CN102379949B

CN102379949B - 四逆散制备工艺

Info

Publication number: CN102379949B
Application number: CN 201110365362
Authority: CN
Inventors: 徐燕和; 郑施波; 连红; 林祥键; 徐章文; 项庆阳
Original assignee: Fuzhou Haiwang Jinxiang Chinese Medicine Pharmacy Co Ltd
Current assignee: Fuzhou Haiwang Jinxiang Chinese Medicine Pharmacy Co Ltd
Priority date: 2011-11-17
Filing date: 2011-11-17
Publication date: 2013-09-04
Anticipated expiration: 2031-11-17
Also published as: CN102379949A

Abstract

本发明公开一种四逆散制备工艺，包括如下步骤：将柴胡、麸炒的枳壳、白芍、甘草4味药分别炮制成饮片；柴胡为40～80份，麸炒的枳壳为40～80份、白芍为40～80份、甘草为40～80份；柴胡和白芍的各自提取、浓缩至相对密度为1.05～1.10的浓缩液，备用；柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草的干燥、粉碎，然后铺在干燥盘上置于微波真空干燥机中干燥灭菌，并粉碎成最粗粉，最粗粉倒入槽型混合机中，依次慢慢加入柴胡和白芍药材的浓缩液进行混合，混合均匀；混有浓缩液的药材最粗粉放入微波真空干燥设备中干燥灭菌，取出，放入多功能粉碎分级机中粉碎，粗粉全部通过二号筛且粗粉中混有能通过四号筛的不超过20wt％；然后包装。

Description

四逆散制备工艺

技术领域

本发明涉及一种四逆之证治疗药物四逆散的制备工艺。

背景技术

四逆散的来源

四逆散来源于张仲景《伤寒论》第318条，原文是这样描述的：少阴病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之。

四逆散方甘草（炙）枳实（破，水渍，炙干）柴胡芍药

上四味，各十分，捣筛，白饮和服方寸匕，日三服。咳者，加五味子、干姜各五分，并主下利；悸者，加桂枝五分；或小便不利者，加茯苓五分；腹中痛者，加附子一枚，炮另坼；泄利下重者，先以水五升，煮薤白三升，煮取三升，去滓，以散三方寸匕，内汤中，煮取一升半，分温再服。

四逆散的组成及用法

四逆散是一首和解剂中调和寒热的方剂，其药物组成为甘草（炙）、枳实（破，水渍，炙干）、柴胡、芍药，上四味，各十分，捣筛（各50g，共为细末）。

用法：白饮和服方寸匕，日三服（每次服3g，温开水送下，日服3次）。

四逆散的功效和主治

甘草系豆科多年生草本植物。味甘，平。入脾、胃、肺经。功效：益气补中，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和药性。临床应用分“生用”与“蜜炙”之别。生用：主治咽喉肿痛，痈疽疮疡，胃肠道溃疡，及解药毒、食物中毒等；蜜炙:主治脾胃功能减退，大便溏薄，乏力发热以及咳嗽、心悸等。

枳实为芸香科植物酸橙的幼果。5～6月间采摘幼果，自中部横切为两半，晒干或低温干燥。较小者可整体干燥。性微寒，味苦、辛、酸。归脾、胃大肠经。功能：破气除痞，消积化滞。主治：用于积滞内停、痞满胀痛、泻痢后重、大便不通、痰滞气阻胸痹。

柴胡为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根。按性状不同，分别习称“北柴胡”及“南柴胡”。春、秋二季采挖，除去茎叶及泥沙，干燥。北柴胡：气微香，味微苦。南柴胡：苦，微寒。归肝、胆经。功能：疏散风寒，疏肝解郁，升阳举陷。主治：用于寒热往来、感冒发热等症。

芍药为毛茛科植物芍药的干燥根。夏、秋二季采挖，洗净，除去头尾及细根，刮去外皮后置沸水中略煮，或先煮后刮去外皮，晒干。性微寒，味苦、酸，归肝，脾经。功能：平肝止痛、养血调经、敛阴止汗。主治：用于头痛眩晕、胁痛、腹痛，四肢挛痛、血虚萎黄、***、自汗、盗汗。

四逆散全方功能主治：透解郁热，疏肝理脾。用于热厥手足不温，脘腹肋痛，泄痢下重。用法用量：开水冲泡或炖服，一次9g,一日2次。主治：1、阳郁厥逆证：手足不温，或腹痛，或泄利下重，脉弦。2、肝脾气郁证：胁肋胀闷，脘腹疼痛，脉弦。

本方常用于慢性肝炎、胆囊炎、胆石症、胆道蛔虫症，肋间神经痛、胃溃疡、胃炎、胃肠神经官能症、***、输卵管阻塞、急性乳腺炎等输肝胆气郁，肝脾（或胆胃）不合者。

可见，本方为疏肝解郁、调和肝脾的祖方。根据报道，胆囊炎胆石症、胆道蛔虫、肝炎、胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃粘膜异型增生、胃神经官能症、胃下垂、顽固性腹痛、过敏性肠炎、腹泻、痢疾、呕逆、***、痛经、自主功能失调等均有用四逆散进行直接或辅助治疗的。此方使用范围之广，是其他方剂所不及的。本方临床运用十分广泛，实难以尽述，几乎各***的疾病，均有使用的可能，所以研究四逆散的工艺是有很大意义的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种四逆散制备工艺，通过对四逆散中药材进行提取、微波真空干燥灭菌及粉碎粒度的控制，克服原有工艺中的不足所造成药材灭菌不彻底及有效成分流失大的问题，提高产品的质量及稳定性，达到疗效的提高。

本发明采用的技术方案是：对四逆散中不稳定成分（芍药苷和柴胡皂苷）增加药材提取操作，并且采用高效液相色谱法和紫外分光光度法对提取物中有效成分芍药苷和柴胡皂苷进行含量测定，保证了提取工艺的提取效率和可行性；对用到的四味药材微波干燥灭菌，使药品灭菌更彻底、快速，有效成分流失少，药品质量得到很大的提高；通过对药材粗粉粒度进行控制，使药材更容易吸收，起效更快。

本发明所述的四逆散制备工艺，包括如下步骤：

（1）中药材的整理炮制

将柴胡、麸炒的枳壳、白芍、甘草4味药分别炮制成生产所需饮片；

（2）称量、配料

取步骤（1）的四味饮片按重量份称量，柴胡为40～80份，麸炒的枳壳为40～80份、白芍为40～80份、甘草为40～80份，备用；

（3）柴胡的提取、浓缩

柴胡饮片提取柴胡皂苷的提取工艺步骤为，将步骤（2）称取的柴胡饮片加体积分数为70％的乙醇在真空提取罐内加热回流提取，加醇量为柴胡饮片重量的8倍，提取温度为55～60℃，提取两次，滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，合并滤液，滤液经贮罐抽至浓缩罐中，进行浓缩，控制浓缩条件，温度55～60℃，真空度0.05～0.07MPa，浓缩至相对密度为1.05～1.10的浓缩液，备用；

（4）白芍的提取、浓缩

白芍饮片的提取工艺步骤为，将步骤（2）称取的白芍饮片加体积分数为70％的乙醇在真空提取罐内加热回流提取，加醇量为白芍饮片重量的8倍，提取温度为55～60℃，提取三次，滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，合并滤液，滤液经贮罐抽至浓缩罐中，进行浓缩，控制浓缩条件，温度55～60℃，真空度0.05～0.07MPa，浓缩至相对密度为1.05～1.10的浓缩液，备用；

（5）柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草的干燥、粉碎

将柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草净药材均匀铺在干燥盘上；置于微波真空干燥设备中干燥灭菌，然后将柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草进行粉碎，粉碎成最粗粉，备用；

（6）混合

将步骤（5）获得的柴胡、白芍、麸炒的枳壳、甘草最粗粉倒入槽型混合机中，加入步骤（3）获得的柴胡和步骤（4）获得的白芍药材浓缩液进行混合，依次慢慢加入，待浓缩液完全加入后，混合均匀；

（7）干燥、粉碎

将步骤（6）获得的混有浓缩液的药材最粗粉放入微波真空干燥设备中干燥灭菌，干燥后取出，放入多功能粉碎分级机中进行粉碎，控制粗粉的粒度使其全部通过二号筛，但粗粉中混有能通过四号筛的不超过20wt％；然后包装成品。

所述的柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草净药材是以3～4cm的厚度均匀铺在干燥盘上，置于微波真空干燥机中干燥灭菌。

所述的微波真空干燥条件为极限真空度为0.08 MPa，工作频率为(2450±50)MHz，输出功率为10kW，温度50～55℃。

本发明所述的四逆散制备工艺，其具体步骤包括如下：

1、中药材的整理炮制

1.1柴胡：取原药材,拣去杂草,除去残根老茎及杂质,洗净泥沙,润透,切段片,干燥即得。

1.2麸炒的枳壳：将麸皮撒入热锅内，待冒烟时加入净枳壳片，至色深，筛去麸皮。每枳壳100kg，用麸皮10kg。

1.3白芍：取原药材除去杂质。大小分开浸泡，洗净，润透（以切面显光滑状为度）,切圆片或薄片,干燥即得。

1.4甘草：除去杂质，洗净，润透，切厚片2～4mm，干燥。

2、称量、配料

按生产指令领取柴胡、麸炒的枳壳、白芍、甘草, 核对品名、规格、批号、数量，发现中药材外观不合格，有霉斑或异物，应退回仓库，不得投料。在称量时，应先检查衡器是否有定期校验，并调整零点平衡后方可称量。逐料称出，并有专人核对。

3、中药材的提取、浓缩、干燥和粉碎

3.1柴胡的提取、浓缩

通过考察不同工艺对柴胡皂苷提取率的影响确定柴胡饮片最佳提取工艺，即柴胡饮片加8倍量体积分数为70％的乙醇加热回流2 h（真空提取罐内提取，温度55～60℃），滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，提取两次，合并滤液，滤液经贮罐抽至浓缩罐中，进行浓缩。控制浓缩条件，温度55～60℃，真空度0.05～0.07MPa。浓缩至相对密度为1.05～1.10的浓缩液，备用。

3.2白芍的提取、浓缩

采用正交设计实验确定白芍饮片的最佳提取工艺，即白芍饮片加体积分数为70％的乙醇提取三次，时间为90min，加醇量为8倍（真空提取罐内提取，温度55～60℃），滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，合并滤液，滤液回收乙醇，经贮罐抽至浓缩罐中，进行浓缩，控制浓缩条件，温度55～60℃，真空度0.05～0.07MPa。浓缩至相对密度为1.05～1.10的浓缩液，备用。

3.3柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳和甘草的干燥、粉碎

将柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草净药材以适宜厚度(约3～4cm)均匀铺在干燥盘上；置于微波真空干燥设备（极限真空度为0.08 MPa，工作频率为(2450±50)MHz，输出功率为10kW）中干燥灭菌，温度50℃～55℃，时间40分钟，然后将柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草进行粉碎，粉碎成最粗粉，备用。

4、制剂操作过程和工艺条件

4.1混合

将柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草最粗粉倒入槽型混合机中中，加入柴胡和白芍药材浓缩液行混合，边加边搅拌，逐次慢慢加入，待浓缩液完全加入后，混合5～10分钟，以保证其均匀性。

4.2干燥、粉碎

将混有浓缩液的药材最粗粉放入微波真空干燥设备（极限真空度为0.08 MPa，工作频率为(2450±50)MHz，输出功率为10kW）中干燥灭菌，温度50℃～55℃，时间60分钟。干燥后取出，放入多功能粉碎分级机中进行粉碎，控制粗粉的粒度使其全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过20wt％，送检，备用。

包装

将检验合格的药材粉按指定的包装规格进行包装。

本发明四逆散制备工艺有三个创新点：

创新点一：增加柴胡和白芍药材的提取，药渣继续干燥磨粉

改进此工艺原因有三个：一、白芍药材中的有效成分芍药苷和柴胡中的柴胡皂苷a为热敏性物质，容易在加热状态下受破坏，增加提取操作可避免其有效成分流失过大，保证药品质量；二、浸膏直接入药，有利于药物的吸收，提高药物的生物利用度。三、防止提取时其他有效成分未提取出来，影响产品质量，所以药材提取剩下药渣继续磨粉，与浸膏混合后制成成品。具体改进及研究如下：

一、白芍的提取

1.白芍提取工艺的研究

白芍的有效成分之一为芍药苷，芍药苷属热敏性物质，在温度60℃时开始分解，而且温度越高，分解越快，故提取时控制提取温度为60℃以下。根据文献报道以体积分数为70％的乙醇提得率最高。本发明将结论直接引用，采用正交设计的方法．考察不同加醇量、提取时间和提取次数对白芍药材中芍药苷提取率的影响。每个因素选择三个水平进行试验．因素水平见表1：

表1 白芍提取因素水平

序号	A（提取次数）	B（加醇量）	C（提取时间）
				1	1次	12倍	45min
2	2次	10倍	60min
				3	3次	8倍	90min

根据表1拟定了L₉ (3)⁴9次试验，分别取白芍药材饮片各50g共9份，按 (3)⁴正交表的规定加一定量的醇液，提取规定的时间和次数，滤过，合并提取液，将提取液减压浓缩至稠膏，于真空干燥箱内55℃干燥，称重，计算收膏率，以收膏率为指标来确定最佳条件，试验结果及方差分析表见表2，3：

表2 白芍提取正交设计表及实验结果

因素B的离均差平方和比空白列的小许多，这表明该因素对实验结果没有影响或影响甚微，可以认为该列的离均差平方和是实验误差引起的，为了提高分析精度，把它合并在误差离均差平方和中一起作为实验误差，相应的自由度也合并在一起。

表3 白芍提取方差分析表

注：F0.05(2，4)=6.94 F0.01(2，4)=18.00

结论：直观分析及方差分析表明，因素A与因素C对试验结果有显著性，选取显著因素的最好水平，故选择A₃、C₃，不显著因素B为节省用醇量及节省工时，选择B₃，最佳条件为B₃C₃，即体积分数为70％的乙醇提取3次，时间为90min，加醇量为8倍。鉴于白芍总苷属热敏性物质，提取时采用减压提取，温度控制在55℃～60℃。

按此提取工艺条件验证三批，结果与正交试验基本一致，说明此提取工艺稳定可行。

2.白芍的含量测定

2.1 仪器与试药

Dionex高效液相色谱仪，P680泵，ASI-100自动进样器，PDA-100检测器，TCC-100柱温箱，ChromeLeon液相色谱工作站。

芍药苷对照品(中国药品生物制品检定所，批号：110736-200934，供含量测定用)；乙腈为色谱纯，磷酸为分析纯；其它试剂为分析纯。

2.2 方法与结果

2.2.1 色谱条件以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸(50：50：0.3)为流动相；波长：230nm；流速：1 mL／min；柱温：30℃ ；色谱柱：Dikma (250 mm ×4.6 mm)C₁₈柱。进样量10μL。

2.2.2 溶液的配制

2.2.2.1 对照品溶液的制备精密称取经减压干燥的芍药苷对照品适量，加甲醇制成每毫升含60μg的溶液，即得。

2.2.2.2 供试品溶液的制备将上述白芍浸膏稀释至每克提取物相当于1g原白芍粗粉，精密称取0.5g，置水浴上蒸干，残渣加稀乙醇约30mL，超声处理(功率240 W，频率45 KHz)30 min，置50 mL容量瓶中，放冷，加稀乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

2.2.3 标准曲线的制备取芍药苷对照品药3mg，置10mL容量瓶中，用甲醇溶解，再从中吸0.1，0.2，0.4，0.6，0.8和1.0 mL置2mL量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀。进样20μL，按上述色谱条件测定，记录峰面积，以进样量为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线。结果，芍药苷在0.015～0.15 mg／mL范围内浓度与峰面积有良好的线性关系，回归方程A=0.8649C-0.2034，相关系数r=0.9998(n=6)。

2.2.4 精密度实验取对照品溶液，连续进样5次，每次10μL，记录色谱图与峰面积，RSD为1.2％(n=5),表明仪器的精密度良好。

2.2.5 稳定性考察精密吸取同一供试品溶液10μL，每间隔一定时间，注入高效液相色谱仪测定1次。重复进样5次，结果RSD为1.6％，表明供试品溶液在24 h内稳定。

2.2.6 重复性实验取同一批号的样品5份，按含量测定方法测定，结果平均含量为1.43％，RSD为1.1％(n=5),表明重复性良好。

2.2.7 加样回收实验取已知含量的白芍提取物5份，精密称定，水浴蒸干。依次分别加入一定量芍药苷对照品，依照上述供试品溶液的制备方法制备，测定含量。结果见表4。

表4 芍药苷的回收率试验

2.2.8含量测定分别取4个样品提取物的供试品溶液，每个样品做4次检测。结果如表5。

表5 芍药提取物中芍药苷的含量（%）

编号	1	2	3	4	平均值	RSD（%）
							1	1.41	1.41	1.43	1.42	1.42	0.7
2	1.38	1.41	1.42	1.43	1.41	1.5
							3	1.40	1.38	1.41	1.42	1.40	1.2
4	1.38	1.38	1.40	1.39	1.39	0.7

实验证明，本方法简便快捷，精密度高，重复性好。能很好的用于白芍提取物的质量控制。二、柴胡的提取

柴胡为常用中草药，具有解热镇痛，利胆保肝的作用。柴胡的主要有效成分为柴胡皂苷，其中柴胡皂苷a为有效的活性成分之一。但目前市场上的柴胡制剂中柴胡皂苷a含量低，通常对复方制剂中的柴胡皂苷采用薄层色谱定性，定量的报道较少见。提取工艺是决定制剂中柴胡皂苷a含量的关键。目前，加水煎煮仍是柴胡制剂的传统提取工艺。亦有文献报道，由于柴胡皂苷a、d在加水提取过程中受酚类或酸性成分的影响，易使环氧醚键开环，转化为柴胡皂苷b₁、b₂，因而考虑采用弱碱性溶剂提取柴胡皂苷，防止柴胡皂苷a、d的转化。柴胡皂苷a的化学结构为五环三萜齐墩果烷型皂苷，水煎提取效果差，因此拟以乙醇为提取溶剂，加热提取柴胡。本发明采用高效液相色谱法，以柴胡皂苷a为指标，比较不同的提取工艺对柴胡皂苷a含量的影响，以制定合理的提取工艺，确保柴胡制剂的质量及疗效。

含量测定：

1.仪器与试药

柴胡，由安徽世贸医药有限公司提供，经鉴定为伞形科植物北柴胡BupLeurum chinense DC。柴胡皂苷a对照品由中国药品生物制品鉴定所提供，批号：110777-200507。

仪器：AgiLent 1100高效液相色谱仪，DAD检测器。试剂：甲醇、乙腈均为色谱纯，水为自制双蒸水。

2.方法与结果

2.1柴胡的提取柴胡主要有效成分为柴胡皂苷。通过不同提取方法考察柴胡皂苷a的含量(加提取溶剂的量均为药材量的8倍)。

工艺1(水提) 柴胡加水煎煮2h，滤过，提取两次，合并提取液。备用。

工艺2(加碱水提) 柴胡加水煎煮2h，中间分次加10％Na₂CO₃溶液，每次1mL，共4次，使溶液pH值为8～9，滤过，提取两次，合并提取液，备用。

工艺3(醇提) 柴胡加体积分数为70％的乙醇加热回流2h，滤过，滤液回收乙醇，提取两次，合并提取液，备用。

2.2 HPLC色谱条件色谱柱：KR100-5C₁₈(250 mm×4.6mm)，ODS；流动相：甲醇-乙腈-水-磷酸(20：40：40：0.2)；流速：1 mL/min；柱温：35℃；检测波长：208 nm。

2.3 供试品溶液的制备精取上述不同工艺的提取液适量(相当于柴胡药材10g)，70℃水浴减压蒸干，残渣加甲醇30mL，水浴回流0.5 h，过滤，滤液浓缩并定容至10mL，临用前用0．45 μm微孔滤膜滤过，即得供试液。

2.4 线性关系的考查精密吸取柴胡皂苷a对照品溶液(0.518 mg/mL)1、5、10、15、20μL，注入高效液相色谱仪，以峰面积积分值为纵坐标，进样量X(μg)为横坐标进行线性回归，得回归方程为：Y=316.4844X+47.8495(r=0.9991)，表明柴胡皂苷a在0.518～10.316μg范围内线性关系良好。

2.5 精密度试验精密吸取同一浓度柴胡皂苷a对照品溶液10μL，注入高效液相色谱仪，重复5次，测得峰面积，RSD为2.37％，表明精密度良好。

2.6 稳定性试验精密吸取同一供试品溶液10μL，分别于0、2、4、6、8 h进样，按上述色谱条件进行分析，测得峰面积，RSD为2.55％，表明供试品溶液在8 h内稳定性良好。

2．7 回收率试验取已知含量的柴胡提取液5份，各精密加入柴胡皂苷a对照品适量，依照上述供试品溶液的制备方法制备，按上述色谱条件分别进样10μL，测定其中柴胡皂苷a含量，实验结果表明：5个样品的回收率均在95％～105％之间，平均回收率为99.65％，RSD为1.90％，加样回收良好。

2.8 样品测定分别精密吸取各份供试品溶液10μL，注入高效液相色谱仪，按上述色谱条件测定柴胡皂苷a含量，结果见表6。

表6 三种不同工艺提取柴胡样品的柴胡皂苷a的含量

从表4可见，加碱水提工艺并不能明显提高柴胡皂苷a的得率，且提取过程中需定时加入碱溶液，操作繁琐，不适合于工业化大生产。醇提工艺可明显提高柴胡皂苷a的得率，约为水提工艺的3倍。

故确定提取工艺为：柴胡饮片加8倍量体积分数为70％的乙醇加热回流2 h（真空提取罐内提取，温度55～60℃），滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，提取两次。

3提取方法的验证（即通过测定柴胡皂苷d及柴胡总皂苷的含量来验证提取方法）

3.1实验材料

柴胡皂苷d对照品：购于中国药品生物制品检定所，批号：110778-200506； BP211D电子分折天平(万分之一、十万分之一)：Sartofius；KQ3200DB型不锈钢新型电热恒温水浴锅：嘉兴市中新医疗仪器有限公司；液相色谱仪：prostar 230(三元泵)、prostar330(DAD检测器)、prostar410(自动进样器)。紫外分光光度计(CARY 100)：VARIAN；YMC-Pack ODS-A色谱柱(250×4.6mm)；乙腈为色谱纯，水为超纯水，其余试剂均为分析纯。

3.2 方法与结果

3.2.1 柴胡皂苷d的含量测定

3.2.1.1 色谱条件色谱柱：YMC-Pack ODS-A(5μm，250mm×4.6mm)HPLC色谱柱；流动相：乙腈-水(45：55)；流速：1.0mL/min；检测波长：203nm，柱温：30℃。在此条件下，样品中柴胡皂苷d与相邻成分达到基线分离。

3.2.1.2 供试品溶液的制备取上述浸膏，浓缩，干燥，精密称取粉末10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加入流动相40mL，超声使溶解，放冷，加流动相稀释至刻度，摇匀，进样前用微孔滤膜滤过。

3.2.1.3 对照品溶液的制备精密称取柴胡皂苷d对照品8.0mg，置10mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密吸取1mL置5mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。

3.2.1.4 标准曲线的制备分别精密吸取对照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0、10.0mL置10mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，分别精密吸取10μL，注入液相色谱仪，按上述色谱条件测定峰面积，以峰面积积分值A为纵坐标，柴胡皂苷d的量M(μg)为横坐标，绘制标准曲线，回归方程为：A=197721M+998.95，r=0.9993。表明柴胡皂苷d在0.32-1.60ug范围内呈良好的线性关系。

3.2.1.5 精密度试验精密吸取对照品溶液10μL，连续进样6次，测定峰面积，计算，结果对照品的RSD为1.78％。

3.2.1.6 稳定性试验精密吸取供试品溶液10μL，分别于0、2、4、8、12小时进样，测定峰面积，计算，RSD为2.75％，结果表明供试品溶液在12小时内基本稳定。

3.2.1.7 重复性试验：平行称取6份样品，依照上述“柴胡皂苷d的含量测定”项下供试品溶液的制备方法制备，进样测定，结果平均含量为11.73％，RSD为2.78％。

3.2.1.8 加样回收试验称取已知含量的同一批样品9份，精密称定，置具塞锥形瓶中，分别精密加入相同量的对照品溶液，按上述“柴胡皂苷d的含量测定”项下供试品溶液制备方法制备，进样，计算回收率，平均回收率为100.16％，RSD为2.57％，结果见表7。

表7 柴胡皂苷d样品回收率实验结果(n=9)

3.2.1.9 样品测定分别取3个不同批号样品，依照上述“柴胡皂苷d的含量测定”项下供试品溶液的制备方法制备，分别精密吸取10μL，注入液相色谱仪，测定峰面积积分值，计算样品中柴胡皂苷d的含量；取工艺1和工艺2所制得的样品，同法处理进行含量测定，进行比较，结果见表8。

表8 柴胡提取物中柴胡皂苷d的含量

3.2.2 总皂苷的含量测定

3.2.2.1 检测波长的选择以甲醇配制一定浓度的柴胡皂苷d溶液，精密吸取0.2mL，加入0.1％对二甲氨基苯甲醛乙醇溶液0.1mL，70℃反应1O分钟，放冷，加入磷酸4.0mL，70℃反应30分钟，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2010年版一部附录VA)于200-800nm范围内进行波长扫描。结果在536nm处，有最大吸收峰，故确定检测波长为536nm。

3.2.2.2 供试品溶液的制备取上述浸膏，浓缩，干燥，精密称取粉末10mg，置10mL量瓶中加入适量45％甲醇，超声使溶解，稀释至刻度，摇匀，即得。

3.2.2.3 对照品溶液的制备精密称取柴胡皂苷d对照品51.25mg，置25mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

3.2.2.4 标准曲线的制备精密吸取对照品溶液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0mL，分别置10mL容量瓶中，加甲醇至刻度，分别精密吸取1.0mL，置10mL具塞试管中，分别加入0.1％对二甲氨基苯甲醛乙醇溶液1mL，摇匀，于70℃反应10分钟，取出，放冷，加入磷酸5．0mL，摇匀，70℃反应30分钟，取出，放冷，于536nm处测定吸收度。以吸光度A为纵坐标，柴胡皂苷d的浓度C(mg/L)为横坐标，绘制标准曲线，回归方程为：A=0.0006C-0.074，r=0.9997。表明柴胡皂苷在205～2050mg/L范围内呈良好的线性关系。

3.2.2.5 精密度试验精密吸取对照品溶液0.4mL、供试品溶液1mL，共6份，置10mL容量瓶中，加甲醇至刻度，其余操作同“标准曲线的制备”，于536nm处测定吸光度。结果对照品的RSD为1.60％，供试品的RSD为2.00％。

3.2.2.6 稳定性试验精密吸取对照品溶液0.4mL、供试品溶液1mL，共6份，置10mL容量瓶中，加甲醇至刻度，其余操作同“标准曲线的制备”，在10、20、30、30、90、120分钟测定吸收度。结果RSD为6.61％。供试品溶液在显色后20分钟内基本稳定。

3.2.2.7 重复性试验平行称取6份样品，依照上述“总皂苷的含量测定”项下供试品溶液的制备方法制备，测定，结果平均含量为68.68mg/g，RSD为2.21％。

3.2.2.8 加样回收试验称取已知含量的同一批样品9份，精密称定，置具塞锥形瓶中，分别精密加入相同量的对照品溶液，按供试品溶液制备方法制备，进样，计算回收率。实验结果表明：5个样品的回收率均在95％～105％之间平均回收率为98.99％，RSD为1.85％，加样回收良好。

3.2.2.9 样品测定分别取3批样品，依照上述“总皂苷的含量测定”项下供试品溶液的制备方法制备，测定，计算样品中柴胡总皂苷的含量；取工艺1和工艺2所制得的样品，同法处理进行含量测定，进行比较，结果见表9。

表9 柴胡提取物中柴胡总皂苷的含量

综上所述：明显提取工艺3对柴胡总苷（包括柴胡皂苷a和柴胡皂苷d）的较高，采用此工艺验证3批，结果稳定可靠，说明此工艺可用于对柴胡中柴胡总苷的提取，此外在提取过程中发现，柴胡皂苷a受热容易分解，随着加热时间增长，含量逐渐减少，因此在干燥过程中本发明采用微波真空干燥，以减少柴胡皂苷a的损失。

创新点二：药材干燥灭菌设备的选用

原有四逆散制备工艺中药材干燥灭菌方式大多为热风干燥灭菌法，也有部分采用⁶⁰钴(⁶⁰CO)辐射灭菌。

选用真空干燥灭菌设备的原因有两个：

一是热风干燥灭菌法存在的问题：在干燥的过程中，高温热风对物料籽粒的内部结构损伤严重，容易产生焦糊粒、爆花粒，并存在排放污染和火灾隐患。热能不能充分有效利用，能耗较高。设备存在运行成本高、经济效益差、干后药品品质损失严重、设备利用率较低、维护费用较高等突出问题。而且柴胡中的柴胡皂苷a和芍药中芍药苷为热敏性物质，易被破坏，不利于有效成分的保留。

二是⁶⁰钴(⁶⁰CO)辐射灭菌的不足：⁶⁰CO 辐射是一种放射性同位素，会放出能量约1．33Mcr的r射线。其灭菌作用主要是使细胞内生物变化，如使蛋白质、酶等发生变化，从而使细胞损伤或死亡。而最常用的辐射源是产生r射线的⁶⁰CO射线，在低剂量(1O0～50rad)时可促进微生物的生长或引起诱变，高剂量时有致死作用。从资料报道来看⁶⁰CO辐射灭菌有着广阔的前景。该法可以在常温下灭菌，并具有穿透力强、灭菌率高、节约能源等优点，适用于挥发性、热敏性中药材灭菌以及包装密封的中药材灭菌等各工序均完工以后的最终灭菌，可以防止再污染。一般认为经。⁶⁰CO辐射灭菌的药品可达到药品卫生标准，其外观质量无明显变化。然而药品辐射灭菌在我国尚处在起步阶段，还存在着许多问题。如：关于辐射后的药物成分是否会受破坏而药力下降、留有残毒，以及口服用辐射的中成药是否会诱发致癌物或出现致畸产生突变等等不同意见的争论，尚待今后以大量的试验和资料来说明。而且⁶⁰钴(⁶⁰CO)辐射不能对药材进行干燥，需要另外的干燥设备进行辅助。

综上所述，由于传统干燥技术和设备存在着诸多问题，而且四逆散处方中芍药的有效成分芍药苷为热敏物质，大多在60℃时左右就开始挥发或分解，而且温度越高，挥发与分解也越严重。所以采用新的先进干燥工艺技术取代传统干燥技术已成为必然趋势。

基于上述原因，所以本发明四逆散制备工艺采用微波真空干燥设备进行药材干燥灭菌。

微波真空干燥设备为集干燥和灭菌为一体的设备，具有干燥灭菌效率高，周期短，耗能低的特点。微波干燥的原理是：微波发生器将微波辐射到被干燥物料上，当微波射人物料内部时，穿透波使水等极性分子随着微波频率作同步高速旋转，水等极性分子作如此高速旋转的结果使物料瞬时产生摩擦热，导致物料表面和内部同时升温，使大量的水分子从物料逸出，达到物料干燥的要求。

在全球节能减排的普遍呼吁和市场急需绿色环保产品的呼唤下，针对上述各种传统干燥技术和设备存在的问题，通过技术创新、实践检验和生产性试验，将真空干燥与微波干燥结合起来，已成功开发出微波真空组合干燥新型技术。微波真空干燥新技术，不需要电热烘干设备和蒸气加热设备，耗能是普通干燥设备的1／3—1／4。采用普通的热循环设备会对产品产生一定的污染，并造成过多的能源消耗。微波干燥则是利用磁控管产生的辐射波（波长在电磁频谱中介于红外线与电磁波之间)，既可干燥又可灭菌，还可杀虫、灭卵、杀螨，适宜于重要原料的干燥灭菌，不影响被干燥物料的色、香、味及其成分，并能改善劳动条件、工作环境和卫生条件，符合药品GMP要求。微波低温真空干燥与普通的干燥设备相比有其独特的优点：微波低温真空干燥是一种节能降耗型的技术，具有生产速度快、效率高、成本低、设备占地面积小、投资回收期短等特点。

使用此灭菌工艺试验3批，与传统工艺1批，进行微生物限度检查，此新工艺制得的四逆散产品微生物数量特别是霉菌数量较传统工艺明显偏少，说明此工艺可行。数据见表11。

创新点三：药材粉碎设备的选用

控制药材粉碎度的原因：中药材粉碎使用，对于节省药材．提高疗效具有十分重要的现实意义。药材粉碎后，增加了表面积，可以促进药物的溶解与吸收，提高药材的生物利用度，故可以适当减少用量。有人对温疹汤粗末与饮片入煎黄芩苷含量测定，提出粗粉可较饮片节省三分之一用药量。另据介绍，广东省中医研究所用银翘散粗粉煎煮治疗感冒，仅原处方量的1／5左右已有良好效果许昌市中医院胆石症专科，用消炎排石散入煎，用药量仅为饮片的2／3～ 1／2，与全量饮片疗效一致。药材表面积越大越有利于浸出，但是必须有一定的限度。如药材过度粉碎，大量的药材细胞破裂，不溶性高分子物质被浸出，造成过滤困难。一般含粘性物质较多的药材，以水为浸出液时用粗粉，以乙醇浸出时用中等粉或细粉，坚硬的药材用较细粉，质地疏松的药材用粗粉。药材粉碎有利于有效成分溶出，缩短煎煮时问。药材粉碎后，可加速药材中有效成分的浸出。但粉碎过细．其吸附作用亦增加，因而使扩散速度受影响，而且浸出杂质增多，粘度增大，故应掌握适宜的粉碎度。

然而传统工艺药材的粗粉指全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40wt％。药材通过四号筛的量太多的话，用开水冲或炖服时容易出现糊状，其吸附作用增加，粘度增大，扩散速度受影响，浸出杂质会增多，生物利用度降低，因而控制四逆散药材粗粉的粒度是有很大的意义的。本发明通过多功能粉碎分级机控制药材粉的粒度使其全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过20wt％。

要想得到药材粗粉，采用普通筛分法比较困难，因此，粉碎***应配备分级设备。分级技术原理是：将自下而上的混合物流，分散于分级室内腔，在旋转力作用下产生水平的离心力场(离心力场的大小可以进行变频调节)。在一定的离心力场中，粉体形成了一定的分布带，粗粉及更细粉移向转子中心，被引风机吸走，然后由旋风收集器等部件收集；较粗颗粒移向分级室边壁落下，回到粉碎室，被粉碎机二次粉碎。这样避免已达到粗粉要求的药材粉末被二次粉碎，可有效的控制药材粉的粒度。

该多功能粉碎分级机技术特点：

1、粉碎室与分级室相对分离，提高粉碎产量，降低了粉碎温度。由于粉碎室与分级室相对分离，被粉碎物料在粉碎室不会因“过筛”的阻隔而延长时间的滞留，避免了“过粉碎”的现象，从而提高粉碎产能。同时，由于粉碎过程是发热过程，避免了“过粉碎”就是避免了“过热”，因而降低了粉碎温度。

2、使用分级轮进行分级。特殊设计的分级室和可变频调速的立式分级轮，不需配置筛网，在低转速的情况下就可将产品粒度进行分级。循环进料结构，既严格限制了“大颗粒”又避免了过粉碎，因此产品粒径分布狭窄，粒度均匀。

3、在粉碎室前端设置风道。在粉碎室进料端设置风道(必要时可连接冷气)。由于引风的存在，粉碎时发生的温度被引风带走，同时增加了循环水套装置进一步降低粉碎产生的温度。

4、整个***全封闭负压作业，粉体在粉碎过程中不发生任何泄漏，无环境污染、噪声小。

采用此粉碎工艺试验3批，与传统工艺1批，进行药粉粒度比较，结果见表10：

表10：3批本发明工艺所制得的药材粗粉粒度与1批传统工艺比较

据表10可以看出：本发明工艺粉碎过程中较传统工艺能有效的控制粉碎后药材粗粉的粒度，通过此设备制成的药材粗粉满足了上述的要求（即能有效控制药材粉的粒度使其全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过20wt％），方法有效，可行，利于提高药物的生物利用度，提高疗效。

本发明的优点是：采用本发明的工艺后，通过实施例的3批次实验测定分析和稳定性考察，可知：

（1）从现有市售的四逆散经过本发明的制备后其菌检检出的菌数较少，芍药苷的成分较多，见表11数据，可见采用本发明的工艺制得的四逆散产品有效成分损失较少，特别是热敏性的药物有效成分。

（2）经过加速实验连续考察实施例的三个批次产品；实验条件：将产用本发明所制得的四逆散产品放入加速实验设备中，设定温度40℃±2℃；湿度75%±5%，放置6个月，按1个月，2个月，3个月，6个月末分别取样一次，重点考察四逆散产品的性状和水分的变化，见表12数据，结果表明此工艺制得的四逆散产品质量稳定。

（3）经过长期实验连续考察市售的3个批次经过本发明的所制得的四逆散产品：实验条件：将产品按市场销售包装规格，放入实验设备中，设定温度25℃±2℃；湿度60%±10%，放置36个月，按0个月，3个月，6个月，9个月，12个月，18个月，24个月末分别取样一次，重点考察四逆散产品的性状和水分的变化，见表13数据，结果表明本发明所制得的四逆散产品质量稳定。

（4）采用本发明工艺制得的四逆散由表14和表15可以看出：本发明工艺生产的四逆散单用和与其他药物合用时疗效和传统的相比：其药效没有减少，部分效果更好。

具体实施方式

1）实施例1的第一批实验：

四逆散的制备方法包括如下步骤：

（1）中药材的整理炮制

将柴胡、麸炒的枳壳、白芍、甘草4味药炮制成生产所需饮片。

（2）称量、配料

按生产指令领取柴胡、麸炒的枳壳、白芍、甘草, 核对品名、规格、批号及饮片质量，核对无误后按处方要求称量，柴胡（40Kg），麸炒的枳壳（40Kg）、白芍（40Kg）、甘草（40Kg），备用。

（3）柴胡的提取、浓缩

通过考察不同工艺对柴胡皂苷提取率的影响确定柴胡饮片最佳提取工艺，即柴胡饮片加8倍量体积分数为70％的乙醇加热回流2 h（真空提取罐内提取，温度58℃），滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，提取两次，合并滤液，滤液经贮罐抽至浓缩罐中，进行浓缩。控制浓缩条件，温度58℃，真空度0.05MPa。浓缩至相对密度为1.05～1.10的浓缩液，备用。

（4）白芍的提取、浓缩

采用正交设计实验确定白芍饮片的最佳提取工艺，即白芍饮片加体积分数为70％的乙醇提取三次，时间为90min，加醇量为8倍（真空提取罐内提取，温度58℃），滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，合并滤液，滤液经贮罐抽至浓缩罐中，进行浓缩，控制浓缩条件，温度：58℃，真空度0.05MPa。浓缩至相对密度为1.05～1.10的浓缩液，备用。

（5）柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草的干燥、粉碎

将柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草净药材以适宜厚度(约3～4cm)均匀铺在干燥盘上；置于微波真空干燥设备（极限真空度为0.08 MPa，工作频率为(2450±50)MHz，输出功率为10kW）中干燥灭菌，温度54℃，时间40分钟，然后将柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草进行粉碎，粉碎成最粗粉，备用。

（6）混合

将柴胡、白芍、麸炒的枳壳、甘草最粗粉倒入槽型混合机中中，加入柴胡和白芍药材浓缩液行混合，边加边搅拌，逐次慢慢加入，待浓缩液完全加入后，混合8分钟，以保证其均匀性。

（7）干燥、粉碎

将混有浓缩液的药材最粗粉放入微波真空干燥设备（极限真空度为0.08 MPa，工作频率为(2450±50)MHz，输出功率为10kW）中干燥灭菌，温度53℃，时间60分钟。干燥后取出，放入多功能粉碎分级机中进行粉碎，控制粗粉的粒度使其全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过20wt％，送检，备用。

（8）包装

将检验合格的药材粉按指定的包装规格进行包装。

2）实施例2的第二批实验：

四逆散的制备方法包括如下步骤：

（1）中药材的整理炮制

（2）称量、配料

按生产指令领取柴胡、麸炒的枳壳、白芍、甘草, 核对品名、规格、批号及饮片质量，核对无误后按处方要求称量，柴胡（60Kg），麸炒的枳壳（60Kg）、白芍（60Kg）、甘草（60Kg），备用。

（3）柴胡的提取、浓缩

通过考察不同工艺对柴胡皂苷提取率的影响确定柴胡饮片最佳提取工艺，即柴胡饮片加8倍量体积分数为70％的乙醇加热回流2 h（真空提取罐内提取，温度57℃），滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，提取两次，合并滤液，滤液经贮罐抽至浓缩罐中，进行浓缩。控制浓缩条件，温度：57℃，真空度0.06MPa。浓缩至相对密度为1.05～1.10的浓缩液，备用。

（4）白芍的提取、浓缩

采用正交设计实验确定白芍饮片的最佳提取工艺，即白芍饮片加体积分数为70％的乙醇提取三次，时间为90min，加醇量为8倍（真空提取罐内提取，温度57℃），滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，合并滤液，滤液经贮罐抽至浓缩罐中，进行浓缩，控制浓缩条件，温度：57℃，真空度0.06MPa。浓缩至相对密度为1.05～1.10的浓缩液，备用。

（5）柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草的干燥、粉碎

将上述提取剩下的柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草净药材以适宜厚度(约3～4cm)均匀铺在干燥盘上；置于微波真空干燥设备（极限真空度为0.08 MPa，工作频率为(2450±50)MHz，输出功率为10kW）中干燥灭菌，温度53℃，时间40分钟，然后将柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草进行粉碎，粉碎成最粗粉，备用。

（6）混合

将柴胡、白芍、麸炒的枳壳、甘草最粗粉倒入槽型混合机中中，加入柴胡和白芍药材浓缩液行混合，边加边搅拌，逐次慢慢加入，待浓缩液完全加入后，混合7分钟，以保证其均匀性。

（7）干燥、粉碎

将混有浓缩液的药材最粗粉放入微波真空干燥设备（极限真空度为0.08 MPa，工作频率为(2450±50)MHz，输出功率为10kW）中干燥灭菌，温度52℃，时间60分钟。干燥后取出，放入多功能粉碎分级机中进行粉碎，控制粗粉的粒度使其全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过20wt％，送检，备用。

（8）包装

将检验合格的药材粉按指定的包装规格进行包装。

3）实施例3的第三批实验：

四逆散的制备方法包括如下步骤：

（1）中药材的整理炮制

（2）称量、配料

按生产指令领取柴胡、麸炒的枳壳、白芍、甘草, 核对品名、规格、批号及饮片质量，核对无误后按处方要求称量，柴胡（80Kg），麸炒的枳壳（80Kg）、白芍（80Kg）、甘草（80Kg），备用。

（3）柴胡的提取、浓缩

通过考察不同工艺对柴胡皂苷提取率的影响确定柴胡饮片最佳提取工艺，即柴胡饮片加8倍量体积分数为70％的乙醇加热回流2 h（真空提取罐内提取，温度59℃），滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，提取两次，合并滤液，滤液经贮罐抽至浓缩罐中，进行浓缩。控制浓缩条件，温度：59℃，真空度0.07MPa。浓缩至相对密度为1.05～1.10的浓缩液，备用。

（4）白芍的提取、浓缩

采用正交设计实验确定白芍饮片的最佳提取工艺，即白芍饮片加体积分数为70％的乙醇提取三次，时间为90min，加醇量为8倍（真空提取罐内提取，温度59℃），滤过，滤渣备用，滤液回收乙醇，合并滤液，滤液经贮罐抽至浓缩罐中，进行浓缩，控制浓缩条件，温度：59℃，真空度0.07MPa。浓缩至相对密度为1.05～1.10的浓缩液，备用。

（5）柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草的干燥、粉碎

将柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草净药材以适宜厚度(约3～4cm)均匀铺在干燥盘上；置于微波真空干燥设备（极限真空度为0.08 MPa，工作频率为(2450±50)MHz，输出功率为10kW）中干燥灭菌，温度52℃，时间40分钟，然后将柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草进行粉碎，粉碎成最粗粉，备用。

（6）混合

将柴胡、白芍、麸炒的枳壳、甘草最粗粉倒入槽型混合机中中，加入柴胡和白芍药材浓缩液行混合，边加边搅拌，逐次慢慢加入，待浓缩液完全加入后，混合9分钟，以保证其均匀性。

（7）干燥、粉碎

将混有浓缩液的药材最粗粉放入微波真空干燥设备（极限真空度为0.08 MPa，工作频率为(2450±50)MHz，输出功率为10kW）中干燥灭菌，温度54℃，时间60分钟。干燥后取出，放入多功能粉碎分级机中进行粉碎，控制粗粉的粒度使其全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过20wt％，送检，备用。

（8）包装

将检验合格的药材粉按指定的包装规格进行包装。

（一）本发明通过上述三个实施例分别考察三批次的本发明制得的四逆散产品，详细叙述如下：

第一批取5盒四逆散产品进行性状、装量差异、菌检、水分及芍药苷含量的检查具体见表11。

第二批取5盒四逆散产品进行性状、装量差异、菌检、水分及芍药苷含量的检查具体见表11。

第三批取5盒四逆散产品进行性状、装量差异、菌检、水分及芍药苷含量的检查具体见表11。

取传统工艺所制得的四逆散产品5盒进行性状、装量差异、菌检、水分及芍药苷含量的检查具体见表11。

表11考察3个批次的四逆散产品以及1批传统工艺制得的四逆散产品的相关数据：

据以上数据分析：通过本发明制得的四逆散产品，测出数据与传统工艺制得的四逆散产品比较，微生物数量特别是霉菌数量明显偏少，热敏物质芍药苷（有效成分）的含量明显较多。

（二）本发明制得的产品稳定性考察：

加速实验连续考察三个批次；实验条件：将产品按市场销售包装规格要求包装后，放入加速实验设备中，设定温度40℃±2℃；湿度75%±5%，放置6个月，按1个月，2个月，3个月，6个月末分别取样一次，重点考察四逆散产品的性状变化和水分变化，数据见表12。

表12考察三个批次的四逆散产品加速试验的相关数据

长期实验连续考察3个批次：实验条件：将产品按市场销售包装规格包装后，放入实验设备中，设定温度25℃±2℃；湿度60%±10%，放置24个月，按0个月，3个月，6个月，9个月，12个月，18个月，24个月末分别取样一次，重点考察四逆散产品的性状和水分的变化，数据见表13。

表13考察三个批次的四逆散产品长期试验的相关数据

通过稳定性考察，对该数据进行分析比较，结果表明本发明制得的四逆散产品质量稳定，方法可靠，在原有的处方基础上，通过工艺的改进获得的本发明产品的质量有充分的保障。

（三）本发明制得的产品药理实验论证：

单用传统方法和本发明所制得四逆散产品以及与其他药合用对病人进行治疗的药理学数据见表14和表15：

表14 单用传统方法和本发明所制得四逆散产品的药理学数据

表15传统方法和本发明所制得四逆散产品与其他药物合用的药理学数据

治愈：临床症状消失，检查恢复正常。显效：临床症状基本消失，检查病变明显减轻者。有效：临床症状基本消失或大部分消失，病变存在或减轻者。无效：临床症状及检查与治疗前相同。对照组：传统四逆散单用或与其他药物合用；治疗组：本发明四逆散单用或与其他药物合用。对照组及治疗组所选病人的年龄、体质、体重及家族史等相当，所以测出的数据有可比性。由表14和表15可以看出：本发明工艺生产的四逆散单用和与其他药物合用时疗效和传统的相比：其药效没有减少，部分效果更好。

Claims

1.一种四逆散制备工艺，包括如下步骤：

（1）中药材的整理炮制

（2）称量、配料

（3）柴胡的提取、浓缩

（4）白芍的提取、浓缩

（5）柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草的干燥、粉碎

（6）混合

（7）干燥、粉碎

将步骤（6）获得的混有浓缩液的药材最粗粉放入微波真空干燥设备中干燥灭菌，干燥后取出，放入多功能粉碎分级机中进行粉碎，控制粗粉的粒度使其全部通过二号筛，但粗粉中混有能通过四号筛的不超过20wt％；然后包装成品；

所述的柴胡药渣、白芍药渣、麸炒的枳壳、甘草净药材是以3～4cm的厚度均匀铺在干燥盘上，置于微波真空干燥机中干燥灭菌；

所述的微波真空干燥条件为极限真空度为0.08MPa，工作频率为(2450±50)MHz，输出功率为10kW，温度50～55℃。