz，4H)。MS m/z：323(M+H⁺)。

实施例169

9-氟-4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例236所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤8中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61(t，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55(br，4H)，3.08(t，J＝5.4Hz，4H)。MS m/z：341(M+H⁺)。

方案62

实施例170

6-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉：

如实施例21所描述制备标题化合物，除了用2，3-二氯-5-氟-6-(三氟甲基)喹喔啉(如实施例132，步骤7中所描述制备)代替2，3-二氯-6-甲基喹喔啉作为起始材料。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：10.08(s，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(t，J＝6.9Hz，1H)，4.34(br，4H)，2.52(m，4H)，2.23(s，3H)。MS m/z：355(M+H⁺)。

方案63

实施例171

9-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例27所描述制备标题化合物，除了用2，3-二氯-5-氟-6-(三氟甲基)喹喔啉(如实施例132，步骤7中所描述制备)代替2，3-二氯-6-(三氟甲基)喹喔啉作为起始材料。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：7.89(t，J＝8.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，4.46(br，4H)，2.53(t，J＝5.4Hz，4H)，2.24(s，3H)。MS m/z：356(M+H⁺)。

实施例172

9-氟-4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)四唑并[1，5-a]喹喔啉：

如实施例171所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：7.77(t，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，4.56(m，4H)，3.44(m，4H)。MS m/z：342(M+H⁺)。

实施例173

8-异丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉：

如实施例88和90所描述制备标题化合物，除了用2-(三丁基甲锡烷基)丙烯代替三正丁基(乙烯基)锡作为偶联试剂。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.17(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，4.44(br，4H)，3.06(m，1H)，2.61(t，J＝5.1Hz，4H)，2.37(s，3H)，1.33(d，J＝6.9Hz，6H)。MS m/z：310(M+H⁺)。

实施例174

(E)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(丙-1-烯基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉：

如实施例88所描述制备标题化合物，除了用1-丙烯基三丁基锡代替三正丁基(乙烯基)锡作为偶联试剂。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.14(s，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.48(m，1H)，6.53-6.45(m，1H)，6.39-6.27(m，0.5H)，5.95-5.84(m，0.5H)，4.48(br，4H)，2.65(t，J＝4.8Hz，4H)，2.40(s，3H)，1.98-1.92(m，3H)。MS m/z：308(M+H⁺)。

实施例175

4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-丙基-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉：

如实施例90所描述制备标题化合物，除了用(E)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(丙-1-烯基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉(实施例174)代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-乙烯基-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉(实施例88)作为起始材料。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.15(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，4.43(br，4H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，2.60(t，J＝4.8Hz，4H)，2.36(s，3H)，1.71(m，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。MS m/z：310(M+H⁺)。

实施例176

N-异丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉-8-胺：

将8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉(实施例54，0.20g，0.6mmol)、异丙胺(1mL)、L-脯氨酸(0.13g，1.13mmol)、CuI(0.11g，0.6mmol)、K₃PO₄(0.11g，1.2mmol)和DMSO(20mL)装入50mL圆底烧瓶。产生的混合物在90℃下加热过夜。后处理：反应混合物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用5％MeOH的CH₂Cl₂溶液在硅胶上纯化，以获得80mg(43％)黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.05(s，1H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，4.31(t，J＝4.8Hz，4H)，3.72(m，1H)，2.63(t，J＝5.1Hz，4H)，2.38(s，3H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H)。MS m/z：326(M+H⁺)。

实施例177

4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉：

如实施例54所描述制备标题化合物，除了用盐酸4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉(实施例178)代替8-溴-4-哌嗪基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐(实施例52)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.00(d，J＝1.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65-7.59(m，2H)，4.52(br，4H)，2.63(t，J＝4.8Hz，4H)，2.39(s，3H)。MS m/z：336(M+H⁺)。

实施例178

盐酸4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉：

如实施例180所描述制备标题化合物，除了用4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺代替4-氯-5-氟苯-1，2-二胺作为起始材料。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：8.10(d，J＝1.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，4.34(t，J＝5.1Hz，4H)，3.42(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：322(M+H⁺)。

实施例179

8-氯-7-氟-4-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉

如实施例54所描述制备标题化合物，除了用8-氯-7-氟-4-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉盐酸盐(实施例180)代替8-溴-4-哌嗪基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐(实施例52)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.85(d，J＝1.5Hz，1H)，7.67(d，J＝6.9Hz，1H)，7.60(d，J＝1.5Hz，1H)，7.39(d，J＝10.2Hz，1H)，4.44(t，J＝4.5Hz，4H)，2.58(t，J＝5.1Hz，4H)，2.35(s，3H)。MS m/z：320(M+H⁺)。

方案64

实施例180

8-氯-7-氟-4-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉

步骤4

4-(6-氯-3-(2，2-二乙氧基乙基氨基)-7-氟喹喔啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：

将4-(3，6-二氯-7-氟喹喔啉-2-基)哌嗪羧酸叔丁酯(如在实施例31中所描述制备，1.5g，3.6mmol)和2，2-二乙氧基乙胺(10mL)装入50mL圆底烧瓶。产生的混合物回流搅拌1h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶5)监控。后处理：将反应混合物真空浓缩。将残留物再次溶解于EtOAc(200mL)，并用盐水(100mL)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩以获得标题化合物。

步骤5

4-(8-氯-7-氟咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：

将来自步骤4的4-{3-[(2，2-二乙氧基乙基)氨基]-6-氯-7-氟喹喔啉-2-基}哌嗪羧酸叔丁酯、对甲苯磺酸(1.37g，7.3mmol)和异丙醇(25mL)装入50mL圆底烧瓶。产生的混合物回流搅拌1h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶3)监控。后处理：将反应混合物真空浓缩。将残留物再次溶解于EtOAc(200mL)，并用盐水(100mL)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用1∶3 EtOAc/石油醚在硅胶上进一步纯化以获得标题化合物。

步骤6

8-氯-7-氟-4-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉：

如实施例52的步骤6所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了用4-(8-氯-7-氟-10-氢咪唑并[1，2-a]喹喔啉-4-基)哌嗪羧酸叔丁酯代替4-(8-溴-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉-4-基)哌嗪羧酸叔丁酯。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.83(d，J＝5.4Hz，1H)，7.66(d，J＝6.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.38(d，J＝9.9Hz，1H)，4.34(br，4H)，3.02(br，4H)。MS m/z：306(M+H⁺)。

方案65

实施例181

7，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉

如实施例37和179所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤3中用2，3-二氯-6，7-二氟喹喔啉代替2，3，7-三氯-6-氟喹喔啉。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.61(d，J＝1.5Hz，1H)，8.38(dd，J＝11.1，7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝1.2Hz，1H)，7.56(dd，J＝12.0，8.1Hz，1H)，4.31(br，4H)，2.49(m，4H)，2.23(s，3H)。MS m/z：304(M+H⁺)。

实施例182

7，8-二氟-4-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉

如实施例181所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.29(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98(dd，J＝11.1，7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝1.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝11.7，8.1Hz，1H)，4.29(t，J＝5.1Hz，4H)，3.00(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：290(M+H⁺)。

方案66

实施例183

盐酸4-(哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]喹喔啉

如实施例178所描述制备标题化合物。通过快速柱色谱将其与另一个区域异构体分离。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.60(br，2H)，8.83(d，J＝1.8Hz，1H)，8.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝1.5Hz，1H)，7.77(d，J＝1.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，4.62(br，4H)，3.28(br，4H)。MS m/z：322(M+H⁺)。

方案67

实施例184

8-溴-7-氟-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例34所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了用4-溴-3-氟苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺作为起始材料。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.97(s，1H)，8.65(d，J＝6.6Hz，1H)，7.46(d，J＝10.5Hz，1H)，4.37(br，4H)，3.01(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：351(M+H⁺)。

实施例185

8-溴-7-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例54所描述制备标题化合物，除了用8-溴-7-氟-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐(实施例184)代替8-溴-4-哌嗪基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐(实施例52)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.95(s，1H)，8.62(d，J＝6.6Hz，1H)，7.45(d，J＝10.2Hz，1H)，4.32(br，4H)，3.29(m，4H)，2.22(s，3H)。MS m/z：365(M+H⁺)。

方案68

实施例186

7-氟-4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例29所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了用5-氟-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺(根据实施例34制备)代替4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺作为起始材料。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.59(br，1H)，8.64(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84(d，J＝11.7Hz，1H)，4.65-4.33(m，8H)。MS m/z：342(M+H⁺)。

实施例187

7-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例54所描述制备标题化合物，除了用7-氟-4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)四唑并[1，5-a]喹喔啉盐酸盐代替8-溴-4-哌嗪基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐作为起始材料。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.62(d，J＝6.9Hz，1H)，7.50(d，J＝11.4Hz，1H)，4.80-4.22(m，4H)，2.63(m，4H)，2.40(s，3H)。MS m/z：356(M+H⁺)。

方案69

实施例188

8-氯-7-氟-4-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例29和180所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了用4-氯-5-氟苯-1，2-二胺代替4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺作为起始材料。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67(d，J＝10.8Hz，1H)，4.23(br，4H)，2.86(m，4H)。MS m/z：307(M+H⁺)。

实施例189

8-氯-7-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例54所描述制备标题化合物，除了用8-氯-7-氟-4-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉盐酸盐(实施例188)代替8-溴-4-哌嗪基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐(实施例52)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(d，J＝10.2Hz，1H)，4.30(br，4H)，2.57(br，4H)，2.28(s，3H)。MS m/z：321(M+H⁺)。

方案70

实施例190

7，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例37和27所描述制备标题化合物，除了用2，3-二氯-6，7-二氟喹喔啉代替2，3-二氯-6-(三氟甲基)喹喔啉作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.02(dd，J＝10.2，7.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝11.4，7.8Hz，1H)，4.26(br，4H)，2.50(m，4H)，2.24(s，3H)。MS m/z：306(M+H⁺)。

方案71

实施例191

7，8-二氟-4-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例37和29所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了用2，3-二氯-6，7-二氟喹喔啉代替2，3-二氯-6-(三氟甲基)喹喔啉作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.65(br，3H)，8.55(dd，J＝10.2，7.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝11.7，7.8Hz，1H)，4.50(br，4H)，3.30(m，4H)。MS m/z：292(M+H⁺)。

方案72

实施例192

7-氯-9-氟-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例23和196所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了用5-氯-3-氟苯-1，2-二胺代替4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.59(s，1H)，7.46-7.39(m，2H)，4.29(br，4H)，2.87(br，4H)。MS m/z：307(M+H⁺)。

实施例193

7-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例54所描述制备标题化合物，除了用7-溴-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐(实施例53)代替8-溴-4-哌嗪基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐(实施例52)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.12(s，1H)，7.83(d，J＝2.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.48(br，4H)，2.60(t，J＝5.1Hz，4H)，2.36(s，3H)。MS m/z：347(M+H⁺)。

实施例194

盐酸7-溴-4-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例29和52所描述制备标题化合物，除了用4-溴苯-1，2-二胺代替4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺作为起始材料。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.58(s，2H)，8.30(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，4.52(br，4H)，3.29(br，4H)。MS m/z：334(M+H⁺)。

实施例195

7-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例54所描述制备标题化合物，除了用盐酸7-溴-4-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉(实施例194)代替8-溴-4-哌嗪基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐(实施例52)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，4.44(br，4H)，2.61(t，J＝4.8Hz，4H)，2.37(s，3H)。MS m/z：348(M+H⁺)。

方案73

实施例196

8-氯-6-氟-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

步骤1

4-氯-2-氟-6-碘苯胺：

如实施例122步骤1所描述制备标题化合物，除了用4-氯-2-氟苯胺代替3-氯-4-(三氟甲基)苯胺。

步骤2

5-氯-3-氟苯-1，2-二胺：

如实施例236步骤5所描述制备标题化合物，除了用4-氯-2-氟-6-碘苯胺代替6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯胺。

步骤3-8

8-氯-6-氟-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例21所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了用5-氯-3-氟苯-1，2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺作为起始材料。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.99(s，1H)，8.23(s，1H)，7.49(d，J＝10.8Hz，1H)，4.26(br，4H)，2.85(br，4H)。MS m/z：307(M+H⁺)。

实施例197

8-氯-6-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例54所描述制备标题化合物，除了用8-氯-6-氟-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐(实施例196)代替8-溴-4-哌嗪基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐(实施例52)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.99(s，1H)，8.24(s，1H)，7.53(d，J＝10.5Hz，1H)，4.33(br，4H)，3.30(br，4H)，2.23(s，3H)。MS m/z：321(M+H⁺)。

方案74

实施例198

7-溴-8-氟-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例21和184所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了用4-溴-5-氟苯-1，2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺.¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.86(s，1H)，8.27(d，J＝9.3Hz，1H)，7.73(d，J＝6.6Hz，1H)，4.21(br，4H)，2.80(br，4H)。MS m/z：351(M+H⁺)。

实施例199

7-溴-8-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例54所描述制备标题化合物，除了用7-溴-8-氟-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐(实施例198)代替8-溴-4-哌嗪基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐(实施例52)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.90(s，1H)，8.31(d，J＝9.6Hz，1H)，7.79(d，J＝6.6Hz，1H)，4.27(br，4H)，2.46(br，4H)，2.22(s，3H)。MS m/z：365(M+H⁺)。

方案75

实施例200

8-氟-4-(哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例18和186所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了用5-氟-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺(根据实施例34制备)代替4-甲基苯-1，2-二胺作为起始材料。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.19(d，J＝9.3Hz，1H)，8.04(d，J＝6.6Hz，1H)，4.41(br，4H)，3.09(m，4H)。MS m/z：342(M+H⁺)。

实施例201

8-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例54所描述制备标题化合物，除了用8-氟-4-(哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)四唑并[1，5-a]喹喔啉盐酸盐代替8-溴-4-哌嗪基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐作为起始材料。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.19(d，J＝9.3Hz，1H)，8.04(d，J＝6.3Hz，1H)，4.44(br，4H)，2.62(m，4H)，2.38(s，3H)。MS m/z：356(M+H⁺)。

实施例202

7-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例18所描述制备标题化合物，除了用4-氯-5-氟苯-1，2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝7.2Hz，1H)，4.38(br，4H)，3.08(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：308(M+H⁺)。

实施例203

7-氯-8-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例54所描述制备标题化合物，除了用7-氯-8-氟-4-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉(实施例202)代替8-溴-4-哌嗪基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐(实施例52)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝6.9Hz，1H)，4.42(br，4H)，2.61(t，J＝5.1Hz，4H)，2.38(s，3H)。MS m/z：322(M+H⁺)。

实施例204

8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例18所描述制备标题化合物，除了用4-溴苯-1，2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺作为起始材料，并在此路线的步骤4中用N-甲基哌嗪代替哌嗪。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，4.43(br，4H)，2.62(t，J＝5.3Hz，4H)，2.38(s，3H)。MS m/z：348(M+H⁺)。

实施例205

8-溴-4-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例18所描述制备标题化合物，除了用4-溴苯-1，2-二胺代替4-甲基苯-1，2-二胺作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，4.38(br，4H)，3.08(m，4H)。MS m/z：334(M+H⁺)。

实施例206

盐酸6-氟-4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例29所描述制备标题化合物，除了用3-氟-5-(三氟甲基)苯-1，2-二胺(如实施例48步骤1-4中所描述制备)代替4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.58(br，2H)，8.48(s，1H)，8.07(dd，J＝10.8，1.8Hz，1H)，4.61(br，4H)，3.33(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：342(M+H⁺)。

实施例207

盐酸6-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例54所描述制备标题化合物，除了用盐酸6-氟-4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)四唑并[1，5-a]喹喔啉(实施例206)代替8-溴-4-哌嗪基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐(实施例52)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.38(s，1H)，7.97(dd，J＝10.8，2.1Hz，1H)，4.37(br，4H)，2.54(t，J＝5.1Hz，4H)，2.25(s，3H)。MS m/z：356(M+H⁺)。

方案76

实施例208

8-溴-6-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例196所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用4-溴-2-氟苯胺代替4-氯-2-氟苯胺，并在步骤7中用N-甲基哌嗪代替N-BOC哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.75(s，1H)，8.14(d，J＝1.5Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H)，4.45(br，4H)，2.64(t，J＝5.1Hz，4H)，2.37(s，3H)。MS m/z：365(M+H⁺)。

实施例209

8-溴-6-氟-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

如实施例208所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.75(s，1H)，8.13(d，J＝1.5Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.6，1.8Hz，1H)，4.41(br，4H)，3.01(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：351(M+H⁺)。

实施例210

8-溴-6-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例18所描述制备标题化合物，除了用5-溴-3-氟苯-1，2-二胺(如实施例208，步骤1-2中所描述制备)代替4-甲基苯-1，2-二胺作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.34(t，J＝1.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.9，1.8Hz，1H)，4.47(br，4H)，2.63(t，J＝5.1Hz，4H)，2.39(s，3H)。MSm/z：366(M+H⁺)。

实施例211

8-溴-7-氟-4-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例29所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了用4-溴-5-氟苯-1，2-二胺(在实施例184步骤1-4中所描述制备)代替4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.45(br，2H)，8.70(d，J＝6.6Hz，1H)，7.75(d，J＝9.9Hz，1H)，4.52(br，4H)，3.30(t，J＝5.7Hz，4H)。MS m/z：352(M+H⁺)。

实施例212

8-溴-7-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

如实施例54所描述制备标题化合物，除了用8-溴-7-氟-4-(哌嗪-1-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉盐酸盐(实施例211)代替8-溴-4-哌嗪基-10-氢-1，2，4-***并[4，3-a]喹喔啉盐酸盐(实施例52)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.57(d，J＝6.9Hz，1H)，7.46(d，J＝9.3Hz，1H)，4.46(br，4H)，2.61(t，J＝5.1Hz，4H)，2.38(s，3H)。MS m/z：366(M+H⁺)。

实施例213

8-氯-4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉

步骤1

4，8-二氯四唑并[1，5-a]喹喔啉：

将2，6-二氯-3-肼基喹喔啉(如实施例1，步骤1-3中所描述制备，0.1g，0.44mmol)和1N HCl水溶液(2mL)装入25mL圆底烧瓶。0℃下，向该悬浮液滴加亚硝酸钠(45mg，0.44mmol)的水(0.5mL)溶液。产生的混合物在0-5℃下搅拌额外的0.5h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶1)监控。后处理：通过过滤收集沉淀，并用水洗涤以获得100mg(95％)淡黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.70(d，J＝2.1Hz，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)。

步骤2

8-氯-4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)四唑并[1，5-a]喹喔啉：

如实施例19所描述制备标题化合物，除了在此路线中用八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪代替哌嗪。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，5.44-5.37(m，2H)，3.33-3.16(m，2H)，3.08-2.92(m，2H)，2.29-2.21(m，1H)，2.14-2.05(m，2H)，1.90-1.66(m，3H)，1.50-1.41(m，1H)。MS m/z：330(M+H⁺)。

实施例214

2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)噁唑并[4，5-c]喹啉

如实施例141所描述制备标题化合物，除了用2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸代替2-氨基-5-氯苯甲酸作为起始材料，并在此路线的步骤4中用原乙酸乙酯代替原甲酸乙酯。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.21(s，1H)，7.79(m，2H)，4.21(br，4H)，2.73(s，3H)，2.49(m，4H)，2.24(s，3H)。MS m/z：351(M+H⁺)。

实施例215

2-甲基-4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)噁唑并[4，5-c]喹啉

如实施例214所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.19(s，1H)，7.77(m，2H)，4.15(m，4H)，2.85(m，4H)，2.72(s，3H)。MS m/z：337(M+H⁺)。

方案77

实施例216

8-氯-7-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噁唑并[4，5-c]喹啉

步骤1

2-氨基-5-氯-4-氟苯甲酸：

将2-氨基-4-氟苯甲酸(5.0g，32.3mmol)和无水DMF(75mL)装入500mL三颈圆底烧瓶。在室温下将N-氯琥珀酰亚胺(4.3g，32.3mmol)分数批加入以上混合物。产生的混合物在50℃下加热2.5h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶1，Rf＝0.4)监控。后处理：将混合物倾入水中，并过滤。收集的固体用水洗涤，并干燥以获得4.53g(74％)产物，其直接用于下一步骤，且不用进一步纯化。

步骤2-7

8-氯-7-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噁唑并[4，5-c]喹啉：

如实施例141所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用2-氨基-5-氯-4-氟苯甲酸代替2-氨基-5-氯苯甲酸，并在步骤4中用原乙酸乙酯代替原甲酸乙酯。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝11.4Hz，1H)，4.15(t，J＝4.8Hz，4H)，2.70(s，3H)，2.46(t，J＝4.8Hz，4H)，2.23(s，3H)。MS m/z：335(M+H⁺)。

实施例217

8-氯-7-氟-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)噁唑并[4，5-c]喹啉

如实施例216所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝11.7Hz，1H)，4.08(t，J＝4.8Hz，4H)，2.83(t，J＝4.5Hz，4H)，2.69(s，3H)。MS m/z：321(M+H⁺)。

方案78

实施例218

4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)异噁唑并[3，4-c]喹啉

如实施例166所描述制备标题化合物，除了用4-硝基三氟甲苯代替1-氯-4-硝基苯作为起始材料。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.33(s，1H)，8.02(s，1H)，7.66(s，2H)，4.35(t，J＝3.3Hz，4H)，2.61(t，J＝4.5Hz，4H)，2.38(s，3H)。MS m/z：337(M+H⁺)。

实施例219

4-哌嗪基-8-(三氟甲基)异噁唑并[3，4-c]喹啉

如实施例218所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.33(s，1H)，8.02(s，1H)，7.66(s，2H)，4.33(t，J＝3.3Hz，4H)，3.09(t，J＝4.2Hz，4H)。MS m/z：323(M+H⁺)。

实施例220

4-(4-甲基哌嗪基)-7-(三氟甲基)异噁唑并[3，4-c]喹啉

如实施例166所描述制备标题化合物，除了用3-硝基三氟甲苯代替1-氯-4-硝基苯作为起始材料。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.32(s，1H)，7.85(m，2H)，7.42(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，4.32(m，4H)，2.60(m，4H)，2.37(s，3H)。MS m/z：337(M+H⁺)。

实施例221

4-(哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)异噁唑并[3，4-c]喹啉

如实施例220所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.33(s，1H)，7.86(m，2H)，7.42(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，4.27(m，4H)，3.06(m，4H)。MS m/z：323(M+H⁺)。

方案79

实施例222

8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异噁唑并[3，4-c]喹啉

如实施例166所描述制备标题化合物，除了用1-溴-4-硝基苯代替1-氯-4-硝基苯作为起始材料。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.24(s，1H)，7.79(d，J＝1.8Hz，1H)，7.48(m，2H)，4.28(t，J＝4.8Hz，4H)，2.59(t，J＝5.1Hz，4H)，2.37(s，3H)。MS m/z：347(M+H⁺)。

实施例223

8-溴-4-(哌嗪-1-基)异噁唑并[3，4-c]喹啉

如实施例222所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.24(s，1H)，7.89(d，J＝2.1，1H)，7.48(m，2H)，4.24(t，J＝4.8Hz，4H)，3.06(t，J＝5.1Hz，4H)。MSm/z：333(M+H⁺)。

方案80

实施例224

7-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异噁唑并[3，4-c]喹啉

步骤1

(E)-2-(4-氯-2-硝基苯基)-N，N-二甲基乙烯胺：

将4-氯-2-硝基甲苯(10.0g，58.3mmol)、N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(23mL)和DMF(100mL)装入250mL圆底烧瓶。产生的混合物回流搅拌过夜。后处理：将反应混合物真空浓缩。残留物原样用于下一步骤。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.85(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26(m，1H)，6.93(d，J＝16.2Hz，1H)，5.83(d，J＝13.5Hz，1H)，2.91(s，6H)。

步骤2-6

7-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异噁唑并[3，4-c]喹啉：

如实施例166所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤4中用(E)-2-(4-氯-2-硝基苯基)-N，N-二甲基乙烯胺代替[(1E)-2-(5-氯-2-硝基苯基)乙烯基]吡咯烷。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.23(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，4.23(t，J＝4.8Hz，1H)，2.58(t，J＝5.1Hz，1H)，2.36(s，3H)。MS m/z：303(M+H⁺)。

实施例225

7-氯-4-(哌嗪-1-基)异噁唑并[3，4-c]喹啉

如实施例224所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：10.15(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝2.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，4.09(t，J＝4.5Hz，1H)，2.83(t，J＝5.1Hz，1H)。MS m/z：289(M+H⁺)。

实施例226

7，8-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异噁唑并[3，4-c]喹啉

如实施例224所描述制备标题化合物，除了用4，5-二氟-2-硝基甲苯代替4-氯-2-硝基甲苯作为起始材料。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.19(s，1H)，7.51(dd，J＝10.0，8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝12.0，7.8Hz，1H)，4.26(t，J＝5.1Hz，4H)，2.59(t，J＝5.1Hz，4H)，2.36(s，3H)。MS m/z：305(M+H⁺)。

实施例227

7，8-二氟-4-(哌嗪-1-基)异噁唑并[3，4-c]喹啉

如实施例226所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：9.70(s，1H)，7.76(m，1H)，7.53(m，1H)，4.55(br，4H)，3.55(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：291(M+H⁺)。

方案81

实施例228

7-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异噁唑并[3，4-c]喹啉

如实施例224所描述制备标题化合物，除了用4-溴-2-硝基甲苯代替4-氯-2-硝基甲苯作为起始材料。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.24(s，1H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，4.29(t，J＝4.8Hz，4H)，2.58(t，J＝5.1Hz，4H)，2.36(s，3H)。MS m/z：347(M+H⁺)。

实施例229

7-溴-4-(哌嗪-1-基)异噁唑并[3，4-c]喹啉

如实施例228所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.25(s，1H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，4.26(t，J＝5.1Hz，4H)，3.06(m，4H)。MS m/z：333(M+H⁺)。

实施例230

8-氯-4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)异噁唑并[3，4-c]喹啉

如实施例166所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了在最后的步骤中用1，4-二氮杂二环[4.3.0]壬烷代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：9.85(s，1H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，5.52(br，1H)，4.57(br 1H)，3.60(br，6H)，2.35-1.90(m，5H)。MS：m/z 329(M+H⁺)。

实施例231

4-(哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-3H-吡唑并[3，4-c]喹啉

如实施例157所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了在此路线的步骤9中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：8.60(s，1H)，8.20(s，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，4.60(br，4H)，3.54(t，J＝4.8Hz，4H)。MS m/z：322(M+H⁺)。

实施例232

8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉

如实施例152所描述制备标题化合物，除了用5-溴吲哚代替5-氯吲哚作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.56(s，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.22(m，4H)，2.64(t，J＝5.1Hz，4H)，2.36(s，3H)。MS m/z：346(M+H⁺)。

实施例233

8-溴-4-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉

如实施例153所描述制备标题化合物的盐酸盐，除了用5-溴吲哚代替5-氯吲哚作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，D₂O)δ：8.46(s，1H)，7.83(s，1H)，7.45(s，2H)，4.65(br，4H)，3.54(m，4H)。MS m/z：332(M+H⁺)。

实施例234

8-溴-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉

如实施例150所描述制备标题化合物，除了用5-溴吲哚代替5-氯吲哚作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.44(s，1H)，8.00(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46(d，J＝4.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝4.8，2.1Hz，1H)，4.27(t，J＝5.1Hz，4H)，4.18(s，3H)，2.61(t，J＝5.1Hz，4H)，2.35(s，3H)。MS m/z：360(M+H⁺)。

实施例235

8-溴-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉

如实施例234所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.42(s，1H)，7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝4.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝4.8，2.1Hz，1H)，4.22(t，J＝5.1Hz，4H)，4.17(s，3H)，2.98(t，J＝5.1Hz，4H)。MS m/z：346(M+H⁺)。

方案82

实施例236

9-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉

步骤1

{(叔丁氧基)-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-羰基氨基}甲酸叔丁酯：

将2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(25g，0.14mol)、二碳酸二叔丁酯(91g，0.42mol)、4-(二甲基氨基)吡啶(1.7g，14mmol)和THF(500mL)装入1L圆底烧瓶。将产生的混合物回流搅拌过夜。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶10)监控。后处理：将反应混合物真空浓缩。将残留物再次溶解于EtOAc(500mL)，并用盐水(100mL)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩以获得43g(81％)白色油状产物。

步骤2

2-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯：

将{(叔丁氧基)-N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基氨基}甲酸叔丁酯(43g，0.11mol)、K₂CO₃(31g，0.22mol)和MeOH(300mL)装入1L圆底烧瓶。产生的混合物回流搅拌2h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶30)监控。后处理：将反应混合物真空浓缩。将残留物再次溶解于EtOAc(200mL)，并用0.5N HCl(50mL)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用2％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上进一步纯化以获得16g(52％)白色油状产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.34-8.29(m，1H)，7.25-7.16(m，2H)，6.78(s，1H)，1.53(s，9H)。

步骤3

6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯：

将2-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(10g，35.8mmol)和干燥的THF(300mL)装入1L三颈圆底烧瓶。-70℃下，向以上混合物滴加t-BuLi溶液(1.3M，55.2mL，71.8mmol)。产生的混合物在-50℃下搅拌1h，随后在-70℃下滴加CBr₄(13.1g，39.5mmol)的THF(50mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌另外的1h。然后使其小心地与冰水混合，并用Et₂O萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用2-5％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上进一步纯化以获得9.4g(73％)黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(t，J＝8.4Hz，1H)，6.07(s，1H)，1.50(s，9H)。

步骤4

6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯胺：

将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(9.4g，26mmol)、三氟乙酸(40mL)和CH₂Cl₂(50mL)装入1L三颈圆底烧瓶。产生的混合物在室温下搅拌1h。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶10)监控。后处理：将反应混合物真空浓缩。将残留物再次溶解于EtOAc(200mL)，并用盐水(50mL)洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用5％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上进一步纯化，以获得6.2g(91％)产物。

步骤5

3-氟-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺：

将6-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(7.0g，27mmol)、Cu₂O(1.0g，7.0mmol)、CuCl(1.0g，10mmol)和饱和甲醇氨溶液(100mL)装入200mL压力管。将该管密封，并在150℃下将产生的混合物搅拌过夜。后处理：将反应混合物真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用30％EtOAc的石油醚溶液在硅胶上纯化，以获得2.8g(53％)产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：6.91(t，J＝7.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.36(s，2H)。

步骤6-10

9-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]喹喔啉：

如实施例23所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤1中用3-氟-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺代替4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(t，J＝8.1Hz，1H)，7.48(d，J＝10.2Hz，1H)，4.58(br，4H)，2.62(t，J＝4.8Hz，4H)，2.38(s，3H)。MS m/z：355(M+H⁺)。

方案83

实施例237

8-溴-7-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉

步骤1

(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)肼：

将1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯(5.0g，21mmol)和乙醇(70mL)装入250mL圆底烧瓶。0℃下，将水合肼(2.1mL，42mmol)滴加于该溶液中。产生的混合物在室温下搅拌过夜。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶3)监控。后处理：将反应混合物在EtOAc(200mL)和盐水(100mL)之间分配。有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩以获得5.2g(定量收率)产物，其具有合适的纯度，并用于下一步骤且不用进一步纯化。

步骤2-7

8-溴-7-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉：

如实施例165步骤2-7所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤2中用(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)肼代替5-氯-2-硝基苯肼。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.36(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(d，J＝9.6Hz，1H)，4.39(br，4H)，2.63(s，3H)，2.58(t，J＝5.1Hz，4H)，2.36(s，3H)。MS m/z：379(M+H⁺)。

实施例238

8-溴-7-氟-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉

如实施例237所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.35(d，J＝6.9Hz，1H)，7.39(d，J＝9.6Hz，1H)，4.34(t，J＝5.1Hz，4H)，3.05(t，J＝5.1Hz，4H)，2.63(s，3H)。MS m/z：365(M+H⁺)。

实施例239

7-氟-2，8-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉

如实施例237所描述制备标题化合物，除了用2，5-二氟-4-硝基甲苯代替1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：7.93(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26(d，J＝10.8Hz，1H)，4.30(t，J＝4.8Hz，4H)，2.62(t，J＝5.1Hz，4H)，2.58(s，3H)，2.39(d，J＝1.5Hz，3H)，2.36(s，3H)。MS m/z：315(M+H⁺)。

实施例240

7-氟-2，8-二甲基-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉

如实施例239所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(d，J＝10.8Hz，1H)，4.31(t，J＝4.8Hz，4H)，3.09(t，J＝5.4Hz，4H)，2.57(s，3H)，2.38(d，J＝2.1Hz，3H)。MS m/z：301(M+H⁺)。

实施例241

8-溴-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉

如实施例237所描述制备标题化合物，除了用1-溴-3-氟-4-硝基苯代替1-溴-2，5-二氟-4-硝基苯作为此路线的起始材料.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.33(m，1H)，7.55(m，2H)，4.37(t，J＝4.8Hz，4H)，2.64(s，3H)，2.60(t，J＝5.1Hz，4H)，2.37(s，3H)。MS m/z：361(M+H⁺)。

实施例242

8-溴-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉

如实施例241所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.33(m，1H)，7.54(m，2H)，4.32(t，J＝5.1Hz，4H)，3.06(t，J＝4.8Hz，4H)，2.64(s，3H)。MS m/z：347(M+H⁺)。

方案84

实施例243

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉

步骤1

(Z)-2-氯-2-(2-(5-氯-2-硝基苯基)亚肼基)乙酸乙酯：

将5-氯-2-硝基苯胺(14.8g，0.086mol)、浓HCl(40mL)、乙醇(20mL)和水(20mL)装入500mL圆底烧瓶。0-5℃下，向以上混合物滴加NaNO₂(6.5g，0.094mol)的水(50mL)溶液，随后加入2-氯乙酰乙酸乙酯(12.7g，0.086mol)和醋酸钠(8.08g，0.097mol)的乙醇(370mL)和水(40mL)的冰***液。反应混合物在-5℃下搅拌4h。后处理：反应用水(1.5L)淬灭，然后搅拌额外的2h。收集固体，并在乙醇中重结晶以获得20.5g(78％)产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：11.39(s，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.95(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06-7.02(m，1H)，4.48-4.40(m，2H)，1.46-1.41(m，3H)。

步骤2

(Z)-2-氨基-2-(2-(5-氯-2-硝基苯基)亚肼基)乙酸乙酯：

将(z)-2-氯-2-(2-(5-氯-2-硝基苯基)亚肼基)乙酸乙酯(20.5g，0.067mol)和THF(250mL)装入500mL圆底烧瓶。通过向反应溶液鼓泡4h，导入氨气。反应进程通过TLC(EtOAc/石油醚＝1∶4，Rf＝0.5)监控。后处理：将反应溶液真空浓缩以获得19.1g(定量收率)产物。MS m/z：286(M+H⁺)。

步骤3-5

8-氯-4-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯：

如实施例化合物164步骤3-5所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤3中用(z)-2-氨基-2-(2-(5-氯-2-硝基苯基)亚肼基)乙酸乙酯代替((1z)-2-氨基-1-氮杂丙-1-烯基)(5-氯-2-硝基苯基)胺。MS m/z：293(M+H⁺)。

步骤6

8-氯-4-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉-2-羧酸：

将8-氯-4-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯(1.5g，5.1mmol)、NaOH(4.0g，0.1mol)、水(85mL)和乙醇(85mL)装入500mL圆底烧瓶。产生的混合物在回流下加热3h。反应进程通过LC-MS监控。后处理：收集固体，并将其溶解于水(20mL)中。向该水溶液滴加6N HCl(2mL)。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥，以获得1.35g(99％)产物。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：12.52(s，1H)，8.07(s，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)。MS m/z：263(M-H⁺)。

步骤7

8-氯-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮：

将8-氯-4-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉-2-羧酸(1.35g，5.1mmol)、Cu₂O(20mg，0.13mmol)和HO(CH₂CH₂O)₂H(30mL)装入50mL圆底烧瓶。产生的混合物在135℃下加热过夜。反应进程通过LC-MS监控。后处理：通过过滤收集固体，用0.5M NaHCO₃水溶液(10mL)，然后用数滴氨/氯化铵缓冲液(PH 9)洗涤，并干燥，以获得0.84g(75％)产物。MSm/z：219(M-H⁺)。

步骤8-9

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉：

如实施例164步骤6-7所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤6中用8-氯-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮代替8-氯-2-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮，并在步骤7中用N-甲基哌嗪代替哌嗪。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.37(s，1H)，8.23(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，4.38(t，J＝5.0Hz，4H)，2.60(t，J＝5.1Hz，4H)，2.37(s，3H)。MS m/z：303(M+H⁺)。

方案85

实施例244

8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯

如实施例164步骤6-7所描述制备标题化合物，除了在此路线的步骤6中用8-氯-4-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉-2-羧酸乙酯(如实施例243步骤1-5所描述制备)代替8-氯-2-甲基-[1，2，4]***并[1，5-a]喹喔啉-4(5H)-酮，并在步骤7中用N-甲基哌嗪代替哌嗪。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.36(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，4.58(q，J＝7.2Hz，2H)，4.41(br，4H)，2.60(t，J＝5.1Hz，4H)，2.37(s，3H)，1.50(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z：375(M+H⁺)。

方案86

实施例245

9-氯-5-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-甲基-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例111所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用1，4-二氮杂二环[4.3.0]壬烷代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，4.90(m，2H)，3.28-2.99(m，3H)，2.85(m，1H)，2.52(s，3H)，2.34-2.27(m，1H)，2.14-2.05(m，2H)，1.83-1.64(m，3H)，1.40-1.35(m，1H)。MS m/z：343(M+H⁺)。

实施例246

9-氯-7-氟-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例122所描述制备标题化合物，除了用4-氯-2-氟苯胺代替3-氯-4-(三氟甲基)苯胺作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.08(dd，J＝2.1，1.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.17(t，J＝4.8Hz，4H)，2.64(t，J＝5.4Hz，4H)，2.64(s，3H)，2.38(s，3H)。MS m/z：335(M+H⁺)。

实施例247

9-氯-7-氟-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例246所描述制备标题化合物，除了在此路线的最后步骤中用哌嗪代替N-甲基哌嗪。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：7.92(dd，J＝2.4，1.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，4.12(t，J＝5.1Hz，4H)，3.09(t，J＝5.1Hz，4H)，2.59(s，3H)。MS m/z：321(M+H⁺)。

实施例248

9-溴-7-氟-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，2，4]***并[1，5-c]喹唑啉

如实施例122所描述制备标题化合物，除了用4-溴-2-氟苯胺代替3-氯-4-(三氟甲基)苯胺作为此路线的起始材料。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.25(dd，J＝2.1，1.5Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.9，2.1Hz，1H)，4.23(t，J＝4.8Hz，4H)，2.72(t，J＝5.1Hz，4H)，2.63(s，3H)，2.43(s，3H)。MS m/z：379(M+H⁺)。

方案87

实施例249

8-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[f][1，7]萘啶

步骤1

3-(4-氯-2-氟苯基)吡啶腈(picolinonitrile)：

将3-氯-2-氰基吡啶(1.00g，7.2mmol)、4-氯-2-氟苯基硼酸(1.51g，8.7mmol)、Pd(PPh₃)₄(417mg，0.36mmol)、K₃PO₄(3.8g，18mmol)和DMF(15mL)装入20mL微波反应管。通过将氮气鼓入反应溶液来吹扫氧气后，将该管密封，并在150℃下，在Biotage微波反应器中加热0.5h。后处理：将反应混合物倾入水(150mL)中，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用50％CH₂Cl₂的石油醚溶液在硅胶上进一步纯化以获得0.53g(32％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.73(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.85(dt，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)。

步骤2

8-氯苯并[f][1，7]萘啶-5(6H)-酮：

将3-(4-氯-2-氟苯基)吡啶腈(0.44g，1.9mmol)、KOH(0.53g，9.5mol)和甲醇(10mL)装入20mL微波反应管。密封该管，并在120℃下，在Biotage微波反应器中加热1h。后处理：将反应混合物倾入水(100mL)中，并用EtOAc(100mL×4)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩以获得0.24g(55％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：11.94(br，1H)，8.93-8.87(m，2H)，8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.2，4.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)。

步骤3

5，8-二氯苯并[f][1，7]萘啶：

将8-氯苯并[f][1，7]萘啶-5(6H)-酮(0.24g，1.0mmol)和POCl₃(50mL)装入100mL圆底烧瓶。将产生的混合物回流3h，然后真空浓缩。残留物小心地用饱和NaHCO₃水溶液(150mL)稀释，并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用0-2％CH₃OH的CH₂Cl₂溶液在硅胶上进一步纯化，以获得0.20g(77％)白色固体产物。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.16(dd，J＝4.4，1.5Hz，1H)，8.86(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.5，4.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)。

步骤4

8-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[f][1，7]萘啶：

将5，8-二氯苯并[f][1，7]萘啶(0.24g，0.96mmol)、N-甲基哌嗪(0.33mL，3.0mmol)和THF(10mL)装入20mL微波反应管。将该管密封，并在90℃下，在Biotage微波反应器中加热1h。后处理：将反应混合物倾入饱和NaHCO₃水溶液(60mL)，并用CH₂Cl₂(50mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用CH₂Cl₂(用NH₃饱和)在硅胶上进一步纯化以获得0.26g(86％)灰白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.91(dd，J＝4.3，1.7Hz，1H)，8.74(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(d，J＝2.1Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.4，4.3Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.13(t，J＝4.7Hz，4H)，2.70(t，J＝5.0Hz，4H)，2.39(s，3H)。MS：m/z 313(M+H⁺)。

实施例250

8-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪并[2，3-c]喹啉

如实施例229所描述制备标题化合物，除了用2-氯-3-氰基吡嗪代替3-氯-2-氰基吡啶作为起始材料。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.96(d，J＝1.9Hz，1H)，8.82(d，J＝1.9Hz，1H)，8.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.80(d，J＝2.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.14(t，J＝5.0Hz，4H)，2.68(t，J＝5.0Hz，4H)，2.39(s，3H)。MS：m/z 314(M+H⁺)。

以下化合物一般可使用本领域所知的和/或如上所示的方法来制备。预计这些化合物当制备后，将具有与以上实施例中已经制备的那些化合物相似的活性。

本文使用简化分子线性条目输入***或SMILES表示以下化合物。SMILES是现代化学标记***，其由David Weininger and Daylight ChemicalInformation Systems，Inc.开发，将其建入所有主要的商业化学结构绘图软件包中。不需要软件来解释SMILES文本串，并且对如何将SMILES翻译成结构的解释可参见Weininger，D.，J.Chem.Inf.Comput.Sci.1988，28，31-36。本文使用的所有SMILES串，以及许多IUPAC命名使用CambridgeSoft’sChemDraw ChemBioDraw Ultra 11.0产生。

C1CN(CCN1)C3＝NC2＝CC(＝CC＝C2N4N＝NN＝C34)Cl

FC(F)(F)C＝1C＝CC＝2N＝C(C3＝NN＝NN3(C＝2(C＝1)))N4CCNCC4

CC2＝NC＝3C(＝NC＝1C＝C(F)C(＝CC＝1C＝3(O2))Br)N4CCN(C)CC4

CC2＝NC＝3C(＝NC＝1C＝C(F)C(＝CC＝1C＝3(O2))Br)N4CCNCC4

C1CN(CCN1)C3＝NC2＝CC＝C(C＝C2N4N＝CN＝C34)Cl

FC4＝CC(＝CC 1＝C4(N＝C(C2＝NN＝NN 12)N3CCNCC3))Br

CN1CCN(CC1)C3＝NC＝2C(F)＝CC(＝CC＝2N4N＝NN＝C34)Cl

FC4＝CC(＝CC1＝C4(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCNCC3))Cl

CC＝2N＝C3C＝4C＝C(C＝C(F)C＝4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2)))Br

CC2＝NC＝3C(＝NC1＝CC＝C(C＝C1C＝3(O2))Br)N4CCN(C)CC4

CC2＝NC＝3C(＝NC1＝CC＝C(C＝C1C＝3(O2))Br)N4CCNCC4

CCOC(＝O)C＝2N＝C3C(＝NC1＝CC＝C(C＝C1N3(N＝2))Cl)N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝C(F)C(＝CC＝2C3＝CON＝C34)Cl

FC1＝CC＝2N＝C(C3＝NOC＝C3(C＝2(C＝C1Cl)))N4CCNCC4

C＝1C＝NC2＝C(C＝1)C＝4C＝C(C＝CC＝4(N＝C2N3CCNCC3))Cl

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝CC(＝CC＝2C＝3N＝CC＝NC＝34)Cl

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝CC(＝CC＝2C＝3C＝CC＝NC＝34)Cl

C＝1C＝NC2＝C(N＝1)C＝4C＝C(C＝CC＝4(N＝C2N3CCNCC3))Cl

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝CC(＝CC＝2C＝3C＝NC＝NC＝34)Cl

C1CN(CCN1)C4＝NC＝2C＝CC(＝CC＝2C＝3C＝NC＝NC＝34)Cl

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝CC(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))Cl)N4CCN(C)CC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝CC(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))Cl)N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝C(F)C(＝CC＝2C3＝CON＝C34)Br

FC1＝CC＝2N＝C(C3＝NOC＝C3(C＝2(C＝C1Br)))N4CCNCC4

CC＝2N＝C3C＝4C＝C(C(F)＝CC＝4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2)))Br

CC＝2N＝C3C＝4C＝C(C(F)＝CC＝4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2)))Br

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C＝C(C＝C1N3(N＝2))Br)N4CCN(C)CC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C＝C(C＝C1N3(N＝2))Br)N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC4＝C(F)C＝C(C＝C4(C2＝CON＝C23))Br

FC＝2C＝C(C＝C3C1＝CON＝C1C(＝NC＝23)N4CCNCC4)Br

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC＝C(C＝C2N4N＝C(N＝C34)C(＝O)O)Cl

O＝C(O)C＝2N＝C3C(＝NC1＝CC＝C(C＝C1N3(N＝2))Cl)N4CCNCC4

CN(CC4)CCN4C(C2＝NN＝CN23)＝NC1＝C3C＝C(C(F)(F)C(F)(F)F)C＝C1

FC(C(F)(F)F)(F)C1＝CC3＝C(N＝C(N4CCNCC4)C2＝NN＝CN23)C＝C1

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝CC＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)F)N4CCN(C)CC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝CC＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)F)N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝CC(＝CC＝2C3＝C4(N＝CS3))Br

C1CN(CCN1)C4＝NC＝2C＝CC(＝CC＝2C3＝C4(N＝CS3))Br

C1CC2CN(CCN2(C1))C5＝NC＝3C＝CC(＝CC＝3C4＝C5(N＝CS4))Br

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝C(F)C(＝CC＝2C3＝C4(N＝CS3))Br

FC1＝CC＝2N＝C(C＝3N＝CSC＝3(C＝2(C＝C1Br)))N4CCNCC4

FC1＝CC＝2N＝C(C＝3N＝CSC＝3(C＝2(C＝C1Br)))N4CCN5CCCC5(C4)

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C(F)＝CC(＝CC＝2C3＝C4(N＝CS3))Br

FC4＝CC(＝CC1＝C4(N＝C(C＝2N＝CSC1＝2)N3CCNCC3))Br

FC5＝CC(＝CC1＝C5(N＝C(C＝2N＝CSC1＝2)N3CCN4CCCC4(C3)))Br

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C(F)＝C(F)C(＝CC＝2C3＝C4(N＝CS3))Br

FC4＝C(F)C(＝CC1＝C4(N＝C(C＝2N＝CSC1＝2)N3CCNCC3))Br

FC5＝C(F)C(＝CC1＝C5(N＝C(C＝2N＝CSC1＝2)N3CCN4CCCC4(C3)))Br

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝CC(＝CC＝2C3＝C4(N＝CS3))Cl

C1CN(CCN1)C4＝NC＝2C＝CC(＝CC＝2C3＝C4(N＝CS3))Cl

C1CC2CN(CCN2(C1))C5＝NC＝3C＝CC(＝CC＝3C4＝C5(N＝CS4))Cl

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝C(F)C(＝CC＝2C3＝C4(N＝CS3))Cl

FC1＝CC＝2N＝C(C＝3N＝CSC＝3(C＝2(C＝C1Cl)))N4CCNCC4

FC1＝CC＝2N＝C(C＝3N＝CSC＝3(C＝2(C＝C1Cl)))N4CCN5CCCC5(C4)

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C(F)＝CC(＝CC＝2C3＝C4(N＝CS3))Cl

FC4＝CC(＝CC1＝C4(N＝C(C＝2N＝CSC1＝2)N3CCNCC3))Cl

FC5＝CC(＝CC1＝C5(N＝C(C＝2N＝CSC1＝2)N3CCN4CCCC4(C3)))Cl

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C(F)＝C(F)C(＝CC＝2C3＝C4(N＝CS3))Cl

FC4＝C(F)C(＝CC1＝C4(N＝C(C＝2N＝CSC1＝2)N3CCNCC3))Cl

FC5＝C(F)C(＝CC1＝C5(N＝C(C＝2N＝CSC1＝2)N3CCN4CCCC4(C3)))Cl

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝CC(＝CC＝2C3＝C4(N＝CS3))C(F)(F)F

FC(F)(F)C＝1C＝CC＝2N＝C(C＝3N＝CSC＝3(C＝2(C＝1)))N4CCNCC4

FC(F)(F)C＝1C＝CC＝2N＝C(C＝3N＝CSC＝3(C＝2(C＝1)))N4CCN5CCCC5(C4)

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝C(F)C(＝CC＝2C3＝C4(N＝CS3))C(F)(F)F

FC1＝CC＝2N＝C(C＝3N＝CSC＝3(C＝2(C＝C1C(F)(F)F)))N4CCNCC4

FC1＝CC＝2N＝C(C＝3N＝CSC＝3(C＝2(C＝C1C(F)(F)F)))N4CCN5CCCC5(C4)

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C(F)＝CC(＝CC＝2C3＝C4(N＝CS3))C(F)(F)F

FC4＝CC(＝CC1＝C4(N＝C(C＝2N＝CSC1＝2)N3CCNCC3))C(F)(F)F

FC5＝CC(＝CC1＝C5(N＝C(C＝2N＝CSC1＝2)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)F

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C(F)＝C(F)C(＝CC＝2C3＝C4(N＝CS3))C(F)(F)F

FC4＝C(F)C(＝CC1＝C4(N＝C(C＝2N＝CSC1＝2)N3CCNCC3))C(F)(F)F

FC5＝C(F)C(＝CC1＝C5(N＝C(C＝2N＝CSC1＝2)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)F

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝C(C(＝CC＝2C3＝C4(N＝CS3))C(F)(F)F)Cl

FC(F)(F)C1＝CC2＝C(C＝C1Cl)N＝C(C＝3N＝CSC2＝3)N4CCNCC4

FC(F)(F)C1＝CC2＝C(C＝C1Cl)N＝C(C＝3N＝CSC2＝3)N4CCN5CCCC5(C4)

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝C(F)C(＝CC＝2C3＝CC＝NN34)Br

FC2＝CC＝3N＝C(N1CCNCC1)N4N＝CC＝C4(C＝3(C＝C2Br))

FC3＝CC＝4N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N5N＝CC＝C5(C＝4(C＝C3Br))

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝CC(＝CC＝2C3＝CC＝NN34)Br

C＝2C＝C3C＝4C＝C(C＝CC＝4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2)))Br

C1CC2CN(CCN2(C1))C5＝NC＝3C＝CC(＝CC＝3C4＝CC＝NN45)Br

CN1CCN(CC1)C3＝NC＝4C(F)＝CC(＝CC＝4(C2＝CC＝NN23))Br

FC2＝CC(＝CC＝3C1＝CC＝NN1C(＝NC2＝3)N4CCNCC4)Br

FC2＝CC(＝CC＝3C1＝CC＝NN1C(＝NC2＝3)N4CCN5CCCC5(C4))Br

CN1CCN(CC1)C3＝NC＝4C(F)＝C(F)C(＝CC＝4(C2＝CC＝NN23))Br

FC2＝C(F)C(＝CC＝3C1＝CC＝NN1C(＝NC2＝3)N4CCNCC4)Br

FC2＝C(F)C(＝CC＝3C1＝CC＝NN1C(＝NC2＝3)N4CCN5CCCC5(C4))Br

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝C(F)C(＝CC＝2C3＝CC＝NN34)Cl

FC2＝CC＝3N＝C(N1CCNCC1)N4N＝CC＝C4(C＝3(C＝C2Cl))

FC3＝CC＝4N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N5N＝CC＝C5(C＝4(C＝C3Cl))

CN 1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝CC(＝CC＝2C3＝CC＝NN34)Cl

C＝2C＝C3C＝4C＝C(C＝CC＝4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2)))Cl

C1CC2CN(CCN2(C1))C5＝NC＝3C＝CC(＝CC＝3C4＝CC＝NN45)Cl

CN1CCN(CC1)C3＝NC＝4C(F)＝CC(＝CC＝4(C2＝CC＝NN23))Cl

FC2＝CC(＝CC＝3C1＝CC＝NN1C(＝NC2＝3)N4CCNCC4)Cl

FC2＝CC(＝CC＝3C1＝CC＝NN1C(＝NC2＝3)N4CCN5CCCC5(C4))Cl

CN1CCN(CC1)C3＝NC＝4C(F)＝C(F)C(＝CC＝4(C2＝CC＝NN23))Cl

FC2＝C(F)C(＝CC＝3C1＝CC＝NN1C(＝NC2＝3)N4CCNCC4)Cl

FC2＝C(F)C(＝CC＝3C1＝CC＝NN1C(＝NC2＝3)N4CCN5CCCC5(C4))Cl

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝C(F)C(＝CC＝2C3＝CC＝NN34)C(F)(F)F

FC2＝CC＝3N＝C(N1CCNCC1)N4N＝CC＝C4(C＝3(C＝C2C(F)(F)F))

FC3＝CC＝4N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N5N＝CC＝C5(C＝4(C＝C3C(F)(F)F))

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝CC(＝CC＝2C3＝CC＝NN34)C(F)(F)F

FC(F)(F)C＝2C＝CC＝3N＝C(N1CCNCC1)N4N＝CC＝C4(C＝3(C＝2))

FC(F)(F)C＝3C＝CC＝4N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N5N＝CC＝C5(C＝4(C＝3))

CN1CCN(CC1)C3＝NC＝4C(F)＝C(F)C(＝CC＝4(C2＝CC＝NN23))C(F)(F)F

FC2＝C(F)C(＝CC＝3C1＝CC＝NN1C(＝NC2＝3)N4CCNCC4)C(F)(F)F

FC1＝C(F)C3＝C(C2＝CC＝NN2C(N4CCN(CCC5)C5C4)＝N3)C＝C1C(F)(F)F

CN1CCN(CC1)C3＝NC＝4C(F)＝CC(＝CC＝4(C2＝CC＝NN23))C(F)(F)F

FC2＝CC(＝CC＝3C1＝CC＝NN1C(＝NC2＝3)N4CCNCC4)C(F)(F)F

FC2＝CC(＝CC＝3C1＝CC＝NN1C(＝NC2＝3)N4CCN5CCCC5(C4))C(F)(F)F

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝C(C(＝CC＝2C3＝CC＝NN34)C(F)(F)F)Cl

FC(F)(F)C1＝CC3＝C(C＝C1Cl)N＝C(N2CCNCC2)N4N＝CC＝C34

FC(F)(F)C1＝CC4＝C(C＝C1Cl)N＝C(N2CCN3CCCC3(C2))N5N＝CC＝C45

C1＝CC＝2C＝4C＝C(C＝CC＝4(N＝C(C＝2(N＝N1))N3CCNCC3))Br

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝CC(＝CC＝2C＝3C＝CN＝NC＝34)Br

C1CC2CN(CCN2(C1))C5＝NC＝3C＝CC(＝CC＝3C＝4C＝CN＝NC＝45)Br

FC1＝CC＝2N＝C(C＝3N＝NC＝CC＝3(C＝2(C＝C1Br)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝C(F)C(＝CC＝2C＝3C＝CN＝NC＝34)Br

FC1＝CC＝2N＝C(C＝3N＝NC＝CC＝3(C＝2(C＝C1Br)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC2＝CC(＝CC＝3C＝1C＝CN＝NC＝1C(＝NC2＝3)N4CCNCC4)Br

CN1CCN(CC1)C3＝NC＝4C(F)＝CC(＝CC＝4(C＝2C＝CN＝NC＝23))Br

FC2＝CC(＝CC＝3C＝1C＝CN＝NC＝1C(＝NC2＝3)N4CCN5CCCC5(C4))Br

FC2＝C(F)C(＝CC＝3C＝1C＝CN＝NC＝1C(＝NC2＝3)N4CCNCC4)Br

CN 1CCN(CC1)C3＝NC＝4C(F)＝C(F)C(＝CC＝4(C＝2C＝CN＝NC＝23))Br

FC2＝C(F)C(＝CC＝3C＝1C＝CN＝NC＝1C(＝NC2＝3)N4CCN5CCCC5(C4))Br

C1＝CC＝2C＝4C＝C(C＝CC＝4(N＝C(C＝2(N＝N1))N3CCNCC3))Cl

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝CC(＝CC＝2C＝3C＝CN＝NC＝34)Cl

C1CC2CN(CCN2(C1))C5＝NC＝3C＝CC(＝CC＝3C＝4C＝CN＝NC＝45)Cl

FC1＝CC＝2N＝C(C＝3N＝NC＝CC＝3(C＝2(C＝C1Cl)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝C(F)C(＝CC＝2C＝3C＝CN＝NC＝34)Cl

FC1＝CC＝2N＝C(C＝3N＝NC＝CC＝3(C＝2(C＝C1Cl)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC2＝CC(＝CC＝3C＝1C＝CN＝NC＝1C(＝NC2＝3)N4CCNCC4)Cl

CN1CCN(CC1)C3＝NC＝4C(F)＝CC(＝CC＝4(C＝2C＝CN＝NC＝23))Cl

FC2＝CC(＝CC＝3C＝1C＝CN＝NC＝1C(＝NC2＝3)N4CCN5CCCC5(C4))Cl

FC2＝C(F)C(＝CC＝3C＝1C＝CN＝NC＝1C(＝NC2＝3)N4CCNCC4)Cl

CN1CCN(CC1)C3＝NC＝4C(F)＝C(F)C(＝CC＝4(C＝2C＝CN＝NC＝23))Cl

FC2＝C(F)C(＝CC＝3C＝1C＝CN＝NC＝1C(＝NC2＝3)N4CCN5CCCC5(C4))Cl

FC(F)(F)C1＝CC2＝C(C＝C1Cl)N＝C(C＝3N＝NC＝CC2＝3)N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C4＝NC＝2C＝C(C(＝CC＝2C＝3C＝CN＝NC＝34)C(F)(F)F)Cl

FC(F)(F)C1＝CC2＝C(C＝C1Cl)N＝C(C＝3N＝NC＝CC2＝3)N4CCN5CCCC5(C4)

FC(F)(F)C(F)(F)C1＝CC＝C2N＝C(C3＝NN＝CN3(C2(＝C1)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC＝C(C＝C2N4C＝NN＝C34)C(F)(F)C(F)(F)F

FC(F)(F)C(F)(F)C1＝CC＝C2N＝C(C3＝NN＝CN3(C2(＝C1)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC＝1C＝C2N＝C(C3＝NN＝CN3(C2(＝CC＝1C(F)(F)C(F)(F)F)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC(F)＝C(C＝C2N4C＝NN＝C34)C(F)(F)C(F)(F)F

FC＝1C＝C2N＝C(C3＝NN＝CN3(C2(＝CC＝1C(F)(F)C(F)(F)F)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC＝4C＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCNCC3))C(F)(F)C(F)(F)F

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C＝C(C＝C2N4C＝NN＝C34)C(F)(F)C(F)(F)F

FC＝5C＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)C(F)(F)F

FC＝4C(F)＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCNCC3))C(F)(F)C(F)(F)F

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C＝C2N4C＝NN＝C34)C(F)(F)C(F)(F)F

FC＝5C(F)＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)C(F)(F)F

N#CC1＝CC＝C2N＝C(C3＝NN＝CN3(C2(＝C1)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC＝C(C#N)C＝C2N4C＝NN＝C34

N#CC1＝CC＝C2N＝C(C3＝NN＝CN3(C2(＝C1)))N4CCN5CCCC5(C4)

N#CC＝1C＝C2C(＝CC＝1(F))N＝C(C3＝NN＝CN23)N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC(F)＝C(C#N)C＝C2N4C＝NN＝C34

N#CC＝1C＝C2C(＝CC＝1(F))N＝C(C3＝NN＝CN23)N4CCN5CCCC5(C4)

N#CC＝4C＝C1C(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCNCC3)＝C(F)C＝4(F)

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C#N)C＝C2N4C＝NN＝C34

N#CC＝5C＝C1C(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCN4CCCC4(C3))＝C(F)C＝5(F)

FC＝4C(F)＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCNCC3))Br

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C＝C2N4C＝NN＝C34)Br

FC＝5C(F)＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCN4CCCC4(C3)))Br

FC＝4C(F)＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCNCC3))Cl

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C＝C2N4C＝NN＝C34)Cl

FC＝5C(F)＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCN4CCCC4(C3)))Cl

FC＝4C(F)＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCNCC3))C(F)(F)F

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C＝C2N4C＝NN＝C34)C(F)(F)F

FC＝5C(F)＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)F

CC1＝CC(F)＝C2N＝C(C3＝NN＝CN3(C2(＝C1)))N4CCNCC4

CC1＝CC(F)＝C2N＝C(C3＝NN＝CN3(C2(＝C1)))N4CCN(C)CC4

CC1＝CC(F)＝C2N＝C(C3＝NN＝CN3(C2(＝C1)))N4CCN5CCCC5(C4)

CC＝4C＝C1C(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCNCC3)＝C(F)C＝4(F)

CC＝4C＝C1C(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCN(C)CC3)＝C(F)C＝4(F)

CC＝5C＝C1C(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCN4CCCC4(C3))＝C(F)C＝5(F)

FC＝4C＝C1C(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCNCC3)＝C(F)C＝4(F)

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(F)C＝C2N4C＝NN＝C34

FC＝5C＝C1C(N＝C(C2＝NN＝CN12)N3CCN4CCCC4(C3))＝C(F)C＝5(F)

FC(F)(F)C＝1C＝C2N＝C(C3＝NN＝CN3(C2(＝CC＝1C(F)(F)F)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC(＝C(C＝C2N4C＝NN＝C34)C(F)(F)F)C(F)(F)F

FC(F)(F)C＝1C＝C2N＝C(C3＝NN＝CN3(C2(＝CC＝1C(F)(F)F)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC2(F)(C＝1C＝C3N＝C(C4＝NN＝CN4(C3(＝CC＝1C(F)(F)C2(F)(F))))N5CCNCC5)

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC5＝C(C＝C2N4C＝NN＝C34)C(F)(F)C(F)(F)C5(F)(F)

FC2(F)(C＝1C＝C3N＝C(C4＝NN＝CN4(C3(＝CC＝1C(F)(F)C2(F)(F))))N5CCN6CCCC6(C5))

CC＝2N＝C3C4＝CC(＝CC＝C4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2)))C(F)(F)C(F)(F)F

CC＝2N＝C3C4＝CC(＝CC＝C4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2)))C(F)(F)C(F)(F)F

CC＝3N＝C4C5＝CC(＝CC＝C5(N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N＝3)))C(F)(F)C(F)(F)F

CC＝2N＝C3C4＝CC(＝C(F)C＝C4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2)))C(F)(F)C(F)(F)F

CC＝2N＝C3C4＝CC(＝C(F)C＝C4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2)))C(F)(F)C(F)(F)F

CC＝3N＝C4C5＝CC(＝C(F)C＝C5(N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N＝3)))C(F)(F)C(F)(F)F

CC＝2N＝C3C4＝CC(＝CC(F)＝C4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2)))C(F)(F)C(F)(F)F

CC＝2N＝C3C4＝CC(＝CC(F)＝C4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2)))C(F)(F)C(F)(F)F

CC＝3N＝C4C5＝CC(＝CC(F)＝C5(N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N＝3)))C(F)(F)C(F)(F)F

CC＝2N＝C3C4＝CC(＝C(F)C(F)＝C4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2)))C(F)(F)C(F)(F)F

CC＝2N＝C3C4＝CC(＝C(F)C(F)＝C4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2)))C(F)(F)C(F)(F)F

CC＝3N＝C4C5＝CC(＝C(F)C(F)＝C5(N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N＝3)))C(F)(F)C(F)(F)F

CC＝2N＝C3C4＝CC(C#N)＝C(F)C＝C4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2))

CC＝2N＝C3C4＝CC(C#N)＝C(F)C＝C4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2))

CC＝3N＝C4C5＝CC(C#N)＝C(F)C＝C5(N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N＝3))

CC＝2N＝C3C4＝CC(C#N)＝CC＝C4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2))

CC＝2N＝C3C4＝CC(C#N)＝CC＝C4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2))

CC＝3N＝C4C5＝CC(C#N)＝CC＝C5(N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N＝3))

CC＝2N＝C3C4＝CC(C#N)＝CC(F)＝C4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2))

CC＝2N＝C3C4＝CC(C#N)＝CC(F)＝C4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2))

CC＝3N＝C4C5＝CC(C#N)＝CC(F)＝C5(N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N＝3))

CC＝2N＝C3C4＝CC(C#N)＝C(F)C(F)＝C4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2))

CC＝2N＝C3C4＝CC(C#N)＝C(F)C(F)＝C4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2))

CC＝3N＝C4C5＝CC(C#N)＝C(F)C(F)＝C5(N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N＝3))

CC＝2N＝C3C4＝CC(＝C(F)C(F)＝C4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2)))Br

CC＝2N＝C3C4＝CC(＝C(F)C(F)＝C4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2)))Br

CC＝3N＝C4C5＝CC(＝C(F)C(F)＝C5(N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N＝3)))Br

CC＝2N＝C3C4＝CC(＝C(F)C(F)＝C4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2)))Cl

CC＝2N＝C3C4＝CC(＝C(F)C(F)＝C4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2)))Cl

CC＝3N＝C4C5＝CC(＝C(F)C(F)＝C5(N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N＝3)))Cl

CC＝2N＝C3C4＝CC(＝C(F)C(F)＝C4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2)))C(F)(F)F

CC＝2N＝C3C4＝CC(＝C(F)C(F)＝C4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2)))C(F)(F)F

CC＝3N＝C4C5＝CC(＝C(F)C(F)＝C5(N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N＝3)))C(F)(F)F

CC＝2N＝C3C4＝CC(C)＝C(F)C＝C4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2))

CC＝2N＝C3C4＝CC(C)＝C(F)C＝C4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2))

CC＝3N＝C4C5＝CC(C)＝C(F)C＝C5(N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N＝3))

CC2＝CC(F)＝C3N＝C(N1CCNCC1)N4N＝C(C)N＝C4(C3(＝C2))

CC2＝CC(F)＝C3N＝C(N1CCN(C)CC1)N4N＝C(C)N＝C4(C3(＝C2))

CC3＝CC(F)＝C4N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N5N＝C(C)N＝C5(C4(＝C3))

CC＝2N＝C3C4＝CC(C)＝C(F)C(F)＝C4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2))

CC＝2N＝C3C4＝CC(C)＝C(F)C(F)＝C4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2))

CC＝3N＝C4C5＝CC(C)＝C(F)C(F)＝C5(N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N＝3))

CC＝2N＝C3C4＝CC(F)＝C(F)C(F)＝C4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2))

CC＝2N＝C3C4＝CC(F)＝C(F)C(F)＝C4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2))

CC＝3N＝C4C5＝CC(F)＝C(F)C(F)＝C5(N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N＝3))

CC＝2N＝C3C4＝CC(＝C(C＝C4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2)))C(F)(F)F)C(F)(F)F

CC＝2N＝C3C4＝CC(＝C(C＝C4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2)))C(F)(F)F)C(F)(F)F

CC＝3N＝C4C5＝CC(＝C(C＝C5(N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N＝3)))C(F)(F)F)C(F)(F)F

CC＝2N＝C3C4＝CC5＝C(C＝C4(N＝C(N1CCNCC1)N3(N＝2)))C(F)(F)C(F)(F)C5(F)(F)

CC＝2N＝C3C4＝CC5＝C(C＝C4(N＝C(N1CCN(C)CC1)N3(N＝2)))C(F)(F)C(F)(F)C5(F)(F)

CC＝3N＝C4C5＝CC6＝C(C＝C5(N＝C(N1CCN2CCCC2(C1))N4(N＝3)))C(F)(F)C(F)(F)C6(F)(F)

FC(F)(F)C(F)(F)C1＝CC＝C2N＝C(C3＝NN＝NN3(C2(＝C1)))N4CCNCC4

FC＝1C＝C2N＝C(C3＝NN＝NN3(C2(＝CC＝1C(F)(F)C(F)(F)F)))N4CCNCC4

FC＝4C＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NN＝NN 12)N3CCNCC3))C(F)(F)C(F)(F)F

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC＝C(C＝C2N4N＝NN＝C34)C(F)(F)C(F)(F)F

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC(F)＝C(C＝C2N4N＝NN＝C34)C(F)(F)C(F)(F)F

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C＝C(C＝C2N4N＝NN＝C34)C(F)(F)C(F)(F)F

FC(F)(F)C(F)(F)C1＝CC＝C2N＝C(C3＝NN＝NN3(C2(＝C1)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC＝1C＝C2N＝C(C3＝NN＝NN3(C2(＝CC＝1C(F)(F)C(F)(F)F)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC＝5C＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)C(F)(F)F

FC＝4C(F)＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCNCC3))C(F)(F)C(F)(F)F

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C＝C2N4N＝NN＝C34)C(F)(F)C(F)(F)F

FC＝5C(F)＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)C(F)(F)F

N#CC1＝CC＝C2N＝C(C3＝NN＝NN3(C2(＝C1)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC＝C(C#N)C＝C2N4N＝NN＝C34

N#CC1＝CC＝C2N＝C(C3＝NN＝NN3(C2(＝C1)))N4CCN5CCCC5(C4)

N#CC＝1C＝C2C(＝CC＝1(F))N＝C(C3＝NN＝NN23)N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC(F)＝C(C#N)C＝C2N4N＝NN＝C34

N#CC＝1C＝C2C(＝CC＝1(F))N＝C(C3＝NN＝NN23)N4CCN5CCCC5(C4)

N#CC1＝CC(F)＝C2N＝C(C3＝NN＝NN3(C2(＝C1)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C＝C(C#N)C＝C2N4N＝NN＝C34

N#CC1＝CC(F)＝C2N＝C(C3＝NN＝NN3(C2(＝C1)))N4CCN5CCCC5(C4)

N#CC＝4C＝C1C(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCNCC3)＝C(F)C＝4(F)

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C#N)C＝C2N4N＝NN＝C34

N#CC＝5C＝C1C(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3))＝C(F)C＝5(F)

FC＝4C(F)＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCNCC3))Br

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C＝C2N4N＝NN＝C34)Br

FC＝5C(F)＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3)))Br

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CC＝4C＝C1C(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCNCC3)＝C(F)C＝4(F)

FC＝4C＝C1C(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCNCC3)＝C(F)C＝4(F)

FC2(F)(C＝1C＝C3N＝C(C4＝NN＝NN4(C3(＝CC＝1C(F)(F)C2(F)(F))))N5CCNCC5)

FC(F)(F)OC1＝CC＝C2N＝C(C3＝NN＝NN3(C2(＝C1)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC＝C(C＝C2N4N＝NN＝C34)OC(F)(F)F

FC(F)(F)OC1＝CC＝C2N＝C(C3＝NN＝NN3(C2(＝C1)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC(F)(F)C1＝CC＝C2N＝C(C3＝NN＝NN3(C2(＝C1)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC＝C(C＝C2N4N＝NN＝C34)C(F)(F)F

FC(F)(F)C1＝CC＝C2N＝C(C3＝NN＝NN3(C2(＝C1)))N4CCN5CCCC5(C4)

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC5＝C(C＝C2N4N＝NN＝C34)C(F)(F)C(F)(F)C5(F)(F)

FC2(F)(C＝1C＝C3N＝C(C4＝NN＝NN4(C3(＝CC＝1C(F)(F)C2(F)(F))))N5CCN6CCCC6(C5))

CC1＝CC(F)＝C2N＝C(C3＝NN＝NN3(C2(＝C1)))N4CCN(C)CC4

CC＝4C＝C1C(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCN(C)CC3)＝C(F)C＝4(F)

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(F)C＝C2N4N＝NN＝C34

CC1＝CC(F)＝C2N＝C(C3＝NN＝NN3(C2(＝C1)))N4CCN5CCCC5(C4)

CC＝5C＝C1C(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3))＝C(F)C＝5(F)

FC＝5C＝C1C(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3))＝C(F)C＝5(F)

FC＝4C(F)＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCNCC3))Cl

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C＝C2N4N＝NN＝C34)Cl

FC＝5C(F)＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3)))Cl

FC＝4C(F)＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCNCC3))C(F)(F)F

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C＝C2N4N＝NN＝C34)C(F)(F)F

FC＝5C(F)＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NN＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)F

CC＝1C＝C2C(＝CC＝1(F))N＝C(C3＝NN＝NN23)N4CCNCC4

CC＝1C＝C2C(＝CC＝1(F))N＝C(C3＝NN＝NN23)N4CCN(C)CC4

CC＝1C＝C2C(＝CC＝1(F))N＝C(C3＝NN＝NN23)N4CCN5CCCC5(C4)

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝CC＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)C(F)(F)F)N4CCNCC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝CC＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)C(F)(F)F)N4CCN(C)CC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝CC＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)C(F)(F)F)N4CCN5CCCC5(C4)

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝CC(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)C(F)(F)F)N4CCNCC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝CC(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)C(F)(F)F)N4CCN(C)CC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝CC(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)C(F)(F)F)N4CCN5CCCC5(C4)

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)C(F)(F)F)N4CCNCC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)C(F)(F)F)N4CCN(C)CC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)C(F)(F)F)N4CCN5CCCC5(C4)

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)C(F)(F)F)N4CCNCC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)C(F)(F)F)N4CCN(C)CC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝CC＝C(C#N)C＝C1N3(N＝2))N4CCNCC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C＝C(C#N)C＝C1N3(N＝2))N4CCNCC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))Br)N4CCNCC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))Br)N4CCN(C)CC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))Br)N4CCN5CCCC5(C4)

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))Cl)N4CCNCC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))Cl)N4CCN(C)CC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))Cl)N4CCN5CCCC5(C4)

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)F)N4CCNCC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)F)N4CCN(C)CC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝C(F)C(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)F)N4CCN5CCCC5(C4)

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝CC(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)F)N4CCNCC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝CC(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)F)N4CCN(C)CC4

CC＝2N＝C3C(＝NC1＝CC(F)＝C(C＝C1N3(N＝2))C(F)(F)F)N4CCN5CCCC5(C4)

FC(F)(F)C(F)(F)C1＝CC＝C2N＝C(C3＝NC＝NN3(C2(＝C1)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC＝C(C＝C2N4N＝CN＝C34)C(F)(F)C(F)(F)F

FC(F)(F)C(F)(F)C1＝CC＝C2N＝C(C3＝NC＝NN3(C2(＝C1)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC＝1C＝C2N＝C(C3＝NC＝NN3(C2(＝CC＝1C(F)(F)C(F)(F)F)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC(F)＝C(C＝C2N4N＝CN＝C34)C(F)(F)C(F)(F)F

FC＝1C＝C2N＝C(C3＝NC＝NN3(C2(＝CC＝1C(F)(F)C(F)(F)F)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC＝4C＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCNCC3))C(F)(F)C(F)(F)F

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C＝C(C＝C2N4N＝CN＝C34)C(F)(F)C(F)(F)F

FC＝5C＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)C(F)(F)F

N#CC1＝CC＝C2N＝C(C3＝NC＝NN3(C2(＝C1)))N4CCNCC4

N#CC＝1C＝C2C(＝CC＝1(F))N＝C(C3＝NC＝NN23)N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC(F)＝C(C#N)C＝C2N4N＝CN＝C34

N#CC＝1C＝C2C(＝CC＝1(F))N＝C(C3＝NC＝NN23)N4CCN5CCCC5(C4)

N#CC1＝CC(F)＝C2N＝C(C3＝NC＝NN3(C2(＝C1)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C＝C(C#N)C＝C2N4N＝CN＝C34

N#CC1＝CC(F)＝C2N＝C(C3＝NC＝NN3(C2(＝C1)))N4CCN5CCCC5(C4)

N#CC＝4C＝C1C(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCNCC3)＝C(F)C＝4(F)

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C#N)C＝C2N4N＝CN＝C34

N#CC＝5C＝C1C(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3))＝C(F)C＝5(F)

FC＝4C(F)＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCNCC3))Br

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C＝C2N4N＝CN＝C34)Br

FC＝5C(F)＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3)))Br

FC＝1C＝C2N＝C(C3＝NC＝NN3(C2(＝CC＝1Br)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC(F)＝C(C＝C2N4N＝CN＝C34)Br

FC＝1C＝C2N＝C(C3＝NC＝NN3(C2(＝CC＝1Br)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC＝4C＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCNCC3))Br

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C＝C(C＝C2N4N＝CN＝C34)Br

FC＝5C＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3)))Br

FC＝4C(F)＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCNCC3))Br

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C＝C2N4N＝CN＝C34)Br

FC＝5C(F)＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3)))Br

FC＝1C＝C2N＝C(C3＝NC＝NN3(C2(＝CC＝1Cl)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC(F)＝C(C＝C2N4N＝CN＝C34)Cl

FC＝1C＝C2N＝C(C3＝NC＝NN3(C2(＝CC＝1Cl)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC＝4C＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCNCC3))Cl

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C＝C(C＝C2N4N＝CN＝C34)Cl

FC＝5C＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3)))Cl

FC＝4C(F)＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCNCC3))Cl

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C＝C2N4N＝CN＝C34)Cl

FC＝5C(F)＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3)))Cl

FC(F)(F)C1＝CC＝C2N＝C(C3＝NC＝NN3(C2(＝C1)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC＝C(C＝C2N4N＝CN＝C34)C(F)(F)F

FC(F)(F)C1＝CC＝C2N＝C(C3＝NC＝NN3(C2(＝C1)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC＝1C＝C2N＝C(C3＝NC＝NN3(C2(＝CC＝1C(F)(F)F)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC(F)＝C(C＝C2N4N＝CN＝C34)C(F)(F)F

FC＝1C＝C2N＝C(C3＝NC＝NN3(C2(＝CC＝1C(F)(F)F)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC＝4C＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCNCC3))C(F)(F)F

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C＝C(C＝C2N4N＝CN＝C34)C(F)(F)F

FC＝5C＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)F

FC＝4C(F)＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCNCC3))C(F)(F)F

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C＝C2N4N＝CN＝C34)C(F)(F)F

FC＝5C(F)＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NC＝NN12)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)F

FC(F)(F)C＝1C＝C2C(＝CC＝1Cl)N＝C(C3＝NC＝NN23)N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC(＝C(C＝C2N4N＝CN＝C34)C(F)(F)F)Cl

FC(F)(F)C＝1C＝C2C(＝CC＝1Cl)N＝C(C3＝NC＝NN23)N4CCN5CCCC5(C4)

FC＝1C＝C2N＝C(C3＝NOC＝C3(C2(＝CC＝1Br)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C4＝NC2＝CC(F)＝C(C＝C2C3＝CON＝C34)Br

FC＝1C＝C2N＝C(C3＝NOC＝C3(C2(＝CC＝1Br)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC＝2C＝C(C＝C3C1＝CON＝C1C(＝NC＝23)N4CCNCC4)Br

CN1CCN(CC1)C3＝NC4＝C(F)C＝C(C＝C4(C2＝CON＝C23))Br

FC＝2C＝C(C＝C3C1＝CON＝C1C(＝NC＝23)N4CCN5CCCC5(C4))Br

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FC(F)(F)C(F)(F)C1＝CC＝C2N＝C(C＝3N＝COC＝3(C2(＝C1)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC＝1C＝C2N＝C(C＝3N＝COC＝3(C2(＝CC＝1C(F)(F)C(F)(F)F)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC(F)＝C(C＝C2C＝4OC＝NC3＝4)C(F)(F)C(F)(F)F

FC＝1C＝C2N＝C(C＝3N＝COC＝3(C2(＝CC＝1C(F)(F)C(F)(F)F)))N4CCN5CCCC5(C4)

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CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C＝C(C＝C2C＝4OC＝NC3＝4)C(F)(F)C(F)(F)F

FC＝5C＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C＝2N＝COC1＝2)N3CCN4CCCC4(C3)))C(F)(F)C(F)(F)F

FC＝1C＝C2N＝C(C＝3N＝COC＝3(C2(＝CC＝1Br)))N4CCNCC4

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FC＝1C＝C2N＝C(C＝3N＝COC＝3(C2(＝CC＝1Cl)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC(F)＝C(C＝C2C＝4OC＝NC3＝4)Cl

FC＝1C＝C2N＝C(C＝3N＝COC＝3(C2(＝CC＝1Cl)))N4CCN5CCCC5(C4)

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CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C＝C(C＝C2C＝4OC＝NC3＝4)Cl

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FC＝1C(F)＝C2N＝C(C＝3N＝COC＝3(C2(＝CC＝1Cl)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C＝C2C＝4OC＝NC3＝4)Cl

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CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C＝C(C＝C2N4C＝CN＝C34)Cl

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FC＝4C(F)＝C(C＝C1C＝4(N＝C(C2＝NC＝CN12)N3CCNCC3))Cl

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝C(F)C(F)＝C(C＝C2N4C＝CN＝C34)Cl

FC＝5C(F)＝C(C＝C1C＝5(N＝C(C2＝NC＝CN12)N3CCN4CCCC4(C3)))Cl

FC(F)(F)C1＝CC＝C2N＝C(C3＝NC＝CN3(C2(＝C1)))N4CCN5CCCC5(C4)

FC＝1C＝C2N＝C(C3＝NC＝CN3(C2(＝CC＝1C(F)(F)F)))N4CCNCC4

CN1CCN(CC1)C3＝NC2＝CC(F)＝C(C＝C2N4C＝CN＝C34)C(F)(F)F

FC＝1C＝C2N＝C(C3＝NC＝CN3(C2(＝CC＝1C(F)(F)F)))N4CCN5CCCC5(C4)

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实施例1-250中的化合物作为H₁R和/或H₄R抑制剂的活性在以下测定中阐释。以上所列的其他化合物还没有制备和/或测试，预测它们在这些测定中也具有活性。

生物活性测定

体外基于组胺受体细胞的测定

基于细胞的测定利用水母发光蛋白依赖性生物发光信号。表达人H₁或H₄、线粒体靶向的水母发光蛋白和(仅H₄)人G蛋白Gα 16的双转染(Doubly-transfected)的稳定CHO-K1细胞系从Perkin-Elmer获得。细胞维持于F12(Ham’s)生长培养基，其含有10％(体积/体积)胎牛血清、青霉素(100IU/mL)、链霉素(0.1mg/mL)、吉欧霉素(0.25mg/mL)和遗传霉素(0.40mg/mL)。细胞培养基成分来自Invitrogen，Inc.。测定前一天，生长培养基用没有吉欧霉素和遗传霉素的相同培养基代替。

对于测定准备，抽吸生长培养基，并且细胞用无钙无镁的磷酸缓冲盐水淋洗，随后在37℃下，Versene(Invitrogen，Inc.)中孵育两到三分钟。加入测定培养基(DMEM∶F12[50∶50]，无酚红，含有1mg/mL无蛋白酶牛血清白蛋白)以收集释放的细胞，然后将其离心。将细胞团块再次悬浮于测定培养基中，再次离心，然后再次悬浮于测定培养基中至最终密度5x10⁶个细胞/mL。加入腔肠荧光素-h(Coelenterazine-h)染料(500μM于乙醇中)至最终浓度5μM，并立即混合。然后含有细胞的圆锥管用箔包裹，以保护感光染料。细胞在室温(约21℃)下进一步孵育4个小时，并一直(end-over-end)旋转以保持它们悬浮。

即将测试前，将载入染料的细胞用额外的测定培养基稀释到0.75x10⁶个细胞/mL(H₁受体)或1.5x10⁶个细胞/mL(H₄受体)。将细胞以3μL/孔分配到1536孔微量滴定板上。为了测定受体的拮抗作用，将在100％二甲基亚砜(DMSO)的60nl 100X浓缩的测试化合物通过被动针转移(passive pintransfer)分配到各孔中，每个孔一个化合物，将板在室温下孵育15分钟。然后，将测定板转移至装有自动的1536个一次性尖端移液管的Lumilux生物发光板阅读器(Perkin-Elmer)。移液管将3μL/孔的激动剂(组胺则为最终浓度的两倍，其中最终浓度是先前确定的EC₈₀)分配到测定培养基中，且同时检测生物发光。分离的测定不包括测试化合物的激动剂活性，其立即测量对测试化合物的响应且没有加入组胺激动剂。

Lumilux上的图像采集包括加入激动剂前的5秒的基线读数，并一般包括加入激动剂后的40秒的每个板的读数。生物发光信号的降低(测量为曲线下面积或最大信号振幅减去最小信号振幅)与受体拮抗作用以剂量依赖性的方式相关。负相关是缺少任何测试化合物的DMSO。对于拮抗物测定，正对照是苯海拉明(2-二苯基甲氧基-N，N-二甲基乙胺，最终浓度10μM，H₁受体)或JNJ7777120(1-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]-4-甲基-哌嗪，最终浓度10μM，H₄受体)。功效测量为正对照活性的百分比。

报道为NT的数据指还没有测试的实施例。预期这些化合物当测试时，将具有活性，并将具有与已经测试的化合物相似的功效。

表1.生物活性

第一项体内测定

H₄拮抗作用评价-由组胺在CD-1小鼠中诱导的抓挠(scratching)的模型

动物

雌性CD-1小鼠(Charles River，Hollister，CA)，约10周鼠龄在控制条件(12h光∶12h黑暗，21℃)下圈养，并使其随意获取食物(Purina LabDiet5P14)和水。在实验瘙痒方案期间，剥夺动物获取食物和水，持续1小时。在Kalypsys，Inc的实验动物管理与使用委员会的指南下进行所有的研究。

瘙痒的诱导和测量

在实验开始前至少24小时，剪掉动物的嘴侧部(rostral dorsum)上的毛以清理一块区域用于皮内(i.d.)注射致痒剂(pruritogen)(组胺，以每20μL 10μmol的浓度溶解于Dulbecco’s PBS[pH 7.4])。通过固定于1mL注射器的20号(gauge)1.5”进食针(feeding needle)，由口服管饲法将媒介物(在9/0.5/0.5/90 PEG-400/吐温80/PVP-K30/1％羧基基纤维素的水溶液)或200μL的30mg/kg的测试化合物(配制为媒介物的悬浮液)给药于动物。每个研究组有8只小鼠。口服给药后30分钟，向动物皮内注射20μL组胺。随后，马上将动物放置于标准丙烯酸笼的单个部分中，以便观察，通过摄像机(Panasonic SDR-S7O/PC)对其数字记录20分钟，用于以后检查。

诱导的瘙痒的定量如先前(Bell，J.K.等人，British Journal ofPharmacology，142：374-380，2004)所描述，通过计算皮内注射后在20分钟的时间内每只动物抓挠发作的次数来测量。抓挠发作定义为在注射部位的区域内，后爪三次迅速的抓挠动作。前爪的活动被视为理毛行为而非抓挠，因此未计数。所有的数据使用GraphPad Prism(San Diego，CA)软件分析，并报道为对比媒介物对照的抓挠发作减少的平均百分比。拮抗物对激动剂诱导的瘙痒的影响的显著性使用非参数Mann-Whitney检验分析，且P值＜0.05被指定为统计学上显著的。

报道为NT的数据指还没有测试的实施例。预期这些化合物当测试时，将具有活性，并将具有与已经测试的化合物相似的功效。在以下表2中，具有上标“1”的条目根据以上方案描述的标准是统计学上显著的。具有上标“2”的条目是在不同的两天测试的实施例，并且以下报道的结果是两次实验的平均值。

表2.体内活性

第二项体内测定

被动敏化的豚鼠的变应性结膜炎

通过用在盐水中的500μg卵清蛋白OD局部攻击前24小时，单一OD结膜下注射未稀释的豚鼠抗卵清蛋白抗血清，使雄性Hartley VAF远系繁殖的豚鼠被动地对卵清蛋白敏化。对照动物仅注射盐水，并用卵清蛋白攻击。为了确定急性期药物功效，攻击动物后30分钟，通过伪装的观察仪根据标准量表对结膜炎征兆的严重性临床计分。攻击前1小时(QD方案)或攻击前1小时和攻击后8小时再次(BID方案)局部施用测试化合物。攻击后24小时，使动物安乐死，并获取结膜用于确定组织嗜伊红粒细胞过氧化酶(EPO)浓度作为变应性炎症的标志。刚刚收集的组织的匀浆通过将在2mL圆底管中的组织在Qiagen TissueLyser上以30Hz振荡5分钟来制备，所述圆底管含有0.5mL均化缓冲液(50mM Tris HCl，pH 8.0，6mMKBr)和一个5-mm不锈钢珠。冷冻匀浆，并再次融化，然后以10,000rpm离心5分钟。通过使稀释的匀浆与6mM邻苯二胺底物和8.8mM H₂O₂的均化缓冲液的溶液反应3分钟，测量上清液中EPO活性。反应用4M H₂SO₄终止，并在分光光度平板读取器上测量490nM处的吸光度。由每个测定的重组人EPO的标准曲线计算样品中的总EPO。EPO活性归一化为上清液中的总蛋白质浓度(Pierce BCA测定)。由未敏化的抗原攻击的对照组确定背景EPO活性。由每个实验中的敏化的，抗原攻击的，媒介物处理的对照组计算百分比抑制。通常给药0.1％w/v***(dex)的注射卵清蛋白的动物作为正对照。通过ANOVA用Dunnett或Tukey事后检验对比各组，其中合适的显著性指定为95％的置信水平。

下表归纳了结果。在标有“BID活性”的列中，如果0.01％bid剂量对于EPO活性的减少统计学上等同于***，则测试化合物被标记为“+”，而如果化合物统计学上劣于***并且与媒介物没有不同，则标记为“-”。在标有“QD活性”的列中，如果a≤0.1％qd剂量对于EPO活性的减少统计学上等同于***，则测试化合物标有“+”，而如果化合物统计学上劣于***并且与媒介物没有不同，则标记为“-”。

表3.体内活性

组合物

以下是组合物的实施例，其可用于口服给药作为胶囊的本文公开的化合物。

可使式(I)的化合物的固体形式通过一个或多个筛网(sieve screens)以产生一致的粒度。也可使赋形剂通过筛子。可测量足以实现每个胶囊的目标剂量的合适重量的化合物，并将其加入到混合容器或仪器，然后将混合物混合直到均匀。通过，例如在容器中的3个点采样(顶部、中部和底部)，并测试每个样品的效价，确定混合物的均匀性。将认为95-105％的目标测试结果和5％的RSD是理想；任选地，额外的混合时间可使得实现均匀的混合物。当产生可接受的混合物的均匀性时，可分离这一储备制剂的测量的小份以产生较低的强度。可使硬脂酸镁通过筛子，收集，称重，加入混合物作为润滑剂，并混合直到分散。将最终的混合物称重，并使其一致。然后，可打开胶囊，并使用抹刀将混合的材料流(blended materialsflood)填入胶囊体内。可将盘中的胶囊填实以稳固每个胶囊中的混合物，从而保证一致的目标填充重量，然后通过组合填充体和盖来密封。

组合物实施例1

10mg胶囊：胶囊的总填充重量是300mg，不包括胶囊重量。目标化合物的剂量是每个胶囊10mg，但如果以其盐或溶剂化多晶型物提供时，可被调整以解决反离子和/或溶剂化物的重量。在这种情况下，将减少其他赋形剂(通常是填充剂)的重量。

成分	每个胶囊的量，mg
		式(I)的化合物	10.00
乳糖一水合物	269.00
		二氧化硅	3.00
交联聚维酮	15.00
		硬脂酸镁(植物级)	3.00

组合物实施例2

20mg胶囊：胶囊的总填充重量是300mg，不包括胶囊重量。目标化合物的剂量是每个胶囊20mg，但如果以其盐或溶剂化多晶型物提供时，可被调整以解决反离子和/或溶剂化物的重量。在这种情况下，将减少其他赋形剂(通常是填充剂)的重量。

成分	每个胶囊的量，mg
		式(I)的化合物	20.00
微晶纤维素(MCC)	277.00
		硬脂酸镁(植物级)	3.00

以下是可用于将本文公开的化合物局部给药于，例如眼或鼻道的组合物的实施例。

组合物实施例3

组合物实施例4

成分	浓度(w/v％)
		式(I)的化合物	0.01-2％
白蜡膏和矿物油和羊毛脂	软膏一致性
		磷酸氢二钠(无水)	0.2％
氯化钠	0.5％
		EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)	0.01％
聚山梨酯80	0.05％
		苯扎氯铵	0.01％
氢氧化钠/盐酸	用于将pH调节至7.3-7.4

由以上描述，本领域技术人员可容易地确定本发明的基本特征，且不脱离其精神和范围，可进行对本发明的各种变化和改良以使其适合各种用途和条件。

Claims

1.一种结构式(I)的化合物或其盐，

其中：

包括X¹-X⁵的环是芳族

X¹和X⁵独立地选自由C、CH和N组成的组；

X²选自由[C(R⁶)(R⁷)]_n、NR⁸、O和S组成的组；

X³选自由[C(R⁹)(R¹⁰)]_m、NR¹¹、O和S组成的组；

X⁴选自由[C(R¹²)(R¹³)]、NR¹⁴、O和S组成的组；

n和m各自是从1至2的整数；

R¹选自由以下组成的组：

不存在，此时Y¹选自由OR¹⁵和NR¹⁶R¹⁷组成的组；和

2.如权利要求1所述的化合物，其中：

X¹和X⁵独立地选自由C和N组成的组；

X²选自由[C(R⁶)(R⁷)]_n、NR⁸和O组成的组；

X³选自由[C(R⁹)(R¹⁰)]_m、NR¹¹和O组成的组；

X⁴选自由NR¹⁴、O和S组成的组；且

Y¹选自由键、OR¹⁵和NR¹⁶R¹⁷组成的组；

R¹选自由以下组成的组：

不存在，此时Y¹选自由OR¹⁵和NR¹⁶R¹⁷组成的组；和

任选地被取代的杂环烷基，此时Y¹是键。

3.如权利要求2所述的化合物，其中R⁸、R¹¹和R¹⁴独立地选自由不存在、氢和C₁-C₃烷基组成的组。

4.如权利要求3所述的化合物，其中：

Y¹是键；

X⁴是NR¹⁴；

R¹是杂环烷基；且

R¹⁴不存在。

5.如权利要求4所述的化合物，或其盐，其具有结构式(II)：

其中：

X²选自由以下组成的组：

CH和N；

X³选自由以下组成的组：

CR⁹和N；

条件是X²和X³中至少一个是N；

R¹选自由杂环烷基组成的组，其可以任选地被取代；

R⁹选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；

条件是

如果X³是CR⁹；且R⁹是2-呋喃基；且R¹选自由哌嗪-1-基和4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基组成的组；则R²、R³、R⁴和R⁵不全是氢；且

如果X³是N；则R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基和4-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)组成的组；且

如果化合物具有结构式(IIIa)，其中：

p是0至3的整数；且

R¹⁸选自由氢和甲基组成的组；且

R²⁰选自由氢和氯组成的组；且

如果化合物具有结构式(IIIa)，其中：

p是0至3的整数；且

R¹⁸是甲基；且

R²⁰是硝基；且

R¹⁹独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；且R¹⁹不全是氢；且

如果化合物具有结构式(IIIb)，其中：

q是0至3的整数；且

R²¹是甲基；且

R²³选自由氢和甲基组成的组；且

如果化合物具有结构式(IIIb)，其中：

R²¹和R²³是氢；且

6.如权利要求5所述的化合物，其中：

7.如权利要求6所述的化合物，其中：

X²是CH；

X³是N；且

R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。

8.如权利要求7所述的化合物，其中：

9.如权利要求8所述的化合物，其中R⁴选自由卤素、低级烷基、低级烯基、全卤代烷氧基和全卤代烷基组成的组。

10.如权利要求9所述的化合物，其中R⁴选自由甲基、卤素和全卤代烷基组成的组。

11.如权利要求10所述的化合物，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。

12.如权利要求10所述的化合物，其中R²和R⁵独立地选自由氢、低级烷基、卤素和全卤代烷基组成的组。

13.如权利要求12所述的化合物，其中R²和R⁵独立地选自由氢和卤素组成的组。

14.如权利要求13所述的化合物，其中R³选自由以下组成的组：氢、C₁-C₃烷基、卤素和全卤代烷基。

15.如权利要求14所述的化合物，其中R⁵是氢。

16.如权利要求15所述的化合物，其中：

R¹是哌嗪-1-基；

R²是氢；且

R⁴选自由卤素和全卤代烷基组成的组。

17.如权利要求16所述的化合物，其中R³和R⁴是卤素。

18.如权利要求16所述的化合物，其中R⁴是全卤代烷基。

19.如权利要求18所述的化合物，其中R³是氢。

20.如权利要求18所述的化合物，其中R³是卤素。

21.如权利要求15所述的化合物，其中R¹是4-甲基哌嗪-1-基。

22.如权利要求21所述的化合物，其中：

R²是氢；

R³是卤素；且

R⁴是甲基。

23.如权利要求21所述的化合物，其中：

R²和R⁴是卤素；且

R³是氢。

24.如权利要求21所述的化合物，其中：

R²和R³是氢；且

R⁴是全卤代烷基。

25.如权利要求6所述的化合物，其中：

X²是N；

X³是CR⁹；且

26.如权利要求25所述的化合物，其中R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。

27.如权利要求26所述的化合物，其中R⁹选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组。

28.如权利要求27所述的化合物，其中R⁹选自由氢和甲基组成的组。

29.如权利要求28所述的化合物，其中R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。

30.如权利要求29所述的化合物，其中R²和R³独立地选自由氢和卤素组成的组。

31.如权利要求30所述的化合物，其中R⁴选自由卤素和全卤代烷基组成的组。

32.如权利要求31所述的化合物，其中R⁵是氢。

33.如权利要求32所述的化合物，其中R¹是4-甲基哌嗪-1-基。

34.如权利要求33所述的化合物，其中R²是氢。

35.如权利要求34所述的化合物，其中：

R³是氢；且

R⁹是甲基。

36.如权利要求35所述的化合物，其中R⁴是卤素。

37.如权利要求6所述的化合物，其中：

X²和X³是N；

R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组；且

38.如权利要求37所述的化合物，其中R²、R³和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。

39.如权利要求38所述的化合物，其中R⁴选自由卤素和全卤代烷基组成的组。

40.如权利要求39所述的化合物，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。

41.如权利要求39所述的化合物，其中R²和R³独立地选自由氢和卤素组成的组。

42.如权利要求41所述的化合物，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。

43.如权利要求41所述的化合物，其中R⁵是氢。

44.如权利要求43所述的化合物，其中R¹是哌嗪-1-基。

45.如权利要求44所述的化合物，其中R²和R³是氢。

46.如权利要求45所述的化合物，其中R⁴是全卤代烷基。

47.如权利要求4所述的化合物或其盐，其具有结构式(IV)，

其中：

包括X²、X³和X⁵的5元环是芳族的；

X⁵选自由C和N组成的组；

X²选自由以下组成的组：

N，此时X⁵是N；和

O和CR⁶，此时X⁵是C；

X³选自由以下组成的组：CR⁹和O，此时X⁵是C；和CR⁹，此时X⁵是N；

R¹是杂环烷基，其可以任选地被取代；

条件是

如果X⁵是N；则R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基和二环杂环烷基组成的组；

如果X²是O；且X³是CR⁹；且X⁵是C；则R¹不能是4-吗啉代、4-哌啶基或4-苯基哌啶-4-醇；

如果X²是N；且X³是CR⁹；且X⁵是N；且R¹是4-甲基哌嗪-1-基；且R⁴是氢；则R²、R³、R⁵和R⁹不全是氢；且

如果X²是N；且X³是CR⁹；且X⁵是N；且R¹是哌嗪-1-基；且R⁴是甲基；则R²、R³、R⁵和R⁹不全是氢；且

如果X²是N；且X³是CR⁹；且X⁵是N；且R¹是4-甲基哌嗪-1-基；且R⁴是甲氧基；则R³不能是甲氧基。

48.如权利要求47所述的化合物，其中X⁵是N。

49.如权利要求48所述的化合物，其中：

X²是N；

X³是CR⁹；

R⁹选自由氢和低级烷基组成的组。

50.如权利要求49所述的化合物，其中R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。

51.如权利要求50所述的化合物，其中R²、R³和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、卤代烷基、低级烷基、低级烯基、烷氧基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。

52.如权利要求51所述的化合物，其中R⁴选自由卤素和全卤代烷基组成的组。

53.如权利要求52所述的化合物，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。

54.如权利要求53所述的化合物，其中R⁹选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组。

55.如权利要求54所述的化合物，其中R²和R³独立地选自由氢和卤素组成的组。

56.如权利要求55所述的化合物，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。

57.如权利要求55所述的化合物，其中R¹是4-甲基哌嗪-1-基。

58.如权利要求57所述的化合物，其中R⁴是全卤代烷基。

59.如权利要求58所述的化合物，其中R⁵是氢。

60.如权利要求59所述的化合物，其中R²是卤素。

61.如权利要求58所述的化合物，其中R²是氢。

62.如权利要求47所述的化合物，其中X⁵是C。

63.如权利要求62所述的化合物，其中：

X²是CR⁶；且

X³是O。

64.如权利要求63所述的化合物，其中R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。

65.如权利要求64所述的化合物，其中R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。

66.如权利要求65所述的化合物，其中R⁴选自由卤素和全卤代烷基组成的组。

67.如权利要求66所述的化合物，其中R²和R³独立地选自由氢和卤素组成的组。

68.如权利要求67所述的化合物，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。

69.如权利要求67所述的化合物，其中R⁶是氢。

70.如权利要求69所述的化合物，其中R¹是4-甲基哌嗪-1-基。

71.如权利要求70所述的化合物，其中R⁵是氢。

72.如权利要求71所述的化合物，其中R²和R³是氢。

73.如权利要求72所述的化合物，其中R⁴是卤素。

74.如权利要求62所述的化合物，其中：

X²是O；

X³是CR⁹；且

75.如权利要求74所述的化合物，其中R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。

76.如权利要求75所述的化合物，其中R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。

77.如权利要求76所述的化合物，其中R⁹选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组。

78.如权利要求77所述的化合物，其中R⁴选自由卤素和全卤代烷基组成的组。

79.如权利要求78所述的化合物，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。

80.如权利要求78所述的化合物，其中R²和R³独立地选自由氢和卤素组成的组。

81.如权利要求80所述的化合物，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。

82.如权利要求80所述的化合物，其中R¹是哌嗪-1-基。

83.如权利要求80所述的化合物，其中R¹是4-甲基哌嗪-1-基。

84.一种化合物，其选自由实施例1至14、16至54、56和59至250组成的组。

85.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物，连同药学上可接受的载体。

86.一种药物组合物，其包括选自由实施例1至250所列的化合物组成的组的至少一种化合物，连同药学上可接受的载体。

87.一种药物组合物，其包括：

a.权利要求1所述的化合物；

b.H₁R拮抗物；和

c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。

88.如权利要求87所述的药物组合物，其中所述H₁R拮抗物选自由以下组成的组：阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。

89.一种药物组合物，其包括：

a.权利要求1所述的化合物；

b.H₃R拮抗物；和

c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。

90.一种药物组合物，其包括：

a.权利要求1所述的化合物；

b.H₁R拮抗物和H₃R拮抗物；和

c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。

91.一种用于治疗H₄R介导的疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的具有结构式(I)的化合物或其盐，

其中：

包括X¹-X⁵的环是芳族；

X¹和X⁵独立地选自由C、CH和N组成的组；

X²选自由[C(R⁶)(R⁷)]_n、NR⁸、O和S组成的组；

X³选自由[C(R⁹)(R¹⁰)]_m、NR¹¹、O和S组成的组；

X⁴选自由[C(R¹²)(R¹³)]、NR¹⁴、O和S组成的组；

n和m各自是从1至2的整数；

R¹选自由以下组成的组：

不存在，此时Y¹选自由OR¹⁵和NR¹⁶R¹⁷组成的组；和

92.如权利要求91所述的方法，其中：

X¹和X⁵独立地选自由C和N组成的组；

X²选自由[C(R⁶)(R⁷)]_n、NR⁸和O组成的组；

X³选自由[C(R⁹)(R¹⁰)]_m、NR¹¹和O组成的组；

X⁴选自由NR¹⁴、O和S组成的组；且

Y¹选自由键、OR¹⁵和NR¹⁶R¹⁷组成的组；

R¹选自由以下组成的组：

不存在，此时Y¹选自由OR¹⁵和NR¹⁶R¹⁷组成的组；和

任选地被取代的杂环烷基，此时Y¹是键。

93.如权利要求92所述的方法，其中R⁸、R¹¹和R¹⁴独立地选自由不存在、氢和C₁-C₃烷基组成的组。

94.如权利要求93所述的方法，其中：

Y¹是键；

X⁴是NR¹⁴；

R¹是杂环烷基；且

R¹⁴不存在。

95.如权利要求94所述的方法，或其盐，其具有结构式(II)，

其中：

X²选自由以下组成的组：

CH和N；

X³选自由以下组成的组：

CR⁹和N；

条件是X²和X³中至少一个是N；

R¹选自由杂环烷基组成的组，其可以任选地被取代；

R⁹选自由以下组成的组：氢、低级烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；

96.如权利要求95所述的方法，其中：

R⁹选自由以下组成的组：氢、C₁-C₁₀烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氨基、羧基、氰基、硝基、杂芳基、芳基、环烷基、杂环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代。

97.如权利要求96所述的方法，其中：

X²是CH；

X³是N；且

R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。

98.如权利要求97所述的方法，其中：

99.如权利要求98所述的方法，其中R⁴选自由卤素、低级烷基、低级烯基、全卤代烷氧基和全卤代烷基组成的组。

100.如权利要求99所述的方法，其中R⁴选自由甲基、卤素和全卤代烷基组成的组。

101.如权利要求100所述的方法，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。

102.如权利要求100所述的方法，其中R²和R⁵独立地选自由氢、低级烷基、卤素和全卤代烷基组成的组。

103.如权利要求102所述的方法，其中R²和R⁵独立地选自由氢和卤素组成的组。

104.如权利要求103所述的方法，R³选自由以下组成的组：氢、C₁-C₃烷基、卤素和全卤代烷基。

105.如权利要求104所述的方法，其中R⁵是氢。

106.如权利要求105所述的方法，其中：

R¹是哌嗪-1-基；

R²是氢；且

R⁴选自由卤素和全卤代烷基组成的组。

107.如权利要求106所述的方法，其中R³和R⁴是卤素。

108.如权利要求106所述的方法，其中R⁴是全卤代烷基。

109.如权利要求108所述的方法，其中R³是氢。

110.如权利要求108所述的方法，其中R³是卤素。

111.如权利要求105所述的方法，其中R¹是4-甲基哌嗪-1-基。

112.如权利要求111所述的方法，其中：

R²是氢；

R³是卤素；且

R⁴是甲基。

113.如权利要求111所述的方法，其中：

R²和R⁴是卤素；且

R³是氢。

114.如权利要求111所述的方法，其中：

R²和R³是氢；且

R⁴是全卤代烷基。

115.如权利要求96所述的方法，其中：

X²是N；

X³是CR⁹；且

116.如权利要求115所述的方法，其中R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。

117.如权利要求116所述的方法，其中R⁹选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组。

118.如权利要求117所述的方法，其中R⁹选自由氢和甲基组成的组。

119.如权利要求118所述的方法，其中R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。

120.如权利要求119所述的方法，其中R²和R³独立地选自由氢和卤素组成的组。

121.如权利要求120所述的方法，其中R⁴选自由卤素和全卤代烷基组成的组。

122.如权利要求121所述的方法，其中R⁵是氢。

123.如权利要求122所述的方法，其中R¹是4-甲基哌嗪-1-基。

124.如权利要求123所述的方法，其中R²是氢。

125.如权利要求124所述的方法，其中：

R³是氢；且

R⁹是甲基。

126.如权利要求125所述的方法，其中R⁴是卤素。

127.如权利要求96所述的方法，其中：

X²和X³是N；

R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组；且

128.如权利要求127所述的方法，其中R²、R³和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。

129.如权利要求128所述的方法，其中R⁴选自由卤素和全卤代烷基组成的组。

130.如权利要求129所述的方法，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。

131.如权利要求129所述的方法，其中R²和R³独立地选自由氢和卤素组成的组。

132.如权利要求131所述的方法，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。

133.如权利要求131所述的方法，其中R⁵是氢。

134.如权利要求133所述的方法，其中R¹是哌嗪-1-基。

135.如权利要求134所述的方法，其中R²和R³是氢。

136.如权利要求135所述的方法，其中R⁴是全卤代烷基。

137.一种如权利要求94所述的方法，或其盐，其具有结构式(IV)

其中

包括X²、X³和X⁵的5元环是芳族；

X⁵选自由C和N组成的组；

X²选自由以下组成的组：

N，此时X⁵是N；和

O和CR⁶，此时X⁵是C；

R¹是杂环烷基，其可以任选地被取代；

R⁶和R⁹独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中任何一个可以任选地被取代。

138.如权利要求137所述的方法，其中X⁵是N。

139.如权利要求138所述的方法，其中：

X²是N；

X³是CR⁹；

R⁹选自由氢和低级烷基组成的组。

140.如权利要求139所述的方法，其中R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。

141.如权利要求140所述的方法，其中R²、R³和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、卤代烷基、低级烷基、低级烯基、烷氧基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。

142.如权利要求141所述的方法，其中R⁴选自由卤素和全卤代烷基组成的组。

143.如权利要求142所述的方法，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。

144.如权利要求143所述的方法，其中R⁹选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组。

145.如权利要求144所述的方法，其中R²和R³独立地选自由氢和卤素组成的组。

146.如权利要求145所述的方法，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。

147.如权利要求145所述的方法，其中R¹是4-甲基哌嗪-1-基。

148.如权利要求147所述的方法，其中R⁴是全卤代烷基。

149.如权利要求148所述的方法，其中R⁵是氢。

150.如权利要求149所述的方法，其中R²是卤素。

151.如权利要求148所述的方法，其中R²是氢。

152.如权利要求137所述的方法，其中X⁵是C。

153.如权利要求152所述的方法，其中：

X²是CR⁶；且

X³是O。

154.如权利要求153所述的方法，其中R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。

155.如权利要求154所述的方法，其中R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。

156.如权利要求155所述的方法，其中R⁴选自由卤素和全卤代烷基组成的组。

157.如权利要求156所述的方法，其中R²和R³独立地选自由氢和卤素组成的组。

158.如权利要求157所述的方法，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。

159.如权利要求157所述的方法，其中R⁶是氢。

160.如权利要求159所述的方法，其中R¹是4-甲基哌嗪-1-基。

161.如权利要求160所述的方法，其中R⁵是氢。

162.如权利要求161所述的方法，其中R²和R³是氢。

163.如权利要求162所述的方法，其中R⁴是卤素。

164.如权利要求152所述的方法，其中：

X²是O；

X³是CR⁹；且

165.如权利要求164所述的方法，其中R¹选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。

166.如权利要求165所述的方法，其中R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自由以下组成的组：氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。

167.如权利要求166所述的方法，其中R⁹选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组。

168.如权利要求167所述的方法，其中R⁴选自由卤素和全卤代烷基组成的组。

169.如权利要求168所述的方法，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。

170.如权利要求168所述的方法，其中R²和R³独立地选自由氢和卤素组成的组。

171.如权利要求170所述的方法，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。

172.如权利要求170所述的方法，其中R¹是哌嗪-1-基。

173.如权利要求170所述的方法，其中R¹是4-甲基哌嗪-1-基。

174.如权利要求91所述的方法，其中所述治疗是全身性的。

175.如权利要求91所述的方法，其中所述施用是局部的。

176.如权利要求91所述的方法，其中所述疾病选自由炎性疾病、自身免疫疾病、变应性病症和眼病组成的组。

177.如权利要求176所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：瘙痒症、湿疹、特应性皮炎、哮喘、鼻炎、干眼、眼部炎症、变应性结膜炎、春季结膜炎、春季角结膜炎和巨***性结膜炎。

178.如权利要求175所述的方法，其中所述局部施用是施用至皮肤。

179.如权利要求175所述的方法，其中所述局部施用是施用至眼。

180.如权利要求175所述的方法，其中所述局部施用是鼻内施用或通过吸入施用。

181.一种抑制H₄R的方法，其包括用权利要求1所述的化合物接触H₄R。

182.一种治疗由白内障手术引起的疼痛或炎症的方法，其包括向需要这种治疗的患者递送治疗有效量的权利要求1所述的化合物。

183.一种治疗H₄R介导的疾病的方法，其包括施用：

a.治疗有效量的权利要求1所述的化合物；和

b.另一种治疗剂。

184.一种实现对患者的效应的方法，其包括向患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物，其中所述效应选自由以下组成的组：肥大细胞数量的减少，任选至鼻粘膜、眼或伤口部位的嗜酸性粒细胞迁移的抑制，炎性标记的减少，炎性细胞因子的减少，搔抓的减少，流泪或眼红的缓解，和眼痛的减弱。

185.权利要求1所述的化合物用作药物。

186.权利要求1所述的化合物用于制备用于预防或治疗通过抑制H₁R和/或H₄R而缓解的疾病或疾患的药物。