CN102282126A - 多晶型物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及活性药物成分伏立诺他的晶型,它们的制备方法以及它们在药物组合物中的应用。式(I)。
Description
技术领域
本发明涉及活性药物成分伏立诺他(vorinostat)的结晶形式、它们的制备方法以及它们在药物组合物中的应用。
背景技术
很多药物的制造方法受到以下事实所阻碍,即在制造过程中难于处理作为活性成分的有机化合物,并且会将不希望得到的特性赋予最终的药物或剂型。此外,在整个制造过程中会难以控制活性药物成分的多晶形式。
对于活性成分能够以多于一种多晶形式存在的药物,确保该活性成分的制造方法提供具有一致水平的多晶型纯度的单一的、纯的多晶型物是尤其重要的。如果制造方法导致具有不同程度的多晶型纯度的多晶型物和/或该方法不能控制多晶型的相互转换,那么会导致含有该活性成分的制成药物组合物中存在溶解和/或生物利用度方面的严重问题。
伏立诺他由结构式(I)表示,其化学名称为N-羟基-N′-苯基-辛二酰胺或辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA),是抑制组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)的一大类化合物中的一员。组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI)具有广谱后成活性(表观遗传活性,epigenetic activity)并且伏立诺他在市场上以为商标名出售,用于治疗一种被称作皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)的皮肤癌。当在用其他药物治疗期间或之后疾病仍然存在、恶化、或复发时,批准使用伏立诺他。伏立诺他还已用来治疗塞泽里病,另外,相对于复发性多形性成胶质母细胞瘤具有一定的活性。
在美国专利5369108中首次描述了伏立诺他,但其中没有提到多晶数据。伏立诺他的五种结晶形式,分别被称为I型至V型,在文献US2004/0122101和WO 2006/127319中被公开。然而,在这些文献中公开的这五种晶型存在使它们不能成为药物开发的理想形式的缺点。特别是,与现有技术I型至V型有关的缺点包括变色、多晶杂质和不稳定性。制备I型至V型,并且特别是III型的现有技术方法存在不一致且难以再生产的缺点,并且它们产生出多晶型不纯的产物。现有技术的方法尤其不利于大规模生产。
如果结晶形式由多晶型杂质制成,那么这会造成不稳定性并且其能够加速向另一种多晶形式的显著相互转换。因此,产生具有非常高多晶型纯度的结晶形式以避免这种相互转换是至关重要的。
鉴于伏立诺他用于治疗癌症的重要性,急需开发一种替代的、相对简单、经济且在商业上可行的方法以用于合成具有商业上可接受的产量、高多晶型纯度和多晶稳定性的伏立诺他结晶形式。
发明目的
因此,本发明的一个目的是提供伏立诺他的一种新多晶形式,其便于制造,并且具有适合于制剂开发和作为市售药物组合物的改良特性。另外一个目的是改进制备伏立诺他已知多晶型物的现有方法和改善已知多晶型物的多晶型纯度。
发明内容
本发明人已经出人意料地开发了伏立诺他的一种新多晶形式,被称为VI型,其具有防止如上所述的与现有技术中公开的多晶形式有关的问题发生的改进特性。
本发明人还已经开发了在非常容易再现的条件下制备伏立诺他晶型III和新的伏立诺他晶型VI的便利方法,并且生产了具有非常高多晶型纯度的伏立诺他晶型III和伏立诺他晶型VI。
因此,在本发明的第一方面,提供了伏立诺他晶型VI,其由包括下列2θ角度峰中的三个或多个的XRPD谱(优选四个或更多,优选五个或更多,优选六个或更多,优选七个或更多,优选八个或更多,优选九个或更多,优选十个或更多,优选十二个或更多,优选十五个或更多,或者优选全部十七个)表征:2θ角为5.01,7.50,9.23,9.92,10.51,12.46,14.90,17.32,19.35,19.86,22.36,23.85,24.20,24.74,25.81,26.93,27.85±0.2°。优选地,根据本发明第一方面所述的伏立诺他晶型VI具有基本上如图1所示的XRPD谱。
根据本发明第一方面所述的伏立诺他晶型VI的进一步由在约148.2±2.0℃和约163.5±2.0℃处具有吸热峰,优选在约148.18±2.0℃和约163.46±2.0℃处具有吸热峰的差示扫描量热(DSC)迹线表征。优选地,根据本发明第一方面所述的伏立诺他晶型VI具有基本上如图2所示的DSC迹线。
优选地,根据本发明第一方面所述的伏立诺他晶型VI具有基本上如图3所示的TGA迹线。
在本发明的第二方面,提供了一种用于制备伏立诺他晶型VI的方法,包括以下步骤:
(a)在有机溶剂和氨水中混合伏立诺他或其盐;以及
(b)从该混合物中分离伏立诺他晶型VI。
优选地,有机溶剂选自醇、腈、酯、酮、酰胺或它们的混合物。
优选地,有机溶剂是醇,优选直链、支链或环状C1至C6醇。更优选地,醇选自甲醇、异丙醇或它们的混合物。
优选地,有机溶剂是酮,优先选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮或它们的混合物。
优选地,有机溶剂是酰胺,优先选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或它们的混合物。
优选地,有机溶剂是酯,优先选自乙酸乙酯、乙酸甲酯或它们的混合物。
优选地,有机溶剂是腈,优先选自乙腈、丙腈或它们的混合物。
优选地,本发明第二方面所述的方法中使用的氨水的浓度为10至50%(w/w)。更优选地,氨水的浓度约为25%(w/w)。
优选地,步骤(a)中使用的有机溶剂∶氨水之比为5∶1至3∶1,优选地,步骤(a)中使用的有机溶剂∶氨水之比约为10∶3。
优选地,对于每克伏立诺他,在步骤(a)中使用约30-50ml溶剂(有机溶剂和氨水合计),优选约35-50ml溶剂,优选约39ml溶剂。
优选地,在根据本发明第二方面所述的方法中,加热该混合物以使得伏立诺他或其盐溶解。优选地,在40至100℃加热该混合物,更优选在约60℃加热该混合物。
优选地,在根据本发明第二方面所述的方法中,在分离伏立诺他晶型VI之前冷却该混合物。优选地,该混合物被冷却至5至30℃,更优选被冷却至约25℃。
在本发明的第三方面,提供了伏立诺他晶型VI,其是根据本发明第二方面所述的方法制备的。
优选地,根据本发明第一或第三方面所述的伏立诺他晶型VI包含少于10%的其他多晶形式的伏立诺他,优选少于5%,更优选少于1%,甚至更优选少于0.5%,并且最优选少于0.2%,优选用XRPD或DSC测量,优选用XRPD测量。
在本发明的第四方面,提供了伏立诺他晶型VI,包含少于10%的其他多晶形式的伏立诺他,优选包含少于5%的其他多晶形式的伏立诺他,更优选包含少于1%的其他多晶形式的伏立诺他,甚至更优选包含少于0.5%的其他多晶形式的伏立诺他,并且最优选包含少于0.2%的其他多晶形式的伏立诺他,优选用XRPD或DSC测量,优选用XRPD测量。
优选地,根据本发明第一、第三或第四方面所述的伏立诺他晶型VI的化学纯度为至少95%,更优选为至少98%,更优选为至少99%,更优选为至少99.5%,甚至更优选为至少99.8%,并且最优选为至少99.9%,优选用HPLC测量。
优选地,根据本发明第一、第三或第四方面所述的伏立诺他晶型VI能够被用来制备伏立诺他的其他多晶形式,包括伏立诺他的已知多晶形式,例如III型。
优选地,根据本发明第一、第三或第四方面所述的伏立诺他晶型VI适合用于医药用途,优选地适合用于治疗癌症,优选地适合用于治疗皮肤癌,优选地适合用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
在本发明的第五方面,提供了一种包含根据本发明第一、第三或第四方面所述的伏立诺他晶型VI的药物组合物。优选地,该药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。优选地,根据本发明第五方面的药物组合物适合用于治疗癌症,优选地适合用于治疗皮肤癌,优选地适合用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
在本发明的第六方面,提供了根据本发明第一、第三或第四方面所述的伏立诺他晶型VI或根据本发明第五方面所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。优选地,该药物用于治疗皮肤癌,更优选用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
在本发明的第七方面,提供了一种治疗癌症的方法,包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据本发明第一、第三或第四方面所述的伏立诺他晶型VI或治疗有效量的根据本发明第五方面所述的药物组合物。优选地,该方法用于治疗皮肤癌,更优选用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。优选地,所述患者是哺乳动物,优选人类。
在本发明的第八方面,提供了一种用于制备伏立诺他晶型III的方法,包括:
(a)在乙醇或乙腈,以及氨水中混合伏立诺他晶型VI以形成浆料;以及
(b)分离所形成的伏立诺他晶型III。
如在说明书和权利要求全文中使用的,术语“伏立诺他晶型III”意指如在US 2004/0122101和WO 2006/127319中所描述和表征的伏立诺他晶型III。当使用配备有波长铜辐射源的Siemens D500自动粉末衍射仪进行测量时,优选地该伏立诺他晶型III由包括下列2θ角度峰中的三个或多个的XRPD谱(优选四个或更多,优选五个或更多,优选六个或更多,优选七个或更多,优选八个或更多,优选九个或更多,优选十个或更多,优选十二个或更多,优选十五个或更多,优选二十个或更多,或者优选全部二十二个)来表征:2θ角为10.1,12.1,13.8,15.1,17.7,18.5,18.8,19.6,20.2,20.9,21.7,23.8,24.5,25.0,25.4,26.1,26.8,35.6,37.1,40.9,42.4,44.8±0.2°。当使用Perkin Elmer分析仪使用标准的铝制槽和盖作为坩埚,在高于观察到发生熔化的温度50℃至30℃的温度范围内,以10℃/min的加热速率进行测量时,优选地所述伏立诺他晶型III由在约123.5±2.0℃和约148.9±2.0℃处具有吸热峰的差示扫描量热(DSC)迹线表征。
优选地,本发明第八方面的方法中使用的氨水的浓度为10至50%(w/w)。更优选地,氨水的浓度约为25%(w/w)。
优选地,步骤(a)中使用的乙醇或乙腈∶氨水之比为5∶1至3∶1,优选地步骤(a)中使用的乙醇或乙腈∶氨水之比约为10∶3。
优选地,对于每克伏立诺他,在步骤(a)中使用约10-30ml溶剂(有机溶剂和氨水合计),优选使用约10-25ml溶剂,优选使用约19.5ml溶剂。
优选地,加热浆料以使伏立诺他溶解,优选地在40至100℃加热浆料,更优选以约60℃加热浆料。
优选地,在分离伏立诺他晶型III之前冷却该浆料,更优选地该浆料被冷却至5至30℃,更优选地被冷却至约25℃。
在本发明的第九方面,提供了伏立诺他晶型III,其是根据本发明第八方面所述的方法制备的。
优选地,根据本发明第九方面所述的伏立诺他晶型III包含少于2%的其他多晶形式的伏立诺他,优选少于1%,更优选少于0.5%,甚至更优选少于0.2%,并且最优选少于0.1%,优选地用XRPD或DSC测量,优选用XRPD测量。
在本发明的第十方面,提供了伏立诺他晶型III,包含少于2%的其他多晶形式的伏立诺他,优选包含少于1%的其他多晶形式的伏立诺他,更优选包含少于0.5%的其他多晶形式的伏立诺他,甚至更优选包含少于0.2%的其他多晶形式的伏立诺他,并且最优选包含少于0.1%的其他多晶形式的伏立诺他,优选地用XRPD或DSC测量,优选地用XRPD测量。
优选地,根据本发明第九或第十方面所述的伏立诺他晶型III的化学纯度为至少95%,更优选为至少98%,更优选为至少99%,更优选为至少99.5%,甚至更优选为至少99.8%,并且最优选为至少99.9%,优选地用HPLC测量。
优选地,根据本发明第九或第十方面所述的伏立诺他晶型III适合用于医药用途,优选地适合用于治疗癌症,优选地适合用于治疗皮肤癌,优选地适合用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
在本发明第十一方面,提供了一种包含根据本发明第九或第十方面所述的伏立诺他晶型III的药物组合物。优选地,该药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。优选地,根据本发明第十一方面所述的药物组合物适合用于治疗癌症,优选地适合用于治疗皮肤癌,优选地适合用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
在本发明第十二方面,提供了根据本发明第九或第十方面所述的结晶伏立诺他晶型III或根据本发明第十一方面所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。优选地,该药物用于治疗皮肤癌,更优选用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
在本发明第十三方面,提供了一种治疗癌症的方法,包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据本发明第九或第十方面所述的伏立诺他晶型III或治疗有效量的根据本发明第十一方面所述的药物组合物。优选地,所述方法用于治疗皮肤癌,更优选地用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。优选地,所述患者是哺乳动物,优选人类。
附图说明
图1示出了伏立诺他晶型VI的X-射线粉末衍射(XRPD)谱。
图2示出了伏立诺他晶型VI的差示扫描量热(DSC)迹线。
图3示出了伏立诺他晶型VI的热重分析(TGA)迹线。
具体实施方式
如上所述,本发明提供了伏立诺他的一种新结晶形式,VI型,其是非吸湿的、多晶型纯且稳定的,并且具有避免与现有技术晶型相关的问题的有利特性。
此外,开发了一种用于制备伏立诺他晶型III的新方法,该方法能产生具有非常高多晶型纯度的III型。
下文描述了根据本发明方法的优选实施方式。
在本发明第二方面的方法的一种优选实施方式中,将伏立诺他与一种或多种有机溶剂以及氨水溶液(~25%w/w)混合。所得悬浮液优选在搅拌条件下以约60℃加热约一小时。优选地,然后将澄清的反应混合物冷却至约25℃并过滤。优选地在真空条件下以约60℃干燥所得的伏立诺他晶型VI直至恒重。
优选地,有机溶剂选自醇、腈、酯、酮、酰胺或它们的混合物。优选地,该有机溶剂是醇,优选直链、支链或环状C1至C6醇。更优选地,醇选自甲醇、异丙醇或它们的混合物。优选地,该有机溶剂是酮,优先选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮或它们的混合物。优选地,该有机溶剂是酰胺,优先选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或它们的混合物。优选地,该有机溶剂是酯,优先选自乙酸乙酯、乙酸甲酯或它们的混合物。优选地,该有机溶剂是腈,优先选自乙腈、丙腈或它们的混合物。
本发明的主要优点是获得新的多晶型物的方法和伏立诺他晶型VI的多晶型纯度和稳定性的可再现条件。本发明的多晶形式也使伏立诺他易被纯化并以非常高的化学纯度而获得。
此外,本发明的发明人已出人意料地发现该新的伏立诺他晶型VI能够被方便地用来制备伏立诺他的其他已知结晶形式,如III型,且特别出人意料的是提供的III型的特征在于其具有非常高的多晶型纯度。
用于制备伏立诺他晶型III的优选方法包括在乙醇(或乙腈)和氨水中混合伏立诺他晶型VI,以约60℃加热该浆料,冷却,以及过滤所形成的伏立诺他晶型III。然后优选干燥该伏立诺他晶型III至恒重。
优选地,干燥所获得的伏立诺他晶型VI和伏立诺他晶型III直至水分含量下降至约1%以下,优选地下降至约0.5%以下。
根据本发明第五和第十一方面所述的药物组合物可以是溶液或悬浮液,但优选为固体口服剂型。根据本发明的优选口服剂型包括片剂、胶囊剂等,如果需要的话,其可以可选被包衣。可通过常规技术来制备片剂,包括直接压制、湿法造粒和干法造粒。胶囊剂通常由明胶材料形成并且根据本发明可包括常规制备的赋形剂颗粒。
根据本发明的药物组合物通常包含一种或多种常规的药学上可接受的赋形剂,所述赋形剂选自包含填料、粘结剂、崩解剂、润滑剂的组,并且可选地进一步包含选自着色剂、吸附剂、表面活性剂、成膜剂和增塑剂中的至少一种赋形剂。
如果固体药物制剂为包衣片剂的形式,那么该包衣可以由至少一种成膜剂制备,例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基丙烯酸酯聚合物,其可选地可含有至少一种增塑剂,例如聚乙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯,以及常规用于薄膜包衣的其他药用辅助材料,例如色素和填料。
优选地,根据本发明的药物组合物是包含1mg至500mg伏立诺他的单位剂型,以使得所给予的伏立诺他的量为0.1mg至100mg/千克/天。
优选地,根据本发明第五方面和第十一方面的药物组合物是用于治疗癌症,优选用于治疗皮肤癌,并且最优选用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
以下的非限制性实施例将更详细地阐述本发明的细节、目的和优点。
实施例
所有DSC分析在Perkin Elmer分析仪上用带小孔的封闭铝槽作为坩埚,在25℃至250℃的温度范围内以10℃/min的加热速率进行。
所有TGA分析在Perkin Elmer分析仪上用敞口的陶瓷槽作为坩埚,在25℃至250℃的温度范围内以10℃/min的加热速率进行。
所有漫反射红外(Drift IR)分析在25℃的温度下,使用KBr,在PerkinElmer分析仪上进行。
实施例1:伏立诺他晶型VI的制备
将伏立诺他(10g)加入到含有甲醇(300ml)和氨水(~25%w/w,90ml)的反应烧瓶中,并在搅拌条件下以60℃加热悬浮液一小时。将得到的澄清溶液冷却至25℃并过滤以得到固体产物,在真空下在60℃干燥至恒重以获得该固体产物。
产量=7.5g(75%)
化学纯度≥99.9%(由HPLC测量)
实施例2:伏立诺他晶型VI的制备
将伏立诺他(10g)加入到含有丙酮(300ml)和氨水(~25%w/w,90ml)的反应烧瓶中,并在搅拌条件下以60℃加热悬浮液一小时。将得到的澄清溶液冷却至25℃并过滤以得到固体产物,在真空下在60℃干燥至恒重以获得该固体产物。
产量=8.1g(81%)
化学纯度≥99.9%(由HPLC测量)
实施例3:伏立诺他晶型VI的制备
将伏立诺他(10g)加入到含有乙腈(300ml)和氨水(~25%w/w,90ml)的反应烧瓶中,并在搅拌条件下以60℃加热悬浮液一小时。将得到的澄清溶液冷却至25℃并过滤以得到固体产物,在真空下在60℃干燥至恒重以获得该固体产物。
产量=8.3g(83%)
化学纯度≥99.9%(由HPLC测量)
实施例4:伏立诺他晶型VI的制备
将伏立诺他(10g)加入到含有乙酸乙酯(300ml)和氨水(~25%w/w,90ml)的反应烧瓶中,并在搅拌条件下以60℃加热悬浮液一小时。将得到的澄清溶液冷却至25℃并过滤以得到固体产物,在真空下在60℃干燥至恒重以获得该固体产物。
产量=7.8g(78%)
化学纯度≥99.9%(由HPLC测量)
实施例5:伏立诺他晶型VI的制备
将伏立诺他(10g)加入到含有N,N-二甲基甲酰胺(300ml)和氨水(~25%w/w,90ml)的反应烧瓶中,并在搅拌条件下以60℃加热悬浮液一小时。将得到的澄清溶液冷却至25℃并过滤以得到固体产物,在真空下在60℃干燥至恒重以获得该固体产物。
产量=7.9g(79%)
化学纯度≥99.9%(由HPLC测量)
图1和2中分别示出了实施例1至5中获得的产物的XRPD和DSC分析数据,并证实所获得的产物是伏立诺他的一种新的多晶型物。图3中示出了TGA分析数据。
所获得的新的多晶型物,伏立诺他晶型VI,基本上是多晶型纯的,没有检测到的其他晶型水平(>99.7%多晶型纯度)。具体地,经漫反射红外(Drift IR)证实了所制备的VI型结晶形式中没有I型和III型多晶形式,并且经XRPD和DSC数据证实了所制备的VI型结晶形式中没有II型、IV型和V型多晶形式。
当在温度为40℃±2℃且相对湿度为75%±5%保存6个月时,也发现VI型结晶形式是非常多晶稳定的,不会随时间而转化为其他多晶型物。
实施例6:伏立诺他晶型III的制备
将伏立诺他晶型VI(10g)加入到含有乙醇(150ml)和氨水(~25%w/w,45ml)的反应烧瓶中。产生的悬浮液在搅拌条件下以60℃加热一小时。将反应混合物冷却至25℃并过滤。在真空下在60℃干燥至恒重以获得固体产物。
产量=6.2g(62%)
化学纯度≥99.9%(由HPLC测量)
实施例7:伏立诺他晶型III的制备
将伏立诺他晶型VI(10g)加入到含有乙腈(150ml)和氨水(~25%w/w,45ml)的反应烧瓶中。产生的悬浮液在搅拌条件下以60℃加热一小时。将反应混合物冷却至25℃并过滤。在真空下在60℃干燥至恒重以获得固体产物。
产量=6.4g(64%)
化学纯度≥99.9%(由HPLC测量)
从实施例6和实施例7中获得的产物的1H-NMR分析表明了伏立诺他的结构。根据US 2004/0122101和WO 2006/127319中公开的数据,XRPD和DSC分析数据证实了所获得的产物是伏立诺他的III型结晶形式。
正如XRPD和DSC数据所证实的,发现在实施例6和实施例7中制备的伏立诺他晶型III的样品基本上是多晶型纯的,没有检测到其他晶型水平(>99.7%多晶型纯度)。
当在温度为40℃±2℃且相对湿度为75%±5%保存6个月时,也发现所制备的伏立诺他晶型III的样品是非常多晶稳定的,不会随时间而转化为其他多晶型物。
应当明了,上文只是通过举例的方式描述了本发明。实施例并不是意在限制本发明的范围。在不偏离本发明的范围和精神的情况下,可以进行各种修改和实施方式,本发明的范围由所附权利要求限定。
Claims (60)
1.伏立诺他晶型VI,其由包括下列2θ角度峰中的三个或多个的XRPD谱来表征:2θ角为5.01,7.50,9.23,9.92,10.51,12.46,14.90,17.32,19.35,19.86,22.36,23.85,24.20,24.74,25.81,26.93,27.85±0.2°。
2.根据权利要求1所述的伏立诺他晶型VI,其由在约148.2±2.0℃和约163.5±2.0℃处具有吸热峰的差示扫描量热(DSC)迹线来表征。
3.一种用于制备根据权利要求1或2所述的伏立诺他晶型VI的方法,包括以下步骤:
(a)在有机溶剂和氨水中,混合伏立诺他或其盐;以及
(b)从混合物中分离所述伏立诺他晶型VI。
4.根据权利要求3所述的方法,其中,所述有机溶剂选自醇、腈、酯、酮、酰胺或它们的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法,其中,所述有机溶剂是醇。
6.根据权利要求5所述的方法,其中,所述醇是直链、支链或环状C1至C6醇。
7.根据权利要求6所述的方法,其中,所述醇选自甲醇、异丙醇或它们的混合物。
8.根据权利要求4所述的方法,其中,所述有机溶剂是酮。
9.根据权利要求8所述的方法,其中,所述酮选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮或它们的混合物。
10.根据权利要求4所述的方法,其中,所述有机溶剂是酰胺。
11.根据权利要求10所述的方法,其中,所述酰胺选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或它们的混合物。
12.根据权利要求4所述的方法,其中,所述有机溶剂是酯。
13.根据权利要求12所述的方法,其中,所述酯选自乙酸乙酯、乙酸甲酯或它们的混合物。
14.根据权利要求4所述的方法,其中,所述有机溶剂是腈。
15.根据权利要求14所述的方法,其中,所述腈选自乙腈、丙腈或它们的混合物。
16.根据权利要求3至15中任一项所述的方法,其中,所述氨水的浓度为10至50%(w/w)。
17.根据权利要求16所述的方法,其中,所述氨水的浓度约为25%(w/w)。
18.根据权利要求3至17中任一项所述的方法,其中,在步骤(a)中,加热所述混合物以使所述伏立诺他或其盐溶解。
19.根据权利要求18所述的方法,其中,在40至100℃加热所述混合物。
20.根据权利要求19所述的方法,其中,在约60℃加热所述混合物。
21.根据权利要求3至20中任一项所述的方法,其中,在分离所述伏立诺他晶型VI之前冷却所述混合物。
22.根据权利要求21所述的方法,其中,所述混合物被冷却到5至30℃。
23.根据权利要求22所述的方法,其中,所述混合物被冷却到约25℃。
24.伏立诺他晶型VI,其是根据权利要求3至23中任一项所述的方法制备的。
25.伏立诺他晶型VI,包含:
(a)少于10%的其他多晶形式的伏立诺他;或
(b)少于5%的其他多晶形式的伏立诺他;或
(c)少于1%的其他多晶形式的伏立诺他;或
(d)少于0.5%的其他多晶形式的伏立诺他;或
(e)少于0.2%的其他多晶形式的伏立诺他。
26.根据权利要求1、2、24或25中任一项所述的伏立诺他晶型VI,用于医药。
27.一种药物组合物,包含根据权利要求1、2、24、25或26中任一项所述的伏立诺他晶型VI。
28.根据权利要求26所述的伏立诺他晶型VI或根据权利要求27所述的药物组合物,用于治疗癌症。
29.根据权利要求28所述的伏立诺他晶型VI或药物组合物,用于治疗皮肤癌。
30.根据权利要求29所述的伏立诺他晶型VI或药物组合物,用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
31.根据权利要求26所述的伏立诺他晶型VI或根据权利要求27所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
32.根据权利要求31所述的应用,是在制备用于治疗皮肤癌的药物中的应用。
33.根据权利要求32所述的应用,是在制备用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)的药物中的应用。
34.一种治疗癌症的方法,包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求26所述的伏立诺他晶型VI或根据权利要求27所述的药物组合物。
35.根据权利要求34所述的方法,其中,所述方法用于治疗皮肤癌。
36.根据权利要求35所述的方法,其中,所述方法用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的方法,其中,所述患者为哺乳动物。
38.根据权利要求37所述的方法,其中,所述哺乳动物是人。
39.一种用于制备伏立诺他晶型III的方法,包括:
(a)在乙醇和氨水中混合伏立诺他晶型VI;以及
(b)分离所形成的所述伏立诺他晶型III。
40.一种用于制备伏立诺他晶型III的方法,包括:
(a)在乙腈和氨水中混合伏立诺他晶型VI;以及
(b)分离所形成的所述伏立诺他晶型III。
41.根据权利要求39或40所述的方法,其中,在40至100℃加热所述混合物。
42.根据权利要求41所述的方法,其中,在约60℃加热所述混合物。
43.根据权利要求39至42中任一项所述的方法,其中,在分离所述伏立诺他晶型III之前冷却所述混合物。
44.根据权利要求43所述的方法,其中,所述混合物被冷却到5至30℃。
45.根据权利要求44所述的方法,其中,所述混合物被冷却到约25℃。
46.伏立诺他晶型III,其是根据权利要求39至45中任一项所述的方法制备的。
47.伏立诺他晶型III,包含:
(a)少于2%的其他多晶形式的伏立诺他;或
(b)少于1%的其他多晶形式的伏立诺他;或
(c)少于0.5%的其他多晶形式的伏立诺他;或
(d)少于0.2%的其他多晶形式的伏立诺他;或
(e)少于0.1%的其他多晶形式的伏立诺他。
48.根据权利要求46或47所述的伏立诺他晶型III,用于医药。
49.一种药物组合物,包含根据权利要求46至48中任一项所述的伏立诺他晶型III。
50.根据权利要求48所述的伏立诺他晶型III或根据权利要求49所述的药物组合物,用于治疗癌症。
51.根据权利要求50所述的伏立诺他晶型III或药物组合物,用于治疗皮肤癌。
52.根据权利要求51所述的伏立诺他晶型III或药物组合物,用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
53.根据权利要求48所述的伏立诺他晶型III或根据权利要求49所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
54.根据权利要求53所述的应用,是在制备用于治疗皮肤癌的药物中的应用。
55.根据权利要求54所述的应用,是在制备用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)的药物中的应用。
56.一种治疗癌症的方法,包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求48所述的伏立诺他晶型III或根据权利要求49所述的药物组合物。
57.根据权利要求56所述的方法,其中,所述方法用于治疗皮肤癌。
58.根据权利要求57所述的方法,其中,所述方法用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
59.根据权利要求56至58中任一项所述的方法,其中,所述患者为哺乳动物。
60.根据权利要求59所述的方法,其中,所述哺乳动物是人。
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