CN102341394B - 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的是下式(I)化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和t在本说明书中所定义。还公开的是包含此类化合物的药物组合物、试剂盒和制造品，用于制备此类化合物的方法和中间体，以及使用此类化合物治疗与PARP活性有关的疾病、病症和病况的方法。

Description

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂
发明领域
本发明涉及可用于抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的化合物以及包含这些化合物的物质组合物、试剂盒和制造品。本发明还涉及用于抑制PARP的方法和使用本发明的化合物的治疗方法。此外，本发明涉及制备本发明的化合物的方法、以及用于这些方法的中间体。
发明背景
本发明涉及以前称为聚(ADP-核糖)合酶和聚(ADP-核糖基)转移酶的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的抑制剂。PARP组成含有PARP催化结构域的蛋白质的超家族。这些蛋白质包括PARP-1、PARP-2、PARP-3、vaultPARP和TiPARP。PARP-I包括含有两个锌指的氨基(N)-端DNA-结合结构域(DBD)；自身修饰结构域；和羧基(C)-端催化结构域。
PARP是切割NAD+成烟酰胺和ADP-核糖以在靶蛋白上形成长且支链的ADP-核糖聚合物的核酶和胞质酶，包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP本身。PARP已牵涉数种生物过程，包括DNA修复、基因转录、细胞周期进展(包括增殖和分化)、细胞死亡、染色质功能、基因组(例如染色体)稳定性和端粒长度。
PARP的激活和以及因此产生的聚(ADP-核糖)形成可在暴露于化学疗法、电离放射、氧自由基或氧化亚氮(NO)后通过DNA链断裂而诱导。因为这种细胞ADP-核糖转移过程与响应于由放射疗法或化学疗法引起的DNA损伤的DNA链断裂的修复有关，所以其可有助于经常发展成不同癌症治疗类型的抗性。因此，预期PARP的抑制延缓细胞内DNA修复并且增强癌症疗法的抗肿瘤效应。
此外，与端粒蛋白质TRF-1(一种端粒长度维持的负调节蛋白)结合的端锚聚合酶(例如端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2)具有与PARP同源的催化结构域。已经提出，人细胞中的端粒功能通过聚(ADP-核糖化)作用调节。作为端锚聚合酶调节端粒酶活性的结果，期望PARP抑制剂具有作为用于癌症疗法的活性剂(例如以缩短永生肿瘤细胞的寿命)或作为抗-衰老疗法的效用，因为据信端粒长度与细胞衰老有关。
此外，PARP调控已牵涉血管和心血管疾病、代谢疾病、炎症疾病、再灌注损伤、缺血状态、神经退行性疾病以及其它疾病。
对发现治疗人类疾病的新治疗剂一直存在需求。由于PARP在癌症、血管和心血管疾病、代谢疾病、炎症疾病、再灌注损伤、缺血状态、神经退行性疾病以及其它疾病中的重要作用，所以PARP对于发现新疗法是尤其具有吸引力的靶。
发明概述
本发明涉及具有抑制PARP活性的化合物。本发明还提供包含这些化合物的组合物、制造品和试剂盒。此外，本发明涉及制备本发明的化合物的方法以及用于这些方法的中间体。本发明的化合物显示动物模型中的体外效力、增加的细胞增强、肿瘤中强且持续的药效学作用和更长的时间对肿瘤进展(TTP)。
在一个实施方案中，提供了包含根据本发明的PARP抑制剂作为活性成分的药物组合物。根据本发明的药物组合物可任选地包含0.001％-100％的一种或多种本发明抑制剂。这些药物组合物可通过多种途径施用或共同施用，所述施用包括例如口服、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、透皮、舌下、肌内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、经吸入、***、眼内、通过局部递送(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内或鞘内。组合物还可以缓慢释放剂型施用或共同施用。
本发明还涉及用于治疗与PARP相关的疾病状态的试剂盒和其它制造品。
在一个实施方案中，提供了一种药剂盒，其包括组合物以及使用说明，该组合物包含至少一种本发明的PARP抑制剂。该使用说明可以指明施用所述组合物所针对的疾病状态、保存信息、给药信息和/或有关如何施用所述组合物的用法说明。该药剂盒还包括包装材料。所述包装材料可包括用于容纳所述组合物的容器。该药剂盒还可任选地包括其他的组分，如用于施用所述组合物的注射器。该药剂盒还包括单剂量形式或多剂量形式的组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种制造品，其包括组合物以及包装材料，该组合物包含至少一种本发明的PARP抑制剂。所述包装材料可以包括用于容纳所述组合物的容器。该容器可任选地包括标签，该标签标示施用所述组合物所针对的疾病状态、保存信息、给药信息和/或有关如何施用所述组合物的用法说明。药剂盒还可任选地包含其他的组分，如用于施用所述组合物的注射器。药剂盒可包括单剂量形式或多剂量形式的组合物。
还提供了用于制备本发明的化合物、组合物和试剂盒的方法。例如，本文提供了用于合成本发明的化合物的若干合成路线。
还提供了本发明的化合物、组合物、试剂盒和制造品的使用方法。
在一个实施方案中，所述化合物、组合物、试剂盒和制造品用于抑制PARP。
在另一个实施方案中，所述化合物、组合物、试剂盒和制造品用于治疗疾病状态，针对该疾病状态，PARP具有促进该疾病状态的病理学和/或症候学的活性。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物施用于个体，其中在个体中的PARP活性被改变，优选被减少。
在另一个实施方案中，将本发明的化合物的前药施用于个体，该前药在体内转化成所述化合物，该化合物在体内抑制PARP。
在另一个实施方案中，提供了一种抑制PARP的方法，所述方法包括将PARP与本发明的化合物相接触。
在另一个实施方案中，提供了一种抑制PARP的方法，所述方法包括使本发明的化合物存在于个体中以便体内抑制PARP。
在另一个实施方案中，提供了一种抑制PARP的方法，所述方法包括向个体施用在体内转化为第二化合物的第一化合物，其中所述第二化合物在体内抑制PARP。要注意的是，本发明的化合物可以是所述第一化合物或所述第二化合物。
在另一个实施方案中，提供了包括施用本发明的化合物的治疗方法。
在另一个实施方案中，提供了一种治疗患者病况的方法，已知该病况由PARP介导，或者已知该病况由PARP抑制剂治疗，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明化合物。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗疾病状态的方法，针对该疾病状态，PARP具有促进该疾病状态的病理学和/或症候学的活性，所述方法包括：使本发明的化合物以对疾病状态治疗上有效的量存在于所述个体中。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗疾病状态的方法，针对该疾病状态，PARP具有促进该疾病状态的病理学和/或症候学的活性，所述方法包括：向个体施用在体内转化为第二化合物的第一化合物，以使第二化合物以对疾病状态治疗上有效的量存在于所述个体中。要注意的是，本发明的化合物可以是所述第一化合物或所述第二化合物。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗疾病状态的方法，针对该疾病状态，PARP具有促进该疾病状态的病理学和/或症候学的活性，所述方法包括：向个体施用本发明的化合物以使该化合物以对疾病状态治疗上有效的量存在于所述个体中。
在另一个实施方案中，提供了一种使用本发明的化合物以便制备用于治疗疾病状态的药物的方法，已知该疾病状态由PARP介导，或者已知该疾病状态由PARP抑制剂治疗。
有关所有的上述实施方案需要注意的是，本发明意欲包括所述化合物的所有可药用的离子化形式(例如，盐)和溶剂合物(例如，水合物)，不论这些离子化形式和溶剂合物是否被详细说明，因为本领域公知以离子化或溶剂合物形式施用药用物质。还应注意，除非说明了具体的立体化学，否则化合物的引述意欲包含所有可能的立体异构体(例如，对映体或非对映体，其取决于手性中心的数目)，不管化合物是以单独的异构体还是以异构体混合物的形式存在。此外，除非另有说明，化合物的引述意欲包含所有可能的共振形式以及互变体。关于权利要求，措辞“包括下式的化合物”、“具有下式的化合物”和“下式化合物”意欲包括该化合物以及所有的可药用的离子化形式和溶剂合物、所有可能的立体异构体和所有可能的共振形式以及互变体，除非在特定的权利要求中另外明确说明。
需要进一步注意，还可施用在体内发生改变并且变成本发明化合物的前药。利用本发明化合物的各种方法(无论前药递送是否指明)包括施用在体内转化为本发明化合物的前药。还应该注意的是，一些本发明化合物在抑制PARP之前可在体内发生改变并因此其自身可为另一化合物的前药。所述另一化合物的前药自身独立地可能具有或可能不具有PARP抑制活性。定义
除非另有说明，在说明书以及权利要求书中使用的下述术语应该具有针对本申请目的的下述含义。
要指出的是，如本说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。此外，标准化学术语的定义可在参考著作中找到，包括Carey和Sundberg“ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY(第四版)”Vols.A(2000)和B(2001)，Plenum Press，NewYork。此外，除非另有说明，使用本领域内的质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
“脂环的”表示包括非-芳香环结构的部分。脂环部分可为饱和的或部分不饱和的，具有1个、2个或更多个双键或三键。脂环部分还可任选地包括杂原子如氮、氧和硫。氮原子可任选地被季铵化或氧化并且硫原子可任选地被氧化。脂环部分的实例包括，但不限于具有(C3-8)环的部分，例如环丙基、环己烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛烯和环辛二烯。
“脂族的”表示以组成碳原子的直链或支链的链排列为特征的部分，并且可为饱和的或部分不饱和的，具有1个、2个或更多个双键或三键。
“烯基”表示含有至少一个碳-碳双键的直链或支链的碳链(-CR＝CR′-或-CR＝CR′R″)，其中R、R’和R”各自独立地是氢或其它取代基)。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。在特别的实施方案中，“烯基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C2-20)烯基、(C2-15)烯基、(C2-10)烯基、(C2-5)烯基或(C2-3)烯基。可选地，“烯基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C2)烯基、(C3)烯基或(C4)烯基。
“亚烯基”表示具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的二价碳链(-CR＝CR′-，其中R和R’各自独立地是氢或其它取代基)。亚烯基的实例包括乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、亚甲基-1，1-二基等。在特别的实施方案中，“亚烯基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C2-20)亚烯基、(C2-15)亚烯基、(C2-10)亚烯基、(C2-5)亚烯基或(C2-3)亚烯基。或者，“亚烯基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C2)亚烯基、(C3)亚烯基或(C4)亚烯基。
“烷氧基”表示具有其它烷基取代基的氧部分。本发明的烷氧基可任选被取代。
“烷基”其自身表示具有碳原子链的直链或支链的、饱和的或不饱和的脂肪族基团，其任选一个或多个碳原子被氧(参见“氧杂烷基”)、羰基(参见“氧代烷基”)、硫(参见“硫代烷基”)和/或氮原子(参见“氮杂烷基”)替代。通常使用(CX)烷基和(CX-Y)烷基，其中X和Y表示链中的碳原子数目。例如，(C1-6)烷基包括具有1-6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。与另一基团一起表示的烷基(例如，在芳基烷基、杂芳基烷基等中的)表示直链或支链的、饱和的或不饱和的脂肪族二价基团，其具有标示的原子数目或当没有标示原子的时候，表示化学键(例如，(C6-10)芳基(C1-3)烷基包括苄基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基等)。在特别的实施方案中，“烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C1-20)烷基、(C1-15)烷基、(C1-10)烷基、(C1-5)烷基或(C1-3)烷基。可选地，“烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C1)烷基、(C2)烷基或(C3)烷基。
除非另有说明，否则“亚烷基”表示直链或支链的、饱和的或不饱和的脂肪族二价基团。通常使用(CX)亚烷基和(CX-Y)亚烷基，其中X和Y表示链中的碳原子数目。例如，(C1-6)亚烷基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。在特别的实施方案中，“亚烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C1-20)亚烷基、(C1-15)亚烷基、(C1-10)亚烷基、(C1-5)亚烷基或(C1-3)亚烷基。可选地，“亚烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C1)亚烷基、(C2)亚烷基或(C3)亚烷基。
“烷叉基(Alkylidene)”表示通过双键连接至母体分子的直链或支链的、饱和的或不饱和的脂肪族基团。通常使用(CX)烷叉基和(CX-Y)烷叉基，其中X和Y表示链中碳原子的数目。例如，(C1-6)烷叉基包括亚甲基(＝CH2)、乙叉基(＝CHCH3)、异丙叉基(＝C(CH3)2)、丙叉基(＝CHCH2CH3)、烯丙叉基(＝CH-CH＝CH2)等。在特别的实施方案中，“烷叉基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C1-20)烷叉基、(C1-15)烷叉基、(C1-10)烷叉基、(C1-5)烷叉基或(C1-3)烷叉基。可选地，“烷叉基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C1)烷叉基、(C2)烷叉基或(C3)烷叉基。
“炔基”表示含有至少一个碳-碳三键的直链或支链的碳链(-C≡C-或-C≡CR，其中R是氢或其它取代基)。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。在特别的实施方案中，“炔基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C2-20)炔基、(C2-15)炔基、(C2-10)炔基、(C2-5)炔基或(C2-3)炔基。可选地，“炔基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C2)炔基、(C3)炔基或(C4)炔基。
“亚炔基”表示具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的、二价碳链(-CR≡CR′-，其中R和R’各自独立地是氢或其它取代基)。亚炔基的实例包括乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基等。在特别的实施方案中，“亚炔基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C2-20)亚炔基、(C2-15)亚炔基、(C2-10)亚炔基、(C2-5)亚炔基或(C2-3)亚炔基。可选地，“亚炔基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C2)亚炔基、(C3)亚炔基或(C4)亚炔基。
“酰氨基”是指基团-C(＝O)-NR-、-C(＝O)-NRR’、-NR-C(＝O)-和/或-NR-C(＝O)R′，其中各个R和R’独立地是氢或其它取代基。
“氨基”表示具有两个其他的取代基的氮部分，例如其中氢或碳原子连接至氮上。例如，典型的氨基包括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH((C1-10)烷基)、-N((C1-10)烷基)2、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2等。任选地，两个取代基与氮原子一起还可以形成环。除非另有说明，含有氨基部分的本发明的化合物可包括其保护的衍生物。氨基部分的适合的保护基包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。
“动物”包括人、非人哺乳动物(例如，狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如，禽类等)。
“芳香的”表示其中组成原子构成不饱和的环体系的部分，在环体系中的所有原子为sp2杂化并且pi电子总数等于4n+2。芳香环可以是这样的，即环原子只为碳原子或可包括碳和非-碳原子(参见“杂芳基”)。
“芳基”表示单环或多环组合，其中各环为芳族的或当与一个或多个环稠合时形成芳族的环组合。如果一个或多个环原子不是碳原子(例如，N、S)，则芳基为杂芳基。通常使用(CX)芳基和(CX-Y)芳基，其中X和Y标示环中原子的数目。在特别的实施方案中，“芳基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C3-14)芳基、(C3-10)芳基、(C3-7)芳基、(C8-10)芳基或(C5-7)芳基。可选地，“芳基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C5)芳基、(C6)芳基、(C7)芳基、(C8)芳基、(C9)芳基或(C10)芳基。
“氮杂烷基”表示如上文定义的烷基，不同的是形成该烷基链的一个或多个碳原子被取代或未取代的氮原子替代(-NR-或-NRR′，其中R和R’各自独立地是氢或其它取代基)。例如，(C1-10)氮杂烷基是指包括1-10个碳和一个或多个氮原子的链。
“二环烷基”是指饱和的或部分不饱和的、稠合的、螺的或桥连的二环组合。在特别的实施方案中，“二环烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C4-15)二环烷基、(C4-10)二环烷基、(C6-10)二环烷基或(C8-10)二环烷基。可选地，“二环烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C8)二环烷基、(C9)二环烷基或(C10)二环烷基。
“二环芳基”是指稠合的、螺的或桥连的二环组合，其中至少一个包含该组合的环是芳族的。通常使用(CX)二环芳基和(CX-Y)二环芳基，其中X和Y标示在二环组合中并且直接连接至环的碳原子数目。在特别的实施方案中，“二环芳基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C4-15)二环芳基、(C4-10)二环芳基、(C6-10)二环芳基或(C8-10)二环芳基。可选地，“二环烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C8)二环芳基、(C9)二环芳基或(C10)二环芳基。
如本文使用的“桥接环”和“桥环”是指与另一个环键合以形成具有二环或多环结构的化合物的环，其中两个环共用的两个环原子不直接相互连接。具有桥接环的常见化合物的非排他性实例包括冰片、降冰片烷、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷等。二环体系的一或两个环还可包括杂原子。
“氨基甲酰基”是指基团-OC(O)NRR′，其中R和R’各自独立地是氢或其它取代基。
“碳环”表示由碳原子组成的环。
“羰基”是指基团-C(＝O)-和/或-C(＝O)R，其中R是氢或其它取代基。要注意的是，羰基可进一步被多种取代基取代以形成不同的羰基，包括酸、酰卤、醛、酰胺、酯和酮。
“羧基”是指基团-C(＝O)-O-和/或-C(＝O)-OR，其中R是氢或其它取代基。要注意的是，含有羧基部分的本发明的化合物可包括其受保护的衍生物，即，其中氧被保护基取代。羧基部分的适合的保护基包括苄基、叔丁基等。
“氰基”是指基团-CN。
“环烷基”表示非-芳族的、饱和的或部分不饱和的、单环、二环或多环组合。通常使用(CX)环烷基和(CX-Y)环烷基，其中X和Y标示环组合中的碳原子数目。例如，(C3-10)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基等。在特别的实施方案中，“环烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C3-14)环烷基、(C3-10)环烷基、(C3-7)环烷基、(C8-10)环烷基或(C5-7)环烷基。可选地，“环烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C5)环烷基、(C6)环烷基、(C7)环烷基、(C8)环烷基、(C9)环烷基或(C10)环烷基。
“亚环烷基”表示二价的、饱和的或部分不饱和的、单环、二环或多环组合。通常使用(CX)环亚烷基和(CX-Y)环亚烷基，其中X和Y标示环组合中的碳原子数目。在特别的实施方案中，“亚环烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C3-14)环亚烷基、(C3-10)环亚烷基、(C3-7)环亚烷基、(C8-10)环亚烷基或(C5-7)环亚烷基。可选地，“亚环烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是(C5)环亚烷基、(C6)环亚烷基、(C7)环亚烷基、(C8)环亚烷基、(C9)环亚烷基或(C10)环亚烷基。
“疾病”具体地包括动物或其部分的任何非健康状况，并且包括可以由对该动物施用的医学或兽医治疗引起的或随之发生的非健康状况，即，所述治疗的“副作用”。
如本文使用的“稠合环”是指结合至另一个环以形成具有二环结构的化合物的环，其中两个环共用的环原子直接互相连接。常见的稠合环的非排他性实例包括十氢化萘、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉等。具有稠合环体系的化合物可为饱和的、部分饱和的、碳环、杂环、芳族化合物、杂芳族化合物等。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
“杂烷基”表示如本申请定义的烷基，条件是在该烷基链中的一个或多个原子是杂原子。在特别的实施方案中，“杂烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C1-20)烷基、杂(C1-15)烷基、杂(C1-10)烷基、杂(C1-5)烷基、杂(C1-3)烷基或杂(C1-2)烷基。可选地，“杂烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C1)烷基、杂(C2)烷基或杂(C3)烷基。
“杂芳基”表示单环、二环或多环芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子并且其余环原子是碳。单环杂芳基包括但不限于，具有5或6个环原子的环状芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子并且其余环原子是碳。氮原子可任选被季铵化，并且硫原子可任选被氧化。本发明的杂芳基包括但不限于，由下列衍生得到的那些：呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、噁二唑、噁唑、1，2，3-氧杂二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1，3，4-噻二唑、***和四唑。“杂芳基”也包括但不限于，二环或三环，其中杂芳基环与一个或多个独立选自下述的环稠合：芳基环、环烷基环、环烯基环，以及另一单环杂芳基或杂环烷基环。这些二环或三环杂芳基包括但不限于，衍生自下述化合物的那些：苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶、吲嗪、咪唑并[1，2a]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、萘啶、喹嗪、吲哚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，5-c]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、***并[1，5-a]吡啶、喋啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-二氢吡咯并[3，2，1-hi]吲哚、吲嗪、吡啶并[1，2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。二环或三环杂芳基环可通过杂芳基自身或与其稠合的芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基连接至母体分子上。本发明的杂芳基可被取代或未被取代的。在特别的实施方案中，“杂芳基”单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C1-13)芳基、杂(C2-13)芳基、杂(C2-6)芳基、杂(C3-9)芳基或杂(CX)芳基。可选地，“杂芳基”单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C3)芳基、杂(C4)芳基、杂(C5)芳基、杂(C6)芳基、杂(C7)芳基、杂(C8)芳基或杂(C9)芳基。
“杂原子”是指不为碳原子的原子。杂原子的具体实例包括但不限于氮、氧和硫。
“杂原子部分”包括部分，其中连接所述部分的所用原子不是碳。杂原子部分的实例包括-NR-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R是氢或其它取代基。
“杂二环烷基”表示如本申请定义的二环烷基，条件是该环中的一个或多个原子为杂原子。例如，用于本申请的杂(C9-12)二环烷基包括但不限于，3-氮杂-二环[4.1.0]庚-3-基、2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基、3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基等。在特别的实施方案中，“杂二环烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C1-14)二环烷基、杂(C4-14)二环烷基、杂(C4-9)二环烷基或杂(C5-9)二环烷基。可选地，“杂二环烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C5)二环烷基、杂(C6)二环烷基、杂(C7)二环烷基、杂(C8)二环烷基或杂(C9)二环烷基。
“杂二环芳基”表示如本申请定义的二环芳基，条件是该环中的一个或多个原子为杂原子。例如，用于本申请的杂(C4-12)二环芳基包括但不限于，2-氨基-4-氧代-3，4-二氢喋啶-6-基、四氢异喹啉基等。在特别的实施方案中，“杂二环芳基”单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C1-14)二环芳基、杂(C4-14)二环芳基、杂(C4-9)二环芳基或杂(C5-9)二环芳基。可选地，“杂二环芳基”单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C5)二环芳基、杂(C6)二环芳基、杂(C7)二环芳基、杂(C8)二环芳基或杂(C9)二环芳基。
“杂环烷基”表示如本申请定义的环烷基，条件是形成该环的一个或多个原子为独立地选自N、O或S的杂原子。杂环烷基的非排他性实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯嗪基、1，4-二氮杂全氢环庚三烯基、1，3-二氧杂环己烷基、1，4-二氧杂环己烷基等。在特别的实施方案中，“杂环烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C1-13)环烷基、杂(C1-9)环烷基、杂(C1-6)环烷基、杂(C5-9)环烷基或杂(C2-6)环烷基。可选地，“杂环烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C2)环烷基、杂(C3)环烷基、杂(C4)环烷基、杂(C5)环烷基、杂(C6)环烷基、杂(C7)环烷基、杂(C8)环烷基或杂(C9)环烷基。
“亚杂环烷基”表示如本申请定义的亚环烷基，条件是一个或多个环成员碳原子为被杂原子替代。在特别的实施方案中，“亚杂环烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C1-13)环亚烷基、杂(C1-9)环亚烷基、杂(C1-6)环亚烷基、杂(C5-9)环亚烷基或杂(C2-6)环亚烷基。可选地，“亚杂环烷基”单独或者与另一基团一起表示，可以是杂(C2)环亚烷基、杂(C3)环亚烷基、杂(C4)环亚烷基、杂(C5)环亚烷基、杂(C6)环亚烷基、杂(C7)环亚烷基、杂(C8)环亚烷基或杂(C9)环亚烷基。
“羟基”是指基团-OH。
“IC50”表示抑制剂对靶酶产生50％抑制作用的摩尔浓度。
“亚氨基”是指基团-CR(＝NR′)和/或-C(＝NR′)-，其中R和R’各自独立地是氢或其它取代基。
“异构体”表示具有相同的分子式但是其原子键合的性质或顺序或其原子的空间排列上不同的化合物。其原子的空间排列上不同的异构体称为“立体异构体”。互相不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映体”或有时候称为“光学异构体”。连接4个不同的取代基的碳原子称为“手性中心”。具有一个手性中心的化合物具有两种相反手性的对映体形式。两种对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。具有多于一个手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n为手性中心的数目。具有多于一个手性中心的化合物可以单独非对映体或非对映体的混合物(称为“非对映体混合物”)的形式存在。当存在一个手性中心的时候，立体异构体可利用该手性中心的绝对构型表征。绝对构型指连接至手性中心的取代基的空间排列。对映体利用其手性中心的绝对构型进行表征，并用Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则进行描述。立体化学的命名规则、确定立体化学的方法以及立体异构体的分离是本领域中公知的(例如，参见“AdvancedOrganic Chemistry”，第4版，March，Jerry，John Wiley&Sons，New York，1992)。
“离去基团”表示具有与其合成有机化学常规相关的含义的基团，即在反应(例如，烷基化)条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括，但不限于，卤素(例如F、Cl、Br和I)、烷基(例如甲基和乙基)和磺酰基氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰基氧基和甲苯磺酰氧基)、硫代甲基、噻吩基氧基、二卤次磷酰基氧基、四卤磷酸氧基、苄氧基、异丙基氧基、酰氧基等。
在两个其它部分之间的“提供X原子间隔的部分”和“提供X原子间隔的连接基”表示直接连接该两个其它部分的原子的链长度为X个原子。当X给定一个范围(例如X1-X2)时，则原子的链的长度为至少X1并且不超过X2个原子。应当理解，原子的链可以由包括例如碳、氮、硫和氧原子的原子的组合形成。此外，每个原子可以任选地结合一个或多个取代基，只要原子价允许。此外，原子的链可以形成环的一部分。相应地，在一个实施方案中，在两个其它部分(R和R′)之间的提供X原子间隔的部分可以表示为R-(L)X-R′，其中各个L独立地选自CR″R′″、NR″″、O、S、CO、CS、C＝NR″″′、SO、SO2等，其中R″、R″′、R″′和R″″′的任意两个或更多个可以结合在一起形成取代的或未取代的环。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧杂烷基”表示如上定义的烷基，只是其中形成该烷基链的一个或多个碳原子被氧原子(-O-或-OR，其中R是氢或其它取代基)替代。例如，氧杂(C1-10)烷基是指包含1-10个碳和一个或多个氧原子的链。
“氧代烷基”表示如上定义的烷基，只是其中形成该烷基链的一个或多个碳原子被羰基(-C(＝O)-或-C(＝O)-R，其中R是氢或其它取代基)替代。羰基可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或酰卤。例如，氧代(C1-10)烷基是指包含1-10个碳和一个或多个羰基的链。
“氧基”是指基团-O-或-OR，其中R是氢或其它取代基。相应地，要注意的是，该氧基可进一步被多种取代基取代，以形成不同的氧基，其包括羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基或羰基氧基。
“可药用的”表示其可用于制备药物组合物，通常是安全的、无毒性并且既不是生物学上也不是在其它方面不期望的，并包括其对兽医使用以及人药用来说是可接受的。
“可药用盐”指如上定义的可药用的本发明化合物的盐，并且其具有期望的药理活性。所述的盐包括酸加成盐，其与例如下列的无机酸形成：氮氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与例如下列的有机酸形成：乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、o-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2萘茶磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基二(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
可药用的盐还包括碱加成盐，其可在酸性质子存在的时候可与无机或有机碱反应形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等。
“多环”包括二环和多环。包含多环的单独环可以是稠环、螺环或桥接环。
“前药”表示可在体内代谢转化成本发明抑制剂的化合物。前药自身可能具有或可能不具有针对给定的靶蛋白的活性。例如，包括羟基的化合物可以酯的形式给药，其在体内水解转化成羟基化合物。可在体内转化成羟基化合物的合适的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-b-萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-甲苯酰基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎宁酸酯、氨基酸的酯等。类似地，包括氨基的化合物可以酰胺的形式施用，其在体内水解成胺化合物。
“受保护的衍生物”表示抑制剂的衍生物，其中一个反应性位点或多个反应性位点被保护基封闭。受保护的衍生物可用于制备抑制剂或其自身可具有作为抑制剂的活性。合适的保护基的广泛列举可参见T.W.Greene，protectinggroups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，lnc.1999。
“环”和“环组合”表示碳环或杂环***，并且包括芳族和非芳族***。该***可以是单环、二环或多环。此外，对于二环和多环***，包含多环的单独环可以是稠环、螺环或桥接环。
“个体”和“患者”包括人、非人哺乳动物(例如，狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如，禽类等)。
“在体内可转变成氢的取代基”表示可通过酶学或化学方式(包括但不限于水解和氢解)转变成氢原子的任何基团。实例包括可水解基团，例如酰基、具有氧基羰基的基团、氨基酸残基、肽残基、邻硝基苯基次磺酸基、三甲基硅烷基、四氢吡喃基、二苯基氧膦基等。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等。具有氧基羰基的基团的实例包括乙氧基羰基、叔丁氧基羰基[(CH3)3C-OCO-]、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、乙烯基氧基羰基、β-(对甲苯磺酰基)乙氧基羰基等。适宜的氨基酸残基的实例包括氨基酸残基本身和被保护基保护的氨基酸残基。适合的氨基酸残基包括但不限于，Gly(甘氨酸)、Ala(丙氨酸；CH3CH(NH2)CO-)、Arg(精氨酸)、Asn(天冬酰胺)、Asp(门冬氨酸)、Cys(半胱氨酸)、Glu(谷氨酸)、His(组氨酸)、Ile(异亮氨酸)、Leu(亮氨酸)；(CH3)2CHCH2CH(NH2)CO-)、Lys(赖氨酸)、Met(蛋氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Pro(脯氨酸)、Ser(丝氨酸)、Thr(苏氨酸)、Trp(色氨酸)、Tyr(酪氨酸)、Val(缬氨酸)、Nva(正缬氨酸)、Hse(高丝氨酸)、4-Hyp(4-羟基脯氨酸)、5-Hyl(5-羟基赖氨酸)、Orn(鸟氨酸)和β-Ala。适合的保护基的实例包括肽合成中常用的那些，包括酰基(例如甲酰基和乙酰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基)、叔丁氧基羰基[(CH3)3C-OCO-]等。适宜的肽残基包括包含2至5个、任选2至3个前述氨基酸残基的肽残基。该肽残基的实例包括，但不限于肽残基，Ala-Ala[CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO-]、Gly-Phe、Nva-Nva、Ala-Phe、Gly-Gly、Gly-Gly-Gly、Ala-Met、Met-Met、Leu-Met和Ala-Leu的残基。这些氨基酸或肽的残基可以D-形式、L-形式或其混合物的立体化学构型存在。此外，氨基酸或肽残基可具有不对称的碳原子。具有不对称碳原子的适合的氨基酸残基的实例包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr和Tyr的残基。具有不对称碳原子的肽残基包括具有一个或多个组成性氨基酸残基的肽残基，所述氛基酸残基具有不对称碳原子。适宜的氨基酸保护基团的实例包括肽合成中常用的那些，其包括酰基(例如甲酰基和乙酰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基)、叔丁氧基羰基[(CH3)3C-OCO-]等。“在体内可转变成氢”的取代基的其它实例包括还原可消除的可氢解的基团。“在体内可转变成氢”的取代基的其它实例包括还原可消除的可氢解的基团。适宜的还原可消除的可氢解的基团的实例包括，但不限于，芳基磺酰基(例如邻甲苯磺酸基)；被苯基或苄氧基取代的甲基(例如苄基、三苯甲基和苄氧基甲基)；芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基和邻甲氧基-苄氧基羰基)；和卤代乙氧基羰基(例如β，β，β-三氯乙氧基羰基和β-碘乙氧基羰基)。
“取代的或未取代的”表示特定部分可通过有效原子价仅由氢取代基组成(未取代的)，或者可通过有效原子价进一步包括一个或多个非-氢取代基(取代的)，其未由特定部分的名称另外说明。例如，异丙基是被-CH3取代的亚乙基部分的实例。一般而言，非氢取代基可以是可以结合到指明被取代的特定部分的原子的任何取代基。取代基的实例包括但不限于，醛、脂环的、脂族的、(C1-10)烷基、亚烷基、烷叉基、酰胺、氨基、氨基烷基、芳族的、芳基、二环烷基、二环芳基、氨基甲酰基、碳环基、羧基、羰基、环烷基、亚环烷基、酯、卤素、杂二环烷基、亚杂环烷基、杂芳基、杂二环芳基、杂环烷基、氧代、羟基、亚氨基酮、酮、硝基、氧杂烷基和氧代烷基部分，它们各自还可任选地被取代或未被取代。在一个特别的实施方案中，取代基的实例包括但不限于，氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10)氮杂烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基。此外，该取代基本身任选被其它取代基取代。在一个特别的实施方案中，其它取代基的实例包括但不限于氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10)氮杂烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基。
“亚磺酰基”是指基团-SO-和/或-SO-R，其中R是氢或其它取代基。要注意的是，该亚磺酰基可进一步被多种取代基取代，以形成不同的亚磺酰基，其包括亚磺酸类、亚磺酸胺类、亚磺酰酯类和亚砜类。
“磺酰基”是指基团-SO2-和/或-SO2-R，其中R是氢或其它取代基。要注意的是，该磺酰基可进一步被多种取代基取代，以形成不同的磺酰基，其包括磺酸类、磺酰胺类、磺酸酯类和砜类。
“治疗有效量”表示当对动物施用以用于治疗疾病时，足以实现对所述疾病的治疗的量。
“硫代”表示氧被硫替代，并且包括但不限于，含有-SR、-S-和＝S的基团。
“硫代烷基”表示如上文定义的烷基，只是形成该烷基链的一个或多个碳原子被硫原子(-S-或-S-R，其中R是氢或其它取代基)替代。例如，硫代(C1-10)烷基是指包含1-10个碳和一个或多个硫原子的链。
“硫代羰基”是指基团-C(＝S)-和/或-C(＝S)-R，其中R是氢或其它取代基。要注意的是，该硫代羰基可进一步被多种取代基取代，以形成不同的硫代羰基，其包括硫代酸类、硫代酸胺类、硫代酯类和硫代酮类。
“治疗”或“正在治疗”表示本发明化合物的任何施用，并且包括：
(1)预防疾病在动物中发生，该动物可易患所述疾病但是还没有经历或显示所述疾病的病理学或症候学，
(2)抑制正经受或显示疾病的病理学或症候学的动物中的疾病(即，阻止病理学和/或症候学的进一步的发展)，或者
(3)减轻正经受或显示疾病的病理学或症状的动物中的疾病(即，逆转病理学和/或症候学)。
对于本文提供的所有定义应该注意的是，这些定义应该理解为开放的，即指明的那些取代基以外的其他取代基可被包括。因此，C1烷基显示只有一个碳原子但是并没有标示碳原子上的取代基是什么。因此，(C1)烷基包括甲基(即，-CH3)以及-CRR′R″，其中R、R′和R″可各自独立地为氢或其中连接碳的原子为杂原子或氰基的其他取代基。因此，例如CF3、CH2OH和CH2CN都是(C1)烷基。类似地，例如烷基氨基等的术语包括二烷基氨基等。
具有用虚线键表示的化学式的化合物意欲包括任选具有0、1个或更多个双键的式，如以下示例和显示的：
表示
等。
此外，组成本发明化合物的原子意欲包括此类原子的所有同位素形式。本文使用的同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。通过一般性的实例并且非限制性地，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括13C和14C。
发明详述
本发明涉及可用于抑制PARP的化合物。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物、试剂盒和制造品。此外，本发明涉及用于制备所述化合物的方法和中间体。另外，本发明涉及使用所述化合物的方法。要注意的是，本发明的化合物还可具有同一蛋白质家族的其它成员的活性并且因此可用于解决与这些其它家族成员有关的疾病状态。
PARP抑制剂
在本发明的一个方面，本发明涉及用作PARP抑制剂的化合物。在一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
或其多晶型物、溶剂合物、酯、互变异构体、对映体、可药用盐或前药，
其中
t选自1或2；
X选自O、S和NR8；
R1选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、氨基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；或R1是-L1-R13；
L1不存在或是连接基，其在R13与L1所连接的环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间隔，其中提供间隔的连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；
R2选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；
R3选自氢、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；或R3具有式-L2-R18；
L2不存在或是连接基，其在R18与L2所连接的环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间隔，其中提供间隔的连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；
R4选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；
R5选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；
或R3、R4和R5中的任意两个连在一起形成取代的或未取代的环；
R6选自氢、羰基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；
R7选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；
R8选自氢、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；或R13具有下式：
R18选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R19和R20各自独立地选自：氢、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代，或R19和R20连在一起形成取代的或未取代的环。
在上述实施方案的一个变型中，该化合物不是：(i)3-甲基吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮；(ii)3-甲氧基吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮；(iii)2-(3-氯-6-氧代-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-5(6H)-基)-N-邻甲苯基乙酰胺；(iv)2-(3-氯-6-氧代-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-5(6H)-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺；(v)5-氧代-3-(2-三氟甲基-苄基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-8-羧酸异丙酰胺；(vi)3-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-5-氧代-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-8-羧酸苯基酰胺；(vii)5-氧代-3-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-8-羧酸戊基酰胺；或(viii)3-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-5-氧代-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-8-羧酸丁基酰胺。
在进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在又另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在再另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在更进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在又进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在又另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在再另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在更进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在又进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在又另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在再另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
p选自0、1、2、3、4和5；以及
R9选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
p选自0、1、2、3、4和5；以及
R9选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在更进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
p选自0、1、2、3、4和5；以及
R9选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在又进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
p选自0、1、2、3、4和5；以及
R9选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
u选自0、1、2、3、4、5和6；以及
R31选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在又进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
u选自0、1、2、3、4、5和6；以及
R31选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在又另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在再另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
n选自0、1和2；以及
R10选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在更进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
m选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；以及
R11选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在又另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
m选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；以及
R11选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在再另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
在又进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
m选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；以及
R11选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
m选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；以及
R11选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在又另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
q选自0、1、2、3、4、5和6；以及
R12选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在再另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
q选自0、1、2、3、4、5和6；以及
R12选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
q选自0、1、2、3、4、5和6；以及
R12选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在更进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
q选自0、1、2、3、4、5和6；以及
R12选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在又进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
q选自0、1、2、3、4、5和6；以及
R12选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
q选自0、1、2、3、4、5和6；以及
R12选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在又另一个实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
q选自0、1、2、3、4、5和6；以及
R12选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在进一步的实施方案中，本发明的PARP抑制剂包含：
其中
v选自0、1、2、3和4；以及
R32选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的一个变型中，X是O。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，
R1是-L1-R13；
L1不存在或是连接基，其在R13与L1所连接的环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间隔，其中提供间隔的连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；以及
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，
L1不存在或是选自以下的连接基：-(CR14R15)r-、-CO-、-CS-、-C(＝NR16)-、-NR17-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-及其组合；
r选自1、2和3；
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；
R15选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；
R16选自氢、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R17选自氢、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，
L1是-CR14R15-；
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R15选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，L1是-CH2-。在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，L1是-CF2-。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，L1是-NR17-。在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，L1是-O-。
在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R2是氢。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R2是卤素。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R2是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R3是取代或未取代的(C1-3)烷基。在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R3是甲基。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R3是乙基。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R3是丙基。在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R3是异丙基。在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R3是取代的或未取代的芳基(C1-6)烷基。在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R3是取代的或未取代的苄基。
在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R3具有式-L2-R18，其中L2不存在或是连接基，其在R18与L2所连接的环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间隔，其中提供间隔的连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；以及R18选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，
L2不存在或是选自以下的连接基：-(CR14R15)r-、-CO-、-CS-、-C(＝NR16)-、-NR17-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-及其组合；
r选自1、2和3；
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；
R15选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；
R16选自氢、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R17选自氢、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，
L2是-CR14R15-；
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R15选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，L2是-CH2-。
在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R4是取代或未取代的(C1-3)烷基。在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R4是甲基。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R4是氢。
在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R3和R4与与它们所连接的原子一起形成取代的或未取代的3、4、5、6、7或8元环。在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成取代的或未取代的3、4、5、6、7或8元杂环烷基环。在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成取代的或未取代的3、4、5、6、7或8元杂环芳基环。
在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R5是氢。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R5是卤素。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R5是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R6是氢。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R6是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R7是氢。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R7是卤素。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R7是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R8是氢。在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R8是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R9是氢。在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R9是卤素。在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R9是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R10是氢。在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R10是卤素。在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R10是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R11是氢。在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R11是卤素。在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R11是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R12是氢。在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R12是卤素。在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R12是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R13选自：(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R13选自杂(C3-12)环烷基、杂(C3-12)二环烷基、杂(C1-10)芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R13具有下式：
其中
R19和R20各自独立地选自：氢、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代，或R19和R20连在一起形成取代的或未取代的环。
在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R13是取代的或未取代的哌嗪基。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R13具有下式：
其中
s选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；
R21选自氢、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R28选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R13具有下式：
其中
R21选自氢、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R13具有下式：
其中
R21选自氢、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R13具有下式：
其中
s选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；
R21选自氢、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R28选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R13是取代的或未取代的哌啶基。
在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R13具有下式：
其中
R22选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R13是取代的或未取代的1，2，3，6-四氢吡啶基。
在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R13具有下式：
其中
R22选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R13是取代的或未取代的3-氧代-哌嗪基。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R13具有下式：
其中
Y选自O和S；以及
R21选自氢、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，Y是O。
在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R14是氢。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R14是卤素。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R14是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R15是氢。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R15是卤素。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R15是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R16是氢。在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R16是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R17选自氢、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R17是氢。在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R17是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R18是取代的或未取代的苯基。
在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R19是氢。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R19是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R20是氢。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R20是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R19和R20连在一起形成取代的或未取代的环。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R19和R20连在一起形成取代的或未取代的杂(C3-12)环烷基。在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R19和R20连在一起形成取代的或未取代的杂(C3-12)二环烷基。在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R19和R20连在一起形成取代的或未取代的杂(C1-10)芳基。在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R19和R20连在一起形成取代的或未取代的杂(C4-12)二环芳基。
在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R21选自：(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R21是取代的或未取代的苯基。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R21是取代的或未取代的4-氯苯基。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R21是取代的或未取代的吡啶基。
在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R21具有下式：
其中
λ选自0、1、2、3和4；
各个R26独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R21具有下式：
其中
R26a选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R21具有下式：
其中
R26b选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R21具有下式：
其中
R26a和R26b各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R21具有下式：
其中
R23选自氢、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R21具有下式：
其中
R23选自氢、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R21被选自以下的取代基取代：卤素、氰基和取代的或未取代的羰基。在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R21被具有式-C(＝O)-R24的取代基取代，其中R24选自氢、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R21具有下式：
其中
v选自0、1、2和3；
各个R32独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R21具有下式：
其中
v选自0、1、2和3；
各个R32独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R22选自：(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R22是取代的或未取代的苯基。在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R22是取代的或未取代的4-氯苯基。在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R22是取代的或未取代的吡啶基。
在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R22具有下式：
其中
R23选自氢、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R22具有下式：
其中
R23选自氢、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R22被选自以下的取代基取代：卤素、氰基和取代的或未取代的羰基。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R22被具有式-C(＝O)-R24的取代基取代，其中R24选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R22具有下式：
其中
λ选自0、1、2、3和4；
各个R26独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R22具有下式：
其中
R26a选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R22具有下式：
其中
R26b选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R22具有下式：
其中
R26a和R26b各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R22具有下式：
其中
v选自0、1、2和3；
各个R32独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R22具有下式：
其中
v选自0、1、2和3；
各个R32独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C4-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R23是取代或未取代的(C1-3)烷基。在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R23是取代或未取代的(C3-6)环烷基。在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R23是甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基。
在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R24是羟基。在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R24是取代或未取代的(C1-3)烷氧基。在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R24是取代或未取代的(C1-3)烷基氨基。在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R24是氢。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R24是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R26是氢。在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R26是卤素。在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R26是取代或未取代的(C1-3)烷基。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R26是取代或未取代的(C1-3)烷氧基。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R26是氟、氯、甲基或甲氧基。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R26a是氢。在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R26a是卤素。在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R26a是取代或未取代的(C1-3)烷基。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R26a是取代或未取代的(C1-3)烷氧基。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R26a是氟、氯、甲基或甲氧基。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R26b是氢。在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R26b是卤素。在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R26b是取代或未取代的(C1-3)烷基。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R26b是取代或未取代的(C1-3)烷氧基。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R26b是氟、氯、甲基或甲氧基。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R27是-CO-NH-R23；并且R23选自氢、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R27是-CO-O-R23；并且R23选自氢、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R27是-SO2-O-R23；并且R23选自氢、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代。
在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R27是-CO-NR29R30；并且R29和R30各自独立地选自：氢、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)二环烷基、杂(C3-12)二环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代，或R2和R30连在一起形成取代的或未取代的环。
在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R27是氰基。在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R27是卤素。在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R27是氯。在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R27是氟。
在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R28是氢。在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R28是卤素。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R28是取代或未取代的(C1-3)烷基。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R28是取代或未取代的(C1-3)烷氧基。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R28是取代的或未取代的氨基。在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R28是硫代。
在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R29是氢。在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，R29是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，R30是氢。在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，R30是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R31是氢。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R31是卤素。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R31是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，R32是氢。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，R32是卤素。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，R32是取代或未取代的(C1-3)烷基。
在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，
R1是-L1-R13；
L1是-CH2-；
R13具有下式：
R21具有下式：
λ选自0、1和2；
各个R26独立地选自氢、卤素、(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基；
R27是-CO-NH-R23；以及
R23选自：(C1-3)烷基和(C3-6)环烷基。
在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，n为0。在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，n为1。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，l为0。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，l为1。在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，l为2。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，m为0。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，m为1。在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，p为0。在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，p为1。在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，q为0。在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，q为1。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，r为1。在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，r为2。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，s为0。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，s为1。在每一上述实施方案和变型的再进一步的变型中，s为2。在每一上述实施方案和变型的另一个变型中，t为1。在每一上述实施方案和变型的又另一个变型中，u为0。在每一上述实施方案和变型的再另一个变型中，u为1。在每一上述实施方案和变型的进一步的变型中，v为0。在每一上述实施方案和变型的又进一步的变型中，v为1。
在本发明的另一方面，本发明涉及制备用作PARP抑制剂的化合物的方法。
在本发明的又另一方面，本发明涉及用于制备PARP抑制剂的中间体。
要注意的是，本发明的化合物可以呈其可药用盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、溶剂合物、水合物或前药的形。例如，化合物任选地包含体内可转化成不同取代基如氢的取代基。
进一步要注意的是，所述化合物可以作为立体异构体的混合物存在，或者所述化合物可以作为单一立体异构体存在。
在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含根据上述实施方案和变型中任一项的化合物；以及一种或多种可药用的赋形剂。在一个特别的变型中，所述组合物是适于口服施用的固体制剂。在另一个特别的变型中，所述组合物是适于口服施用的液体制剂。在又一个特别的变型中，所述组合物是片剂。在再一个特别的变型中，所述组合物是适于肠胃外施用的液体制剂。
本发明还提供药物组合物，其包含根据上述实施方案和变型中任一项的化合物，其中所述组合物适于经选自下述的途径施用：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、经吸入、***、眼内、通过局部递送(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内和鞘内。
在本发明的再一方面，提供了一种药剂盒，其包括上述实施方案和变型中任一项的化合物以及包括一种或多种形式的信息的使用说明，所述信息选自：指明施用所述组合物所针对的疾病状态、组合物的保存信息、给药信息和有关如何施用所述组合物的用法说明。在一个特别的变型中，该药剂盒包括多剂量形式的化合物。
在本发明的又另一方面，提供了一种制造品，其包括上述实施方案和变型中任一项的化合物以及包装材料。在一个变型中，该包装材料包括用于容纳化合物的容器。在一个特别的变型中，该容器包括标示一种或多种下述信息的标签：施用所述化合物所针时的疾病状态、保存信息、给药信息和/或有关如何施用所述化合物的用法说明。在另一个变型中，该制造品包括多剂量形式的化合物。
在本发明的进一步方面，提供了一种治疗方法，其包括向个体施用上述实施方案和变型中任一项的化合物。
在本发明的另一方面，提供了一种抑制PARP的方法，其包括将PARP与上述实施方案和变型中任一项的化合物。
在本发明的再一方面，提供了一种抑制PARP的方法，其包括使上述实施方案和变型中任一项的化合物存在于个体中以便体内抑制PARP。
在本发明的进一步方面，提供了一种抑制PARP的方法，所述方法包括向个体施用在体内转化为第二化合物的第一化合物，其中所述第二化合物在体内抑制PARP，所述第二化合物是根据上述实施方案和变型中任一项的化合物。
在本发明的另一方面，提供了一种治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态，PARP具有促进该疾病状态的病理学和/或症状学的活性，所述方法包括使上述实施方案和变型中任一项的化合物以对该疾病状态治疗上有效的量存在于所述个体中。
在本发明的再一方面，提供了一种治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态，PARP具有促进该疾病状态的病理学和/或症状学的活性，所述方法包括向个体施用上述实施方案和变型中任一项的化合物，其中该化合物以对该疾病状态治疗上有效的量存在于所述个体中。
在本发明的进一步方面，提供了一种治疗疾病状态的方法，对于该疾病方法，PARP具有促进该疾病状态的病理学和/或症状学的活性，所述方法包括向个体施用在体内转化成第二化合物的第一化合物，其中所述第二化合物在体内抑制PARP，所述第二化合物是根据上述实施方案和变型中任一项的化合物。
在每一上述方法的一个变型中，该疾病状态选自癌症(包括DNA损坏(例如烷化)剂、细胞毒性药物、放射疗法和/或拓扑异构酶抑制剂是标准治疗(例如与用于治疗的化学致敏剂和/或放射致敏剂组合)的癌症；缺少同源重组(HR)依赖型DNA DSB修复的癌症；BRCA-I和BRCA-2缺陷型肿瘤；膀胱癌；血源性癌症(例如急性成淋巴细胞白血病(″ALL″)、急性成淋巴细胞B-细胞白血病、急性成淋巴细胞T-细胞白血病、急性成髓细胞白血病(″AML″)、急性前髓细胞性白血病(″APL″)、急性母细胞性白血病、急性红白血病性白血病、急性巨核母细胞白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性非淋巴细胞白血病、急性未分化性白血病、慢性髓细胞性白血病(″CML″)、慢性淋巴细胞白血病(″CLL″)、毛样细胞白血病和多发性骨髓瘤)；骨癌；乳腺癌；癌(例如鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管原癌、肾细胞癌、胆管癌、绒毛膜癌、***癌、胚胎性癌、小细胞肺癌、膀胱癌和上皮细胞癌)；CNS和脑癌(例如胶质瘤(例如纤维状星形细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤或胶质母细胞瘤)、纤维状星形细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤或胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、前庭神经鞘瘤、腺瘤、转移性脑癌、脑膜瘤、脊髓肿瘤和髓母细胞瘤)；***；结肠癌；结肠直肠癌；食管癌；肝癌；头颈癌；肾癌；急性和慢性白血病(例如成淋巴细胞性、骨髓性、淋巴细胞性和髓细胞性白血病)；肝癌；肺癌；淋巴瘤(例如霍奇金病、非霍奇金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病和真性红细胞增多症)；黑色素瘤；鼻癌；神经母细胞瘤；卵巢癌；胰腺癌；***癌；视网膜母细胞瘤；皮肤癌；实体瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮癌、尤因瘤、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤)；胃癌；睾丸癌；喉癌；子宫癌和Wilms瘤)；心血管疾病(包括慢性心力衰竭；动脉粥样硬化；充血性心力衰竭；循环休克；心肌病；心脏移植；心肌梗死和心律失常(例如心房颤动、室上性心动过速、心房扑动和阵发性房性心动过速))；心血管疾病之外的血管疾病(包括外周动脉闭塞；闭塞性血栓性脉管炎；Reynaud疾病和现象；肢端发绀；红斑性肢痛病；静脉血栓形成；静脉曲张；动静脉瘘；淋巴水肿和脂肪水肿)；代谢疾病(包括糖尿病(例如糖尿病(例如I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、妊娠糖尿病、自身免疫型糖尿病、胰岛素病、由胰腺疾病引起的糖尿病、与其它内分泌疾病相关的糖尿病(例如库欣氏症、类肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰高血糖素瘤、原发性醛固酮增多症或生长抑素瘤)、A型胰岛素抵抗综合征、B型胰岛素抵抗综合征、脂肪萎缩性糖尿病和β细胞毒素引起的糖尿病)；以及糖尿病并发症(例如糖尿病白内障、青光眼、视网膜病变、肾病变(例如微白蛋白尿症和糖尿病性肾病)、单神经病变、自主神经病变、多神经病、足坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、外周动脉疾病、酮症高血糖性高渗性昏迷、单神经病变、自主神经病变、足溃疡、关节问题、皮肤或粘膜并发症(例如感染、皮肤斑、念珠菌感染或糖尿病肥胖类脂性渐进性坏死)、高脂血症、高血压、胰岛素抵抗综合征、冠状动脉疾病、足溃疡、关节问题、真菌感染、细菌感染、心肌病、免疫复合物脉管炎和全身性红斑狼疮(SLE)))；炎症疾病(包括由器官移植排斥引起的病况；慢性关节炎症疾病(例如关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨质吸收增加有关的骨疾病)；炎性肠疾病(例如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合征和克罗恩病)；炎性肺疾病(例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性气道疾病)；炎性眼疾病(例如角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎)；慢性炎性齿龈疾病(例如牙龈炎和牙周炎)；肺结核；麻疯病；炎性肾疾病(例如***并发症、肾小球肾炎和肾病变)；炎性皮肤疾病(例如硬化性皮炎、银屑病和湿疹)；炎性中枢神经***疾病(例如慢性神经***脱髓鞘疾病、脱髓鞘疾病、AIDS相关神经退行病变、阿尔茨海默病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化和病毒或自身免疫脑炎)；炎性心疾病(例如心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症和动脉粥样硬化)；可具有显著炎症组分的疾病(例如先兆子痫、慢性肝衰竭、脑和脊髓创伤以及多发性器官功能障碍综合征(MODS)(多发性器官衰竭(MOF)))；机体全身性炎症，例如革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性休克或过敏性休克、或响应于促炎细胞因子的由癌症化疗引起的休克(例如与促炎细胞因子相关的休克；以及例如由作为癌症治疗形式施用的化疗剂引起的休克)；再灌注损伤，包括由天然存在的发作和手术操作产生的那些(例如肠内再灌注损伤；心肌再灌注损伤；心由肺旁路手术、主动脉瘤修复手术、颈动脉内膜切除术或失血性休克引起的再灌注损伤；以及由移植器官例如心、肺、肝、肾、胰脏、肠或角膜产生的再氧合损伤)；缺血病况，包括器官移植(例如稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌缺血、肝缺血、肠系膜动脉、缺血、肠缺血、重症肢体缺血、慢性重症肢体缺血、脑缺血、急性心脏缺血、缺血性肾疾病、缺血性肝疾病、缺血性视网膜病症、感染性休克；以及中枢神经***的缺血疾病(例如中风或脑缺血))引起的那些；神经退行性疾病(例如多谷氨酰胺扩展相关的神经变性、亨廷顿病、肯尼迪氏病、脊髓小脑性共济失调、红色齿状核-苍白球丘脑底核萎缩(DRPLA)、蛋白质聚集相关的神经变性、Machado-Joseph病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧束硬化、海绵状脑病、朊蛋白相关疾病和多发性硬化(MS))；组织损伤；CNS疾病；心脏病发作；血淋巴性***病症；内分泌和神经内分泌***病症；泌尿道病症；呼吸***病症；女性生殖***病症；男性生殖***病症；逆转录病毒感染；视网膜损害；皮肤衰老；UV诱导的皮肤损害；慢性或急性肾疾病或衰竭；年龄相关的细胞功能障碍；以及脂肪酸合成相关的疾病(例如肥胖症、糖尿病和心血管病)。
在每一上述方法的另一个变型中，所述PARP是PARP-1、PARP-2、PARP-3、vaultPARP或TiPARP。要注意的是，本发明的化合物也可具有其它PARP家族成员的抑制活性并且因此可用于解决与这些其它家族成员相关的疾病状态。此外，本发明的化合物也可具有端锚聚合酶的抑制活性(例如端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2)并且因此可用于解决与这些靶蛋白相关的疾病状态。
PARP抑制剂的盐、水合物和前药
应认识到，本发明的化合物可以盐、水合物和以体内转化成本发明化合物的前药的形式存在，并且任选地以所述盐、水合物和前药的形式施用。例如，将本发明的化合物转化成其可药用盐形式并以该形式使用它们包括在本发明的范围之内，根据本技术领域公知的方法，所述可药用盐衍生自多种有机和无机酸以及碱。
当本发明的化合物具有游离碱形式的时候，化合物可制备成可药用的酸加成盐的形式，其通过将游离碱形式的化合物与可药用的无机酸或有机酸反应进行制备，例如，氢卤化物如氯化氢、溴化氢、碘化氢；其他的无机酸及其相应的盐如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；以及烷基和单芳基磺酸盐如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及其他的有机酸及其相应的盐如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。本发明的其他的酸加成盐包括但不限于：己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、酸式硫酸盐、酸式亚硫酸、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、富马酸盐、半乳糖酸二酸盐(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、胶质酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐和邻苯二甲酸盐。应该意识到，游离碱与其各自的盐形式在物理性质上通常有些不同，如在极性溶剂中的溶解度，但是在其它方面对于本发明的目的而言盐等同于其各自的游离碱形式。
当本发明的化合物具有游离酸形式的时候，可药用的碱加成盐可通过将化合物的游离酸形式与可药用的无机碱或有机碱反应制备得到。此类碱的实例为碱金属氢氧化物，其包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属烷氧化物，例如乙醇钾和丙醇钠；以及多种有机碱如氢氧化铵、哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。还包括本发明的化合物的铝盐。本发明的其他碱盐包括但不限于：铜盐、正铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐和锌盐。有机碱盐包括但不限于，与下述物质形成的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺以及碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星青霉素)、二环己基胺、二乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明(hydrab胺)、异丙基胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、吗琳、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙基胺以及三(羟基甲基)-甲胺(氨丁三醇)。应该意识到游离酸形式与其各自的盐形式在物理性质上通常有些不同，如在极性溶剂中的溶解度，但是在其它方面对于本发明的目的来说盐等同于其各自的游离酸形式。
本发明化合物的N-氧化物可通过对本领域的普通技术人员而言公知的方法制备得到。例如，N-氧化物可通过将非氧化形式的化合物用氧化剂(例如，三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间氨过氧苯甲酸等)在合适的惰性有机溶剂(例如，卤代烃如二氨甲烷)中在约0℃下处理制备得到。可选地，化合物的N-氧化物可从适当的原料的N-氧化物制备得到。
本发明化合物的前药衍生物可通过修饰本发明化合物的取代基制备得到，所述取代基然后在体内转化成不同取代基。要注意的是，在许多情形下，前药自身也在本发明化合物的范围之内。例如，前药可通过将化合物与氨基甲酸化试剂(例如，1，1-酰氧基烷基氨代甲酸酯(carbonochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)或酰基化试剂反应制备得到。制备前药的方法的其他实例描述于Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页。
也可制备本发明化合物的受保护的衍生物。适用于产生保护基及其去除的技术的实例可见于T.W.Greene，protecting groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，Inc.1999。
在本发明的方法中，本发明的化合物还可方便地制备或形成为溶剂合物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可方便地通过从水性/有机溶剂混合物中，利用有机溶剂如二氧杂环己二烯、四氢呋喃或甲醇重结晶制备得到。
本文使用的“可药用盐”意欲包含本发明任何化合物，其以其盐的形式使用，尤其是与游离形式的化合物或化合物的不同盐形式相比，所使用的盐的形式使化合物具有改善的药代动力学性质。可药用盐形式还可对化合物初始赋予其以前不具有的期望的药代动力学性质，并且相对于其在体内的治疗活性而言甚至可以积极地影响化合物的药效学。可被有利地影响的药代动力学性质的实例为化合物通过细胞膜转运的方式，其进一步可直接地并且积极地影响化合物的吸收、分布、生物转化以及***。尽管药物组合物的施用途径很重要，并且多种解剖学、生理学以及病理学因素能够关键性地影响生物利用度，但是化合物的溶解度通常取决于其所利用的其特定盐形式的性质。本领域技术人员将意识到，化合物的水溶液将提供化合物进入被治疗的个体体内的最快速吸收，而脂质溶液和混悬液以及固体剂型，将导致化合物较不快速的吸收。
包含PARP抑制剂的组合物
可结合本发明化合物使用广泛多种组合物和施用方法。所述的组合物可包括(除了本发明化合物以外)常规的药物赋形剂以及其他的常规的药学上无活性的物质。另外，组合物可包括除本发明化合物以外的活性剂。这些附加的活性剂可包括本发明的其他化合物，和/或一种或多种其他的药用活性剂。
组合物可为气体、液体、半液体或固体形式，以对使用的施用途径适合的方式进行配制。对于口服施用，通常使用胶囊和片剂。对于肠胃外施用，通常使用如本文所述进行制备的冻干粉末的重构。
包括本发明化合物的组合物可经口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、经吸入、***、眼内、通过局部递送(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内或鞘内施用或共同施用。本发明的化合物和/或组合物也可以缓慢释放的剂型施用或共同施用。
PARP抑制剂和包括它们的组合物可以任何的常规的剂型施用或共同施用。本发明上下文的共同施用意指在协调治疗以达到改进的临床结果的过程中施用多于一种的治疗剂，其中一种包括PARP抑制剂。所述的共同施用还可涉及相同时间，即，在重叠的时期进行。
用于肠胃外、真皮内、皮下或局部应用的溶液或混悬液可任选地包括一种或多种下述成分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他的合成的溶剂；抗微生物剂如苄基醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸和酸式亚硫酸钠；螯合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；用于调节张力的试剂如氯化钠或右旋糖，以及用于调节组合物酸性或碱性的试剂，如碱或酸化试剂或缓冲剂如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、盐酸以及有机酸如乙酸和柠檬酸。肠胃外制剂可任选地包含在安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其他合适材料制成的单或者多剂量瓶中。
当本发明化合物显示不足的溶解度的时候，可以使用增溶化合物的方法。所述的方法对本领域技术人员来说是公知的，并且包括但不限于，利用助溶剂如二甲基亚砜(DMSO)，利用表面活性剂如TWEEN或溶解在碳酸氢钠的水溶液中。化合物的衍生物如化合物的前药也可用于配制有效的药物组合物。
一旦混合或加入本发明化合物至组合物中，可形成溶液、混悬液、乳液等。形成的组合物的形式取决于多种因素，包括想要的施用方式，以及化合物在所选载体或赋形剂中的溶解度。减轻被治疗的疾病需要的有效的浓度可以利用经验确定。
本发明的组合物任选地被提供用于对人以及动物以单位剂型施用，如片剂、胶囊、丸剂、粉末、供吸入的干粉、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或混悬液，以及口服溶液或混悬液，以及油-水乳剂，其包含适宜量的化合物，特别是其可药用的盐，优选钠盐。通常配制药学治疗活性的化合物及其衍生物，并以单位-剂型或多剂量形式施用。本文使用的单位剂型，指物理上分立的单元，其对人以及动物个体合适，并单独地以本领域公知的方式包装。各单位剂量包含预定量的治疗活性化合物(该量足以产生期望的治疗作用)，以及需要的药物载体、赋形剂或稀释剂。单位剂型的实例包括安瓿和注射器单独包装的片剂或胶囊。单位剂型可以其分数或多倍数施用。多剂量形式为包装在单个容器中的多个相同的单位-剂型，其以分开的单位剂型施用。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶，或品脱或加仑瓶。因此，多剂型为在包装中没有隔离的多个单位剂量。
除了一种或多种本发明化合物以外，组合物还可包括：稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙或羧基甲基纤维素；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石；以及粘合剂如淀粉、天然胶如***胶明胶、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯基吡咯烷、纤维素及其衍生物、聚维酮、交聚维酮以及本领域技术人员公知的其他的这类粘合剂。液体的药学上可施用的组合物可以，例如，通过在载体例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等中溶解、分散或以其它方式混合如上定义的活性化合物以及任选的药物助剂，以形成溶液或混悬液进行制备。如果需要，被施用的药物组合物还可含有少量的辅助物质，例如湿润剂、乳化剂或增溶剂、pH缓冲剂等，例如乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸盐、以及其他的类似的试剂。制备这些剂型的确切方法是本领域公知的或对本领域技术人员而言是明显的；例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easton，Pa.，第15版，1975。被施用的组合物或制剂，在任何情形下，包含足量的本发明的抑制剂以在体内降低PARP活性，从而治疗个体的疾病状态。
剂型或组合物可任选地包括一种或多种0.005％-100％(重量/重量)的本发明化合物，以及余量包括其他物质如本文描述的那些物质。对于口服施用，可药用的组合物可任选地包括任何一种或多种常用的赋形剂，例如药物级别的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、糖精钠、滑石。此类组合物包括溶液、混悬液、片剂、胶囊、粉末、用于吸入器的干粉以及缓释制剂(例如但不限于植入物和微囊化递送体系)，以及生物可降解的、生物相容的聚合物，如胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸以及其他。用于制备这些制剂的方法对本领域技术人员而言是公知的。组合物可任选地包含0.01％-100％(重量/重量)的一种或多种PARP抑制剂，任选地0.1-95％并任选地1-95％。
抑制剂的盐类(优选钠盐)可与防止化合物从身体快速消除的载体进行配制，如时间释放制剂或包衣。制剂还可包括其他的活性化合物以得到期望的性质组合。
口服施用的制剂
口服药物剂型可为固体、凝胶或液体。固体剂型的实例包括但不限于片剂、胶囊、颗粒剂以及整装粉剂。更具体的口服片剂的实例包括压制的、可咀嚼的锭剂以及片剂，其可以是肠溶包衣、糖包衣或薄膜包衣的。胶囊的实例包括硬或软明胶胶囊。颗粒剂和粉末可以非泡腾或泡腾形式提供。各自可与本领域技术人员公知的其他的成分组合。
在某些实施方案中，本发明化合物以固体的剂型，优选以胶囊或片剂的形式提供。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可任选地包含一种或多种下述成分或类似性质的化合物：粘合剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂：以及矫味剂。
可使用的粘合剂的实例包括但不限于，微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、***胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。
可使用的润滑剂的实例包括但不限于，滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松粉以及硬脂酸。
可使用的稀释剂的实例包括但不限于，乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。
可使用的助流剂的实例包括，但不限子，胶态二氧化硅。
可使用的崩解剂的实例包括但不限于，交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。
可使用的着色剂的实例包括但不限于，任何批准的证明的水溶性FD和C染料及其混合物；以及水不溶性FD和C染料，其悬浮在氧化铝水合物中。
可使用的甜味剂的实例包括但不限于，蔗糖、乳糖、甘露醇和人工的甜味剂如环氨酸钠和糖精，以及任何喷雾干燥的香料。
可使用的矫味剂的实例，包括但不限于，从植物如水果提取的天然香料以及产生令人愉快的感觉的合成的化合物混合物，如，但不限于薄荷油和水杨酸甲酯。
可使用的湿润剂包括但不限于，丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
可使用的止吐包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化虫胶和纤维素乙酸酞酸酯。
可使用的薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和纤维素乙酸酞酸酯。
如果期望口服施用，化合物的盐可任选以保护它不受胃的酸环境影响的组合物形式提供。例如组合物可以配制在肠溶包衣内，所述包衣在胃中保持所述组合物的完整，在肠中释放活性化合物。所述组合物也可以与抗酸剂或其它这类成分组合配制。
当剂量单位形式为胶囊时，其还可任选地包括液体载体如脂肪油。此外，剂量单位形式还可任选地包括多种其他的物质，该物质改善剂量单位的物理形式，例如，糖和其他的肠溶物质的包衣。
本发明化合物还可以作为酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂、喷洒剂、口香糖等的成分施用。除了活性化合物以外，糖浆剂还可任选地包括蔗糖作为甜味剂以及一些防腐剂、染料以及着色剂和矫味剂。
本发明化合物还可与不损害所期望的作用的其他活性物质或与补充所期望的作用的物质，如抗酸药、H2阻滞剂和利尿药一起混合。例如，如果化合物用于治疗哮喘或高血压，其可分别地与其他的支气管扩张药和抗高血压剂联合使用。
可包括在包含本发明化合物的片剂中可药用的载体的实例包括但不限于粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和湿润剂。肠溶包衣片剂，由于肠溶包衣，抵制了胃酸的作用，并在中性或碱性的肠中溶解或崩解。糖包衣片剂可为压制片剂，对该片剂使用不同的可药用的物质层。薄膜包衣片剂可为已经用聚合物或其他合适包材进行包衣的压制片剂。多重压制的片剂可为利用前述的可药用的物质进行多于一个压制周期而制成的压制片剂。着色剂也可用于片剂中。矫味剂和甜味剂可用于片剂中，并且尤其可用于形成咀嚼片剂和锭剂。
可使用的液体口服剂型的实例包括但不限于，水溶液、乳剂、混悬液、溶液和/或从非泡腾颗粒剂重构的混悬液以及从泡腾颗粒剂重构的泡腾制剂。
可使用的水溶液的实例包括但不限于，酏剂和糖浆剂。如本文使用的酏剂指澄清的、甜味的、水醇制剂。可用于酏剂的可药用的载体的实例包括但不限于溶剂。可使用的溶剂的具体实例包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。这里使用的糖浆剂指浓缩的糖的水溶液，例如，蔗糖。糖浆剂还可任选地包括防腐剂。
乳剂指两相体系，其中一种液体以小液滴形式分散在整个另一种液体中。乳剂可任选地为水包油或油包水乳剂。可用于乳剂的可药用的载体的实例包括但不限于非水性液体、乳化剂和防腐剂。
可用于非泡腾颗粒剂以重构成液体口服剂型的可药用的物质的实例包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。
可用于泡腾颗粒剂以重构成液体口服剂型的可药用的物质的实例，包括有机酸以及二氧化碳源。
着色剂以及矫味剂可任选地用于上述所有的剂型中。
可使用的防腐剂的具体实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。
可用于乳剂的非水性液体的具体的实例包括矿(物)油以及棉籽油。
可使用的乳化剂的具体实例包括明胶、***胶、黄蓍胶、膨润土以及表面活性剂如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。
可使用的悬浮剂的具体实例包括羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、硅酸镁铝和***胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆剂、甘油以及人工甜味剂如环己基氨基磺酸钠和糖精。
可使用的湿润剂的具体实例包括丙二醇单硬脂酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
可使用的有机酸的具体实例包括柠檬酸和酒石酸。
可用于泡腾组合物的二氧化碳源包括碳酸氢钠以及碳酸钠。着色剂包括任何批准的证明的水溶性FD和C染料及其混合物。
可使用的矫味剂的实例，包括从植物(如水果)提取的天然香料以及产生令人愉快的味觉的合成的化合物混合物。
对于固体剂型、溶液或混悬液，例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液或混悬液优选地包囊在明胶胶囊中。所述溶液以及其制备和包囊公开在美国专利No.4,328,245；4,409,239和4,410,545中。对于液体剂型，该溶液(例如在聚乙二醇中的溶液)，可利用足量的可药用的液体载体(例如水)稀释以易于用于施用的测量。
可选地，液体或半固体口服制剂可利用下述方法制备得到：通过将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)以及其他的这类载体中，并将这些溶液或混悬液包囊在硬或软明胶胶囊壳中。其他的有用的制剂包括在美国专利No.Re 28,819和4,358,603中公开的那些。
可注射的溶液和乳剂
本发明还涉及组合物，其被设计通过肠胃外给药来施用本发明化合物，通常特征在于皮下、肌肉内或静脉内注射。注射剂可制备成任何常规的形式，例如制备成液体溶液或混悬液，适于在注射之前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或制备成乳剂。
可结合本发明注射剂使用的赋形剂的实例包括但不限于水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。注射组合物还可任选地包括少量的无毒性辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂，以及其他这类物质例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯以及环糊精。本文还涵盖植入缓慢释放或持续释放体系，以使保持恒定的剂量水平(参见例如，美国专利No.3,710,795)。在所述的肠胃外组合物中包含的活性化合物的百分比高度依赖于其特定的性质以及化合物的活性和个体的需求。
制剂的肠胃外施用包括静脉内、皮下以及肌内施用。用于肠胃外施用的制剂包括即可用于注射的无菌溶液；无菌干燥的可溶产品，如本文描述的冻干粉末，其在使用之前即可与溶剂混合，包括皮下片剂；即可用于注射的无菌混悬液；在使用之前即可与赋形剂混合的无菌干燥的不溶产品；以及无菌乳剂。溶液可为水性的或非水性的。
当静脉内施用的时候，合适的载体的实例包括但不限于生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)以及包含增稠剂和增溶剂(如葡萄糖、聚乙二醇以及聚丙二醇及其混合物)的溶液。
可任选地用于肠胃外制剂的可药用的载体的实例包括但不限于水性赋形剂、非水性赋形剂、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部***、助悬剂以及分散剂、乳化剂、多价螯合剂或螯合剂和其他的可药用的物质。
可任选地使用的水性赋形剂的实例包括氯化钠注射液、林格注射液、等渗的右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳糖化的林格注射液。
可任选地使用的非水性肠胃外赋形剂的实例包括植物来源的不挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。
抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂可加入至肠胃外制剂中，尤其是当制剂包装在多剂量容器中并因此设计用于储存并且将取出多个等分的时候。可使用的抗微生物剂的实例包括酚类或甲酚类、汞制剂、苄基醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。
可使用的等渗剂的实例包括氯化钠和右旋糖。可使用的缓冲剂的实例包括磷酸盐和柠檬酸盐。可使用的抗氧化剂的实例包括硫酸氢钠。可使用的局部***的实例包括盐酸普鲁卡因。可使用的悬浮剂和分散剂的实例包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。可使用的乳化剂的实例包括聚山梨酯80(TWEEN 80)。金属离子的多价螯合剂或螯合剂包括EDTA。
药用载体还可任选包括用于水混溶赋形剂的乙醇、聚乙二醇和丙二醇以及用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
抑制剂在肠胃外制剂中的浓度可进行调节以使注射剂施用药学上有效的量，该量足以产生期望的药理作用。如本领域公知，使用的抑制剂和/或剂量的准确浓度最终取决于患者或动物的年龄、重量以及病症。
单位剂量的肠胃外制剂可包装在安瓿、小瓶或带针头的注射器中。如本领域公知并且实践的，所有用于肠胃外施用的制剂应该无菌。
注射剂可设计用于局部和全身施用。通常配制治疗上有效的剂量，以对所治疗的组织而言包含至少约0.1％w/w至约90％w/w或更高，优选地为1％w/w以上的PARP抑制剂的浓度。抑制剂可一次性地施用或可分成许多更小的剂量以一定的时间间隔施用。应理解，精确的剂量以及治疗持续的时间是下述因素的函数：肠胃外施用组合物的部位、载体以及其他的变量，该变量可利用已知的测试方法或从体内或体外测试数据外推进行经验性地确定。应该注意的是，浓度以及剂量值还可随治疗个体的年龄变化。还应该理解的是，对任何特定的个体，具体的施用方案可能需要根据个体的需求以及施用或监督制剂施用的人员的专业判断随时间而被调整。因此，本文公开的浓度范围意为示例性的，并不意在限制要求保护的制剂的范围或者实施。
PARP抑制剂可任选地以微粉化或其他合适的形式悬浮或可衍生化以产生溶解度更高的活性产物或产生前药。得到的混合物的形式取决于多种因素，其包括想要的施用方式以及化合物在选择的载体或赋形剂中的溶解度。有效浓度足以减轻疾病状态的症状，并可以利用经验或试验确定。
冻干粉
本发明化合物还可制备成冻干粉的形式，其可重构用于以溶液、乳剂以及其他混合物形式施用。冻干粉末还可配制成固体或凝胶。
无菌冻干粉末可按照下述方法制备：将化合物溶解在包含右旋糖或其他合适的赋形剂的磷酸钠缓冲溶液中。随后无菌过滤溶液，接着在本领域技术人员公知的标准条件下冻干，提供期望的制剂。简言之，冻干粉末可任选地按照下述方法制备：将约1-20％、优选约5-15％的右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆剂、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他合适的试剂，溶解在合适的缓冲液如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或对本领域技术人员而言公知的其他此类缓冲液中，通常地，其为约中性pH。然后，将PARP抑制剂加入至形成的混合物中，优选地在高于室温，更优选地在约30-35℃，并搅拌直至其溶解。得到的混合物通过再加入缓冲液进行稀释至期望的浓度。得到的混合物经无菌过滤或处理，去除颗粒并保证无菌，并分装到冻干用瓶中。各瓶可包含单一剂量或多剂量的抑制剂。
局部施用
本发明化合物还可以局部混合物的形式进行施用。局部混合物可用于局部施用以及全身施用。得到的混合物可为溶液、混悬液、乳剂等，并配制成霜剂、凝胶基、软膏基、乳剂、溶液、酏剂、洗剂、混悬液、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或合适于局部施用的任何其他的制剂。
PARP抑制剂可配制成用于局部施用的气雾剂，如通过吸入(参见美国专利No.4,044,126、4,414,209和4,364,923，其描述了气雾剂，用于递送可用于治疗炎性疾病、尤其是哮喘的甾族化合物)。这些用于对呼吸道施用的制剂可单独地或与惰性载体(如乳糖)组合地为气雾剂的形式或用于喷雾器的溶液，或用于吹入的微细粉末。在这种情形下，制剂的颗粒通常具有的直径小于50微米，优选地小于10微米。
抑制剂还可配制用于局部或表面应用，例如表面应用至皮肤以及粘膜，如以凝胶、乳膏以及洗剂的形式用于眼睛中；或者应用于眼睛，或者脑池内或推管内应用。对透皮递送，也对眼睛或粘膜施用或对吸入疗法考虑到表面施用。单独或与其他的可药用的赋形剂组合的PARP抑制剂的鼻用溶液也可用于施用。
适于其他施用途径的制剂
根据治疗的疾病状态，还可使用其他的施用途径，如表面应用、透皮贴剂以及直肠施用。例如，用于直肠施用的药物剂型为直肠栓剂、为了全身作用的胶囊和片剂。本文使用的直肠栓剂指用于***至直肠中的固态体，其在体温下熔化或软化，释放一种或多种药理学上或治疗上活性的成分。用于直肠栓剂的可药用的物质为基质或溶谋以及提高熔点的试剂。基质的实例包括可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、碳蜡(聚氧乙烯二醇)以及脂肪酸的单甘油酯、二甘油酯以及三甘油酯的适宜混合物。可使用多种基质的组合。升高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可通过压制方法制备或利用模压制备。直肠栓剂的通常的重量为约2-3gm。用于直肠施用的片剂和胶囊可利用同样的可药用的物质以及利用与制备用于口服施用制剂的同样方法进行制备。
制剂实施例
下述为可任选地用于本发明化合物的具体的口服制剂、静脉内制剂和片剂制剂的实例。应该注意的是这些制剂可根据使用的具体的化合物以及将被使用的制剂所针对的适应症而变化。
包含PARP抑制剂的试剂盒
本发明还涉及用于治疗与PARP有关的疾病的药剂盒以及其他的制造品。应该注意的是，所述疾病意欲涵盖下述所有病况：PARP具有促进所述病况的病理学和/或症状学的活性。
在一个实施方案中，提供了一种药剂盒，其包含组合物以及使用说明，该组合物包含至少一种本发明抑制剂。使用说明可标示施用所述组合物所针对的疾病状态、保存信息、给药信息和/或有关如何施用所述组合物的用法说明。药剂盒还可包括包装材料。包装材料可包括用于容纳所述组合物的容器。药剂盒还可任选地包括其他的组分，如用于施用所述组合物的注射器。药剂盒可以包括单剂量形式或多剂量形式的组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种制造品，其包含组合物以及包装材料，该组合物包含至少一种本发明抑制剂。包装材料可以包括用于放置组合物的容器。容器可任选地包括标签(该标签标示施用所述组合物所针对的疾病状态)、保存信息、给药信息和/或有关如何施用所述组合物的用法说明。药剂盒还可任选包括其他的组分，如用于施用所述组合物的注射器。药剂盒可包括单剂量形式或多剂量形式的组合物。
要注意的是，用于本发明的药剂盒和制造品的包装材料可形成许多分开的容器如分开的瓶或分开的箔袋。容器可为本领域公知的任何常规的形状或形式，其由可药用的材料制成，例如纸或卡纸板箱，玻璃或塑料瓶或罐，可再密封的袋(例如，为了放入不同的容器中，保持片剂的“再充填”)或具有用于根据治疗方案挤压出包装的单独剂量的泡眼包装。使用的容器取决于涉及的确切剂型，例如常规的卡纸板箱通常不用来装液体混悬液。可行的是可在单一的包装中一起使用多于一种的容器以销售单一的剂型。例如，片剂可包含在瓶中，后者装在箱中。药剂盒通常包括分离的成分施用的说明。当分离的成分优选地以不同的剂型(例如，口服、局部、透皮和肠胃外)施用、以不同的施用间隔施用时，或者当开处方的医生期望滴定所述组合的单独成分时，药剂盒形式是特别有利的。
本发明药剂盒的一个具体实例为所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装工业领域中公知的，并且广泛地用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡罩包装通常由一片相对坚硬材料组成，该片被优选地透明的塑料材料覆盖。在包装的过程中，在塑料箔上形成凹陷。凹陷具有要包装的单个片剂或胶囊的大小和形状，或者可以具有容纳多个要包装的片剂和/或胶囊的大小和形状。接着，相应地将片剂或胶囊放置在凹陷中，并在与形成凹陷的方向相反的箔面上，对着塑料箔密封那片相对坚硬的材料。结果，根据需要，在塑料箔和所述片之间的凹陷中的片剂或胶囊单个地密封或共同密封。优选地，所述片的强度能使得片剂或胶囊可通过在凹陷上利用人工施加压力，从而在所述片上在凹陷位置处形成开口，从泡罩包装中取出。然后可以通过所述的开口，取出片剂或胶囊。
药剂盒的另一具体实施方案为分配器，其设计用来以其需要的应用次序一次分配一个每日剂量。优选地，分配器装配有记忆辅助器，以进一步有利于遵照施用方案。该记忆辅助器的实例为机械计数器，其显示已经分配的每日剂量的数目。该记忆辅助器的另一实例为电池提供能量的微型芯片记忆器，其结合有液晶读数器或可听见的提醒信号，例如，其可读出已经服用的最近日剂量的日期和/或提醒将服用的下一剂量的日期。
剂量、宿主和安全性
本发明化合物是稳定的，并且可以安全地使用。特别是，本发明化合物可作为PARP抑制剂用于许多个体(例如，人、非人哺乳动物和非哺乳动物)。最佳剂量可以根据例如以下的条件而改变：例如个体类型、个体体重、施用途径和所用特定化合物的具体性质。通常，给成年人(体重约60kg)口服施用的日剂量为约1至1000mg、约3至300mg或约10至200mg。应理解，日剂量可以在一天中以单次施用给予，或者以多(例如，2或3)份给予。
联合治疗
广泛多种的治疗剂可与本发明PARP抑制剂具有治疗加和性作用或协同作用。包含本发明的一种或多种化合物和一种或多种其它治疗剂的联合治疗可用于，例如：1)增强所述本发明的一种或多种化合物和/或所述一种或多种其它治疗剂的疗效；2)减少所述本发明的一种或多种化合物和/或所述一种或多种其它治疗剂所显示的副作用；和/或3)减少所述本发明的一种或多种化合物和/或所述一种或多种其它治疗剂的有效剂量。
在一个实施方案中，提供了一种用于治疗细胞增殖性疾病状态的方法，其包括用本发明化合物与抗增殖剂联合治疗细胞，其中在所述细胞用所述抗增殖剂治疗之前、同时和/或之后，所述细胞用本发明化合物治疗，本文称其为联合治疗。要注意的是，一种药物在另一种药物之前的治疗在本文称为序贯疗法，即使这些药物还一起被施用。要注意的是，当药物在彼此之前或在彼此之后施用(序贯疗法)时，以及当药物同时施用时，它们也被涵盖在联合治疗内。
可与PARP抑制剂联合使用的治疗剂的实例包括但不限于，抗癌剂、烷化剂、抗生素类药、抗代谢药、激素类药、植物衍生的药剂和生物制剂。
烷化剂是多功能化合物，它们具有用烷基取代氢离子的能力。烷化剂的实例包括但不限于，二氯乙胺类(氮芥类，例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、尿嘧啶氮芥)、氮丙啶类(例如塞替派)、烷基烷酮磺酸酯类(例如白消安)、亚硝基脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星)、非典型烷化剂(六甲蜜胺、达卡巴嗪和丙卡巴肼)、铂化合物(卡铂和顺铂)。这些化合物与磷酸酯、氨基、羟基、巯基(sulfihydryl)、羧基和咪唑基团反应。在生理条件下，这些药物离子化并产生带正电荷的离子，其连接到敏感的核酸和蛋白质，导致细胞周期停滞和/或细胞死亡。包括PARP抑制剂和烷化剂的联合治疗可对癌症具有治疗协同作用，并且减少与这些化学治疗剂相关的副作用。
抗生素类药是一类药，它们以类似于抗生素的方式作为天然产物的修饰物而产生。抗生素类药的实例包括但不限于，蒽环类抗生素(例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和蒽二酮)、丝裂霉素C、博来霉素、放线菌素D、普卡霉素(plicatomycin)。这些抗生素类药通过靶向不同的细胞组分来干扰细胞生长。例如，通常认为蒽环类抗生素在转录活性DNA的区域干扰DNA拓扑异构酶II的作用，这导致DNA链***。通常认为博来霉素螯合铁并形成活化的络合物，其然后结合至DNA的碱基，导致链***和细胞死亡。包括PARP抑制剂和抗生素类药的联合治疗可对癌症具有治疗协同作用，并且减少与这些化学治疗剂相关的副作用。
抗代谢药是一类药，它们干扰对癌细胞生理和增殖而言重要的代谢过程。活跃增殖的癌细胞需要连续合成大量的核酸、蛋白质、脂质和其它重要的细胞成分。许多抗代谢剂抑制嘌呤或嘧啶核苷的合成，或者抑制DNA复制的酶。一些抗代谢剂还干扰核糖核苷以及RNA的合成和/或氨基酸代谢和蛋白质合成。通过干扰重要的细胞成分的合成，抗代谢剂可延迟或阻止癌细胞的生长。抗代谢药的实例包括但不限于，氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、甲氨喋呤、亚叶酸、羟基脲、硫鸟嘌呤(6-TG)、巯漂吟(6-MP)、阿糖胞苷、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨(2-CDA)、天冬酰胺酶和吉西他滨。包括PARP抑制剂和抗代谢药的联合治疗对癌症可具有治疗协同作用，并且减少与这些化学治疗剂相关的副作用。
激素类药是一类药，它们调节其靶器官的生长和发育。大多数激素类药是性甾体激素及其衍生物以及其类似物，例如***、雄激素和孕酮类。这些激素类药可用作性甾体激素的受体的拮抗剂，以下调节受体表达和重要基因的转录。此类激素类药的实例是合成的***(例如己烯雌酚)、抗***药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、氟***和雷洛昔芬)、抗雄激素药(比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺)、芳香酶抑制药(例如，氨鲁米特、阿那曲吐和四唑)、酮康唑、醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮和米非司酮。包括PARP抑制剂和激素类药的联合治疗对癌症可具有治疗协同作用，并且减少与这些化学治疗剂相关的副作用。
植物衍生的药剂是一类药，它们产生于植物或基于所述药物的分子结构进行修饰。植物衍生的药剂的实例包括但不限于，长春花生物碱类(例如，长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定和长春瑞滨)、鬼臼毒素类(例如，依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))、紫杉烷类(例如，紫杉醇和多西他赛)。这些植物衍生的药剂通常作为抗有丝***剂起作用，其结合微管蛋白并抑制有丝***。据认为鬼臼毒素类(例如依托泊苷)通过与拓扑异构酶II相互作用而干扰DNA合成，导致DNA链***。包括PARP抑制剂和植物衍生的药剂的联合治疗对癌症可具有治疗协同作用，并且减少与这些化学治疗剂相关的副作用。
生物制剂是这样一类生物分子，它们在单独使用或者与化学治疗和/或放射治疗联合使用时诱发癌症/肿瘤消退。生物制剂的实例包括但不限于，免疫调节蛋白例如细胞因子、抗肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制基因和癌症疫苗。包括PARP抑制剂和生物药剂的联合治疗对癌症可具有治疗协同作用，提高患者对致瘤信号的免疫应答，并且减少与这些化学治疗剂相关的潜在副作用。
细胞因子具有显著的免疫调节活性。一些细胞因子例如白介素-2(IL-2，阿地白介素)和干扰素具有已证明的抗肿瘤活性，并且已批准用于患有转移性肾细胞癌和转移性恶性黑色素瘤患者的治疗。IL-2是一种T细胞生长因子，其对T细胞-介导的免疫反应是中心性的。IL-2对某些患者的选择性抗肿瘤作用被认为是细胞介导的免疫反应的结果，该免疫反应区别自身和非自身。可用于与PARP抑制剂结合的白介素的实例包括但不限于，白介素2(IL-2)和白介素4(IL-4)、白介素12(IL-12)。
干扰素包括超过23种的具有重叠活性的相关亚型，全部的IFN亚型均在本发明范围内。IFN已证实具有对抗许多实体瘤和血液学恶性肿瘤的活性，其中后者显示特别敏感。
可与PARP抑制剂结合使用的其它细胞因子包括对造血功能和免疫功能产生显著作用的那些细胞因子。此类细胞因子的实例包括，但不限于红细胞生成素，粒细胞-CSF(非格司亭)、以及粒细胞巨噬细胞-CSF(沙格司亭)。这些细胞因子可以与PARP抑制剂结合使用，以减少化学治疗诱导的髓细胞生成毒性。
细胞因子以外的其它免疫调节剂也可以与PARP抑制剂结合使用，以抑制异常细胞生长。此类免疫调节剂的实例包括，但不限于卡介苗、左旋咪唑和奥曲肽，即一种长效的八肽，其模拟天然存在的激素生长抑素的作用。
抗肿瘤抗原的单克隆抗体是对抗由肿瘤表达的抗原(优选肿瘤特异性抗原)所产生的抗体。例如，单克隆抗体(曲妥珠单抗)对抗人表皮生长因子受体2(HER2)而产生，HER2在某些乳腺肿瘤(包括转移性乳癌)中过表达。HER2蛋白的过表达与更多的侵袭性疾病和临床中较差的预后有关。用作单一药物用于治疗转移性乳癌患者，其肿瘤过表达HER2蛋白。包括PARP抑制剂和的联合治疗对肿瘤、特别是对转移性癌可具有治疗协同作用。
抗肿瘤抗原的单克隆抗体的另一实例是(利妥昔单抗)，其对抗淋巴瘤细胞上的CD20而产生，并选择性耗竭正常的和恶性的CD20+pre-B和成熟B细胞。用作单一药物用于治疗患有复发性或难治性低级别或滤泡、CD20+、B细胞非霍奇金氏淋巴瘤的患者。包括PARP抑制剂和的联合治疗不但对淋巴瘤可具有治疗协同作用，而且对恶性肿瘤的其它形式或类型也可具有治疗协同作用。
肿瘤抑制基因是这样的基因，其发挥抑制细胞生长和***周期的作用，由此防止瘤形成发展。肿瘤抑制基因的突变使细胞忽略抑制信号网络的一种或多种成分，克服细胞周期检查点，并导致更高速率的受控细胞生长-癌症。肿瘤抑制基因的实例包括但不限于，DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1和BRCA2。
DPC-4与胰腺癌有关，并参与抑制细胞***的细胞质途径。NF-1编码抑制Ras(一种细胞质抑制蛋白)的蛋白。NF-1与神经***的神经纤维瘤和嗜铬细胞瘤以及髓细胞性白血病相关。NF-2编码核蛋白，其与神经***的脑膜瘤、施万细胞瘤和室管膜细胞瘤有关。RB编码pRB蛋白，一种为细胞周期主要抑制剂的核蛋白。RB与成视网膜细胞瘤以及骨癌、膀胱癌、小细胞肺癌和乳癌有关。P53编码p53蛋白，其调节细胞***，并能够诱发细胞凋亡。p53的突变和/或失活发现在众多癌症中。WT1与肾的Wilms瘤有关。BRCA1与乳癌和卵巢癌有关，而BRCA2与乳癌有关。肿瘤抑制基因可转移到肿瘤细胞中，在这里它发挥其肿瘤抑制功能。包括PARP抑制剂和肿瘤抑制剂的联合治疗对罹患各种形式的癌症的患者可具有治疗协同作用。
癌症疫苗是一类药物，它们诱导身体对肿瘤的特异性免疫反应。研究和开发以及临床试验中的大多数癌症疫苗是肿瘤相关抗原(TAA)。TAA是多类结构(即蛋白质类、酶类或碳水化合物类)，其存在于肿瘤细胞中，并在正常细胞中相对缺乏或者减少。由于对肿瘤细胞来说相当独特，TAA为免疫***提供了靶标，以识别并引起它们的破坏。TAA的实例包括但不限于神经节苷酯(GM2)、***特异性抗原(PSA)、甲胎球蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(产生于结肠癌以及其它腺癌，例如乳癌、肺癌、胃癌和胰腺癌)、黑素瘤相关抗原(MART-1，gp100，MAGE 1，3酪氨酸酶)、***瘤病毒E6和E7片段、自体(antologous)肿瘤细胞和同种异体肿瘤细胞的全细胞或部分/溶胞产物。
佐剂可用于增加对TAA的免疫应答。佐剂的实例包括但不限于，卡介苗(BCG)、内毒素脂多糖类、匙孔血蓝蛋白(GKLH)、白介素-2(IL-2)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和环磷酰胺，即一种化学治疗剂，其被认为在低剂量给药时减少肿瘤诱导的抑制。
可与PARP抑制剂联合使用的治疗剂的进一步的实例包括但不限于，Pl3/Akt信号抑制剂。可与PARP抑制剂联合使用的Pl3/Akt抑制剂的实例包括但不限于，人表皮生长因子受体(HER2)抑制剂。HER2抑制剂的实例包括但不限于，(曲妥珠单抗)和(拉帕替尼)。一种可口服施用的小分子，抑制ErbBl和ErbB2受体的酪氨酸激酶成分。ErbBl和ErbB2的刺激作用与细胞增殖有关，并且与多种参与肿瘤进展、侵袭和转移的过程有关。这些受体的过表达已报道于许多人类肿瘤中，并且与预后不良和降低的总存活有关。
可用于与PARP抑制剂联合的治疗剂的更进一步实例包括但不限于，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。可用于与PARP抑制剂联合的HDAC抑制剂的实例包括但不限于，辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)。
此外，本发明的PARP抑制剂可用于与氨基糖苷(aminoglyside)抗生素、CHK抑制剂、细胞毒性药物和/或拓扑异构酶抑制剂联合。
实施例
PARP抑制剂的制备
可开发多种方法用来合成本发明化合物。用于合成这些化合物的代表性方法在实施例中提供。但是，应该注意的是，本发明的化合物也可利用其他人可能设计的其他的合成的路线进行合成。
很容易地意识到一些本发明的化合物具有连接至其他原子的原子，其赋予该化合物特定的立体化学(例如，手性中心)。应该意识到本发明的化合物的合成可导致产生不同的立体异构体(即，对映体和非对映体)的混合物。除非指明了具体的立体化学，引述的化合物意欲涵盖所有不同的可能的立体异构体。
本领域已知许多用于分离不同立体异构体混合物的方法。例如，化合物的外消旋混合物可与光学活性的拆分试剂反应以形成一对非对映体化合物。然后可分离非对映体以回收光学纯的对映体。可分离的复合物还可用于拆分对映体(例如，结晶非对映体盐)。非对映体通常具有足够不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且可以利用这些差异很容易地分离这些化合物。例如，基于溶解度的差异，非对映体通常利用色谱法或利用分离/拆分技术进行分离。可用来从其外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细的描述可见于Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley&Sons，Inc.(l981)。
通过使化合物的游离碱形式与可药用的无机酸或有机酸反应，本发明化合物还可被制备成可药用的酸加成盐。或者，通过使化合物的游离酸形式与可药用的无机碱或有机碱反应，可以制备化合物的可药用的碱加成盐。适用于制备化合物的可药用的盐的无机酸和碱以及有机酸和碱描述于本申请的定义部分中。可选地，使用原料或中间体的盐可以制备化合物的盐形式。
可以从相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备化合物的游离酸形式或游离碱形式。例如，通过用适合的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，呈酸加成盐形式的化合物可以被转化成相应的游离碱。通过用适合的酸(例如，盐酸等)处理，呈碱加成盐形式的化合物可以被转化成相应的游离酸。
本发明化合物的N-氧化物可通过对本领域技术人员而言公知的方法制备得到。例如，N-氧化物可通过将非氧化形式化合物用氧化剂(例如，三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间氯过氧苯甲酸等)在合适的惰性有机溶剂(例如，卤代烃如二氯甲烷)中在约0℃下处理制备得到。
在适宜的惰性有机溶剂(例如，乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中，在0至80℃下，通过用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯膦、氢硼化锂、氢硼化钠、三氯化磷、三溴化物等)处理，可以从化合物的N-氧化物制备呈非氧化形式的化合物。
化合物的前药衍生物可通过本领域技术人员已知的方法制备得到(例如，进一步细节参见Saulnier等人(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，适宜的前药可通过使未衍生的化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如，1，1-酰氧基烷基氯代甲酸酯、对硝基苯基碳酸酯等)反应制备得到。
化合物的受保护的衍生物可通过本领域技术人员已知的方法制备得到。适用于产生保护基及其去除的技术的详细说明可见于T.W.Greene，protecting groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，Inc.1999。
在本发明的方法中，本发明的化合物可方便地制备或形成为溶剂合物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可方便地通过从水性/有机溶剂混合物中，利用有机溶剂如二氧杂环己二烯、四氢呋喃或甲醇重结晶制备得到。
本发明的化合物还可制备成其单独的立体异构体形式，其是通过将化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分试剂反应以形成一对非对映体化合物，分离非对映体并回收光学纯的对映体制备的。尽管对映体的拆分可利用化合物的共价非对映体衍生物进行，但可分离的复合物是优选的(例如，结晶的非对映体盐)。非对映体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且可利用这些差异很容易地分离非对映体。基于溶解度差异，通过色谱法或者优选通过分离/拆分技术可以将非对映体分离。然后通过任何不产生外消旋化的实用方法回收光学纯的对映体以及拆分试剂。可用来从其外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细的描述可见于Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantlomers，Racemates andResolutions，John Wiley&Sons，Inc.(1981)。
本文使用的用于这些方法、路线以及实施例中的符号以及惯例与那些在当前的科技文献中使用的一致，例如the Journal of the American ChemicalSociety或the Journal of Biological Chemistry。标准的单字母或三字母缩写通常用来表示氨基酸残基，其假定为L-构型，除非另有说明。除非另有说明，所有的原料来自商业供应商并且不经过进一步的纯化即使用。具体地，下述缩写可能用于实施例以及说明书通篇：
  μL(微升)   Ac(乙酰基)
  atm(大气压)   ATP(腺苷三磷酸酯酶)
  BOC(叔丁氧基羰基)   BOP(二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯)
  BSA(牛血清白蛋白)   CBZ(苄氧羰基)
  CDI(1，1-羰基二咪唑)   DCC(二环己基碳二亚胺)
  DCE(二氯乙烷)   DCM(二氯甲烷)
  DMAP(4-二甲基氨基吡啶)   DME(1，2-二甲氧基乙烷)
  DMF(N，N-二甲基甲酰胺)   DMPU(N，N’-二甲基亚丙基脲)
  DMSO(二甲基亚砜)   EDCI(乙基碳二亚胺盐酸盐)
  EDTA(乙二胺四乙酸)   Et(乙基)
  Et2O(***)   EtOAc(乙酸乙酯)
  FMOC(9-芴基甲氧基羰基)   g(克)
  h(小时)   HOAc或AcOH(乙酸)
  HOBT(1-羟基苯并***)   HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)
  HPLC(高压液相色谱法)   Hz(赫兹)
  i.v.(静脉内)   IBCF(氯甲酸异丁酯)
  i-PrOH(异丙醇)   L(升)
 M(摩尔)   mCPBA(间氯过苯甲酸)
 Me(甲基)   MeOH(甲醇)
 mg(毫克)   MHz(兆赫)
 min(分钟)   mL(毫升)
 mM(毫摩尔浓度)   mmol(毫摩尔)
 mol(摩尔)   MOPS(吗啉丙磺酸)
 mp(熔点)   NaOAc(乙酸钠)
 OMe(甲氧基)   psi(磅/平方英寸)
 RP(反相)   RT(室温)
 SPA(闪烁迫近分析法)   TBAF(氟化四正丁基铵)
 TBS(叔丁基二甲基硅烷基)   tBu(叔丁基)
 TEA(三乙胺)   TFA(三氟乙酸)
 TFAA(三氟乙酸酐)   THF(四氢呋喃)
 TIPS(三异丙基硅烷基)   TLC(薄层色谱法)
 TMS(三甲基硅烷基)   TMSE(2-(三甲基硅烷基)乙基)
 Tr(保留时间)
所有提及的***或Et2O为***；盐水是指饱和NaCl水溶液。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。所有的反应在惰性气氛下在室温下进行，除非另有说明。
1H NMR光谱在Bruker Avance 400上记录。化学位移以百万分之份数(ppm)表示。偶合常数的单位为赫兹(Hz)。裂分模式描述表观多重性并表示为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
低分辨率质谱(MS)以及化合物纯度数据在Waters ZQ LC/MS单四极体系上得到，其装配有电喷雾离子化(ESI)源、UV检测器(220和254nm)和蒸发光散射检测器(ELSD)。薄层色谱法在0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)上进行，用UV光、5％的磷钼酸乙醇溶液、(水合)茚三酮或对茴香醛溶液显影。快速柱色谱法在硅胶(230-400目，Merck)上进行。
用于制备这些化合物的原料和试剂是可以从商业供应商处得到的，例如Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)，Bachem(Torrance，CA)，Sigma(St.Louis，MO)，或者可以通过本领域普通技术公员公知的方法根据例如以下标准文献中所述的操作制备：Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，第1-17卷，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增刊，Elsevier SciencePublishers，1989；Organic Reactions，第1-40卷，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；March J.：Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley and Sons，New York，NY；和Larock：Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，New York，1989。
本申请中引用的全部文献的全部内容通过引用并入本文。
本发明化合物的合成路线
本发明化合物可根据下文所示的反应路线来合成。本领域技术人员能够很容易地设计其他的反应路线。还应理解，可以改变许多种不同的溶剂、温度和其它反应条件，以使反应产率最佳化。
在下文描述的反应中，必要的时候需要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，其中这些基团是终产物中需要的，以避免其在反应中不必要的参与。可根据标准的实践使用常规的保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Chemistry”JohnWiley and Sons，1991。
路线1
将α-氨基酯与取代的2-卤素-3-硝基吡啶(可选地用或不用溶剂或施加热)缩合，然后还原硝基并且闭环，以得到取代的吡啶并吡嗪。可选地，硝基还原和环化可在加热下在AcOH中用铁粉进行。在将酰胺N-H去质子化以保护酰胺后，用氢化铝锂(或其它氢化物还原剂)在7-位还原甲酯。
路线2
在将醇转化为碘化物后，用胺对醇进行亲核取代。可利用醇活化的其它方法，其中包括Mitsunobu条件。
路线3
用氢氧化锂进行端酯的水解，然后用酸处理以得到端羧酸。可选地，可利用其它水解条件，碱性和酸性的，包括氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸等。
路线4
通过用HATU活化酸、然后用伯胺和仲胺处理，将端羧酸转化为端羧酰胺。可选地，存在将羧酸转化为羧酰胺(包括转化为中间体酰氯)或使用其它活化剂例如EDC、HOBt、EDAC、PyBOP、TATU等的其它方法。
路线5
用咪唑亲核芳族取代2-卤素-3-硝基吡啶，然后还原硝基。用CDI处理形成吡嗪酮。
路线6
通过用DCM中的TFA搅拌进行Boc基团的脱保护。可选地，可使用其它强酸和溶剂，包括但不限于在EtOAc中的HCl。
路线7a：用于合成取代的4-哌嗪基苯甲酰胺的通用程序
使用各种胺和偶合试剂例如EDC和HOBt，将取代的4-氟苯甲酸转化为苯甲酰胺。可选地，其它偶合试剂可用于形成酰胺。随后用哌嗪进行亲核芳族取代，得到所需的取代的4-哌嗪基苯甲酰胺。
路线7b：用于合成取代的4-哌嗪基苯甲酰胺的替代通用程序
用哌嗪亲核芳族取代芳基氟，得到N-芳基哌嗪，然后N-芳基哌嗪可用Boc基团保护以允许进一步官能化芳基取代基。可选地，除Boc之外还可以使用其它保护基。
路线8
用哌嗪使取代的4-氟苄腈进行亲核芳族取代，然后使用Boc酐保护。将腈水解为相应的羧酸，然后将该羧酸与胺偶合以得到所生成的苯甲酰胺。最终，通过用酸处理来除去Boc保护基，以得到取代的4-哌嗪基苯甲酰胺。
路线9
用Boc-哌嗪使取代的4-氟苄腈进行亲核芳族取代。将腈水解为相应的羧酸，然后将羧酸与胺偶合以得到所生成的苯甲酰胺。最终，通过用酸处理来除去Boc保护基，以得到取代的4-哌嗪基苯甲酰胺。
路线10
可通过用二(2-氯乙基)胺对苯胺进行烷基化，将取代的苯胺转化为取代的哌嗪。可选地，其它卤素或离去基团可并入胺例如二(2-溴乙基)胺或其它胺。
路线11
用N-Boc哌嗪使取代的4-氟苯甲酸酯进行亲核芳族取代，然后用氢氧化锂水解酯以得到受保护的4-羧基苯基-N-哌嗪。可选地，可利用其它水解条件，碱性和酸性的，包括氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸等。用偶合试剂例如EDC和HOBt介导苯甲酸与胺的酰胺形成，然后用HCl去除保护基以得到所需的取代的4-苯甲酰胺哌嗪。可选地，存在将羧酸转化为羧酰胺(包括转化为中间体酰氯)或使用其它活化剂例如EDAC、PyBOP、TATU等的其它方法。
可以使用本领域技术人员已知的多种技术的任何一种来分离和纯化手性组分。例如，可以使用超临界流体色谱法(SFC)纯化手性组分。在一个特别的变型中，使用Berger分析SFC***(AutoChem，Newark，DE)进行手性分析SFC/MS分析，所述***由具有Berger FCM 1100/1200超临界流体泵和FCM 1200调节流体泵的Berger SFC双泵流体控制模块、Berger TCM2000烘箱和Alcott 718自动进样器组成。该集成***可由BI-SFCChemstation软件3.4版控制。可以用在阳性模式下操作的具有ESl界面和200-800Da的扫描范围(每次扫描0.5秒)的Watrers ZQ 2000检测器完成检测。色谱分离可以在ChiralPak AD-H、ChiralPak AS-H、ChiralCel OD-H或ChiralCel OJ-H柱(5μ，4.6×250mm；Chiral Technologies，Inc.WestChester，PA)上用10-40％甲醇作为所述调节剂并且使用或不用乙酸铵(10mM)进行。在入口压力设定为100bar下，可以利用多种流速中的任意一种，包括例如1.5或3.5mL/min。另外，可以使用多种样品注射条件，其包括，例如浓度为0.1mg/mL的甲醇中的5μL或10μL样品注射。
在另一个变型中，使用Berger MultiGram II SFC纯化***进行制备型手性分离。例如，可以将样品加载到ChiralPakAD柱(21×250mm，10μ)上。在特别的变型中，用于分离的流速可以是70mL/min，注射体积至多为2mL，并且入口压力设定为130bar。可以应用叠加注射以增加效率。
在每一上述反应程序或路线中，可以从本文其它地方教导的多种取代基中选择不同的取代基。
本文描述了基于上述反应路线的根据本发明的特定化合物合成的说明。
PARP抑制剂的实施例
通过下面的实施例进一步例证本发明，但本发明不限于下面的实施例，这些实施例描述了根据本发明的特定化合物的合成。
化合物1：(S)-3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
化合物1A：(S)-6-(2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-5-硝基烟酸甲酯：将(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯(6.56g，50.8mmol)加至6-氯-5-硝基烟酸甲酯(5.00g，23.1mmol)，将反应混合物在90℃搅拌10min(放热反应)。将其冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，使用硅胶快速柱色谱法(20-30％在己烷中的EtOAc)纯化，得到为黄色油的标题化合物(6.70g，94％)。[M+H]：C13H15N3O6的计算值，310；实测值，310。
化合物1B：(S)-6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸甲酯：将(S)-6-(2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-5-硝基烟酸甲酯(1.45g，46.9mmol)和亚磷酸三苯酯(5.00mg，0.0161mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中。加入偏钒酸铵(50mg，0.427mmol)和Pt/C(5％wt，200mg)，将反应混合物在氢气(80psi)下搅拌5小时。将反应混合物通过短硅藻土柱过滤，将沉淀用热二氯甲烷洗涤多次，直到它不含白色沉淀物。将滤液真空浓缩，用***(15mL)结晶。滤掉所生成的固体，真空干燥，得到为灰白色固体的标题化合物(0.930g，80％)。[M+H]：C12H13N3O3的计算值，248；实测值，248。
化合物1C：(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮：将(S)-6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸甲酯(3.00g，10.5mmol)悬浮于THF中，在氮大气压下加入氢化钠(60％在矿物油中的悬液，0.712g，17.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，冷却至-78℃。在5分钟内逐滴加入LiAlH4(在THF中的2M，12.5mL，25mmol)，将反应混合物升温至-40℃，保持在-40-(-20)℃达3小时。将反应混合物冷却至-60℃，用MeOH、水和TFA淬灭，直至澄清混合物形成。其使用HPLC(1-30％在水中的乙腈，TFA缓冲的)纯化。将含有产物的级分真空浓缩，用***结晶。过滤固体，真空干燥，得到为灰色固体的标题化合物(2.60g，74％，TFA盐)。[M+H]：C11H13N3O2的计算值，220；实测值，220，
化合物1：(S)-3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮：将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(200mg，0.912mmol)、1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐(200mg，0.858mmol)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA；0.50mL)和(氰基甲基)三甲基碘化鳞(220mg，1.08mmol)悬浮于丙腈(2mL)中，在密闭瓶中在90℃加热4小时。将反应混合物用MeOH(2mL)稀释，使用制备级HPLC(45-95％在水中的乙腈，用NH4HCO3缓冲)纯化。将含有产物的级分真空浓缩，用水(5mL)稀释。将所得的沉淀过滤，真空干燥，得到为灰白色固体的标题化合物(135mg，40％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.43(s，1H)，7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝9.1Hz，2H)，3.91-4.06(m，1H)，3.51-3.66(m，1H)，3.37-3.47(m，1H)，3.10(br.s.，4H)，2.46(d，J＝4.3Hz，4H)，2.09-2.26(m，1H)，1.80-2.03(m，3H)；[M+H]：C21H24ClN5O的计算值，398；实测值，398；熔点265-268℃。
化合物2：(S)-3-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物1所述的程序类似的程序制备化合物2，只是用4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐代替1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.26-7.29(m，2H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，6.01-6.08(m，1H)，4.07(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.72-3.83(m，1H)，3.57-3.66(m，1H)，3.44-3.55(m，2H)，3.15(q，J＝2.8Hz，2H)，2.65-2.76(m，2H)，2.47-2.57(m，2H)，2.34-2.46(m，1H)，1.94-2.26(m，3H)：[M+H]：C22H23ClN4O的计算值，395；实测值，395；熔点234-235℃。
化合物3：(S)-3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物1所述的程序类似的程序制备化合物3，只是用4-(4-氯苯基)哌啶盐酸盐代替1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：7.92(br.s.，1H)，7.74(d，J＝1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，6.99(d，J＝1.5Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.5，6.4Hz，1H)，3.69-3.82(m，1H)，3.54-3.66(m，1H)，3.33-3.49(m，2H)，3.00(d，J＝11.4Hz，2H)，2.33-2.55(m，2H)，1.95-2.25(m，5H)，1.74-1.85(m，3H)；[M+H]：C22H25ClN4O的计算值，397；实测值，397。
化合物4：(S)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈
使用与关于化合物1所述的程序类似的程序制备化合物4，只是用4-(哌嗪-1-基)苄腈代替1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.44(s，1H)，7.59(dd，J＝16.9，5.3Hz，3H)，6.99(dd，J＝9.3，5.3Hz，3H)，3.91-4.07(m，1H)，3.51-3.65(m，1H)，3.31-3.46(m，7H)，2.37-2.47(m，4H)，2.10-2.25(m，1H)，1.82-2.01(m，3H)；[M+H]：C22H24N6O的计算值，389；实测值，389；熔点252℃。
化合物5：(S)-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟腈
使用与关于化合物1所述的程序类似的程序制备化合物5，只是用6-(哌嗪-1-基)烟腈代替1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.44(s，1H)，8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，7.84(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，7.60(d，J＝1.5Hz，1H)，6.98(d，J＝1.8Hz，1H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，3.92-4.06(m，1H)，3.57-3.71(m，5H)，3.27-3.48(m，3H)，2.40(t，J＝4.5Hz，4H)，2.10-2.24(m，1H)，1.81-2.01(m，3H)；[M+H]：C21H23N7O的计算值，390；实测值，390；熔点252-256℃。
化合物6：(S)-N-甲基-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺
化合物6A：(S)-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯：将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(233mg，1.06mmol)、6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯(270mg，0.1.15mmol)、DIPEA(0.80mL)和(氰基甲基)三甲基碘化鳞(369mg，01.82mmol)悬浮于丙腈(3mL)中，在密闭瓶中在90℃加热5小时。冷却混合物，用K2CO3(2.50g)在水(15mL)中的溶液稀释，用二氯甲烷萃取(2×10mL)。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，真空浓缩。将所得油用***-乙醇(10∶1，22mL)结晶，得到为棕褐色固体的标题化合物(0.355mg，77％)。[M+H]：C23H28N6O3的计算值，437；实测值，437。
化合物6B：(S)-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸：将(S)-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(0.355mg，0.813mmol)悬浮于二噁烷(4mL)中，用LiOH处理(1N，4.00mL，4.00mmol)。将所得溶液在室温搅拌3小时，真空浓缩直至除去大多数有机溶剂。将溶液用HCl(4.5N)酸化至pH＝3，滤掉所生成的沉淀，用***洗涤(5mL)，真空干燥，得到为褐色固体的标题化合物(0.260g，78％)。[M+H]：C21H24N6O3的计算值，409；实测值，409。
化合物6：(S)-N-甲基-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺：将(S)-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸(100mg，0.245mmol)悬浮于DMF(1.5mL)中，加入DIPEA(0.3mL)，然后加入甲胺盐酸盐(27mg，0.400mmol)和HATU(200mg，0.526mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，用MeOH稀释(2mL)。使用HPCL(25-95％在水中的乙腈，NH4HCO3缓冲的)纯化溶液。真空浓缩级分，将所得残余物用MeOH-水(1∶5，15mL)结晶，得到为灰白色固体的标题化合物(52.3mg，51％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-2.03(m，3H)，2.09-2.25(m，1H)，2.41(br.s.，4H)，2.74(d，J＝4.29Hz，3H)，3.34-3.44(m，3H)，3.46-3.64(m，5H)，3.92-4.05(m，1H)，6.82(d，J＝9.09Hz，1H)，6.99(d，1H)，6.93-7.04(m，1H)，7.61(s，1H)，7.91(dd，J＝8.97，2.15Hz，1H)，8.17-8.23(m，1H)，8.56(d，J＝1.77Hz，1H)，10.44(s，1H)；[M+H]：C22H27N7O2的计算值，422；实测值，422。
化合物7：(S)-N-乙基-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺
将(S)-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸(87mg，0.213mmol)和乙胺盐酸盐(17.4mg，0.213mmol)悬浮于DMF(1.065mL)中，用DIPEA(0.186mL，1.065mmol)和2-(3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(162mg，0.426mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌3小时，使用HPLC(10-95％在水中的乙腈，NH4HCO3缓冲的)纯化，得到为灰白色固体的(S)-N-乙基-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺(26.4mg，0.061mmol，28.5％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(t，J＝7.20Hz，3H)，1.82-2.02(m，3H)，2.18(d，J＝2.27Hz，1H)，2.41(t，J＝4.80Hz，5H)，3.20-3.29(m，2H)，3.34-3.44(m，3H)，3.51-3.63(m，5H)，3.95-4.03(m，1H)，6.82(d，J＝9.09Hz，1H)，6.99(d，J＝1.77Hz，1H)，7.61(d，J＝1.77Hz，1H)，7.93(dd，J＝9.09，2.53Hz，1H)，8.23(t，J＝5.31Hz，1H)，8.57(d，J＝2.27Hz，1H)，10.44(s，1H)；[M+H]：C23H29N7O2的计算值，422；实测值，422。
化合物8：(S)-N-环丙基-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺
将(S)-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸(87mg，0.213mmol)和环丙胺(18.24mg，0.319mmol)悬浮于DMF(1ml)中，用DIPEA(0.186ml，1.065mmol)和2-(3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(162mg，0.426mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌3小时，使用HPLC(10-95％在水中的乙腈，NH4HCO3缓冲的)纯化，得到为灰白色固体的(S)-N-环丙基-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺(70.3mg，0.157mmol，73.7％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.49-0.56(m，2H)，0.62-0.70(m，2H)，1.82-2.02(m，3H)，2.11-2.22(m，1H)，2.40(t，J＝4.93Hz，4H)，2.78(tq，J＝7.34，3.86Hz，1H)，3.34(br.s.，2H)，3.36-3.44(m，1H)，3.49-3.64(m，5H)，3.94-4.03(m，1H)，6.81(d，J＝8.59Hz，1H)，6.98(d，J＝1.77Hz，1H)，7.61(d，J＝1.77Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.09，2.53Hz，1H)，8.20(d，J＝4.04Hz，1H)，8.54(d，J＝1.77Hz，1H)，10.44(s，1H)；[M+H]：C24H29N7O2的计算值，448；实测值，448。
化合物9：(S)-N-异丙基-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺
将(S)-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸(87.0mg，0.213mmol)和丙-2-胺(18.89mg，0.319mmol)悬浮于DMF(1ml)中，用DIPEA(0.186ml，1.065mmol)和2-(3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(162mg，0.426mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌3小时，使用HPLC(10-95％在水中的乙腈，NH4HCO3缓冲的)纯化，得到为灰白色固体的(S)-N-异丙基-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺(62.1mg，0.138mmol，64.9％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.13(d，J＝6.57Hz，6H)，1.84-2.01(m，3H)，2.12-2.22(m，1H)，2.41(d，J＝4.29Hz，4H)，3.36-3.47(m，1H)，3.49-3.64(m，5H)，3.95-4.10(m，2H)，6.81(d，J＝8.84Hz，1H)，6.99(d，J＝2.02Hz，1H)，7.61(d，J＝1.77Hz，1H)，7.94(dd，J＝9.09，2.53Hz，1H)，7.97(d，J＝7.83Hz，1H)，8.57(d，J＝2.53Hz，1H)，10.44(s，1H)；[M+H]：C24H31N7O2的计算值，450；实测值，450。
化合物10：(S)-N-乙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
方法A
化合物10A：(S)-乙基4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸酯：将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(187mg，0.854mmol)、4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(200mg，0.854mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(311mg，1.280mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.745ml，4.27mmol)悬浮于丙腈(2ml)中，在密闭瓶中在90℃加热2小时。反应混合物变成澄清的暗褐色溶液。冷却混合物至室温，用MeOH(2mL)稀释，过滤，保留固体，利用制备型HPLC纯化。将含有产物的级分真空浓缩，从水(3mL)结晶。过滤沉淀，真空干燥，得到为浅褐色固体的产物(18.3mg)。将来自初期过滤的固体从***-MeOH(10mL，5∶1)重结晶。将合并的产物真空干燥，得到为褐色固体的(S)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(283mg，0.650mmol，76％收率)。[M+H]：C24H29N5O3的计算值，436；实测值，436；熔点242℃。
化合物10B：(S)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸：将(S)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(280mg，0.643mmol)悬浮于1，4-二噁烷(3.22mL)，用1N LiOH(3.215mL，3.22mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌23小时。将反应混合物真空浓缩直到除去大多数二噁烷，用HCl(4.5N)酸化直到产生粘稠的沉淀。将其滤掉，用水洗涤，真空干燥，得到为褐色固体的(S)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(225mg，0.552mmol，86％收率)。[M+H]：C22H25N5O3的计算值，408；实测值，408。
化合物10：(S)-N-乙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：将(S)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(75.0mg，0.184mmol)悬浮于DMF(1.0mL)，中，加入DIPEA(0.15mL)，然后加入乙胺(30mg，0.665mmol)和HATU(85.0mg，0.224mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，加入另一部分HATU(60.0mg，0.158mmol)。将反应混合物搅拌过夜，使用HPCL(10-75％在水中的乙腈，NH4HCO3缓冲的)纯化。真空浓缩级分，将所得残余物用MeOH-水(1∶10，5mL)结晶，得到为浅绿色固体的标题化合物(24.0mg，30％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(t，J＝7.20Hz，3H)，1.85-2.01(m，3H)，2.18(dt，J＝5.37，2.75Hz，1H)，2.43-2.48(m，4H)，3.18-3.28(m，6H)，3.35(s，2H)，3.37-3.45(m，1H)，3.54-3.67(m，1H)，3.94-4.05(m，1H)，6.92(d，J＝9.09Hz，2H)，6.99(d，J＝2.02Hz，1H)，7.62(d，J＝2.02Hz，1H)，7.71(d，J＝9.09Hz，2H)，8.17(t，J＝5.56Hz，1H)，10.44(s，1H)；[M+H]：C24H30N6O2的计算值，435；实测值，435。
方法B
化合物10C：N-乙基-4-氟苯甲酰胺：在0℃、向乙胺(69.4mL，139mmol)和三乙胺(21.10mL，151mmol)在DCM(体积：150mL)中的溶液加入对氟苯甲酰氯(15.13mL，126mmol)。将反应在0℃搅拌1小时，然后缓慢升至室温。将反应混合物用水稀释。分离各层，将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，经旋转蒸发将有机相吹脱至干。将有机萃取液真空干燥，提供为棕褐色固体的N-乙基-4-氟苯甲酰胺(21g，100％收率)。
化合物10D：N-乙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺：在用哌嗪的亲核芳族取代反应的一般程序中使用N-乙基-4-氟苯甲酰胺，获得为白色固体的标题化合物(77％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(t，J＝7.07Hz，3H)，2.25(br.s.，1H)，2.76-2.86(m，4H)，3.09-3.18(m，4H)，3.21-3.28(m，2H)，6.90(m，J＝8.84Hz，2H)，7.67-7.75(m，2H)，8.11(t，J＝5.31Hz，1H)。ESI-MS：m/z 234.2(M+H)+，mp＝131.3-134.4℃。
化合物10：(S)-N-乙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：向(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(0.8g，3.65mmol))在丙腈(体积：27.4ml)中的悬液加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(1.064g，4.38mmol)、N-乙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.851g，3.65mmol)和DIEA(1.912ml，10.95mmol)。将瓶加热至90℃达16小时。将粗反应冷却至RT，加入DMSO(1ml)，将混合物经HPLC(55-90，碱性)纯化，得到为白色固体的产物。
化合物11：(S)-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
方法A
将(S)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(87mg，0.214mmol)和甲胺盐酸盐(21.62mg，0.320mmol)悬浮于DMF(1ml)中，用DIPEA(0.186ml，1.068mmol)和2-(3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(162mg，0.427mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌23小时，使用HPLC(25-95％在水中的乙腈，NH4HCO3缓冲的)纯化，得到为浅黄色固体的(S)-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(42.4mg，0.101mmol，47.2％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.83-2.01(m，3H)，2.11-2.25(m，1H)，2.39-2.48(m，4H)，2.73(d，J＝4.55Hz，3H)，3.13-3.27(m，4H)，3.34-3.44(m，3H)，3.52-3.64(m，1H)，3.96-4.02(m，1H)，6.92(d，J＝9.09Hz，2H)，6.98(d，J＝2.02Hz，1H)，7.62(d，J＝1.77Hz，1H)，7.69(d，J＝9.09Hz，2H)，8.13(q，J＝4.29Hz，1H)，10.44(s，1H)；[M+H]：C23H28N6O2的计算值，421；实测值，421。
方法B
化合物11A：N-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺：在23℃、向4-氟-N-甲基苯甲酰胺(6g，39.2mmol)在DMSO(体积：24.0mL)中的溶液加入哌嗪(16.87g，196mmol)。将反应在120℃搅拌68小时。将反应混合物倒入冰(261g)中，用H2O(～50mL)漂洗反应容器。接着，加入硅藻土(30g)以有助于过滤。将所得到悬液升温至100℃，冷却至～40℃，过滤，用温H2O(4×50mL)漂洗。将所生成的固体真空干燥。将滤液在室温搅拌过夜，得到悬液。过滤悬液，用H2O(3×25mL)漂洗，将所生成的固体真空干燥。将混浊的滤液通过中性烧结漏斗再过滤一次。用H2O漂洗(3×10mL)。将NaCl(200.1g)加至滤液，在冰上冷却，过滤，用冷H2O漂洗(3×25mL)，真空干燥所生成的固体。将纯化的产物在H2O(30mL)中重悬浮，在23℃搅拌30分钟，过滤，用H2O漂洗(3×5mL)，真空干燥所生成的固体。将纯化的产物重悬浮于ACN(25mL)中，搅拌10分钟，真空干燥。重复这种程序三次，提供为白色固体的N-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(5.64g，25.7mmol，65.7％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(br.s.，1H)，2.74(d，J＝4.55Hz，3H)，2.77-2.86(m，4H)，3.08-3.18(m，4H)，6.91(m，2H)，7.69(m，2H)，8.13(q，J＝4.04Hz，1H)。ESI-MS：m/z 220.2(M+H)+。mp＝153.9-156.5℃。
化合物11：(S)-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(1.500g，6.84mmol)、N-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(1.500g，6.84mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(2.494g，10.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5.97ml，34.2mmol)悬浮于丙腈(体积：27.4ml)中，在密闭瓶中在90℃加热。将粗反应冷却至RT，加入DMSO(1ml)，将混合物通过HPLC(55-90，碱性)纯化，得到为白色固体的产物。
化合物12：(S)-N-异丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将(S)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(87.0mg，0.214mmol)和丙-2-胺(18.93mg，0.320mmol)悬浮于DMF(1ml)中，用DIPEA(0.186ml，1.068mmol)和2-(3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(162mg，0.427mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌3小时，使用HPLC(25-95％在水中的乙腈，NH4HCO3缓冲的)纯化，得到为灰白色固体的(S)-N-异丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(39.6mg，0.088mmol，41.3％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.13(d，J＝6.57Hz，6H)，1.85-2.00(m，3H)，2.11-2.24(m，1H)，2.41-2.48(m，4H)，3.17-3.27(m，4H)，3.34-3.44(m，3H)，3.53-3.65(m，1H)，3.93-4.13(m，2H)，6.91(d，J＝9.09Hz，2H)，6.99(d，J＝2.02Hz，1H)，7.62(d，J＝2.02Hz，1H)，7.72(d，J＝9.09Hz，2H)，7.89(d，J＝7.83Hz，1H)，10.44(s，1H)；[M+H]：C25H32N6O2的计算值，449；实测值，449。
化合物13：(S)-N-环丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
方法A
将(S)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(87mg，0.214mmol)和环丙胺(18.29mg，0.320mmol)悬浮于DMF(1ml)中，用DIPEA(0.186ml，1.068mmol)和2-(3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(162mg，0.427mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌3小时，使用HPLC(25-95％在水中的乙腈，NH4HCO3缓冲的)纯化，得到为灰白色固体的(S)-N-环丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(43.0mg，0.096mmol，45.1％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.46-0.59(m，2H)，0.59-0.71(m，2H)，1.82-2.02(m，3H)，2.10-2.25(m，1H)，2.46(br.s.，4H)，2.74-2.83(m，1H)，3.21(br.s.，4H)，3.34-3.46(m，3H)，3.53-3.64(m，1H)，3.94-4.02(m，1H)，6.91(d，J＝8.84Hz，2H)，6.98(d，J＝1.77Hz，1H)，7.61(d，J＝1.26Hz，1H)，7.68(d，J＝8.84Hz，2H)，8.13(d，J＝4.04Hz，1H)，10.44(s，1H)；[M+H]：C25H30N6O2的计算值，447；实测值，447；熔点265-268℃。
方法B
化合物13A：N-环丙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺：在亲核芳族取代反应的一般程序中使用N-环丙基-4-氟苯甲酰胺，获得为灰白色固体的标题化合物(15％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.47-0.58(m，2H)，0.58-0.73(m，2H)，2.28(br.s.，1H)，2.70-2.88(m，5H)，3.04-3.21(m，4H)，6.90(m，J＝9.09Hz，2H)，7.69(m，J＝8.84Hz，2H)，8.12(d，J＝3.79Hz，1H)。ESI-MS：m/z 246.2(M+H)+。mp＝175.1-177.2℃。
化合物13：(S)-N-环丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(300mg，1.368mmol)、N-环丙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(336mg，1.368mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(499mg，2.053mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1195μl，6.84mmol)悬浮于丙腈(体积：4109μl)中，在密闭瓶中在120℃加热2小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，真空浓缩，溶解于DMSO(2mL)，使用HPLC(NH4HCO3缓冲的，20-70％在水中的ACN)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从水-MeOH(1∶1，15mL)、然后从MeOH∶EtOH∶水(1∶1∶1，10mL)重结晶，用水洗涤(3mL)，真空干燥，得到浅绿色固体。
化合物14：(S)-3-氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈
将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(150mg，0.684mmol)、3-氟-4-(哌嗪-1-基)苄腈(140mg，0.684mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(249mg，1.026mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.597ml，3.42mmol)悬浮于丙腈(2ml)中，在密闭瓶中在90℃加热2小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，用DMSO稀释(2mL)，利用制备型HPLC(25-95％在水中的乙腈，NH4HCO3缓冲的)纯化。将含有产物的级分真空浓缩，用水(3mL)结晶。过滤沉淀，真空干燥，得到为浅褐色固体的(S)-3-氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈(60.2mg，0.148mmol，21.65％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.83-2.03(m，3H)，2.11-2.24(m，1H)，2.44-2.49(m，4H)，3.07-3.22(m，4H)，3.34-3.42(m，3H)，3.53-3.65(m，1H)，3.93-4.03(m，1H)，6.97(d，J＝2.02Hz，1H)，7.11(t，J＝8.72Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.46，1.64Hz，1H)，7.61(d，J＝2.02Hz，1H)，7.69(dd，J＝13.39，2.02Hz，1H)，10.44(s，1H)；[M+H]：C22H23FN6O的计算值，407；实测值，407；熔点226℃。
化合物15：(S)-3-((4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(150mg，0.684mmol)，1-(2，4-二氟苯基)哌嗪(136mg，0.684mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(249mg，1.026mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.597ml，3.42mmol)悬浮于丙腈(2ml)中，在密闭瓶中在90℃加热2小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，用DMSO稀释(2mL)，利用制备型HPLC(25-95％在水中的乙腈，NH4HCO3缓冲的)纯化。将含有产物的级分真空浓缩，从水(3mL)中结晶。过滤沉淀，真空干燥，得到为浅褐色固体的(S)-3-((4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(63.2mg，0.158mmol，23.13％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.84-2.03(m，3H)，2.09-2.26(m，1H)，2.41-2.49(m，4H)，2.88-2.99(m，4H)，3.34-3.43(m，3H)，3.54-3.63(m，1H)，3.94-4.02(m，1H)，6.93-7.09(m，3H)，7.18(ddd，J＝12.44，9.16，2.91Hz，1H)，7.61(d，J＝1.77Hz，1H)，10.44(s，1H)；[M+H]：C21H23F2N5O的计算值，400；实测值，400。
化合物16：(S)-3-氯-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈
化合物16A：4-(2-氯-4-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.931g，5mmol)和3-氯-4-氟苄腈(0.785g，5.00mmol)混合，加入K2CO3(0.898g，6.50mmol)，将反应混合物在90℃搅拌1天。将混合物用乙酸乙酯(3×5mL)研磨，将合并的有机萃取液过滤。将其浓缩至约5-10mL，使其进行快速硅胶柱色谱法(120g SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶0至4∶1)，得到为白色固体的4-(2-氯-4-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.264g，3.93mmol，79％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.42(s，9H)，3.00-3.09(m，4H)，3.42-3.53(m，4H)，7.25(d，J＝8.59Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.34，2.02Hz，1H)，7.97(d，J＝2.02Hz，1H)；[M+H]：C16H20ClN3O2的计算值，322；实测值，322。
化合物16B：3-氯-4-(哌嗪-1-基)苄腈盐酸盐：用4.0M在二噁烷(3mL)中的HCl稀释4-(2-氯-4-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.322g，1mmol)，搅拌30min。用***(10mL)稀释所形成的粘稠的白色沉淀，搅拌直到形成微悬浮液。在氮气下过滤沉淀，真空干燥，得到为白色固体的3-氯-4-(哌嗪-1-基)苄腈盐酸盐(0.242g，0.937mmol，94％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.14-3.29(m，4H)，3.27-3.38(m，4H)，7.33(d，J＝8.34Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.46，1.89Hz，1H)，8.02(d，J＝2.02Hz，1H)，9.37(br.s.，2H)；4H)，7.25(d，J＝8.59Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.34，2.02Hz，1H)，7.97(d，J＝2.02Hz，1H)；[M+H]：C11H12ClN3的计算值，222；实测值，222。
化合物16：(S)-3-氯-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈：将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(100mg，0.456mmol)、3-氯-4-(哌嗪-1-基)苄腈盐酸盐(118mg，0.456mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(166mg，0.684mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.398ml，2.281mmol)悬浮于丙腈(2ml)中，在密闭瓶中在90℃加热2小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，真空浓缩，使用硅胶快速柱色谱法(80g SiO2，二氯甲烷-甲醇100∶0-95∶5)纯化。将所生成的固体悬浮于***(7mL)中，搅拌直到微悬浮液，过滤，真空干燥固体，得到为浅褐色固体的(S)-3-氯-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈(135.4mg，0.320mmol，70.2％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-2.03(m，3H)，2.10-2.25(m，1H)，2.39-2.61(m，4H)，2.94-3.19(m，4H)，3.35-3.46(m，3H)，3.51-3.65(m，1H)，3.91-4.05(m，1H)，6.97(d，J＝1.77Hz，1H)，7.22(d，J＝8.59Hz，1H)，7.62(d，J＝1.52Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.46，1.89Hz，1H)，7.93(d，J＝1.77Hz，1H)，10.44(s，1H)；[M+H]：C22H23ClN6O的计算值，423；实测值，423；熔点213-215℃。
化合物17：(S)-2，5-二氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈
使用与关于化合物16所述的程序类似的程序制备化合物17，只是用2，4，5-三氟苄腈代替3-氯-4-氟苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.81-2.01(m，3H)，2.11-2.25(m，1H)，2.47(br.s.，4H)，3.22(br.s.，4H)，3.34-3.44(m，3H)，3.52-3.65(m，1H)，3.92-4.05(m，1H)，6.97(d，J＝1.52Hz，1H)，7.08(dd，J＝12.00，7.20Hz，1H)，7.61(d，J＝1.52Hz，1H)，7.77(dd，J＝13.14，6.32Hz，1H)，10.45(s，1H)；[M+H]：C22H22F2N6O的计算值，425；实测值，425；熔点224-227℃。
化合物18：(S)-2，3-二氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈
使用与关于化合物16所述的程序类似的程序制备化合物18，只是用2，3，4-三氟苄腈代替3-氯-4-氟苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.82-2.03(m，3H)，2.09-2.28(m，1H)，2.38-2.49(m，4H)，3.24(br.s.，4H)，3.34-3.45(m，3H)，3.52-3.63(m，1H)，3.93-4.03(m，1H)，6.88-6.99(m，2H)，7.52-7.63(m，2H)，10.45(s，1H)；[M+H]：C22H22F2N6O的计算值，425；实测值，425。
化合物19：(S)-2，6-二氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈
使用与关于化合物16所述的程序类似的程序制备化合物19，只是用2，4，6-三氟苄腈代替3-氯-4-氟苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.83-2.04(m，3H)，2.09-2.26(m，1H)，2.33-2.47(m，4H)，3.35(s，2H)，3.37-3.49(m，5H)，3.53-3.66(m，1H)，3.94-4.06(m，1H)，6.86(d，J＝12.63Hz，2H)，6.97(d，J＝1.77Hz，1H)，7.61(d，J＝1.52Hz，1H)，10.45(s，1H)；[M+H]：C22H22F2N6O的计算值，425；实测值，425。
化合物20：(S)-3，5-二氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈
使用与关于化合物16所述的程序类似的程序制备化合物20，只是用3，4，5-三氟苄腈代替3-氯-4-氟苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.81-2.04(m，3H)，2.11-2.25(m，1H)，2.43(br.s.，4H)，3.23(br.s.，4H)，3.34-3.47(m，3H)，3.53-3.64(m，1H)，3.94-4.01(m，1H)，6.98(d，J＝1.52Hz，1H)，7.61(d，J＝1.77Hz，1H)，7.62-7.72(m，2H)，10.43(s，1H)；[M+H]：C22H22F2N6O的计算值，425；实测值，425。
化合物21：(S)-2-氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈
使用与关于化合物16所述的程序类似的程序制备化合物21，只是用2，4-二氟苄腈代替3-氯-4-氟苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.84-2.01(m，3H)，2.10-2.23(m，1H)，2.36-2.47(m，4H)，3.34-3.44(m，7H)，3.54-3.63(m，1H)，6.83(dd，J＝9.09，2.53Hz，1H)，6.93(dd，J＝14.27，2.40Hz，1H)，6.97(d，J＝2.02Hz，1H)，7.55-7.62(m，2H)，10.44(s，1H)；[M+H]：C22H23FN6O的计算值，407；实测值，407；熔点251-255℃。
化合物22：(S)-3-氟-5-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)2-氰基吡啶
使用与关于化合物16所述的程序类似的程序制备化合物22，只是用3，5-二氟2-氰基吡啶代替3-氯-4-氟苄腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.83-2.02(m，3H)，2.10-2.24(m，1H)，2.35-2.47(m，4H)，3.34-3.51(m，7H)，3.52-3.65(m，1H)，3.94-4.03(m，1H)，6.97(d，J＝1.77Hz，1H)，7.38(dd，J＝13.52，2.15Hz，1H)，7.61(d，J＝1.52Hz，1H)，8.29(s，1H)，10.45(s，1H)；[M+H]：C21H22FN7O的计算值，408；实测值，408。
化合物23：(S)-3-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
将1-苯基哌嗪盐酸盐(11.9mg，0.060mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(0.025g，0.102mmoles)和(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(0.014g，0.063mmoles)用丙腈(0.5ml)稀释，用DIPEA(0.017ml，0.100mmol)处理。将反应混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物用水(1mL)洗涤，浓缩。将残余物溶于DMSO(1mL)中，使用HPLC(乙腈-水，NH4HCO3缓冲的)纯化。将级分真空浓缩，溶于二噁烷-水(1∶1：，2mL)中，冻干，得到为白色固体的标题化合物(5.1mg，23％)。[M+H]：C21H25N5O的计算值，364；实测值，364。
化合物24：(S)-3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物24。[M+H]：C21H24FN5O的计算值382；实测值，382。
化合物25：(S)-3-((4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物25。[M+H]：C23H27N5O2的计算值406；实测值，406。
化合物26：(S)-3-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物26。[M+H]：C20H24N6O的计算值365；实测值，365。
化合物27：(S)-3-((苄基(甲基)氨基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物27。[M+H]：C19H22N4O的计算值，323；实测值，323。
化合物28：(S)-3-((4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物28。[M+H]：C22H27N5O2的计算值394；实测值，394。
化合物29：(S)-3-((4-间甲苯基哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物29。[M+H]：C22H27N5O的计算值378；实测值，378。
化合物30：(S)-3-((4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物30。[M+H]：C22H27N5O2的计算值，394；实测值，394。
化合物31：(S)-3-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物31。[M+H]：C22H27N5O2的计算值，394；实测值，394。
化合物32：(S)-3-((4-对甲苯基哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物32。[M+H]：C22H27N5O的计算值，378；实测值，378。
化合物33：(S)-3-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物33。[M+H]：C19H23N7O的计算值，366；实测值，366。
化合物34：(S)-3-((4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物34。[M+H]：C21H25N5O2的计算值，380；实测值，380。
化合物35：(S)-3-((4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物35。[M+H]：C21H25N5O2的计算值，380；实测值，380。
化合物36：(S)-3-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物36。[M+H]：C21H23F3N6O的计算值，433；实测值，433。
化合物37：(S)-3-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物37。[M+H]：C21H24BrN5O的计算值，444；实测值，444。
化合物38：(S)-3-((4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物38。[M+H]：C21H24FN5O的计算值，382；实测值，382。
化合物39：(S)-3-((4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物39。[M+H]：C22H25N7O的计算值，404；实测值，404。
化合物40：(S)-3-((4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物40。[M+H]：C21H24IN5O的计算值，490；实测值，490。
化合物41：(S)-3-((4-(苯并[d]噁唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物41。[M+H]：C22H24N6O2的计算值，405；实测值，405。
化合物42：(S)-3-((4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物42。[M+H]：C20H23ClN6O的计算值，399；实测值，399。
化合物43：(S)-3-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物43。[M+H]：C20H24N4O2的计算值，353；实测值，353。
化合物44：(S)-3-((4-(1，3，5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物44。[M+H]：C18H22N8O的计算值，367；实测值，367。
化合物45：(S)-甲基4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸酯
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物45。[M+H]：C23H27N5O3的计算值，422；实测值，422。
化合物46：(S)-3-((4-(3，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物46。[M+H]：C21H23F2N5O的计算值，400；实测值，400。
化合物47：(S)-3-((4-(4-氯-3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物47。[M+H]：C21H23ClFN5O的计算值，416；实测值，416。
化合物48：(S)-3-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物48。[M+H]：C22H24F3N5O的计算值，432；实测值，432。
化合物49：(R)-3-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物2所述的程序类似的程序制备化合物49，只是用(R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.43(s，1H)，7.62(d，J＝1.8Hz，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.29-7.40(m，2H)，6.99(d，J＝1.8Hz，1H)，6.18(br.s.，1H)，3.91-4.06(m，1H)，3.52-3.67(m，1H)，3.40-3.49(m，3H)，3.01(d，J＝2.3Hz，2H)，2.56-2.65(m，2H)，2.43(br.s.，2H)，2.10-2.24(m，1H)，1.77-2.01(m，3H)；[M+H]：C22H23ClN4O的计算值，395；实测值，395。
化合物50：(R)-3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物1所述的程序类似的程序制备化合物50，只是用(R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.43(s，1H)，7.61(d，J＝1.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝9.1Hz，2H)，3.89-4.05(m，1H)，3.52-3.66(m，1H)，3.37-3.48(m，3H)，3.10(br.s.，4H)，2.46(d，J＝4.5Hz，4H)，2.07-2.25(m，1H)，1.78-2.04(m，3H)；[M+H]：C21H24ClN5O的计算值，398；实测值，398。
化合物51：(R)-3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物3所述的程序类似的程序制备化合物51，只是用(R)-吡咯烷-2-羧酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.42(s，1H)，7.60(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.19-7.29(m，2H)，6.97(d，J＝1.8Hz，1H)，3.90-4.05(m，1H)，3.51-3.65(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，2.88(d，J＝10.9Hz，2H)，2.08-2.25(m，1H)，1.82-2.05(m，5H)，1.64-1.78(m，2H)，1.48-1.64(m，2H)；[M+H]：C22H25ClN4O的计算值，397；实测值，397。
化合物52：(S)-7-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3，4-二甲基-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮
使用与关于化合物2所述的程序类似的程序制备化合物52，只是用(S)-2-(甲基氨基)丙酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：7.80(d，J＝1.8Hz，1H)，7.60(br.s.，1H)，7.28-7.33(m，4H)，6.96-7.06(m，1H)，6.01-6.08(m，1H)，4.13(q，J＝6.6Hz，1H)，3.47-3.58(m，J＝3.3Hz，2H)，3.18(d，J＝2.3Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.69-2.79(m，2H)，2.55(br.s.，2H)，1.36(d，J＝7.1Hz，3H)；[M+H]：C21H23ClN4O的计算值，383；实测值，383。
化合物53：(S)-7-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-3，4-二甲基-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮
使用与关于化合物3所述的程序类似的程序制备化合物53，只是用(S)-2-(甲基氨基)丙酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：7.82-7.94(m，1H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(br.s.，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，1H)，3.48(br.s.，2H)，3.08(s，5H)，2.51(br.s.，1H)，2.14(d，J＝2.0Hz，2H)，1.81(br.s.，4H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)；[M+H]：C21H25ClN4O的计算值，385；实测值，385。
化合物54：(S)-3，4-二甲基-7-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮
使用与关于化合物1所述的程序类似的程序制备化合物54，只是用(S)-2-(甲基氨基)丙酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯以及用4-苯基哌啶代替1-(4-氯苯基)哌嗪。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.23(d，J＝6.82Hz，3H)，1.82(m，J＝13.89Hz，2H)，2.00(d，J＝12.88Hz，2H)，2.74-2.85(m，1H)，2.94-3.11(m，5H)，3.47(t，J＝13.77Hz，2H)，4.22(d，J＝5.05Hz，2H)，7.06(d，J＝2.27Hz，1H)，7.18-7.26(m，3H)，7.29-7.36(m，2H)，7.85(d，J＝2.02Hz，1H)，9.30(br.s.，1H)，10.83(s，1H)；[M+H]：C21H26N4O的计算值，351；实测值，351。
化合物55：(S)-3，4-二甲基-7-((3-氧代-4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮
使用与关于化合物1所述的程序类似的程序制备化合物55，只是用(S)-2-(甲基氨基)丙酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯以及用1-苯基哌嗪-2-酮代替1-(4-氯苯基)哌嗪。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，3H)，6.93(d，J＝1.8Hz，1H)，4.14(q，J＝6.8Hz，1H)，3.70(t，J＝5.3Hz，2H)，3.51(s，2H)，3.26-3.38(m，2H)，3.08(s，3H)，2.83(t，J＝5.4Hz，2H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)；[M+H]：C20H23N5O2的计算值，366；实测值，366。
化合物56：(S)-7-((4-(4-氟苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3，4-二甲基-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮
使用与关于化合物1所述的程序类似的程序制备化合物56，只是用(S)-2-(甲基氨基)丙酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯以及用4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶代替1-(4-氯苯基)哌嗪。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：8.26(s，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29-7.38(m，2H)，6.93-7.05(m，3H)，5.95-6.03(m，1H)，4.08-4.17(m，1H)，3.46-3.55(m，2H)，3.14(d，J＝2.8Hz，2H)，3.07(s，3H)，2.66-2.75(m，2H)，2.48-2.57(m，2H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H)；[M+H]：C21H23FN4O的计算值，367；实测值，367。
化合物57：(S)-3，4-二甲基-7-((4-苯基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮
使用与关于化合物1所述的程序类似的程序制备化合物57，只是用(S)-2-(甲基氨基)丙酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯以及用4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶代替1-(4-氯苯基)哌嗪。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.49(s，1H)，7.68(d，J＝1.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，2H)，7.32(t，J＝7.6Hz，2H)，7.17-7.27(m，1H)，7.00(d，J＝1.8Hz，1H)，6.13(br.s.，1H)，4.05(q，J＝6.8Hz，1H)，3.43(q，J＝12.9Hz，2H)，3.02(d，J＝2.5Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.57-2.65(m，2H)，2.47(br.s.，2H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)；[M+H]：C21H24N4O的计算值，349；实测值，349。
化合物58：(S)-7-((4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-3，4-二甲基-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮
使用与关于化合物1所述的程序类似的程序制备化合物58，只是用(S)-2-(甲基氨基)丙酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯以及用1-(3-氯苯基)哌嗪代替1-(4-氯苯基)哌嗪。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：7.79(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.17(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89-7.06(m，1H)，6.87(d，J＝2.0Hz，1H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，4.13(q，J＝6.8Hz，1H)，3.45(br.s.，2H)，3.21(br.s.，4H)，3.08(s，3H)，2.60(br.s.，4H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)；[M+H]：C20H24ClN5O的计算值，386；实测值，386。
化合物59：(S)-7-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-3，4-二甲基-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮
使用与关于化合物1所述的程序类似的程序制备化合物59，只是用(S)-2-(甲基氨基)丙酸甲酯代替(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯以及用1-(4-氯苯基)哌嗪代替。1-(4-氯苯基)哌嗪。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：7.79(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72-7.78(m，1H)，7.17-7.24(m，2H)，6.89-7.02(m，1H)，6.79-6.88(m，2H)，4.13(q，J＝7.0Hz，1H)，3.45(br.s.，2H)，3.17(br.s.，4H)，3.08(s，3H)，2.60(br.s.，4H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)；[M+H]：C20H24ClN5O的计算值，386；实测值，386。
化合物60：(S)-7-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丙基-3-甲基-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮
化合物60A：(S)-6-((1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)(异丙基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯：将(S)-2-(异丙基氨基)丙酸乙酯(2.83g，17.8mmol)加至6-氯-5-硝基烟酸甲酯(1.72g，7.94mmol)，将反应混合物于90℃在密闭管中搅拌20小时。将其冷却，用EtOAc稀释(25mL)。将所得的沉淀滤掉，将滤液真空浓缩，使用硅胶快速柱色谱法(220g SiO2，己烷∶乙酸乙酯4∶1)纯化，得到为黄色油的标题化合物(1.12g，42％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)：1.18(t，J＝7.07Hz，3H)，1.30(d，J＝6.32Hz，3H)，1.36(d，J＝6.57Hz，3H)，1.66(d，J＝6.82Hz，3H)，3.48-3.62(m，1H)，3.90(s，3H)，4.03(q，J＝6.65Hz，1H)，4.06-4.21(m，2H)，8.54(d，J＝2.02Hz，1H)，8.70(d，J＝2.02Hz，1H)；[M+H]：C15H21N3O6的计算值，340；实测值，340。
化合物60B：(S)-4-异丙基-3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-7-羧酸甲酯：将(S)-6-((1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)(异丙基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯(0.900g，2.65mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。向该溶液加入亚磷酸三苯酯(3.0mg，9.7μmol)、偏钒酸铵(30mg，0.265mmol)和Pt/C(5％wt，0.120g)。将反应混合物于25℃在80psi氢化6小时。将混合物通过短硅藻土柱过滤，将短柱用二氯甲烷(20mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，用***结晶，得到为白色固体的标题化合物(0.658g，94％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)：1.33(d，J＝6.82Hz，3H)，1.36-1.41(m，6H)，3.90(s，3H)，4.34(q，J＝6.65Hz，1H)，4.86(m，1H)，7.52(d，J＝1.77Hz，1H)，8.59(d，J＝1.77Hz，1H)，8.73(br.s.，1H)；[M+H]：C13H17N3O3的计算值，264；实测值，264。
化合物60C：(S)-7-(羟基甲基)-4-异丙基-3-甲基-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮：将(S)-4-异丙基-3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-7-羧酸甲酯(0.649g，2.46mmol)溶于THF(8mL)中，于0℃在氮大气压下冷却。一次性加入氢化钠(60％在矿物油中的悬液，0.112g，2.80mmol)。使反应混合物升至室温，搅拌30min。然后将其冷却至-50℃，在10min内逐滴加入LiAlH4(1M在THF中，9.80mL，9.80mmol)。将反应混合物保持在-30-(-20)℃达1小时，冷却至-50℃以下，慢慢地用MeOH(5mL)淬灭。将所得的溶液升温至室温，进行制备型HPLC(1-30％在水中的乙腈，TFA缓冲的)，得到为灰色固体的标题化合物(TFA盐，450mg，52％)。[M+H]：C12H17N3O2的计算值，236；实测值，236。
化合物60：(S)-7-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丙基-3-甲基-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮：使用与关于化合物1D所述的程序类似的程序制备化合物60，只是用(S)-7-(羟基甲基)-4-异丙基-3-甲基-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮代替(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮以及用4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶代替1-(4-氯苯基)哌嗪。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：8.33(s，1H)，7.84(d，J＝1.8Hz，1H)，7.21-7.36(m，4H)，7.04(d，J＝1.5Hz，1H)，6.06(br.s.，1H)，4.64-4.84(m，1H)，4.28(q，J＝6.7Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.05-3.27(m，2H)，2.65-2.79(m，2H)，2.54(br.s.，2H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25-1.33(m，6H)；[M+H]：C23H27ClN4O的计算值，411；实测值，411。
化合物61：(S)-7-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-异丙基-3-甲基-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮
使用与关于化合物60所述的程序类似的程序制备化合物61，只是用1-(4-氯苯基)哌嗪代替4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：8.58(s，1H)，7.83(d，J＝2.0Hz，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.80-6.86(m，2H)，4.67-4.81(m，1H)，4.28(q，J＝6.7Hz，1H)，3.45(s，2H)，3.12-3.21(m，4H)，2.54-2.66(m，4H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29(d，J＝7.1Hz，3H)；[M+H]：C22H28ClN5O的计算值，414；实测值，414。
化合物62：(S)-7-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-4-异丙基-3-甲基-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮
使用与关于化合物60所述的程序类似的程序制备化合物62，只是用4-(4-氯苯基)哌啶代替4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：8.15(s，1H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.13-7.19(m，2H)，7.00(s，1H)，4.66-4.82(m，1H)，4.28(q，J＝6.8Hz，1H)，3.43(s，2H)，3.01(br.s.，2H)，2.41-2.56(m，1H)，2.08(t，J＝11.4Hz，2H)，1.57-1.87(m，4H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)；[M+H]：C23H29ClN4O的计算值，413；实测值，413。
化合物63：(S)-7-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-乙基-3-甲基-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮
化合物63A：(S)-2-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)丙酸甲酯：将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(10.0g，49.2mmol)溶于THF(100mL)中，于0℃在氮下冷却。在2分钟内分批加入氢化钠(60％在矿物油中的悬液，3.00g，75.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，加入EtI(4.80mL，59.5mmol)。在1小时内将其升温至室温，在室温搅拌过夜，在70℃搅拌7天。将反应混合物冷却，过滤，真空浓缩。将固体用己烷(2×70mL)研磨，将研磨液真空浓缩，使用硅胶快速柱色谱法(330g SiO2，己烷∶乙酸乙酯19∶1-9∶1)纯化残余物，得到为油的标题化合物(4.40g，39％)。[M+H]：C11H21NO4的计算值，232；实测值，232。
化合物63B：(S)-2-(乙基氨基)丙酸甲酯：将(S)-2-(叔丁氧基羰基(乙基)氨基)丙酸甲酯(4.40g，19.0mmol)溶于二氯甲烷中，用TFA(10mL)处理。将反应混合物在室温搅拌2小时，真空浓缩。将残余物用盐水稀释，逐滴加入NaOH(aq.50％)，直至pH＝12.5。将其用EtOAc萃取(3×30mL)。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到为不透明液体的标题化合物(1.85g，74％)。[M+H]：C6H13NO2的计算值，132；实测值，132。
化合物63C：(S)-6-((1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)(乙基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯：将(S)-2-(乙基氨基)丙酸甲酯(1.83g，14.0mmol)加至6-氯-5-硝基烟酸甲酯(1.30g，6.00mmol)，将反应混合物在密闭管中于90℃搅拌1小时。将其冷却，用EtOAc(25mL)稀释。将所得的沉淀滤掉，将滤液真空浓缩，使用硅胶快速柱色谱法(220g SiO2，在己烷中的乙酸乙酯0-50％)纯化，得到为黄色油的标题化合物(1.23g，66％)。[M+H]：C14H19N3O6的计算值，326；实测值，326。
化合物63D：(S)-4-乙基-3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯：将(S)-6-((1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)(乙基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯(1.22g，3.92mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中。向此溶液加入亚磷酸三苯酯(5.0mg，16μmol)、偏钒酸铵(50.0mg，0.427mmol)和Pt/C(5％wt，0.200g)。将反应混合物于25℃在100psi氢化18小时。将混合物通过短硅藻土柱过滤，将短柱用二氯甲烷(20mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，用***结晶(50mL)，得到为白色固体的标题化合物(0.560g，57％)。[M+H]：C12H15N3O3的计算值，250；实测值，250。
化合物63E：(S)-4-乙基-7-(羟基甲基)-3-甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮：将(S)-4-乙基-3-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯(0.560g，2.25mmol)溶于THF(5mL)中，于0℃在氮大气压下冷却。一次性加入氢化钠(60％在矿物油中的悬液，0.135g，3.38mmol)。将反应混合物升至室温，搅拌30min。然后将其冷却至-50℃，在10min内逐滴加入LiAlH4(在THF中的2M，3.40mL，6.80mmol)。将反应混合物保持在-30-(-20)℃达1小时，冷却至-50℃以下，慢慢地用MeOH(5mL)淬灭。将所得溶液升至室温，进行制备型HPLC(1-30％在水中的乙腈，TFA缓冲的)，得到为暗色油的标题化合物(TFA盐，0.587mg，78％)。[M+H]：C11H15N3O2的计算值，222；实测值，222。
化合物63：(S)-7-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-乙基-3-甲基-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮：使用与关于化合物1D所述的程序类似的程序制备化合物63，只是用(S)-4-乙基-7-(羟基甲基)-3-甲基-3，4-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮代替(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮以及用4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶代替1-(4-氯苯基)哌嗪。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：7.79(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.27-7.34(m，4H)，7.02(s，1H)，6.06(br.s.，1H)，4.21(q，J＝6.8Hz，1H)，3.98-4.12(m，1H)，3.44-3.61(m，2H)，3.07-3.26(m，3H)，2.75(t，J＝5.2Hz，2H)，2.55(br.s.，2H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；[M+H]：C22H25ClN4O的计算值，397；实测值，397。
化合物64a和64b：3-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮和3-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮
化合物64A：5-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)烟酸甲酯：将6-氯-5-硝基烟酸甲酯(2.17g，10.0mmol)溶于乙酸乙酯(55mL)中，加入咪唑(4.09g，60mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，用SnCl2-2H2O(13.5g，60.0mmol)处理。将其加热至70℃达2小时，用碳酸钾(饱和水溶液)稀释，用乙酸乙酯(5×20mL)萃取。将合并的有机萃取液(MgSO4)干燥，过滤，真空浓缩，得到为粗制的黄色固体的标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤。[M+H]：C10H10N4O2的计算值，219；实测值，219。
化合物64B1和64B2：6-氧代-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-羧酸甲酯和6-氧代-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-羧酸甲酯：将来自上述步骤粗品的5-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)烟酸甲酯(最多10.0mmol)悬浮于1，2-二氯苯90mL中，加入N，N′-羰基二咪唑(CDI；2.43g，15.0mmol)。将反应混合物在密闭瓶中于170℃加热2小时。将反应混合物冷却，倒入***∶己烷(1∶1，300mL)中，将所得固体过滤，进行快速硅胶柱色谱法(330gSiO2，二氯甲烷∶甲醇19∶1-6∶1)。将固体悬浮于***(30mL)中，滤掉，真空干燥，得到为黄色固体的标题化合物(0.467g，19％，咪唑区域异构体的～2∶1混合物)。[M+H]：C11H8N4O3的计算值，245；实测值，245。
化合物64C1和64C2：3-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮和3-(羟基甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮：将6-氧代-5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-羧酸甲酯(0.410g，1.68mmol)悬浮于THF(20mL)中，一次性加入氢化钠(60％在矿物油中的悬液，0.112g，2.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，冷却至-50℃，在2min内逐滴加入LiAlH4(在THF中的2M，1.7mL，3.4mmol)。将反应混合物保持在-30-(-10)℃达3小时，加入更多的LiAlH4(在THF中的2M，0.7mL和1.0mL，合并为3.4mmol)。将反应混合物冷却至-60℃，慢慢地用MeOH淬灭，升至室温，加入TFA和水，直至形成澄清的溶液。使溶液进行制备型HPLC(1-30％在水中的乙腈，TFA缓冲的)，得到为灰色固体的标题化合物(147mg，40％；咪唑区域异构体的～2∶1混合物)。[M+H]：C10H8N4O2的计算值，217；实测值，217。
化合物64a和64b：3-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮和3-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮：使用与关于化合物1D所述的程序类似的程序制备混合物形式的化合物64，只是用3-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮和3-(羟基甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮的混合物代替(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮以及用4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶代替1-(4-氯苯基)哌嗪。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.51-2.53(m，2H)，2.63-2.76(m，2H)，3.12(br.s.，2H)，3.72(br.s.，2H)，6.20-6.23(m，1H)，7.37-7.40(m，2H)，7.45-7.48(m，2H)，7.61(d，J＝1.26Hz，1H)，7.76(d，J＝2.02Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.27(d，J＝1.77Hz，1H)，8.38(d，J＝1.26Hz，1H)；[M+H]：C21H18ClN5O的计算值，392；实测值，392。少量区域异构体：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.50-2.53(m，2H)，2.63-2.76(m，2H)，3.12(br.s.，2H)，3.70(br.s.，2H)，6.20-6.23(m，1H)，7.37-7.40(m，2H)，7.45-7.48(m，2H)，7.70(d，J＝1.77Hz，1H)，7.91(d，J＝0.76Hz，1H)，8.21(d，J＝1.77Hz，1H)，8.91(d，J＝0.76Hz，1H)；[M+H]：C21H18ClN5O的计算值，392；实测值，392。
化合物65：3-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
化合物65A：6-(2-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-5-硝基烟酸甲酯：将6-氯-5-硝基烟酸甲酯(2.0g，9.23mmol)加至哌啶-2-羧酸甲酯(5.2g，36.92mmol)同时在室温下搅拌。将粘稠的黄色反应加热至90℃达1小时，然后冷却回到室温。将反应用二氯甲烷(20mL)稀释，经柱色谱法(220g SiO2，20-30％梯度，在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油的标题化合物(2.95g，99％收率)。[M+H]：C14H17N3O6的计算值，324；实测值，324。
化合物65B：6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-羧酸甲酯：将6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-羧酸甲酯(2.95g，9.12mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。向黄色溶液中加入偏钒酸铵(20.0mg，0.171mmol)、亚磷酸三苯酯(约30μl，0.097mmol)和Pt/C(300mg，5％w/w)。将反应混合物用氢气(110psi)加压，在室温搅拌16小时。然后将反应降压，用二氯甲烷(100mL)稀释，然后回流30min。将热溶液通过硅藻土柱过滤，用热二氯甲烷洗涤(3×20mL)。将滤液浓缩，得到为白色固体的标题化合物(1.91g，80％)。[M+H]：C13H15N3O3的计算值，262；实测值，262。
化合物65C：3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮：在惰性环境中将6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-羧酸甲酯(500mg，1.91mmol)放入到四氢呋喃(23mL)中。在室温向搅拌的悬液加入NaH(60％在矿物油中的分散液，114.7mg，2.87mmol)，搅拌30min。然后将溶液冷却至-45℃，加入氢化铝锂(在THF中的2M，1.91mL，3.82mmol)。将反应在-20至-10℃的温度下搅拌1小时。然后将溶液冷却回到-60℃，然后相继加入MeOH(1mL)和水(1mL)。将溶液在室温搅拌2小时，然后倒入乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)中。将双相性混合物剧烈搅拌，然后通过中性玻璃质过滤。分离各层，将水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到为白色固体的标题化合物(429.4mg，96％)。[M+H]：C12H15N3O2的计算值，234；实测值，234。
化合物65：3-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮：将3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(100mg，0.43mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(103mg，0.41mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(180μl，1.03mmol)。然后向搅拌的混合物加入4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(94.0mg，0.41mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达2小时。然后将反应冷却至室温，用水(3mL)稀释，过滤。收集固体，在乙醇(5mL)中回流1小时。将悬液冷却回到室温，过滤。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(31.8mg，18％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.47(s，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.43-4.57(m，1H)，3.84(d，J＝11.4Hz，1H)，3.42(s，2H)，3.01(d，J＝2.8Hz，2H)，2.55-2.66(m，3H)，2.44(br.s.，2H)，1.98-2.09(m，1H)，1.78-1.92(m，1H)，1.57-1.70(m，1H)，1.33-1.56(m，3H)。[M+H]：C23H25ClN4O的计算值，409；实测值，409。
化合物66：3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
将3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(100mg，0.43mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(103mg，0.41mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(180μl，1.03mmol)。然后向搅拌的混合物加入1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐(94.0mg，0.41mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达2小时。然后将反应冷却至室温，用水(3mL)稀释，过滤。收集固体，在乙醇(5mL)中回流1小时。将悬液冷却回到室温，过滤。收集固体，得到为白色固体的标题化合物(69.9mg，39％)。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.47(s，1H)，7.65(d，J＝1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝9.1Hz，2H)，6.97(d，J＝1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝9.1Hz，2H)，4.50(d，J＝12.9Hz，1H)，3.83(dd，J＝11.2，2.7Hz，1H)，3.34(d，J＝5.6Hz，2H)，3.01-3.17(m，4H)，2.55-2.65(m，1H)，2.37-2.48(m，4H)，1.98-2.08(m，1H)，1.85(d，J＝12.4Hz，1H)，1.63(d，J＝12.6Hz，1H)，1.32-1.56(m，3H)。[M+H]：C22H26ClN5O的计算值，412；实测值，412。
化合物67：3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
将3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(100mg，0.43mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(103mg，0.41mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(180μl，1.03mmol)。然后向搅拌的混合物加入4-(4-氯苯基)哌啶盐酸盐(95.0mg，0.41mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达2小时。将反应冷却至室温，经HPLC(10-80MeCN/H2O，TFA缓冲的)纯化。收集级分，冻干，得到为白色固体的标题化合物(57.3mg，32％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.44(br.s.，1H)，10.82(s，1H)，9.52(br.s.，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，4.58(d，J＝13.1Hz，1H)，4.21(d，J＝4.5Hz，2H)，3.97(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，3.46(d，J＝11.6Hz，2H)，2.96-3.07(m，2H)，2.79-2.85(m，1H)，2.67(td，J＝12.8，2.7Hz，1H)，2.06-2.10(m，1H)，1.95-2.02(m，2H)，1.72-1.91(m，3H)，1.64-1.67(m，1H)，1.33-1.58(m，3H)。[M+H]：C23H27ClN4O的计算值，411；实测值，411。
化合物68：(S)-3-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
化合物68A：(S)-6-(2-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-5-硝基烟酸甲酯：在搅拌下将6-氯-5-硝基烟酸甲酯(2.333g，10.77mmol)加至干燥的(S)-哌啶-2-羧酸甲酯(2.93g，20.46mmol)。将反应在90℃搅拌1小时，冷却至室温，放入在乙酸乙酯(10mL)中。通过SiO2(330g，20-30％在己烷中的EA)纯化混合物，得到3.4g(98％)为黄色油的标题化合物。[M+H]：C14H17N3O6的计算值，324；实测值，324。
化合物68B：(S)-6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-羧酸甲酯：在罐式氢化装置中，将(S)-6-(2-(甲氧基羰基)哌啶-1-基)-5-硝基烟酸甲酯(1.95g，6.03mmol)、亚磷酸三苯酯(0.019ml，0.060mmol)、钒酸铵(0.056g，0.483mmol)和钯(在碳上的5％，0.235g，0.060mmol)在二氯甲烷(体积：30.2ml)中混合以得到悬液。将罐密闭，用氢气加压至110psi。将反应在110psi搅拌16小时，降压，用DCM(100mL)稀释，回流10分钟。将热混合物通过硅藻土过滤，用DCM(50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到1.4g(89％)为白色固体的产物，不经进一步纯化即使用。[M+H]：C13H15N3O3的计算值，262；实测值，262。
化合物68C：(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮：在圆底烧瓶中，将(S)-6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-羧酸甲酯(860mg，3.29mmol)溶于四氢呋喃(体积：41mL)中得到澄清溶液。将溶液冷却至0℃，加入NaH(197mg，4.94mmol)。将反应在RT搅拌0.5小时。然后将半透明的溶液冷却至-78℃，在2min内加入LAH。在搅拌下将反应温度保持在-30℃至-20℃之间达3小时，然后冷却至-78℃。加入甲醇(3ml，气体放出)和水(1ml)。将反应在室温搅拌30分钟。将粗产物加至400ml乙酸乙酯。加入水(100ml)，将混合物搅拌1小时。将混合物通过中性玻璃质过滤，以移除棕褐色固体，弃去。将水层用乙酸乙酯萃取(1×100mL)。合并有机部分，用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，浓缩，得到743mg(97％)为白色残余物的产物。[M+H]：C12H15N3O2的计算值，234；实测值，234。
化合物68：(S)-3-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮：将(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(100mg，0.429mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(125.0mg，0.51mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(225μl，1.3mmol)。然后向搅拌的混合物加入4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(109mg，0.472mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达16小时。然后将反应冷却至室温，用EtOH(3ml)和水(～300μl)稀释，然后过滤。收集固体，在乙醇(5mL)中回流2小时。将悬液冷却回到室温，过滤。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(75.1mg，43％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.47(s，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.34-7.40(m，2H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.45-4.55(m，1H)，3.84(d，J＝11.4Hz，1H)，3.42(s，2H)，3.01(d，J＝2.8Hz，2H)，2.56-2.66(m，3H)，2.44(br.s.，2H)，1.98-2.08(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，1.59-1.68(m，1H)，1.34-1.57(m，3H)。[M+H]：C23H25ClN4O的计算值，409；实测值，409。mp：201.6℃。
化合物69：(S)-3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
将(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(100mg，0.429mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(125.0mg，0.51mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(225μl，1.3mmol)。然后向搅拌的混合物加入1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐(110mg，0.472mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达16小时。然后将反应冷却至室温，用EtOH(3ml)和水(～300μl)稀释，然后过滤。收集固体，在乙醇(5mL)中回流达2小时。将悬液冷却回到室温，然后过滤。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(67.3mg，43％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.47(s，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21(d，J＝9.1Hz，2H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88-6.95(m，2H)，4.45-4.55(m，1H)，3.83(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，3.35(s，2H)，3.05-3.16(m，5H)，2.60(td，J＝12.6，2.5Hz，1H)，2.38-2.48(m，3H)，2.03(d，J＝12.6Hz，1H)，1.77-1.91(m，1H)，1.63(d，J＝12.6Hz，1H)，1.33-1.56(m，3H)。[M+H]：C22H26ClN5O的计算值，412；实测值，412。
化合物70：(S)-3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
将(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(100mg，0.429mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(125.0mg，0.51mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(225μl，1.3mmol)。然后向搅拌的混合物加入4-(4-氯苯基)哌啶盐酸盐(109mg，0.472mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达16小时。将粗反应冷却至室温，浓缩至残余物，然后放入到3mL DMSO中，经HPLC(55-90％在水中的乙腈，碳酸氢铵缓冲液)纯化。合并级分，浓缩直到白色固体沉淀。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(22.1mg，12.5％)。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.46(s，1H)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，4.42-4.58(m，1H)，3.83(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，3.32(s，2H)，2.80-2.95(m，2H)，2.54-2.66(m，1H)，1.92-2.08(m，3H)，1.83(br.s.，1H)，1.66-1.77(m，2H)，1.33-1.66(m，6H)。[M+H]：C23H27ClN4O的计算值，411；实测值，411。
化合物71：(S)-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈
将(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(86.0mg，0.369mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(108.0mg，0.442mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(193μl，1.1mmol)。然后向搅拌的混合物加入4-(哌嗪-1-基)苄腈(76mg，0.406mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达16小时。将粗反应冷却至室温，浓缩至残余物，然后放入到3mL DMSO中，通过HPLC(55-90％在水中的乙腈，碳酸氢铵缓冲液)纯化。合并级分，浓缩直到白色固体沉淀。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(29.7mg，20.0％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.48(s，1H)，7.65(s，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94-7.04(m，3H)，4.44-4.55(m，1H)，3.79-3.88(m，1H)，3.35(br.s.，2H)，3.30(br.s.，4H)，2.54-2.69(m，1H)，2.45(br.s.，4H)，1.97-2.09(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，1.57-1.69(m，1H)，1.32-1.56(m，3H)。[M+H]：C23H26N6O的计算值，403；实测值，403。mp：212.2℃。
化合物72：(S)-6-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟腈
将(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(89.0mg，0.382mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(111.0mg，0.458mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(200μl，1.1mmol)。然后向搅拌的混合物加入6-(哌嗪-1-基)烟腈(79mg，0.420mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达16小时。将粗反应冷却至室温，浓缩至残余物，然后放入到3mL DMSO中，通过HPLC(55-90％在水中的乙腈，碳酸氢铵缓冲液)纯化。合并级分，浓缩直到白色固体沉淀。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(54.2mg，35.2％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.48(br.s.，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，7.83(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝1.8Hz，1H)，6.90(d，J＝9.1Hz，1H)，4.50(d，J＝12.9Hz，1H)，3.83(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，3.55-3.70(m，4H)，3.34(s，2H)，2.59(td，J＝12.6，2.4Hz，1H)，2.40(t，J＝4.8Hz，4H)，2.03(d，J＝12.6Hz，1H)，1.84(d，J＝12.1Hz，1H)，1.63(d，J＝13.6Hz，1H)，1.29-1.56(m，3H)。[M+H]：C22H25N7O的计算值，404；实测值，404。
化合物73：(S)-N-乙基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
方法A
化合物73A：(S)-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯：将(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(400mg，1.715mmol)悬浮于丙腈(4.3mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(500.0mg，2.06mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(898μl，5.1mmol)。然后向搅拌的混合物加入4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(402mg，1.715mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达16小时。然后将反应冷却至室温，用EtOH(8ml)和水(1mL)稀释，然后过滤。滤掉沉淀，真空干燥，得到为褐色固体的标题化合物(508mg，65.9％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.48(s，1H)，7.77(d，J＝9.1Hz，2H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，6.90-7.01(m，3H)，4.50(d，J＝12.9Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，3.35(s，2H)，3.28(br.s.，4H)，2.60(td，J＝12.6，2.5Hz，1H)，2.40-2.47(m，4H)，2.03(d，J＝12.9Hz，1H)，1.80-1.89(m，1H)，1.64(d，J＝12.6Hz，1H)，1.33-1.57(m，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。[M+H]：C25H31N5O3的计算值，450；实测值，450。
化合物73B：(S)-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸：将(S)-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(152mg，0.349mmol)放入到二噁烷(2ml)中，加入LiOH(1N，2ml，2.000mmol)。将反应在室温搅拌16小时。将反应真空浓缩，将残余物放入到水(5mL)中，酸化(4.5N HCl)至pH 4。形成白色沉淀。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(122.8mg，83％)。[M+H]：C23H27N5O3的计算值，422；实测值，422。
化合物73：(S)-N-乙基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：将(S)-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(122mg，0.29mmol)放入到DMF(2.9mL)中。向混合物加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(152μl，0.87mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(165mg，0.434mmol)和乙胺盐酸盐(26.0mg，0.318mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应通过HPLC(10-80MeCN/H2O，TFA缓冲的)纯化。收集级分，冻干，得到135mg(85％)为白色固体的产物。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.82(s，1H)，9.83(br.s.，1H)，8.25(t，J＝5.6Hz，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94-7.12(m，3H)，4.59(d，J＝13.1Hz，1H)，4.27(br.s.，2H)，3.85-4.10(m，3H)，3.43(d，J＝10.4Hz，2H)，3.21-3.30(m，2H)，2.95-3.19(m，4H)，2.61-2.72(m，1H)，2.05(d，J＝11.8Hz，1H)，1.87(d，J＝12.4Hz，1H)，1.66(d，J＝12.1Hz，1H)，1.31-1.62(m，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)。[M+H]：C23H27N5O3的计算值，449；实测值，449。mp：232.6℃。
方法B
化合物73：(S)-N-乙基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：向(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(800mg，3.43mmol)的悬液加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(1000mg，4.12mmol)和DIEA(1797μl，10.29mmol)和N-乙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(800mg，3.43mmol))。将瓶加热至90℃达16小时。将粗反应冷却至RT，过滤。收集所得固体，在EtOH(24mL)中悬浮，加热回流，然后冷却至RT，过滤。将所生成的物质用EtOH漂洗，得到白色固体。
化合物74：(S)-N-甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将(S)-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(50mg，0.119mmol)放入到DMF(0.5mL)中。向混合物加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(34.1mg，0.178mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇水合物(27.2mg，0.178mmol)、4-甲基吗啉(0.065mL，0.593mmol)和甲胺盐酸盐(8.01mg，0.119mmol)。将反应在室温搅拌过夜。向搅拌的溶液加入水(2mL)，过滤沉淀，收集，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(23.8mg，46.2％)。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.49(s，1H)，8.14(q，J＝4.5Hz，1H)，7.58-7.80(m，3H)，6.82-7.04(m，3H)，4.51(d，J＝12.9Hz，1H)，3.84(dd，J＝11.2，2.7Hz，1H)，3.30-3.51(m，3H)，3.23(br.s.，4H)，2.74(d，J＝4.5Hz，3H)，2.61(td，J＝12.7，2.7Hz，1H)，2.49(br.s.，3H)，2.04(d，J＝12.6Hz，1H)，1.85(d，J＝12.1Hz，1H)，1.64(d，J＝12.6Hz，1H)，1.33-1.59(m，3H)。[M+H]：C24H30N6O2的计算值，435；实测值，435。
化合物75：(S)-N-环丙基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将(S)-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(50mg，0.119mmol)放入到DMF(0.5mL)中。向混合物加入N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(34.1mg，0.178mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇水合物(27.2mg，0.178mmol)、4-甲基吗啉(0.065mL，0.593mmol)和环丙胺(6.77mg，0.119mmol)。将反应在室温搅拌过夜。向搅拌的溶液加入水(2mL)，过滤沉淀，收集，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(41.2mg，75.0％)。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.48(s，1H)，8.13(d，J＝4.0Hz，1H)，7.57-7.76(m，3H)，6.80-7.02(m，3H)，4.50(d，J＝13.1Hz，1H)，3.84(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，3.35(br.s.，2H)，3.22(br.s.，4H)，2.79(td，J＝7.3，3.9Hz，1H)，2.60(td，J＝12.6，2.7Hz，1H)，2.46(br.s.，4H)，2.03(d，J＝12.9Hz，1H)，1.83(br.s.，1H)，1.64(d，J＝12.9Hz，1H)，1.31-1.57(m，3H)，0.61-0.69(m，2H)，0.48-0.56(m，2H)。[M+H]：C26H32N6O2的计算值，461；实测值，461。
化合物76：(S)-N-异丙基-6-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺
化合物76A：(S)-6-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯：将(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(330mg，1.415mmol)悬浮于丙腈(3.5mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(413.0mg，1.70mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(741μl，4.2mmol)。然后向搅拌的混合物加入6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯(366mg，1.56mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达16小时。然后将反应冷却至室温，用EtOH(8ml)和水(1mL)稀释，然后过滤。滤掉沉淀，真空干燥，得到为褐色固体的标题化合物(567mg，89％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.48(s，1H)，8.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，7.65(d，J＝1.8Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，6.85(d，J＝9.1Hz，1H)，4.44-4.56(m，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，3.53-3.73(m，4H)，3.35(s，2H)，2.60(td，J＝12.6，2.5Hz，1H)，2.41(t，J＝4.8Hz，4H)，2.05(br.s.，1H)，1.85(d，J＝12.4Hz，1H)，1.64(d，J＝12.4Hz，1H)，1.34-1.57(m，3H)，1.28(t，3H)[M+H]：C24H30N6O3的计算值，451；实测值，451。
化合物76B：(S)-6-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸：使用与关于化合物73B所述的程序类似的程序制备化合物76B，只是用(S)-6-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯代替(S)-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，得到为白色固体的标题化合物。[M+H]：C22H26N6O3的计算值，423；实测值，423。
化合物76：(S)-N-异丙基-6-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺：将(S)-6-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸(75mg，0.178mmol)放入到DMF(0.9mL)中。向混合物加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(93μl，0.53mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(101mg，0.266mmol)和丙-2-胺(11.5mg，0.195mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应通过HPLC(10-80MeCN/H20，TFA缓冲的)纯化。收集级分，冻干，得到64.8mg(65％)为白色固体的产物。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.84(s，1H)，9.93(br.s.，1H)，8.64(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02-8.11(m，2H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96(d，J＝9.1Hz，1H)，4.43-4.63(m，3H)，4.25(s，2H)，4.07(dd，J＝14.1，6.6Hz，1H)，3.93-4.02(m，1H)，3.37-3.55(m，1H)，2.96-3.25(m，4H)，2.68(td，J＝12.9，2.5Hz，1H)，2.02-2.11(m，1H)，1.87(d，J＝12.4Hz，1H)，1.33-1.72(m，4H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H)。[M+H]：C25H33N7O2的计算值，464；实测值，464。
化合物77：(S)-N-甲基-6-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺
将(S)-6-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸(75mg，0.178mmol)放入到DMF(0.9mL)中。向混合物加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(93μl，0.53mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(101mg，0.266mmol)和甲胺盐酸盐(13.2mg，0.195mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应通过HPLC(10-80MeCN/H2O，TFA缓冲的)纯化。收集级分，冻干，得到23.8mg(30％)为白色固体的产物。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.48(s，1H)，8.56(d，J＝2.3Hz，1H)，8.20(d，J＝4.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，6.98(d，J＝1.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，4.50(d，J＝12.9Hz，1H)，3.77-3.94(m，1H)，3.56(d，J＝2.3Hz，4H)，3.34(s，2H)，2.74(d，J＝4.5Hz，3H)，2.53-2.69(m，1H)，2.41(br.s.，4H)，1.99-2.08(m，1H)，1.84(br.s.，1H)，1.59-1.69(m，1H)，1.31-1.57(m，3H)。[M+H]：C25H33N7O2的计算值，436；实测值，436。
化合物78：(S)-N-乙基-6-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺
将(S)-6-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸(75mg，0.178mmol)放入到DMF(0.9mL)中。向混合物加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(93μl，0.53mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(101mg，0.266mmol)和乙胺盐酸盐(15.9mg，0.195mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应通过HPLC(10-80MeCN/H2O，TFA缓冲的)纯化。收集级分，冻干，得到27.4mg(34％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.84(s，1H)，10.03(br.s.，1H)，8.64(s，1H)，8.35(t，J＝5.2Hz，1H)，8.04(d，J＝9.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，6.90-7.11(m，2H)，4.40-4.71(m，3H)，4.26(s，2H)，3.98(d，J＝11.1Hz，1H)，2.96-3.57(m，8H)，2.61-2.74(m，1H)，2.08(d，J＝11.9Hz，1H)，1.87(d，J＝12.4Hz，1H)，1.33-1.73(m，4H)，1.11(t，3H)。[M+H]：C24H31N7O2的计算值，450；实测值，450。
化合物79：(S)-N-环丙基-6-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺
将(S)-6-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸(75mg，0.178mmol)放入到DMF(0.9mL)中。向混合物加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(93μl，0.53mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(101mg，0.266mmol)和环丙胺(11.15mg，0.195mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应通过HPLC(10-80MeCN/H2O，TFA缓冲的)纯化。收集级分，冻干，得到41.2mg(50％)为白色固体的产物。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.81(s，1H)，9.85(br.s.，1H)，8.61(d，J＝2.3Hz，1H)，8.30(d，J＝4.0Hz，1H)，8.01(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，4.42-4.64(m，3H)，4.24(br.s.，2H)，3.92-4.01(m，1H)，3.42(br.s.，2H)，2.94-3.26(m，4H)，2.75-2.86(m，1H)，2.58-2.73(m，1H)，2.03-2.12(m，1H)，1.87(d，J＝12.4Hz，1H)，1.66(d，J＝12.6Hz，1H)，1.31-1.61(m，3H)，0.62-0.73(m，2H)，0.46-0.57(m，2H)。[M+H]：C25H31N7O2的计算值，462；实测值，462。
化合物80：7-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
化合物80A：6-((2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯：将6-氯-5-硝基烟酸甲酯(2.0g，9.23mmol)加至干燥的2-(甲基氨基)乙酸甲酯(1.9g，18.47mmol)，同时在室温下搅拌。将粘稠的黄色反应加热至90℃达1小时，然后冷却回到室温。将反应用二氯甲烷(20mL)稀释，使用快速柱色谱法(220g SiO2，20-30％梯度，在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到2.60g(99％收率)为黄色油的标题化合物。[M+H]：C11H13N3O6的计算值，284；实测值，284。
化合物80B：4-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯：将6-((2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯(2.7g，9.53mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。向黄色溶液加入偏钒酸铵(30.0mg，0.256mmol)、亚磷酸三苯酯(约30μl，0.097mmol)和Pt/C(300mg，5％w/w)。将反应混合物用氢气(110psi)加压，在室温搅拌16小时。然后将反应降压，用二氯甲烷(100mL)稀释，然后回流30min。将热溶液通过硅藻土柱过滤，用热二氯甲烷洗涤(3×20mL)。将滤液真空浓缩，得到为白色固体的标题化合物(1.45g，68％)。[M+H]：C10H11N3O3的计算值，222；实测值，222。
化合物80C：7-(羟基甲基)-4-甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮：在惰性环境中将4-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯(500mg，2.25mmol)放入到四氢呋喃(25mL)。在室温向搅拌的悬液加入NaH(60％在矿物油中的分散液，136mg，3.40mmol)，搅拌30min。然后将反应冷却至-45℃，加入氢化铝锂(在THF中的2M，3.3mL，6.6mmol)。将反应在-20～-10℃的温度搅拌1小时。然后将反应冷却回到-60℃，相继加入MeOH(1mL)和水(1mL)。将反应在室温搅拌2小时，倒入乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)中。将双相性混合物剧烈搅拌，然后通过中性玻璃质过滤。分离各层，将水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到为白色固体的标题化合物(415mg，95％)。[M+H]：C9H11N3O2的计算值，194；实测值，194。
化合物80：7-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮：将7-(羟基甲基)-4-甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮(85.0mg，0.44mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(123.0mg，0.51mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(180μl，1.03mmol)。然后向搅拌的混合物加入4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(103.5mg，0.45mmol)。将反应在搅拌下加热至90℃达2小时。然后将反应冷却至室温，用水(3mL)稀释，过滤。收集固体，在乙醇(5mL)中回流1小时。将悬液冷却回到室温，过滤。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(30.2mg，19％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.51(s，1H)，7.64(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.34-7.40(m，2H)，6.97(d，J＝1.8Hz，1H)，6.18(s，1H)，3.93(s，2H)，3.41(s，2H)，3.01(br.s.，2H)，2.91(s，3H)，2.60(br.s.，2H)，2.39-2.47(m，J＝7.3Hz，2H)。[M+H]：C20H21ClN4O的计算值，369；实测值，369。
化合物81：7-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
将7-(羟基甲基)-4-甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮(85.0mg，0.44mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(123.0mg，0.51mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(180μl，1.03mmol)。然后向搅拌的混合物加入1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐(104.8mg，0.45mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达2小时。然后将反应冷却至室温，用水稀释(3mL)，过滤。收集固体，在乙醇(5mL)中回流1小时。将悬液冷却回到室温，然后过滤。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(14.7mg，8％)。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.50(s，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝9.1Hz，2H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.1Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.34(s，2H)，3.10(br.s.，4H)，2.91(s，3H)，2.46(br.s.，4H)。[M+H]：C19H22ClN5O的计算值，372；实测值，372。
化合物82：7-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
将7-(羟基甲基)-4-甲基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮(85.0mg，0.44mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(123.0mg，0.51mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(180μl，1.03mmol)。然后向搅拌的混合物加入4-(4-氯苯基)哌啶盐酸盐(104.5mg，0.45mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达2小时。然后将反应冷却至室温，用水(3mL)稀释，过滤。收集固体，在乙醇(5mL)中回流1小时。将悬液冷却回到室温，然后过滤。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(18.1mg，11％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.49(s，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.23-7.29(m，2H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.32(s，3H)，2.84-2.92(m，5H)，1.98(t，J＝10.7Hz，2H)，1.66-1.75(m，2H)，1.50-1.64(m，2H)。[M+H]：C20H23ClN4O的计算值，371；实测值，371。
化合物83：4-苄基-7-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
化合物83A：6-(苄基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯：将6-氯-5-硝基烟酸甲酯(2.0g，9.23mmol)加至干燥的2-(苄基氨基)乙酸甲酯(6.0g，31.05mmol)，同时在室温下搅拌。将粘稠的黄色反应加热至90℃达1小时，然后冷却回到室温。将反应用二氯甲烷(20mL)稀释，经柱色谱法(220gSiO2，20-30％梯度，在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油的标题化合物(3.10g，90％收率)。[M+H]：C18H19N3O6的计算值，374；实测值，374。
化合物83B：4-苄基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯：将6-(苄基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯(445mgg，1.19mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。向黄色溶液加入偏钒酸铵(10.0mg，0.085mmol)、亚磷酸三苯酯(约10μl，0.032mmol)和Pt/C(50mg，5％w/w)。将反应混合物用氢气加压(75psi)，在室温搅拌48小时。然后将反应降压，用二氯甲烷(20mL)稀释，然后回流30min。将热溶液通过硅藻土柱过滤，用热二氯甲烷洗涤(3×10mL)。将滤液浓缩，得到为白色固体的标题化合物(250mg，71％)。[M+H]：C16H15N3O3的计算值，298；实测值，298。
化合物83C：4-苄基-7-(羟基甲基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮：在惰性环境中将4-苄基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯(600mg，2.02mmol)放入到四氢呋喃(25mL)中。在室温向搅拌的悬液加入NaH(60％在矿物油中的分散液，121mg，3.03mmol)，搅拌30min。然后将反应冷却至-78℃，加入氢化铝锂(3mL，2M在THF中)。将反应在-20至-10℃的温度搅拌2小时。然后将反应冷却回到-78℃，相继加入MeOH(1mL)和水(1mL)。将反应在室温搅拌2小时，然后倒入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)中。将双相性混合物剧烈搅拌，然后通过中性玻璃质过滤。分离各层，将水相用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将有机层合并，用盐水洗涤(100mL)，用硫酸钠干燥，浓缩，得到为白色固体的标题化合物(540mg，99％)。[M+H]：C15H15N3O2的计算值，270；实测值，270。
化合物83：4-苄基-7-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮：将4-苄基-7-(羟基甲基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮(100mg，0.37mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(123.0mg，0.51mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(180μl，1.03mmol)。然后向搅拌的混合物加入4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(104.5mg，0.45mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达2小时。然后将反应冷却至室温，用水(3mL)稀释，过滤。收集固体，在乙醇(5mL)中回流1小时。将悬液冷却回到室温，过滤。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(45.3mg，27％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.57(s，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.23-7.41(m，7H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.72(s，2H)，3.86(s，2H)，3.43(s，2H)，3.03(d，J＝2.8Hz，2H)，2.58-2.65(m，2H)，2.44(br.s.，2H)。[M+H]：C26H25ClN4O的计算值，445；实测值，445。
化合物84：4-苄基-7-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
将4-苄基-7-(羟基甲基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮(100mg，0.37mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(123.0mg，0.51mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(180μl，1.03mmol)。然后向搅拌的混合物加入1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐(104.5mg，0.45mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达2小时。然后将反应冷却至室温，用水(3mL)稀释，过滤。收集固体，在乙醇(5mL)中回流1小时。将悬液冷却回到室温，然后过滤。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(66.6mg，40％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.57(s，1H)，7.64(d，J＝1.8Hz，1H)，7.33(d，J＝4.5Hz，4H)，7.25-7.30(m，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝9.1Hz，2H)，4.72(s，2H)，3.86(s，2H)，3.36(s，2H)，3.07-3.15(m，4H)，2.44-2.49(m，4H)。[M+H]：C25H26ClN5O的计算值，448；实测值，448。
化合物85：4-苄基-7-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
将4-苄基-7-(羟基甲基)-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮(100mg，0.37mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(123.0mg，0.51mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(180μl，1.03mmol)。然后向搅拌的混合物加入4-(4-氯苯基)哌啶盐酸盐(104.5mg，0.45mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达2小时。然后将反应冷却至室温，通过HPLC(55-90％在水中的乙腈，碳酸氢铵缓冲液)纯化。合并级分，浓缩直到白色固体沉淀。过滤沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(69.9mg，42％)。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.56(s，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30-7.37(m，6H)，7.23-7.30(m，3H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.85(s，2H)，3.33(s，3H)，2.89(d，J＝11.4Hz，2H)，1.99(t，J＝10.6Hz，2H)，1.67-1.78(m，2H)，1.48-1.66(m，2H)。[M+H]：C11H15Cl2N的计算值，447；实测值，447。
化合物86：3-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮
化合物86A：4-(5-(甲氧基羰基)-3-硝基吡啶-2-基)硫代吗啉-3-羧酸乙酯：将6-氯-5-硝基烟酸甲酯(1.1g，5.10mmol)加至干燥的硫代吗啉-3-羧酸乙酯(2.0g，11.41mmol)，同时在室温下搅拌。将粘稠的黄色反应加热至90℃达1小时，然后冷却回到室温。将反应用二氯甲烷(20mL)稀释，经柱色谱法(220gSiO2，20-30％梯度，在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油的标题化合物(1.71g，95％)。[M+H]：C15H18N2O6S的计算值，356；实测值，356。
化合物86B：6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e]]1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-羧酸甲酯：将4-(5-(甲氧基羰基)-3-硝基吡啶-2-基)硫代吗啉-3-羧酸乙酯(600mgg，1.69mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。向黄色溶液加入偏钒酸铵(10.0mg，0.085mmol)、亚磷酸三苯酯(约10μl，0.032mmol)和Pt/C(50mg，5％w/w)。将反应混合物用氢气加压(110psi)，在室温搅拌16小时。然后将反应降压，用二氯甲烷(20mL)稀释，回流30min。将热溶液通过硅藻土柱过滤，用热二氯甲烷洗涤(3×10mL)。将滤液浓缩，得到为白色固体的标题化合物(452mg，96％)。[M+H]：C12H13N3O3S的计算值，280；实测值，280。
化合物86C：3-(羟基甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮：在惰性环境中将6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-羧酸甲酯(386mg，1.38mmol)放入到四氢呋喃(25mL)中。在室温向搅拌的悬液加入NaH(60％在矿物油中的分散液，121mg，3.03mmol)，搅拌30min。将反应冷却至-78℃，加入氢化铝锂(3mL，2M在THF中)。将反应在-20至-10℃的温度搅拌3小时。将反应冷却回到-78℃，相继加入MeOH(1mL)和水(1mL)。将反应在室温搅拌2小时，然后倒入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)中。将双相性混合物剧烈搅拌，然后通过中性玻璃质过滤。分离各层，将水相用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到为白色固体的标题化合物(497mg，98％)。[M+H]：C11H13N3O2S的计算值，252；实测值，252。
化合物86：3-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮：将3-(羟基甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮(100mg，0.36mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(123.0mg，0.51mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(180μl，1.03mmol)。然后向搅拌的混合物加入4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(104.5mg，0.45mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达2小时。然后将反应冷却至室温，用水稀释(3mL)，过滤。收集固体，在乙醇(5mL)中回流1小时。将悬液冷却回到室温，过滤。收集固体，得到为白色固体的标题化合物(79.5mg，19％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.66(s，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.33-7.40(m，2H)，7.02(d，J＝2.0Hz，1H)，6.18(br.s.，1H)，4.88(dt，J＝13.6，2.7Hz，1H)，4.27(dd，J＝10.6，3.0Hz，1H)，3.43(d，J＝3.5Hz，2H)，2.98-3.07(m，3H)，2.66-2.83(m，3H)，2.58-2.65(m，2H)，2.39-2.48(m，3H)。[M+H]：C22H23ClN4OS的计算值，427；实测值，427。
化合物87：3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮
将3-(羟基甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮(化合物86C；100mg，0.36mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(123.0mg，0.51mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(180μl，1.03mmol)。然后向搅拌的混合物加入1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐(104.9mg，0.45mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达2小时。然后将反应冷却至室温，用水(3mL)稀释，过滤。收集固体，在乙醇(5mL)中回流1小时。将悬液冷却回到室温，过滤。收集固体，得到为白色固体的标题化合物(86.1mg，56％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.66(s，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16-7.26(m，2H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.86-6.96(m，2H)，4.88(dt，J＝13.6，2.7Hz，1H)，4.26(dd，J＝10.7，2.9Hz，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.07-3.16(m，4H)，3.02(td，J＝12.8，2.3Hz，1H)，2.65-2.83(m，3H)，2.43-2.48(m，5H)。[M+H]：C21H24ClN5OS的计算值，430；实测值，430。
化合物88：3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮
将3-(羟基甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮(化合物86C；100mg，0.36mmol)悬浮于丙腈(1mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(123.0mg，0.51mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(180μl，1.03mmol)。然后向搅拌的混合物加入4-(4-氯苯基)哌啶盐酸盐(104.5mg，0.45mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达2小时。然后将反应冷却至室温，用水(3mL)稀释，过滤。收集固体，在乙醇(5mL)中回流1小时。将悬液冷却回到室温，然后过滤。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(86.1mg，56％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.44-10.83(m，1H)，7.68(d，J＝1.8Hz，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.23-7.29(m，2H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，4.83-4.91(m，1H)，4.22-4.29(m，1H)，3.33(s，3H)，2.96-3.07(m，1H)，2.83-2.94(m，2H)，2.65-2.83(m，3H)，2.39-2.48(m，1H)，1.91-2.06(m，2H)，1.66-1.78(m，2H)，1.49-1.66(m，2H)[M+H]：C22H25ClN4OS的计算值，429；实测值，429。
化合物89：(R)-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟腈
化合物89A：(R)-6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-羧酸甲酯：向(R)-硫代吗啉-3-羧酸(1.009g，6.86mmol)在THF中的悬液加入6-氯-5-硝基烟酸甲酯(1.35g，6.23mmol)和碳酸钾(2.58g，18.70mmol)。将悬液加热回流3小时。将粗制的橙色溶液冷却至RT，通过硅藻土柱过滤，用DCM(50mL)洗涤，转移至罐式氢化装置。向溶液加入亚磷酸三苯酯(0.019ml，0.061mmol)、钯(0.238g，0.061mmol)和偏钒酸铵。密闭容器，在搅拌下于室温加压至140psi达24小时。将容器降压，将混合物用DCM(100mL)稀释，回流30分钟。将热混合物通过硅藻土过滤，浓缩，得到887mg(52％)为白色固体的产物。[M+H]：C12H13N3O3S的计算值，280；实测值，280。
化合物89B：(R)-3-(羟基甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮：在惰性环境中将(R)-6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-羧酸甲酯(887mg，3.18mmol)放入到四氢呋喃(40mL)中。在室温向搅拌的悬液加入NaH(191mg，4.76mmol，60％在矿物油中的分散液)，搅拌30分钟。然后将反应冷却至-45℃，加入氢化铝锂(4.76mL，2M在THF中)。将反应在-20至-10℃的温度搅拌1小时。然后将反应冷却回到-78℃，相继加入甲醇(5ml)和水(1ml)。将反应在室温搅拌2小时，然后倒入乙酸乙酯(400ml)和水(100ml)中。将双相性混合物剧烈搅拌，然后通过中性玻璃质过滤。收集滤液。分离各层，将水相用乙酸乙酯萃取(1×100ml)。将有机层合并，用盐水(100ml)洗涤，浓缩，得到710.8mg(89％)为白色固体的标题化合物。[M+H]：C11H13N3O2S的计算值，252；实测值，252。
化合物89：(R)-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟腈：将(R)-3-(羟基甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮(80.0mg，0.318mmol)悬浮于丙腈(0.8mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(93.0mg，0.382mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(167μl，0.955mmol)。然后向搅拌的混合物加入6-(哌嗪-1-基)烟腈(59.9mg，0.318mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达16小时。将反应冷却至室温，放置48小时。滤掉沉淀，用乙醇(5mL)洗涤，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(53.9mg，40.2％)。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：8.41(d，J＝1.8Hz，1H)，7.78(d，J＝1.8Hz，2H)，7.62(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.95(br.s.，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，5.06(dt，J＝13.6，2.8Hz，1H)，4.43(dd，J＝10.4，3.3Hz，1H)，3.70(br.s.，4H)，3.45(br.s.，2H)，3.15(td，J＝12.9，2.3Hz，1H)，3.00(td，J＝12.8，2.8Hz，1H)，2.78-2.94(m，2H)，2.54(br.s.，4H)，2.40(dd，J＝13.6，1.5Hz，1H)。[M+H]：C21H23N7OS的计算值，422；实测值，422。
化合物90：(R)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈
将(R)-3-(羟基甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮(80.0mg，0.318mmol)悬浮于丙腈(0.8mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(93.0mg，0.382mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(167μl，0.955mmol)。然后向搅拌的混合物加入4-(哌嗪-1-基)苄腈(59.6mg，0.318mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达16小时。将反应冷却至室温，放置48小时。滤掉沉淀，用乙醇(5mL)洗涤，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(36.0mg，26.9％)。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：8.26(br.s.，1H)，7.79(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44-7.60(m，2H)，6.96(br.s.，1H)，6.76-6.91(m，2H)，5.05(dt，J＝13.6，2.7Hz，1H)，4.43(dd，J＝10.7，3.2Hz，1H)，3.27-3.63(m，6H)，3.15(td，J＝12.8，2.3Hz，1H)，3.00(td，J＝12.8，2.7Hz，1H)，2.77-2.93(m，2H)，2.59(br.s.，4H)，2.34-2.45(m，1H)。[M+H]：C22H24N6OS的计算值，421；实测值，421。
化合物91：(R)-3-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮
向(R)-3-(羟基甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮(70mg，0.279mmol)在丙腈(体积：696μl)中的溶液加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(81mg，0.334mmol)、DIEA(146μl，0.836mmol)，最后加入4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(64.1mg，0.279mmol)。将瓶加热至90℃达12小时。冷却至室温，浓缩至褐色残余物，其用MeOH(5mL)处理。过滤沉淀，收集固体，放入到EtOH(15mL)中，回流2小时。RT放置。过滤，真空干燥，得到75.6mg(63.6％)为白色固体的标题化合物。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：7.80(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(br.s.，1H)，7.30(d，J＝3.8Hz，5H)，7.04(br.s.，1H)，6.02-6.09(m，1H)，5.06(ddd，J＝13.5，2.8，2.7Hz，1H)，4.42(dd，J＝10.5，3.2Hz，1H)，3.54(br.s.，2H)，3.10-3.26(m，3H)，3.00(td，J＝12.8，2.7Hz，1H)，2.85-2.92(m，1H)，2.75(br.s.，2H)，2.56(br.s.，2H)，2.35-2.44(m，1H)。[M+H]：C22H23ClN4OS的计算值，427；实测值，427。
化合物92：(R)-N-乙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
化合物92A：(R)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯：向(R)-3-(羟基甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮(333mg，1.325mmol)在丙腈(3313μl)中的悬液加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(386mg，1.590mmol)和DIPEA(694μl，3.98mmol)，最后加入4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(310mg，1.325mmol)。将瓶加热至90℃达12小时。然后将反应冷却至室温，用EtOH(8ml)和水(1mL)稀释，然后过滤。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(508mg，82％)。[M+H]：C24H29N5O3S的计算值，468；实测值，468。
化合物92B：(R)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸：将(R)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(180mg，0.385mmol)放入到二噁烷(2081μl)中，加入LiOH(1N，2310μl，2.310mmol)。将反应在室温搅拌16小时。将反应真空浓缩，将残余物放入到水(5mL)中，酸化(4.5N HCl)至pH 4。形成棕褐色沉淀，过滤，收集固体，干燥，确定为棕褐色固体的产物(166mg，98％)。[M+H]：C22H25N5O3S的计算值，440；实测值，440。
化合物92：(R)-N-乙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：将(R)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(50mg，0.114mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(32.7mg，0.171mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇水合物(26.1mg，0.171mmol)和DMF(体积：0.5mL)一起搅拌得到黄色溶液。加入乙胺盐酸盐(9.28mg，0.114mmol)和4-甲基吗啉(0.065mL，0.593mmol)。将反应在室温搅拌4小时。将粗反应通过HPLC(55-90％在水中的乙腈，碳酸氢铵缓冲液)纯化。合并级分，浓缩直到白色固体沉淀。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(12.0mg，22.6％)。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：7.79(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(s，1H)，6.85-7.00(m，3H)，5.96(br.s.，1H)，5.06(d，J＝13.4Hz，1H)，4.43(dd，J＝10.5，3.4Hz，1H)，3.39-3.54(m，4H)，3.30(br.s.，4H)，3.15(td，J＝12.9，2.3Hz，1H)，3.00(br.s.，1H)，2.87(d，J＝10.4Hz，2H)，2.60(br.s.，4H)，2.42(d，J＝1.5Hz，1H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。[M+H]：C24H30N6O2S的计算值，467；实测值，467。mp：288.9℃。
化合物93：3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[4，3-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮
化合物93A：6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[4，3-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-羧酸甲酯：向吗啉-3-羧酸甲酯(2.0g，13.78mmol)在THF中的悬液加入6-氯-5-硝基烟酸甲酯(2.71g，12.53mmol)和碳酸钾(5.19g，37.6mmol)。将悬液加热回流3小时。将粗制的橙色溶液冷却至RT，通过硅藻土柱过滤，将其用DCM(50mL)洗涤，转移至罐式氢化装置。向溶液加入亚磷酸三苯酯(0.039ml，0.125mmol)、钯(5％，0.489g，0.125mmol)和偏钒酸铵(0.117g，1.0mmol)。将容器密闭，在搅拌下于室温加压至140psi达24小时。将容器降压，将混合物用DCM稀释(100mL)，回流30分钟。将热混合物通过硅藻土过滤，浓缩，得到1.98g(60％)为白色固体的产物。[M+H]：C12H13N3O4的计算值，264；实测值，264。
化合物93B：3-(羟基甲基)-6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[4，3-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮：在惰性环境中将6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[4，3-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-羧酸甲酯(1000mg，3.80mmol)放入到四氢呋喃(47mL)中。在室温向搅拌的悬液加入NaH(228mg，5.70mmol，60％在矿物油中的分散液)，搅拌30分钟。然后将反应冷却至-45℃，加入氢化铝锂(11.4mL，1M在THF中)。将反应在-20至-10℃的温度搅拌1小时。然后将反应冷却回到-78℃，相继加入甲醇(3ml)和水(1ml)。将反应在室温搅拌2小时，然后倒入乙酸乙酯(400ml)和水(100ml)中。将双相性混合物剧烈搅拌，然后通过中性玻璃质过滤。收集滤液。分离各层，将水相用乙酸乙酯萃取(1×100ml)。将有机层合并，用盐水(100ml)洗涤，浓缩，得到657mg(73.5％)为白色固体的标题化合物。[M+H]：C11H13N3O3的计算值，236；实测值，236。
化合物93：3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[4，3-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮：向3-(羟基甲基)-6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[4，3-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮(73.2mg，0.311mmol)在丙腈(778ul)中的悬液加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(91mg，0.373mmol)和DIPEA(163μl，0.934mmol)，最后加入1-(4-氯苯基)哌嗪(61.2mg，0.311mmol)。将混合物加热至90℃达4小时。将粗产物冷却至RT，放置16小时，然后用MeOH(5mL)处理。收集沉淀，在EtOH(15mL)中回流2小时。将悬液冷却至室温，过滤，得到为白色固体的标题化合物(75.6mg，58.7％)。1H NMR(氯仿-d)δ(ppm)：7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72(br.s.，1H)，7.16-7.24(m，2H)，6.99(br.s.，1H)，6.77-6.89(m，2H)，4.41(dd，J＝11.5，3.7Hz，1H)，4.26(dd，J＝13.3，1.6Hz，1H)，3.95-4.12(m，2H)，3.59-3.75(m，2H)，3.46(br.s.，2H)，3.16(br.s.，4H)，2.94-3.06(m，1H)，2.60(br.s.，4H)。[M+H]：C21H24ClN5O2的计算值，414；实测值，414。
化合物94：7-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丙基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
化合物94A：乙2-(异丙基氨基)乙酸乙酯：向2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(20g，143.28mmol)在THF(400mL)中的悬液加入冰乙酸(20mL)，然后加入丙酮(11.59mL，151.62mmol)。将混合物在室温反应搅拌30min。在1小时内加入三乙酰氧基硼氢化钠(60.73g，286.56mmol)。将反应缓慢倒入剧烈搅拌的水(300mL)和乙酸乙酯(800mL)的双相混合物中。使用50％(重量)NaOH溶液将水层调节至pH 13。将混合物搅拌30min，倒入分液漏斗中。收集有机层，将水层用乙酸乙酯反萃取(3×200mL)。将有机层合并，用盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到为不透明油的标题化合物(17.6g，85％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。[M+H]：C7H15NO2的计算值，146；实测值，146。
化合物94B：6-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯：将6-氯-5-硝基烟酸甲酯(2g，9.23mmol)加至干燥的2-(异丙基氨基)乙酸乙酯(5.0g，34.5mmol)，同时在室温下搅拌。将粘稠的黄色反应加热至90℃达1小时，然后冷却回到室温。将反应用二氯甲烷稀释(20mL)，经柱色谱法纯化(220g SiO2，20-30％梯度，在己烷中的乙酸乙酯)，得到为黄色油的标题化合物(2.39g，83％)。[M+H]：C14H19N3O6的计算值，326；实测值，326。
化合物94C：4-异丙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯：将6-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(异丙基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯(2.39g，7.35mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。向黄色溶液加入偏钒酸铵(15.0mg，1.13mmol)、亚磷酸三苯酯(约10μl，0.032mmol)，和Pt/C(240mg，5％w/w)。将反应混合物用氢气加压(110psi)，在室温搅拌16小时。然后将反应降压，用二氯甲烷(80mL)稀释，然后回流30min。将热溶液通过硅藻土柱过滤，用热二氯甲烷洗涤(3×20mL)。将滤液浓缩，得到为白色固体的标题化合物(1.70g，93％)。[M+H]：C12H15N3O3的计算值，250；实测值，250。
化合物94D：7-(羟基甲基)-4-异丙基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮：将4-异丙基-2-氧代-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯(1.3g，5.45mmol)悬浮于四氢呋喃(68mL)中。将白色悬液冷却至0℃，加入NaH(60％在矿物油中的分散液，0.327g，8.17mmol)。将反应从冰浴中移除，在RT搅拌0.5小时。然后将溶液冷却至-78℃，在2分钟内加入LiAlH4。保持在-30℃至-20℃的温度。将反应冷却至-78℃，加入MeOH(2mL)。将反应在室温搅拌30min。将混合物倒入乙酸乙酯(400mL)和水(100mL)中，搅拌1小时。将混合物通过中性玻璃质过滤，以除去固体。将水层用乙酸乙酯萃取(1X100mL)。合并有机部分，用盐水洗涤一次(100mL)，用硫酸钠干燥，浓缩至为白色固体的标题化合物(1.10g，91％)。[M+H]：C11H15N3O2的计算值，222；实测值，222。
化合物94：-((4-(4-氯苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丙基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮：将7-(羟基甲基)-4-异丙基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮(100mg，0.452mmol)在丙腈(1mL)中溶解成悬液。然后加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(132mg，0.542mmol)，然后加入DIPEA(0.237mL，1.356mmol)。然后向搅拌的白色悬液加入4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(114mg，0.50mmol)。将反应加热至90℃，搅拌过夜。将粗反应冷却至室温，浓缩至残余物，然后放入到3mL DMSO中，通过HPLC(55-90％在水中的乙腈，碳酸氢铵缓冲液)纯化。合并级分，浓缩直到白色固体沉淀。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(46.9mg，26％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.50(s，1H)，7.65(d，J＝1.8Hz，1H)，7.40-7.46(m，2H)，7.34-7.39(m，2H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，6.18(br.s.，1H)，4.76-4.87(m，1H)，3.81(s，2H)，3.40(s，2H)，3.01(d，J＝2.8Hz，2H)，2.60(t，J＝5.6Hz，2H)，2.43(br.s.，2H)，1.12(d，J＝6.8Hz，6H)。[M+H]：C22H25ClN4O的计算值，397；实测值，397。
化合物95：7-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-异丙基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
将7-(羟基甲基)-4-异丙基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮(100mg，0.452mmol)称量到瓶中，在丙腈(1mL)中溶解成悬液。接着加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(132mg，0.542mmol)，然后加入DIEA(0.237mL，1.356mmol)。然后向搅拌的白色悬液加入1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐(116mg，0.50mmol)。将反应在90℃搅拌过夜。将粗反应冷却至室温，浓缩至残余物，然后放入到DMSO(3mL)中，通过HPLC(55-90％在水中的乙腈，碳酸氢铵缓冲液)纯化。合并级分，浓缩直到白色固体沉淀。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(46.6mg，26％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.49(s，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21(d，J＝9.1Hz，2H)，6.97(d，J＝1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝9.1Hz，2H)，4.74-4.87(m，1H)，3.81(s，2H)，3.33(d，J＝2.0Hz，2H)，3.01-3.15(m，4H)，2.41-2.48(m，4H)，1.12(d，J＝6.8Hz，6H)。[M+H]：C21H26ClN5O的计算值，400；实测值，400。
化合物96：7-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-4-异丙基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
将7-(羟基甲基)-4-异丙基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮(100mg，0.452mmol)悬浮于丙腈(1mL)中。向其加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(132mg，0.542mmol)，然后加入DIEA(0.237mL，1.356mmol)和4-(4-氯苯基)哌啶盐酸盐(115mg，0.50mmol)。将反应在90℃搅拌过夜。将粗反应冷却至室温，浓缩至残余物，然后放入到DMSO(3mL)中，通过HPLC(55-90％在水中的乙腈，碳酸氢铵缓冲液)纯化。合并级分，浓缩直到白色固体沉淀。过滤沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(28.3mg，16％)。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.49(s，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29-7.37(m，2H)，7.18-7.29(m，2H)，6.96(d，J＝2.0Hz，1H)，4.75-4.87(m，1H)，3.81(s，2H)，3.32(d，J＝12.9Hz，3H)，2.88(d，J＝11.1Hz，2H)，1.87-2.07(m，2H)，1.65-1.77(m，2H)，1.57(dd，J＝12.4，3.3Hz，2H)，1.10(d，6H)。[M+H]：C22H27ClN4O的计算值，399；实测值，399。
化合物97：7-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-1，3，4，10a-四氢-2H，9H-2，4a，5，9-四氮杂-菲-10-酮
化合物97A：10-氧代-1，3，4，9，10，10a-六氢-2，4a，5，9-四氮杂-菲-2，7-二羧酸2-叔丁酯7-甲酯：向4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(1169mg，5.08mmol)在THF(46mL)中的悬液加入6-氯-5-硝基烟酸甲酯(1000mg，4.62mmol)和K2CO3(638mg，4.62mmol)。将悬液加热回流2小时，冷却至室温，通过硅藻土柱过滤。将硅藻土用DCM(50mL)洗涤，将有机部分合并。将溶液装入罐式氢化装置中，然后用亚磷酸三苯酯(0.015ml，0.048mmol)、钒酸铵(44mg，0.380mmol)和钯(1.853g，0.475mmol)处理。将反应密闭，用氢气加压(150psi)过夜。然后将反应用DCM(100mL)稀释，加热回流1小时。将热混合物通过硅藻土过滤，用DCM(50mL)洗涤，浓缩至1.65g(96％)为灰白色固体的标题化合物。[M+H]：C17H22N4O5的计算值，363；实测值，363。
化合物97B：7-羟基甲基-10-氧代-1，3，4，9，10，10a-六氢-2，4a，5，9-四氮杂-菲-2-羧酸叔丁酯：在惰性环境中将10-氧代-1，3，4，9，10，10a-六氢-2，4a，5，9-四氮杂-菲-2，7-二羧酸2-叔丁酯7-甲酯(545mg，1.504mmol)放入到四氢呋喃(18mL)中。在室温向搅拌的悬液加入NaH(90mg，2.26mmol，60％在矿物油中的分散液)，搅拌30分钟。然后将反应冷却至-45℃，加入氢化铝锂(2.26ml，2M在THF中)。将反应在-20℃至-10℃的温度搅拌1小时。然后将反应冷却回到-60℃，相继加入MeOH(5ml)和水(1ml)。将反应在室温搅拌2小时，然后倒入乙酸乙酯(400ml)和水(100ml)中。将双相性混合物剧烈搅拌，然后通过中性玻璃质过滤。收集滤液。分离各层，将水相用乙酸乙酯萃取(1×100ml)。将有机层合并，用盐水(100ml)洗涤，浓缩至429.4mg(96％)为灰白色固体的标题化合物。[M+H]：C16H22N4O4的计算值，335；实测值，335。
化合物97C：7-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-10-氧代-1，3，4，9，10，10a-六氢-2，4a，5，9-四氮杂-菲-2-羧酸叔丁酯：将7-羟基甲基-10-氧代-1，3，4，9，10，10a-六氢-2，4a，5，9-四氮杂-菲-2-羧酸叔丁酯(22.0mg，0.598mmol)悬浮于丙腈(1.5mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(174.0mg，0.718mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(313μl，1.794mmol)。然后向搅拌的混合物加入1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐(139mg，0.598mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达16小时。将粗反应冷却至室温，经硅胶柱(24g，25％在乙酸乙酯中的THF)纯化。合并级分，浓缩，得到250.9mg(82％)为褐色固体的标题化合物，纯度为80％。[M+H]：C26H33ClN6O3的计算值，513；实测值，513。
化合物97D：7-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1，3，4，10a-四氢-2H，9H-2，4a，5，9-四氮杂-菲-10-酮：将7-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-10-氧代-1，3，4，9，10，10a-六氢-2，4a，5，9-四氮杂-菲-2-羧酸叔丁酯(250mg，0.487mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，同时在室温下搅拌。将反应搅拌16小时，浓缩至残余物。将残余物溶于DMF，通过HPLC(55-90％在水中的乙腈，碳酸氢铵缓冲液)纯化。合并级分，浓缩直到白色固体沉淀。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(17.8mg，8.8％)。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.68(s，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14-7.30(m，2H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.1Hz，2H)，4.33(d，J＝11.4Hz，1H)，3.97(dd，J＝11.0，3.4Hz，1H)，3.45(dd，J＝12.5，2.9Hz，4H)，3.32-3.36(m，4H)，3.16(d，J＝9.6Hz，1H)，3.06-3.13(m，4H)，2.72-2.87(m，3H)。[M+H]：C26H33ClN6O3的计算值，413；实测值，413。
化合物97：7-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-1，3，4，10a-四氢-2H，9H-2，4a，5，9-四氮杂-菲-10-酮：向冷却至0℃的7-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1，3，4，10a-四氢-2H，9H-2，4a，5，9-四氮杂-菲-10-酮(139mg，0.337mmol)在DMF(3.4mL)中的溶液加入碳酸钾(233mg，1.683mmol)和甲基碘(2M在THF中，0.168mL)。将反应在0℃搅拌1小时，通过硅藻土过滤。将滤液通过HPLC(55-90％在水中的乙腈，碳酸氢铵缓冲液)纯化。合并级分，浓缩直到白色固体沉淀。滤掉沉淀，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(4.6mg，3.2％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.59(s，1H)，7.68(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15-7.28(m，2H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，6.85-6.97(m，2H)，4.17-4.30(m，1H)，3.88(dd，J＝10.6，3.3Hz，1H)，3.37(s，2H)，3.14-3.20(m，1H)，3.06-3.14(m，4H)，2.84(d，J＝11.6Hz，1H)，2.74(td，J＝12.4，3.0Hz，1H)，2.44-2.48(m，4H)，2.26(s，3H)，1.91-2.02(m，2H)。[M+H]：C22H27ClN6O的计算值，427；实测值，427。
化合物98：(R)-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在配备有搅拌棒的瓶中装入溶于DMF(1.14mL)中的(R)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(50mg，0.114mmol)。向混合物加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(59μl，0.34mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(64.9mg，0.171mmol)和甲胺盐酸盐(8.45mg，0.125mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应通过HPLC(55-90％在水中的乙腈，碳酸氢铵缓冲液)纯化。收集级分，冻干，得到25.1mg(49％)为白色固体的产物。1H NMR(氯仿-d)δ：8.37(br.s.，1H)，7.58-7.89(m，3H)，7.15(br.s.，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.07(d，J＝4.5Hz，1H)，5.06(dt，J＝13.6，2.5Hz，1H)，4.42(dd，J＝10.1，3.8Hz，1H)，3.55(br.s.，2H)，3.36(br.s.，4H)，3.08-3.24(m，1H)，2.56-3.08(m，8H)，2.40(dd，J＝13.5，1.1Hz，1H)，1.74(br.s.，2H)。[M+H]：C23H28N6O2S的计算值，453；实测值，453。
化合物99：(R)-N-环丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在配备有搅拌棒的瓶中装入(R)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(50mg，0.114mmol)放入到DMF(1.14mL)。向混合物加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(59μl，0.34mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(64.9mg，0.171mmol)和环丙胺(9.16uL，0.125mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应通过HPLC(55-90％在水中的乙腈，碳酸氢铵缓冲液)纯化。收集级分，冻干，得到25.1mg(49％)为白色固体的产物。1H NMR(氯仿-d)δ：8.42(br.s.，1H)，7.78(d，J＝1.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(br.s.，1H)，6.85(d，J＝9.1Hz，2H)，6.17(d，J＝2.3Hz，1H)，5.05(ddd，J＝13.5，2.7，2.5Hz，1H)，4.42(dd，J＝10.4，3.5Hz，1H)，3.53(br.s.，2H)，3.34(br.s.，4H)，3.14(td，J＝12.9，2.3Hz，1H)，2.99(td，J＝12.8，2.7Hz，1H)，2.78-2.93(m，3H)，2.68(br.s.，4H)，2.39(dd，J＝13.6，1.3Hz，1H)，0.80-0.90(m，2H)，0.54-0.67(m，2H)。[M+H]：C23H28N6O2S的计算值，479；实测值，479。
化合物100：6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢-[1，4]噁嗪并[4，3-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟腈
将3-(羟基甲基)-6a，7，9，10-四氢-[1，4]噁嗪并[4，3-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮(70.0mg，0.298mmol)悬浮于丙腈(0.74mL)中，加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(87.0mg，0.357mmol)，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(115μl，0.893mmol)。然后向搅拌的混合物加入6-(哌嗪-1-基)烟腈(56.0mg，0.298mmol)。在搅拌下将反应加热至90℃达16小时。将反应冷却至室温，放置48小时。滤掉沉淀，用甲醇(5mL)洗涤，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物(72.5mg，60.1％)。1H NMR(氯仿-d)δ：8.41(d，J＝1.8Hz，1H)，8.20(br.s.，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.99(br.s.，1H)，6.59(d，J＝9.1Hz，1H)，4.42(dd，J＝11.5，3.7Hz，1H)，4.26(dd，J＝13.3，1.6Hz，1H)，3.95-4.12(m，2H)，3.58-3.80(m，6H)，3.45(s，2H)，2.92-3.08(m，1H)，2.53(br.s.，4H)。[M+H]：C21H23N7O2的计算值，406；实测值，406。
化合物101：(S)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
使用与关于化合物23所述的程序类似的程序制备化合物101。[M+H]：C24H29N5O3的计算值，436；实测值，436.1。
化合物102：(S)-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8-四氢-5H-氮杂环丁烷并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈
化合物102A：(S)-6-(2-(甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基烟酸甲酯：将(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(1g，6.60mmol)用四氢呋喃(体积：20ml)稀释，用三乙胺(0.919ml，6.60mmol)处理。将反应混合物剧烈搅拌，间歇超声，直至形成微悬浮液。将其搅拌1小时，通过短硅藻土柱过滤。将短柱用THF(20mL)充分洗涤，将合并的滤液和洗涤液用6-氯-5-硝基烟酸甲酯(0.714g，3.30mmol)处理。将反应混合物真空浓缩，短暂(5min)加热至80℃。LCMS显示完全转化。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，使用硅胶快速柱色谱法(80g SiO2，20-30％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到为黄色油的标题化合物(S)-6-(2-(甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基烟酸甲酯(0.90g，3.05mmol，92％收率)。[M+H]：C12H13N3O6的计算值，295；实测值，295。
化合物102B：(S)-6-氧代-6，6a，7，8-四氢-5H-氮杂环丁烷并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-羧酸甲酯：将(S)-6-(2-(甲氧基羰基)氮杂环丁烷-1-基)-5-硝基烟酸甲酯(0.90g，3.05mmol)溶于二氯甲烷(体积：15.24ml)中，向该溶液加入亚磷酸三苯酯(9.46mg，0.030mmol)、偏钒酸铵(0.021g，0.183mmol)和Pt/C(5％wt.)(0.119g，0.030mmol)。将反应混合物于25℃在100psi氢化2小时。LCMS显示原料完全转化为相应的胺，但是没有观察到任何环化产物。将反应混合物通过短硅藻土柱过滤，将短柱和沉淀用二氯甲烷(30mL)和甲醇(20mL)充分洗涤。将合并的滤液真空浓缩(LC∶CR1)，然后溶解于AcOH(5mL)中(LC∶AA-rt)。将该溶液加热至80℃达5min(LCMS-AA-90C-5min-完全转化成所需的产物)，真空浓缩。将残余物用***(20mL)结晶，超声直到获得微悬浮液，滤掉沉淀，真空干燥，得到为浅粉红色固体的(S)-6-氧代-6，6a，7，8-四氢-5H-氮杂环丁烷并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-羧酸甲酯(0.5840，2.504mmol，82％收率)。[M+H]：C11H11N3O3的计算值，234；实测值，234。
化合物102C：(S)-3-(羟基甲基)-7，8-二氢-5H-氮杂环丁烷并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮：在氮大气压下将(S)-6-氧代-6，6a，7，8-四氢-5H-氮杂环丁烷并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-羧酸甲酯(0.570g，2.444mmol)悬浮于四氢呋喃(体积：8.15ml)中，在2min内分批加入NaH(196mg，4.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min，冷却至-50℃以下。在5min内加入氢化铝锂(2.200ml，4.40mmol)，将反应保持在-30至-20℃的温度达1小时(LCMS：＞95％转化)。将混合物冷却至-50℃以下，加入MeOH(4mL)。加入水(1mL)，将反应混合物在室温搅拌10min。加入Rochelle盐(20％溶液)(10mL)，将混合物用EtOAc(3×30mL)和THF(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液(Na2SO4和MgSO4)干燥，过滤，真空浓缩。将残余物悬浮于THF/***(1∶1，20mL)中，滤掉，真空干燥，得到为浅棕褐色固体的(S)-3-(羟基甲基)-7，8-二氢-5H-氮杂环丁烷并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(0.332g，1.618mmol，66.2％收率)。[M+H]：C10H11N3O2的计算值，205；实测值，205。
化合物102：(S)-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8-四氢-5H-氮杂环丁烷并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈：将(S)-3-(羟基甲基)-7，8-二氢-5H-氮杂环丁烷并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(103mg，0.5mmol)、4-(哌嗪-1-基)苄腈(108mg，0.575mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(207mg，0.850mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.437ml，2.500mmol)悬浮于丙腈(体积：1.502ml)中，在密闭瓶中在90℃加热23小时。将反应混合物冷却，用MeOH(2mL)稀释，利用制备型HPLC(碱性相)纯化。将含有产物的级分真空浓缩，从水-甲醇(3mL，～5∶1)结晶，过滤沉淀，真空干燥，得到为浅褐色固体的(S)-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8-四氢-5H-氮杂环丁烷并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈(11.7mg，0.031mmol，6.25％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.37-2.47(m，4H)，2.68-2.80(m，1H)，2.94(tt，J＝10.67，7.26Hz，1H)，3.30(d，J＝4.80Hz，4H)，3.36(s，2H)，3.87-4.00(m，1H)，4.21(q，J＝7.66Hz，1H)，4.93(t，1H)，6.98(d，J＝1.77Hz，1H)，7.00(d，J＝9.09Hz，2H)，7.57(d，J＝9.09Hz，2H)，7.65(d，J＝1.77Hz，1H)，10.34(s，1H)。[M+H]：C21H22N6O的计算值，374；实测值，374。
化合物103：4-(4-((6-氧代-6，7，7a，8，9，10-六氢-5H-吡啶并[3，2-b]吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂环庚三烯-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈
化合物103A：6-(2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-基)-5-硝基烟酸甲酯：将2-(吡咯烷-2-基)乙酸叔丁酯(1.00g，5.40mmol)加至6-氯-5-硝基烟酸甲酯(1.169g，5.40mmol)在THF(体积：10ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，加入K2CO3(0.760g，5.50mmol)。将反应混合物搅拌2小时，加入三乙胺(0.379ml，2.70mmol)。将混合物搅拌1小时，过滤，真空浓缩。快速硅胶柱色谱法(120g SiO2，己烷∶乙酸乙酯9∶1)得到为黄色油的6-(2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-基)-5-硝基烟酸甲酯(1.79g，4.90mmol，91％收率)。[M+H]：C17H23N3O6的计算值，365；实测值，365。
化合物103B：6-氧代-6，7，7a，8，9，10-六氢-5H-吡啶并[3，2-b]吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂环庚三烯-3-羧酸甲酯：将6-(2-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-基)-5-硝基烟酸甲酯(1.79g，4.90mmol)溶于二氯甲烷(体积：24.49ml)中，向该溶液加入亚磷酸三苯酯(0.015g，0.049mmol)、偏钒酸铵(0.034g，0.294mmol)和Pt/C(5％wt.)(0.191g，0.049mmol)。将反应混合物于25℃在100psi氢化3小时。将反应混合物通过短硅藻土柱过滤，将短柱和沉淀用二氯甲烷(30mL)充分洗涤。将合并的滤液真空浓缩，溶解于AcOH(7mL)中。将该溶液加热至90℃达10min，真空浓缩。将残余物用***(20mL)结晶，超声直到获得微悬浮液，滤掉沉淀，真空干燥，得到为浅粉红色固体的6-氧代-6，7，7a，8，9，10-六氢-5H-吡啶并[3，2-b]吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂环庚三烯-3-羧酸甲酯(0.927g，3.55mmol，72.4％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.55-1.71(m，1H)，1.74-1.89(m，1H)，1.89-1.99(m，1H)，2.19(d，J＝5.81Hz，1H)，2.59(dd，J＝14.78，1.64Hz，1H)，2.77(dd，J＝14.78，9.98Hz，1H)，3.56-3.67(m，1H)，3.67-3.76(m，1H)，3.78(s，3H)，3.99(td，J＝9.85，5.56Hz，1H)，7.64(d，J＝2.02Hz，1H)，8.40(d，J＝2.02Hz，1H)，9.73(d，1H)，[M+H]：C13H15N3O3的计算值，261；实测值，261。
化合物103C：3-(羟基甲基)-7a，8，9，10-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮：在氮大气压下将6-氧代-6，7，7a，8，9，10-六氢-5H-吡啶并[3，2-b]吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂环庚三烯-3-羧酸甲酯(0.900g，3.44mmol)悬浮于THF(体积：11.48ml)中，在2min内分批加入NaH(276mg，6.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min，冷却至-50℃以下。在5min内氢化铝(III)锂(3.10ml，6.20mmol)，将反应保持在-30至-20℃的温度达1小时(LCMS：＞95％转化)。将混合物冷却至-50℃以下，加入MeOH(4mL)。加入(1mL)，将反应混合物在室温搅拌10min。加入Rochelle盐(20％溶液)(10mL)，将混合物用THF(4×10mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4和MgSO4)，过滤，真空浓缩。将残余物从THF/***(1∶1，20mL)重结晶。滤掉固体，真空干燥，得到为白色固体的3-(羟基甲基)-7a，8，9，10-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮(0.654g，2.80mmol，81％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.58(m，J＝11.62，11.62，9.73，6.69Hz，1H)，1.74-1.85(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，2.14(m，J＝11.91，5.98，5.98，1.89Hz，1H)，2.52-2.58(m，1H)，2.58-2.67(m，1H)，3.49(ddd，J＝10.93，8.15，2.15Hz，1H)，3.66(td，J＝10.61，6.82Hz，1H)，3.81-3.93(m，1H)，4.31(d，J＝5.31Hz，2H)，5.01(t，J＝5.43Hz，1H)，7.14(d，J＝2.02Hz，1H)，7.77(d，J＝2.02Hz，1H)，9.60(d，1H)。[M+H]：C12H15N3O2的计算值，233；实测值，233。
化合物103：4-(4-((6-氧代-6，7，7a，8，9，10-六氢-5H-吡啶并[3，2-b]吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂环庚三烯-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈：4-(4-((6-氧代-6，7，7a，8，9，10-六氢-5H-吡啶并[3，2-b]吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂环庚三烯-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈：将3-(羟基甲基)-7a，8，9，10-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮(100mg，0.429mmol)、4-(哌嗪-1-基)苄腈(96mg，0.514mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(167mg，0.685mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.374mL，2.141mmol)悬浮于丙腈(体积：2mL)中，在密闭瓶中在90℃加热5小时。将反应混合物冷却，用DMSO(2mL)稀释，利用制备型HPLC(碱性相，25-95％ACN)纯化。将含有产物的级分真空浓缩，从水(5mL)结晶。过滤沉淀，真空干燥，得到为浅褐色固体的4-(4-((6-氧代-6，7，7a，8，9，10-六氢-5H-吡啶并[3，2-b]吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂环庚三烯-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈(124.2mg，0.309mmol，72.1％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.51-1.65(m，1H)，1.72-1.86(m，1H)，1.87-1.97(m，1H)，2.14(qd，J＝5.81，4.04Hz，1H)，2.40-2.48(m，4H)，2.52-2.59(m，1H)，2.66(dd，1H)，3.30(br.s.，4H)，3.33-3.40(m，2H)，3.45-3.54(m，1H)，3.66(td，J＝10.61，6.82Hz，1H)，3.88(td，J＝9.47，6.06Hz，1H)，7.00(d，J＝9.35Hz，2H)，7.14(d，J＝2.02Hz，1H)，7.57(d，J＝9.09Hz，2H)，7.75(d，J＝2.02Hz，1H)，9.56(d，1H)。[M+H]：C23H26N6O的计算值，402；实测值，402。
化合物104：3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7a，8，9，10-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂环庚三烯-6(7H)-酮
使用与关于化合物103所述的程序类似的程序制备化合物104，只是用1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐代替1-(4-氰基苯基)哌嗪盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.51-1.65(m，1H)，1.70-1.87(m，1H)，1.87-1.98(m，1H)，2.09-2.21(m，1H)，2.40-2.48(m，4H)，2.55(d，1H)，2.66(dd，1H)，3.04-3.15(m，4H)，3.34(dd，2H)，3.46-3.55(m，1H)，3.66(td，J＝10.55，6.69Hz，1H)，3.88(td，J＝9.35，6.06Hz，1H)，6.92(d，J＝9.09Hz，2H)，7.14(d，J＝1.77Hz，1H)，7.21(d，J＝9.09Hz，2H)，7.76(d，J＝1.77Hz，1H)，9.55(br.s.，1H)。[M+H]：C23H26ClN5O的计算值，411；实测值，411。
化合物105：4-((S)-3-甲基-4-(((R)-6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈
化合物105A：(S)-4-(4-氰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯：将(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，4.99mmol)、4-氟苄腈(0.605g，4.99mmol)和K2CO3(0.897g，6.49mmol)混合于配备有搅拌棒的瓶中。将反应加热至110℃达48小时。冷却至RT，用EA稀释，过滤。浓缩至澄清油，经硅胶(80g，10-20％在己烷中的EA)纯化，得到澄清油(450mg，30％收率)，其在静置后变为结晶固体。[M+H]：C17H23N3O2的计算值，301；实测值，301。
化合物105B：(S)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苄腈盐酸盐：将(S)-4-(4-氰基苯基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.404g，1.340mmol)用4.0M在二噁烷中的HCl(3mL)稀释，搅拌30min。将所形成的粘稠的白色沉淀用***(10mL)稀释，搅拌直到形成微悬浮液。在氮气下过滤沉淀，真空干燥，得到白色固体(300mg，94％)。[M+H]：C12H15N3的计算值，201；实测值，201。
化合物105：4-((S)-3-甲基-4-(((R)-6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈：向(R)-3-(羟基甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮(100mg，0.617mmol)在丙腈(1.2mL)中的悬液加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(180mg，0.74mmol)和DIEA(0.323ml，1.80mmol)，最后加入(S)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苄腈盐酸盐(0.147g，0.617mmol)。将瓶加热至90℃达16小时。将粗反应冷却至RT，加入DMSO(1ml)，通过HPLC(55-90，碱性)纯化，得到为棕褐色固体的产物(58mg，22％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.62(s，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，2H)，6.92-7.11(m，3H)，4.87(dt，J＝13.6，2.7Hz，1H)，4.25(dd，J＝10.9，3.0Hz，1H)，3.84(d，J＝13.4Hz，1H)，3.66(d，J＝10.6Hz，1H)，3.58(d，J＝12.6Hz，1H)，2.87-3.12(m，3H)，2.64-2.83(m，5H)，2.39-2.48(m，2H)，2.06-2.19(m，1H)，1.14(d，J＝6.1Hz，3H)。[M+H]：C23H26N6OS的计算值，434；实测值，434。
化合物106：(R)-N-乙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向(R)-3-(羟基甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮(146mg，0.581mmol)在丙腈(1.2mL)中的悬液加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(169mg，0.697mmol)和N-乙基-3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(167mg，0.581mmol)和DIEA(304μl，1.743mmol))。将瓶加热至90℃达16小时。将粗反应冷却至RT，加入DMSO(1ml)，通过HPLC(55-90，碱性)纯化。收集级分，浓缩直至沉淀可见，过滤。将固体用水洗涤，收集，获得为白色固体的产物(97mg，34％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.66(s，1H)，8.35(t，J＝5.6Hz，1H)，7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55-7.65(m，2H)，6.97-7.08(m，2H)，4.88(dt，J＝13.6，2.7Hz，1H)，4.27(dd，J＝10.9，3.0Hz，1H)，3.38(d，J＝2.0Hz，2H)，3.20-3.30(m，2H)，2.95-3.15(m，5H)，2.65-2.87(m，3H)，2.51(br.s.，4H)，2.45(dd，J＝13.4，1.8Hz，1H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)。[M+H]：C24H29FN6O2S的计算值，484；实测值，484。
化合物107：(R)-3-氯-N-乙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
化合物107A：3-氯-4-氟-N-乙基苯甲酰胺：在胺与羧酸的偶合的一般程序中使用乙胺盐酸盐和3-氯-4-氟苯甲酸，获得为灰白色固体的标题化合物(77％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(t，J＝7.20Hz，3H)，3.28(qd，J＝7.16，5.56Hz，2H)，7.53(t，J＝8.84Hz，1H)，7.87(ddd，J＝8.72，4.80，2.15Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.33，2.27Hz，1H)，8.61(t，J＝4.67Hz，1H)。ESI-MS：m/z 202.0(M+H)+。mp＝101.7-101.8℃。
化合物107B：3-氯-N-乙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺：在亲核芳族取代反应的一般程序中使用3-氯-4-氟-N-乙基苯甲酰胺，获得为灰白色固体的标题化合物(74％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(t，J＝7.20Hz，3H)，2.24(br.s.，1H)，2.81-2.87(m，4H)，2.90-2.98(m，4H)，3.26(qd，J＝7.24，5.56Hz，2H)，7.15(d，J＝8.59Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.34，2.02Hz，1H)，7.87(d，J＝2.27Hz，1H)，8.43(t，J＝5.56Hz，1H)。ESI-MS：m/z 268.2(M+H)+。mp＝117.3-118.7℃。
化合物107：(R)-3-氯-N-乙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：向(R)-3-(羟基甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮(154mg，0.613mmol)在丙腈(1.2mL)中的悬液加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(179mg，0.735mmol)和3-氯-N-乙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(186mg，0.613mmol)和DIEA(321μl，1.838mmol)。将瓶加热至90℃达16小时。将粗反应冷却至RT，加入DMSO(1ml)，通过HPLC(55-90，碱性)纯化。收集级分，浓缩直至沉淀可见，过滤。将固体用水洗涤，收集，获得为白色固体的产物(80mg，26％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.67(s，1H)，8.43(t，J＝5.6Hz，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，4.88(dt，J＝13.6，2.7Hz，1H)，4.27(dd，J＝10.7，3.2Hz，1H)，3.40(s，2H)，3.18-3.30(m，2H)，2.90-3.16(m，5H)，2.67-2.85(m，3H)，2.52(br.s.，4H)，2.45(dd，J＝13.5，1.6Hz，1H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)。[M+H]：C24H29ClN6O2S的计算值，501；实测值，501。
化合物108：(R)-3-氯-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
化合物108A：3-氯-4-氟-N-甲基苯甲酰胺：在23℃、向3-氯-4-氟苯甲酸(25.0g，143mmol)、甲胺盐酸盐(11.60g，172mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(41.2g，215mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇水合物(32.9g，215mmol)在DMF(体积：150mL)中的悬液加入4-甲基吗啉(79mL，716mmol)。将反应在23℃搅拌3小时。将反应混合物用水(500mL)稀释，得到橙黄色的溶液。将溶液在23℃搅拌过夜，得到悬液。过滤悬液，用H2O洗涤(3×100mL)，将所得的固体在30℃真空干燥，得到为灰白色固体的3-氯-4-氟-N-甲基苯甲酰胺(14.24g，76mmol，53.0％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.78(d，J＝4.55Hz，3H)，7.53(t，J＝8.97Hz，1H)，7.86(ddd，J＝8.59，4.80，2.27Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.20，2.15Hz，1H)，8.51-8.65(m，1H)。ESI-MS：m/z 188.0(M+H)+。mp＝108.3-110.0℃。
化合物108B：3-氯-N-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺：在亲核芳族取代反应的一般程序中使用3-氯-4-氟-N-甲基苯甲酰胺，获得为白色固体的标题化合物(29％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.59-2.70(m，2H)，2.73-2.79(m，3H)，2.87-2.93(m，2H)，2.95-3.01(m，2H)，3.03-3.11(m，2H)，3.23-4.03(m，1H)，7.14-7.23(m，1H)，7.77(dd，J＝8.46，2.15Hz，1H)，7.85-7.90(m，1H)，8.38-8.48(m，1H)。ESI-MS：m/z 254.2(M+H)+。mp＝176.4-189.1℃。
化合物108：(R)-3-氯-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：向(R)-3-(羟基甲基)-6a，7，9，10-四氢吡啶并[3，2-e][1，4]噻嗪并[4，3-a]吡嗪-6(5H)-酮(97mg，0.386mmol)在丙腈(1.2mL)中的悬液加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(113mg，0.463mmol)和3-氯-N-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(112mg，0.386mmol)和DIEA(202μl，1.158mmol)。将瓶加热至90℃达16小时。将粗反应冷却至RT，加入DMSO(1ml)，通过HPLC(55-90，碱性)纯化。收集级分，浓缩直至沉淀可见，过滤。将固体用水洗涤，收集，获得为白色固体的产物(21mg，11％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.67(s，1H)，8.41(d，J＝4.5Hz，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，4.88(ddd，J＝13.5，2.7，2.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝10.6，3.0Hz，1H)，3.40(s，2H)，2.92-3.14(m，5H)，2.64-2.85(m，6H)，2.51-2.64(m，3H)，2.45(dd，J＝13.4，1.5Hz，2H)。[M+H]：C23H27ClN6O2S的计算值，487；实测值，487。
化合物109：(S)-N-乙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(83mg，0.355mmol)在丙腈(1.2mL)中的悬液加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(104mg，0.426mmol)和DIEA(0.186ml，1.066mmol)，最后加入N-乙基-3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(102mg，0.355mmol)。将瓶加热至90℃达16小时。将粗反应冷却至RT，加入DMSO(1ml)，通过HPLC(55-90，碱性)纯化。收集级分，浓缩直至沉淀可见，过滤。将固体用水洗涤，收集，获得为白色固体的产物(50mg，30％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.48(s，1H)，8.35(t，J＝5.4Hz，1H)，7.49-7.72(m，3H)，6.87-7.15(m，2H)，4.50(d，J＝12.9Hz，1H)，3.84(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，3.40(d，J＝2.8Hz，2H)，3.18-3.30(m，2H)，3.08(br.s.，4H)，2.60(td，J＝12.6，2.5Hz，1H)，2.49(br.s.，4H)，2.03(d，J＝12.9Hz，1H)，1.77-1.91(m，1H)，1.64(d，J＝12.9Hz，1H)，1.32-1.57(m，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)。[M+H]：C25H31FN6O2的计算值，467；实测值，467。
化合物110：(S)-3-氯-N-乙基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(81mg，0.347mmol)在丙腈(1.2mL)中的悬液加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(101mg，0.417mmol)和DIEA(182μl，1.042mmol)，最后加入3-氯-N-乙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(106mg，0.347mmol)。将瓶加热至90℃达16小时。将粗反应冷却至RT，加入DMSO(1ml)，通过HPLC(55-90，碱性)纯化。收集级分，浓缩直至沉淀可见，过滤。将固体用水洗涤，收集，获得为白色固体的产物(70mg，20％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.48(s，1H)，8.43(t，J＝5.4Hz，1H)，7.87(d，J＝2.3Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，4.50(d，J＝12.9Hz，1H)，3.84(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，3.38(s，2H)，3.18-3.31(m，2H)，3.03(br.s.，4H)，2.60(td，J＝12.7，2.7Hz，1H)，2.51(br.s.，4H)，2.04(d，J＝12.9Hz，1H)，1.85(d，J＝12.1Hz，1H)，1.64(d，J＝12.6Hz，1H)，1.32-1.58(m，3H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)。[M+H]：C25H31ClN6O2的计算值，483；实测值，483。
化合物111：(S)-3-氯-N-甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向(S)-3-((S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(111mg，0.476mmol)在丙腈(1.2mL)中的悬液加入(氰基甲基)三甲基碘化鳞(139mg，0.571mmol)和DIEA(249μl，1.428mmol)，最后加入3-氯-N-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(138mg，0.476mmol)。将瓶加热至90℃达16小时。将粗反应冷却至RT，加入DMSO(1ml)，通过HPLC(55-90，碱性)纯化。收集级分，浓缩直至沉淀可见，过滤。将固体用水洗涤，收集，获得为白色固体的产物(64mg，29％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.52(br.s.，1H)，8.43(d，J＝4.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.76(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54-7.74(m，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(br.s.，1H)，4.52(d，J＝12.6Hz，1H)，3.85(br.s.，1H)，3.44(br.s.，2H)，2.92(d，J＝4.5Hz，4H)，2.75(d，J＝4.5Hz，4H)，2.52-2.69(m，3H)，1.99-2.09(m，1H)，1.85(d，J＝12.4Hz，1H)，1.64(d，J＝12.4Hz，1H)，1.32-1.58(m，3H)。[M+H]：C24H29ClN6O2的计算值，469；实测值，469。
化合物112：(S)-3-氟-N-甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
化合物112A：3，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺：在胺与羧酸的偶合的一般程序中使用甲胺盐酸盐和3，4-二氟苯甲酸，获得为灰白色固体的标题化合物(75％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.78(d，J＝4.55Hz，3H)，7.55(dt，J＝10.61，8.34Hz，1H)，7.72(dddd，J＝8.59，4.55，2.15，1.39Hz，1H)，7.86(ddd，J＝11.68，7.89，2.15Hz，1H)，8.48-8.59(m，1H)。ESI-MS：m/z 172.1(M+H)+。mp＝142.7-145.0℃。
化合物112B：3-氟-N-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺：在亲核芳族取代反应的一般程序中使用3，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺，获得为白色固体的标题化合物(43％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(br.s.，1H)，2.57-2.66(m，1H)，2.72-2.79(m，3H)，2.80-2.88(m，3H)，2.95-3.04(m，3H)，3.07-3.16(m，1H)，6.99-7.11(m，1H)，7.52-7.65(m，2H)，8.29-8.38(m，1H)。ESI-MS：m/z 238.2(M+H)+。mp＝174.1-192.9℃。
化合物112：(S)-3-氟-N-甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：向(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(129mg，0.553mmol)在丙腈(1.2mL)中的悬液加入((氰基甲基)三甲基碘化鳞(161mg，0.664mmol))和3-氟-N-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(151mg，0.553mmol)和DIEA(290μl，1.659mmol))。将瓶加热至90℃达16小时。将粗反应冷却至RT，加入DMSO(1ml)，通过HPLC(55-90，碱性)纯化。收集级分，浓缩直至沉淀可见，过滤。将固体用水洗涤，收集，获得为白色固体的产物(83mg，33％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.48(s，1H)，8.33(d，J＝4.5Hz，1H)，7.45-7.70(m，3H)，6.88-7.10(m，2H)，4.50(d，J＝12.9Hz，1H)，3.83(dd，J＝11.1，2.5Hz，1H)，3.36(s，2H)，3.08(br.s.，4H)，2.75(d，J＝4.5Hz，3H)，2.56-2.64(m，1H)，2.50(br.s.，4H)，1.97-2.12(m，1H)，1.85(d，J＝11.1Hz，1H)，1.63(d，J＝11.9Hz，1H)，1.29-1.57(m，3H)。[M+H]：C24H29FN6O2的计算值，453；实测值，453。
化合物113：(S)-N，3-二甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
化合物113A：N，3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺：在23℃、向4-(2-甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.90g，5.70mmol)加入在二噁烷中的盐酸溶液(17.10ml，68.4mmol)。将反应在23℃搅拌30min。将所得悬液用Et2O(20mL)稀释，过滤，用Et2O漂洗(3×10mL)，将所得的固体真空干燥，提供N，3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐(1.70g，5.55mmol，97％收率)，为灰白色的吸湿性固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.28(s，3H)，2.72-2.79(m，3H)，3.05-3.14(m，4H)，3.17-3.28(m，4H)，7.06(d，J＝8.34Hz，1H)，7.64-7.68(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)，8.29-8.39(m，1H)，9.36(br.s.，2H)。ESI-MS：m/z 234.2(M+H)+。
化合物113：(S)-N，3-二甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：将(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(100mg，0.429mmol)、N，3-二甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐(131mg，0.429mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(167mg，0.686mmol)和N，N-二异丙基乙胺(374μl，2.143mmol)悬浮于丙腈(体积：1287μl)中，在密闭瓶中在90℃加热4小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，使用HPLC(NH4HCO3缓冲的，20-70％在水中的ACN)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从MeCN(5mL)重结晶，滤掉，用水(2mL)洗涤，真空干燥，得到为浅米色固体的(S)-N，3-二甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(27.4mg，0.061mmol，14.25％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.57(m，3H)，1.64(d，J＝11.87Hz，1H)，1.85(d，J＝11.37Hz，1H)，2.04(d，J＝11.87Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.51-2.70(m，5H)，2.56-2.70(m，2H)，2.74(d，J＝4.29Hz，3H)，2.87(br.s.，4H)，3.37-3.45(m，2H)，3.84(dd，J＝11.24，2.40Hz，1H)，4.50(d，J＝13.14Hz，1H)，6.98(d，J＝1.77Hz，1H)，7.01(d，J＝8.34Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.46，1.64Hz，1H)，7.65(dd，J＝12.25，1.64Hz，2H)，8.23(q，J＝4.13Hz，1H)，10.48(s，1H)；[M+H]：C25H32N6O2的计算值，449；实测值，449。
化合物114：(S)-N-乙基-3-甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
化合物114A：3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苄腈：在23℃、向4-氟-3-甲基苄腈(2.5g，18.50mmol)在DMSO(体积：10.0mL)中的溶液加入哌嗪(7.97g，92mmol)。将反应在140℃搅拌达16小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用H2O漂洗反应容器(～50mL)。将所得的悬液过滤，用水漂洗(3×10mL)，将所得的固体真空干燥，提供为白色固体的3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苄腈(2.593g，12.88mmol，69.6％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.21-2.30(m，3H)，2.57-2.70(m，1H)，2.83(s，8H)，7.03-7.09(m，1H)，7.55-7.62(m，2H)。ESI-MS：m/z 202.1(M+H)+。
化合物114B：4-(4-氰基-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：在10℃向3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苄腈(2.533g，12.59mmol)在THF(比率：1.000，体积：25mL)和MeOH(比率：1.000，体积：25mL)加入二碳酸二叔丁酯(3.09mL，13.47mmol)。将反应在10℃搅拌15min，升温至23℃，搅拌18小时。将所得悬液过滤，用THF(3×5mL)漂洗，将滤液真空浓缩。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，9H)，2.28(s，3H)，2.83-2.92(m，4H)，3.42-3.52(m，4H)，7.08-7.13(m，1H)，7.57-7.65(m，2H)。ESI-MS：m/z 302.1(M+H)+。
化合物114C：4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-甲基苯甲酸：在23℃、向4-(4-氰基-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.685g，12.23mmol)在EtOH(比率：1.000，体积：50mL)和水(比率：1.000，体积：10mL)中的悬液加入氢氧化钠溶液(8.48mL，162mmol)。将氢氧化钠进一步用水(比率：1.000，体积：2.5mL)漂洗。将反应在90℃搅拌达10小时。将反应混合物冷却至23℃，用3N HCl(52mL)中和，过滤，用H2O漂洗(3×10mL)，将所得的固体真空干燥，提供为灰白色固体的4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-甲基苯甲酸(3.588g，11.20mmol，92％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，9H)，2.29(s，3H)，2.81-2.90(m，4H)，3.42-3.53(m，4H)，7.05(d，J＝8.08Hz，1H)，7.70-7.77(m，2H)，12.61(bJ＝s.，1H)。ESI-MS：m/z 321.2(M+H)+。
化合物114D：4-(4-(乙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：将4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-甲基苯甲酸(0.866g，2.70mmol)、乙胺盐酸盐(0.264g，3.24mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(0.777g，4.05mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇水合物(0.621g，4.05mmol)悬浮于DMF(体积：3.68ml)中，加入4-甲基吗啉(1.486ml，13.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将其用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。将合并的有机萃取液用1N HCl(水溶液，25mL)、NaHCO3(饱和水溶液，25mL)、水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，在真空下干燥，得到为白色固体的4-(4-(乙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.9327g，2.68mmol，99％收率)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝8.24(t，J＝5.4Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，3.42-3.52(m，4H)，3.20-3.27(m，2H)，2.78-2.87(m，4H)，2.28(s，3H)，1.43(s，9H)，1.10ppm(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS：m/z 348.4(M+H)+。
化合物114E：N-乙基-3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺：将4-(4-(乙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.9323g，2.68mmol)溶解于4.0M在二噁烷中的HCl(8mL)中，搅拌30min。将所形成的粘稠的白色沉淀用***(10mL)稀释，搅拌直至形成微悬浮液。在氮气下过滤沉淀，用***(5mL)洗涤，真空干燥，得到为白色固体的N-乙基-3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(0.7528g，2.65mmol，99％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm1.10(t，J＝7.20Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.00-3.14(m，4H)，3.16-3.32(m，6H)，7.07(d，J＝8.34Hz，1H)，7.62-7.71(m，2H)，8.34(t，J＝5.43Hz，1H)，9.17(br.s.，2H)。ESI-MS：m/z 248.2(M+H)+。
化合物114：(S)-N-乙基-3-甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：将(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(100mg，0.429mmol)、N-乙基-3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(133mg，0.469mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(167mg，0.686mmol)和N，N-二异丙基乙胺(374μl，2.143mmol)悬浮于丙腈(体积：1287μl)中，在密闭瓶中在90℃加热4小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，使用HPLC(NH4HCO3缓冲的，20-70％在水中的ACN)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体用热MeCN(5mL)溶解，冷却至室温，滤掉，用水洗涤(2mL)，真空干燥，得到为浅米色固体的(S)-N-乙基-3-甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(70.3mg，0.152mmol，35.4％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(t，J＝7.20Hz，3H)，1.33-1.57(m，3H)，1.64(d，J＝12.13Hz，1H)，1.85(d，J＝11.37Hz，1H)，2.04(d，J＝12.13Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.52-2.70(m，5H)，2.87(br.s.，4H)，3.19-3.29(m，2H)，3.37-3.43(m，2H)，3.84(dd，J＝11.49，2.65Hz，1H)，4.50(d，J＝12.88Hz，1H)，6.98(d，J＝1.52Hz，1H)，7.01(d，J＝8.34Hz，1H)，7.62(d，J＝8.59Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.35，1.26Hz，2H)，8.26(t，J＝5.43Hz，1H)，10.49(s，1H)；[M+H]：C26H34N6O2的计算值，463；实测值，463。
化合物115：(S)-N-环丙基-3-甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
化合物115A：4-(4-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：在23℃、将环丙胺(0.389mL，5.62mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(1.346g，7.02mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇水合物(1.075g，7.02mmol)在DMF(体积：6.4mL)中的溶液加入4-甲基吗啉(2.57mL，23.41mmol)。将反应在23℃搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，将产物用EtOAc萃取(3×50mL)。将有机萃取液合并，用1NHCl(25mL)、饱和NaHCO3(25mL)、H2O(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，用EtOAc漂洗，真空干燥，提供为浅黄色固体的4-(4-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.53g，4.26mmol，91％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.51-0.60(m，2H)，0.60-0.70(m，2H)，1.42(s，9H)，2.28(s，3H)，2.77-2.87(m，5H)，3.41-3.53(m，4H)，7.02(d，J＝8.08Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.21，1.89Hz，1H)，7.64(d，J＝1.77Hz，1H)，8.25(d，J＝4.29Hz，1H)。ESI-MS：m/z 360.3(M+H)+。mp＝111.0-115.4℃。
化合物115B：N-环丙基-3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺：在23℃、向4-(4-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.490g，4.15mmol)加入在二噁烷中的盐酸溶液(8.72mL，34.9mmol)。将反应在23℃搅拌30min。将所得悬液用Et2O(10mL)稀释，过滤，用Et2O漂洗(3×5mL)，将所得的固体真空干燥，提供为灰白色固体的N-环丙基-3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐(1.37g，4.15mmol，100％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.51-0.61(m，2H)，0.61-0.70(m，2H)，2.28(s，3H)，2.82(tq，J＝7.41，3.99Hz，1H)，3.02-3.13(m，4H)，3.14-3.29(m，4H)，7.05(d，J＝8.34Hz，1H)，7.62-7.69(m，2H)，8.32(d，J＝4.29Hz，1H)，9.38(br.s.，2H)。ESI-MS：m/z 260.2(M+H)+。mp＝171.5-172.8℃。
化合物115：(S)-N-环丙基-3-甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：将(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(100mg，0.429mmol)、N-环丙基-3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐(143mg，0.430mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(167mg，0.686mmol)和N，N-二异丙基乙胺(374μl，2.143mmol)悬浮于丙腈(体积：1287μl)中，在密闭瓶中在90℃加热4小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，使用HPLC(NH4HCO3缓冲的，20-70％在水中的ACN)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从MeCN(20mL)重结晶，滤掉，用水(2mL)洗涤，真空干燥，得到为浅褐色固体的(S)-N-环丙基-3-甲基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(50.7mg，0.107mmol，24.92％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.49-0.59(m，2H)，0.60-0.71(m，2H)，1.33-1.57(m，3H)，1.64(d，J＝12.88Hz，1H)，1.85(d，J＝12.63Hz，1H)，2.04(d，J＝12.88Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.42-2.56(m，4H)，2.60(td，J＝12.63，2.78Hz，1H)，2.76-2.93(m，5H)，3.38(s，2H)，3.84(dd，J＝11.37，2.78Hz，1H)，4.50(d，J＝13.14Hz，1H)，6.98(d，J＝2.02Hz，1H)，7.00(d，J＝8.34Hz，1H)，7.56-7.63(m，2H)，7.66(d，J＝2.02Hz，1H)，8.22(d，J＝4.29Hz，1H)，10.49(s，1H)；[M+H]：C27H34N6O2的计算值，475；实测值，475。
化合物116：(S)-N-环丙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
化合物116A：N-环丙基-3，4-二氟苯甲酰胺：在胺与羧酸的偶合的一般程序中使用环丙胺和3，4-二氟苯甲酸，获得为灰白色固体的标题化合物(89％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.52-0.63(m，2H)，0.63-0.74(m，2H)，2.83(tq，J＝7.42，3.98Hz，1H)，7.52(dt，J＝10.55，8.37Hz，1H)，7.66-7.75(m，1H)，7.85(ddd，J＝11.68，7.89，2.15Hz，1H)，8.42-8.60(m，1H)。ESI-MS：m/z 198.1(M+H)+。mp＝104.1-108.4℃。
化合物116B：N-环丙基-3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺：在亲核芳族取代反应的一般程序中使用N-环丙基-3，4-二氟苯甲酰胺，获得为白色固体的标题化合物(33％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.51-0.61(m，2H)，0.61-0.71(m，2H)，2.55-2.68(m，1H)，2.71-2.91(m，5H)，2.92-3.09(m，4H)，6.97-7.09(m，1H)，7.51-7.65(m，2H)，8.27(d，J＝4.04Hz，1H)。ESI-MS：m/z 264.2(M+H)+。mp＝140.9-143.1℃。
化合物116：(S)-N-环丙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：将(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(150mg，0.643mmol)、N-环丙基-3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(203mg，0.772mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(250mg，1.029mmol)和N，N-二异丙基乙胺(562μl，3.22mmol)悬浮于丙腈(体积：1931μl)，在密闭瓶中在100℃加热4小时。反应混合物变成带有沉淀的暗褐色溶液。将其冷却至室温，滤掉沉淀，用MeCN洗涤(2mL)，在加热下将悬浮于MeCN中，超声。将悬液冷却至室温，滤掉沉淀，用MeCN(2mL)洗涤，真空干燥，得到为白色固体的(S)-N-环丙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(265mg，0.554mmol，86％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.31(d，J＝4.3Hz，1H)，7.53-7.69(m，4H)，7.02(t，J＝8.8Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，4.50(br.d，J＝12.9Hz，1H)，3.84(dd，J＝11.2，2.7Hz，1H)，3.37(s，2H)，3.01-3.13(m，4H)，2.80(tq，J＝7.4，3.9Hz，1H)，2.60(td，J＝12.6，2.5Hz，1H)，2.44-2.51(m，4H)，2.04(br.d，J＝12.9Hz，1H)，1.85(br.d，J＝12.4Hz，1H)，1.64(br.d，J＝12.6Hz，1H)，1.33-1.56(m，3H)，0.61-0.71(m，2H)，0.50-0.60(m，2H)；[M+H]：C26H31FN6O2的计算值，479；实测值，479。
化合物117：(S)-3-氯-N-环丙基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
化合物117A：3-氯-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺：在胺与羧酸的偶合的一般程序中使用环丙胺和3-氯-4-氟苯甲酸，获得为白色固体的标题化合物(89％收率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝8.56(d，J＝3.5Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.3，2.3Hz，1H)，7.85(ddd，J＝8.6，4.8，2.3Hz，1H)，7.52(t，J＝9.0Hz，1H)，2.83(tq，J＝7.4，3.9Hz，1H)，0.66-0.75(m，2H)，0.53-0.61ppm(m，2H)。ESI-MS：m/z 214.0(M+H)+。
化合物117B：3-氯-N-环丙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺：在亲核芳族取代反应的一般程序中使用3-氯-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺，获得为白色固体的标题化合物(77％收率)。ESI-MS：m/z 280.2(M+H)+。
化合物117：(S)-3-氯-N-环丙基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：将(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(150mg，0.643mmol)、3-氯-N-环丙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(216mg，0.772mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(250mg，1.029mmol)和N，N-二异丙基乙胺(562μl，3.22mmol)悬浮于丙腈(体积：1931μl)中，在密闭瓶中在100℃加热4小时。反应混合物变成带有沉淀的暗褐色溶液。将其冷却至室温，滤掉沉淀，用MeCN(2mL)洗涤，在加热下将其悬浮于MeCN(15mL)中，超声。然后将其冷却至室温，滤掉沉淀，用MeCN(2mL)洗涤，真空干燥，得到为白色固体的(S)-3-氯-N-环丙基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(272.4mg，0.550mmol，86％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.39(d，J＝4.3Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，6.97(d，J＝1.8Hz，1H)，4.50(d，J＝12.9Hz，1H)，3.84(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，3.38(s，2H)，3.02(br.s.，4H)，2.77-2.88(m，J＝0.8Hz，1H)，2.60(td，J＝12.6，2.5Hz，1H)，2.49-2.55(m，J＝3.5，1.8，1.8Hz，4H)，2.04(br.d，J＝12.6Hz，1H)，1.86-1.87(m，0H)，1.84(br.s.，1H)，1.64(br.d，J＝12.6Hz，1H)，1.32-1.57(m，3H)，0.61-0.72(m，2H)，0.51-0.61(m，2H)；[M+H]：C26H31ClN6O2的计算值，495；实测值，495。
化合物118：(S)-3-甲氧基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈
将(S)-3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(150mg，0.643mmol)，3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苄腈盐酸盐(163mg，0.643mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(250mg，1.029mmol)和N，N-二异丙基乙胺(562μl，3.22mmol)悬浮于丙腈(体积：1931μl)中，在密闭瓶中在100℃加热2小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其用MeCN(4mL)稀释，真空浓缩至约3mL。将所得的沉淀过滤，从MeCN(5mL)重结晶，真空干燥，得到为灰白色固体的(S)-3-甲氧基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈(125mg，0.289mmol，44.9％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30-7.36(m，2H)，6.93-6.98(m，2H)，4.50(d，J＝12.9Hz，1H)，3.79-3.87(m，4H)，3.34-3.40(m，2H)，3.07(br.s.，4H)，2.60(td，J＝12.7，2.7Hz，1H)，2.47(br.s.，4H)，2.02(br.s.，1H)，1.85(d，J＝12.1Hz，1H)，1.64(d，J＝12.4Hz，1H)，1.32-1.57(m，3H)；[M+H]：C24H28N6O2的计算值，433；实测值，433。化合物119：N-乙基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将3-(羟基甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(50mg，0.214mmol)，N-乙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(55.0mg，0.236mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(67.7mg，0.279mmol)和N，N-二异丙基乙胺(187μl，1.072mmol)悬浮于丙腈(体积：644μl)中，在密闭瓶中在90℃加热1小时。将其冷却至室温，将所得的沉淀过滤，用MeCN(5mL)洗涤，真空干燥，得到为白色固体的N-乙基-4-(4-((6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(56mg，0.125mmol，58.2％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.12(t，J＝5.6Hz，1H)，7.70(d，J＝9.1Hz，2H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.1Hz，2H)，4.47-4.55(m，1H)，3.83(dd，J＝11.4，2.8Hz，1H)，3.32-3.40(m，2H)，3.18-3.28(m，6H)，2.61(td，J＝12.6，2.5Hz，1H)，2.43-2.49(m，4H)，2.04(d，J＝13.1Hz，1H)，1.80-1.91(m，2H)，1.64(d，J＝12.6Hz，2H)，1.33-1.58(m，3H)，1.09(d，J＝14.4Hz，3H)；[M+H]：C25H32N6O2的计算值，449；实测值，449。
化合物120：(6aS)-3-((2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
使用与关于化合物1所述的程序类似的程序制备化合物120，只是用3-甲基-1-(吡啶-2-基)哌嗪代替1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐。[M+H]：C21H26N6O的计算值，379；实测值，379。
化合物121：(S)-6-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯
使用与关于化合物1所述的程序类似的程序制备化合物121，只是用6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯代替1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐。[M+H]：C23H28N6O3的计算值，437；实测值，437。
化合物122：(S)-3-((1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
化合物122A：(S)-1-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-2-羧酸乙酯：将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(5.94g，25mmol)和(S)-吡咯烷-2-羧酸乙酯(7.52g，52.5mmol)合并，在密闭的瓶中于90℃搅拌10min。将粗物质通过快速柱色谱法(20-30％在己烷中的EtOAc)纯化，得到为粘稠的黄色油的(S)-1-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-2-羧酸乙酯(8.43g，24.49mmol，98％收率)。[M+H]：C12H14BrN3O4的计算值，344；实测值，344。
化合物122B：(S)-3-溴-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮：将(S)-1-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-2-羧酸乙酯(8.6g，24.99mmol)溶于二氯甲烷(体积：125ml)中，向该溶液加入亚磷酸三苯酯(0.078g，0.250mmol)、偏钒酸铵(0.175g，1.499mmol)和Pt/C(5％wt.)(0.975g，0.250mmol)。将反应混合物于25℃在80psi氢化4小时。使用DCM和MeOH将反应混合物通过硅藻土过滤以完成转移，洗涤硅藻土柱。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩，用***(75mL)结晶。过滤沉淀，真空干燥，得到为浅米色固体的(S)-3-溴-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(2.87g，10.70mmol，42.8％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.82-2.03(m，3H)，2.11-2.26(m，1H)，3.27-3.47(m，1H)，3.49-3.63(m，1H)，4.01-4.11(m，1H)，7.06(d，J＝2.27Hz，1H)，7.77(d，J＝2.02Hz，1H)，10.57(s，1H)。[M+H]：C10H10BrN3O的计算值，268；实测值，268。
化合物122C：1-(4-氯苯基)-4-亚甲基哌啶：将甲基三苯基溴化鳞(1.429g，4.00mmol)悬浮于THF(比率：1.667，体积：2.5ml)中，冷却至-78℃。在3min内逐滴加入正丁基锂(0.960ml，2.400mmol)，将所得的黄色悬液在-78℃搅拌10min。在3min内逐滴加入1-(4-氯苯基)哌啶-4-酮(0.419g，2mmol)在THF(比率：1.000，体积：1.5ml)中的溶液，将暗红色悬液在-78℃搅拌10min，然后在1小时内缓慢升温至5℃。将反应在5℃搅拌4小时，用水(4mL)淬灭。将其用***萃取(2×5mL)，将萃取液用水洗涤(4×5mL)。将合并的水洗涤液用***(5mL)反萃取，将合并的有机萃取液用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。快速柱色谱法(40g SiO2，己烷∶乙酸乙酯9∶1)得到为澄清黄色油的1-(4-氯苯基)-4-亚甲基哌啶(0.196g，0.944mmol，47.2％收率)。[M+H]：C12H14Cl的计算值，208；实测值，208。
化合物122：(S)-3-((1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮：稀释在氮气下将1-(4-氯苯基)-4-亚甲基哌啶(70mg，0.337mmol)用9-BBN的0.5M THF溶液(0.674mL，0.337mmol)，在75℃搅拌1小时。然后将反应混合物加至(S)-3-溴-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(90mg，0.337mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(8.26mg，10.11μmol)和碳酸钾(93mg，0.674mmol)在DMF(1.0mL)和水(0.1mL)中的悬液，在60℃搅拌4小时。冷却混合物，用水(10mL)稀释，分离出所得的红色物质，用水洗涤，溶解于乙酸乙酯(10mL)中，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。快速柱色谱法(12g SiO2，乙酸乙酯)提供所需的为黄色固体的产物。将其悬浮于MeOH(5mL)中，过滤沉淀，真空干燥，得到为白色固体的产物(16mg，12％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11-1.30(m，2H)，1.43-1.58(m，0H)，1.63(d，J＝12.13Hz，1H)，1.80-2.03(m，2H)，2.06-2.25(m，1H)，2.29-2.44(m，2H)，2.53-2.64(m，2H)，3.35-3.44(m，1H)，3.51-3.62(m，1H)，3.65(d，J＝12.13Hz，2H)，3.87-3.98(m，1H)，6.82(d，J＝1.77Hz，1H)，6.91(d，J＝9.09Hz，2H)，7.19(d，J＝9.09Hz，2H)，7.54(d，J＝1.77Hz，1H)，10.40(s，1H)。[M+H]：C22H25ClN4O的计算值，397；实测值，397。
化合物123：(S)-5-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)2-氰基吡啶
使用与关于化合物1所述的程序类似的程序制备化合物123，只是用5-(哌嗪-1-基)2-氰基吡啶代替1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.84-2.02(m，3H)，2.09-2.24(m，1H)，2.39-2.48(m，4H)，3.34-3.43(m，7H)，3.53-3.64(m，1H)，3.94-4.03(m，1H)，6.97(d，J＝1.77Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.97，2.91Hz，1H)，7.61(d，J＝1.52Hz，1H)，7.74(d，J＝8.84Hz，1H)，8.40(d，J＝2.78Hz，1H)，10.44(s，1H)。[M+H]：C21H23N7O的计算值，390；实测值，390。
化合物124：(S)-N-乙基-2，5-二氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
化合物124A：4-(4-氰基-2，5-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.931g，5mmol)和2，4，6-三氟苄腈(0.785g，5.00mmol)合并，加入碳酸钾(0.898g，6.50mmol)，将反应混合物在90℃搅拌1天。将混合物用乙酸乙酯(3×5mL)研磨，将合并的有机萃取液过滤。将其浓缩至约5-10mL，进行快速硅胶柱色谱法(120g SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶0至4∶1)，得到为白色固体的4-(4-氰基-2，5-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.363g，4.22mmol，84％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(s，9H)，3.12-3.27(m，4H)，3.45(d，J＝4.80Hz，4H)，7.12(dd，J＝11.87，7.07Hz，1H)，7.80(dd，J＝12.88，6.32Hz，1H)。
化合物124B：4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯甲酸：将4-(4-氰基-2，5-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20mg，0.062mmol)溶于乙醇(1mL)中，用水(0.2mL)和50％NaOH(0.2mL，2.500mmol)处理。将反应混合物在90℃搅拌1小时，用水(2mL)稀释，用1N HCl酸化至pH＜4。将固体过滤，用水洗涤，真空干燥，得到为白色固体的4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯甲酸(21.0mg，0.061mmol，99％收率)。ESI-MS：m/z 343(M+H)+。
化合物124C：4-(4-(乙基氨基甲酰基)-2，5-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：将4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-2，5-二氟苯甲酸(0.021g，0.061mmol)和乙胺盐酸盐(7.50mg，0.092mmol)悬浮于DMF(体积：0.7mL)中，用DIPEA(0.054mL，0.307mmol)和2-(3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.047g，0.123mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌15min，用水稀释。过滤沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到4-(4-(乙基氨基甲酰基)-2，5-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20.1mg，0.054mmol，89％收率)。ESI-MS：m/z 370(M+H)+。
化合物124D：N-乙基-2，5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺：将4-(4-(乙基氨基甲酰基)-2，5-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.020g，0.054mmol)用4.0M在二噁烷中的HCl(3mL)稀释，搅拌30min。将所形成的粘稠的白色沉淀用***(10mL)稀释，搅拌直到形成微悬浮液。在氮气下过滤沉淀，真空干燥，得到为白色固体的N-乙基-2，5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(16.2mg，0.053mmol，98％收率)。ESI-MS：m/z 270(M+H)+。
化合物124：(S)-N-乙基-2，5-二氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(10.76mg，0.049mmol)、N-乙基-2，5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(15mg，0.049mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(17.88mg，0.074mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.043mL，0.245mmol)悬浮于丙腈(体积：0.2mL)中，在密闭瓶中在90℃加热2小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，用二氯甲烷(2mL)和甲醇(0.3mL)稀释，使用硅胶快速柱色谱法(12g SiO2，二氯甲烷-甲醇100∶0-90∶10)纯化。将所得固体悬浮于***(1mL)中，搅拌直到形成微悬浮液，过滤，将固体从MeOH-水(1∶7，4mL)重结晶，真空干燥，得到为灰白色固体的(S)-N-乙基-2，5-二氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(8.5mg，0.018mmol，36.8％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02(t，J＝7.20Hz，3H)，1.76-1.97(m，3H)，2.11(m，J＝6.44，4.17Hz，1H)，2.36-2.42(m，4H)，3.03(br.s.，4H)，3.12-3.22(m，2H)，3.28-3.37(m，3H)，3.46-3.59(m，1H)，3.86-3.97(m，1H)，6.81(dd，J＝12.63，7.07Hz，1H)，6.91(d，J＝1.77Hz，1H)，7.30(dd，J＝13.64，6.82Hz，1H)，7.55(d，J＝1.52Hz，1H)，7.95-8.04(m，1H)，10.38(s，1H)。[M+H]：C24H28F2N6O2的计算值，471；实测值，471。
化合物125：(S)-N-乙基-2-氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(76mg，0.348mmol)、N-乙基-2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(100mg，0.348mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(127mg，0.521mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.303ml，1.738mmol)悬浮于丙腈(体积：1.370ml)中，在密闭瓶中在120℃加热3小时。将反应混合物变成暗褐色悬液。将其冷却至室温，真空浓缩，溶解于DMSO(2mL)，使用HPLC(碱性，10-95％在水中的ACN)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从水-甲醇(5∶1，6mL)重结晶，真空干燥，得到为褐色固体的(S)-N-乙基-2-氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(28.5mg，0.063mmol，18.12％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(t，J＝7.20Hz，3H)，1.83-2.02(m，3H)，2.18(dd，J＝6.44，4.17Hz，1H)，2.44-2.49(m，4H)，2.81-3.01(m，4H)，3.23-3.32(m，2H)，3.34-3.44(m，3H)，3.52-3.64(m，1H)，3.93-4.01(m，1H)，6.91(td，J＝8.21，2.53Hz，1H)，6.97(d，J＝1.77Hz，1H)，7.00(dd，J＝11.37，2.53Hz，1H)，7.62(d，J＝1.52Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.46，7.20Hz，1H)，8.86(t，J＝5.43Hz，1H)，10.45(s，1H)。[M+H]：C24H29FN6O2的计算值，453；实测值，453。
化合物126：(S)-N-乙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
化合物126A：3，4-二氟-N-乙基苯甲酰胺：在胺与羧酸的偶合的一般程序中使用乙胺盐酸盐和3，4-二氟苯甲酸，获得为灰白色固体的标题化合物(56％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(t，J＝7.20Hz，3H)，3.28(qd，J＝7.24，5.56Hz，2H)，7.55(dt，J＝10.48，8.40Hz，1H)，7.73(m，J＝7.33，4.74，2.08，1.14，1.14Hz，1H)，7.88(ddd，J＝11.75，7.83，2.15Hz，1H)，8.58(t，J＝4.93Hz，1H)。ESI-MS：m/z 186.1(M+H)+。mp＝94.1-96.2℃。
化合物126B：3-氟-N-乙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺：在亲核芳族取代反应的一般程序中使用3，4-二氟-N-乙基苯甲酰胺，获得为白色固体的标题化合物(80％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(t，J＝7.20Hz，3H)，2.31(br.s.，1H)，2.79-2.87(m，4H)，2.95-3.03(m，4H)，3.26(qd，J＝7.20，5.68Hz，2H)，7.03(t，J＝8.59Hz，1H)，7.55-7.65(m，2H)，8.35(t，J＝5.43Hz，1H)。ESI-MS：m/z 252.2(M+H)+。mp＝142.4-144.9℃。
化合物126：(S)-N-乙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(126)：将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(100mg，0.456mmol)、N-乙基-3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(131mg，0.456mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(166mg，0.684mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.398ml，2.281mmol)悬浮于丙腈(体积：1.370ml)中，在密闭瓶中在90℃加热4小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，真空浓缩，溶解于DMSO(2mL)，使用HPLC(碱性，10-95％在水中的ACN)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从水-甲醇(5∶1，6mL)重结晶，真空干燥，得到为黄绿色固体的(S)-N-乙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(82.3mg，0.182mmol，39.9％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.08(m，3H)，1.77-1.96(m，3H)，2.04-2.18(m，1H)，2.35-2.43(m，4H)，2.93-3.07(m，4H)，3.13-3.23(m，2H)，3.28-3.38(m，3H)，3.47-3.57(m，1H)，3.88-3.95(m，1H)，6.92(d，J＝2.02Hz，1H)，6.97(t，J＝8.84Hz，1H)，7.47-7.57(m，3H)，8.28(t，J＝5.56Hz，1H)，10.37(s，1H)。[M+H]：C24H29FN6O2的计算值，453；实测值，453。
化合物127：(S)-3-氯-N-乙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(100mg，0.456mmol)、3-氯-N-乙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(139mg，0.456mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(166mg，0.684mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.398ml，2.281mmol)悬浮于丙腈(体积：1.370ml)，在密闭瓶中在90-120℃加热4小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，真空浓缩，溶解于DMSO(2mL)，使用HPLC(碱性，10-95％在水中的ACN)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从水-甲醇(5∶1，6mL)重结晶，真空干燥，得到为棕褐色固体的(S)-3-氯-N-乙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(75.6mg，0.161mmol，35.3％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(t，J＝7.20Hz，3H)，1.76-1.93(m，3H)，2.06-2.17(m，1H)，2.44-2.51(m，4H)，2.96(br.s.，4H)，3.14-3.23(m，2H)，3.28-3.38(m，3H)，3.46-3.58(m，1H)，3.88-3.97(m，1H)，6.92(d，J＝2.02Hz，1H)，7.10(d，J＝8.34Hz，1H)，7.56(d，J＝1.77Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.34，2.02Hz，1H)，7.81(d，J＝2.27Hz，1H)，8.37(t，J＝5.43Hz，1H)，10.38(s，1H)。[M+H]：C24H29ClN6O2的计算值，469；实测值，469。
化合物128：(S)-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺
化合物128A：N-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺：将4-氟-N-甲基苯磺酰胺(189mg，0.999mmol)和哌嗪(430mg，4.99mmol)合并，将反应混合物在120℃搅拌2小时。将其用水(5mL)稀释，搅拌直到形成微悬浮液。过滤沉淀，用水洗涤(5×3mL)，真空干燥，得到为白色固体的N-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(222mg，0.869mmol，87％收率)。ESI-MS：m/z 256(M+H)+。
化合物128：(S)-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺：将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(100mg，0.456mmol)、N-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(116mg，0.456mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(166mg，0.684mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.398ml，2.281mmol)悬浮于丙腈(体积：1.370ml)中，在密闭瓶中于90-120℃加热4小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，真空浓缩，溶解于DMSO(2mL)，使用HPLC(碱性，10-95％在水中的ACN)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从水-甲醇(2∶1，6mL)重结晶，真空干燥，得到为棕褐色固体的(S)-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺(110mg，0.241mmol，52.8％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.88-2.04(m，3H)，2.15-2.27(m，1H)，2.38(d，J＝4.80Hz，3H)，2.51(d，J＝4.29Hz，4H)，3.32(br.s.，4H)，3.38-3.49(m，3H)，3.57-3.69(m，1H)，3.97-4.07(m，1H)，7.02(d，J＝1.52Hz，1H)，7.07(d，J＝9.09Hz，2H)，7.15(q，J＝4.72Hz，1H)，7.59(d，J＝8.84Hz，2H)，7.66(d，J＝1.77Hz，1H)，10.48(s，1H)。[M+H]：C24H29ClN6O2的计算值，457；实测值，457。
化合物129：(S)-3-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈
将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(100mg，0.456mmol)、3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苄腈(92mg，0.456mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(166mg，0.684mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.398ml，2.281mmol)悬浮于丙腈(体积：1.370ml)中，在密闭瓶中于90-120℃加热4小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，真空浓缩，溶解于DMSO(2mL)，使用HPLC(碱性，10-95％在水中的ACN)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从水(6mL)重结晶，真空干燥，得到为灰白色固体的(S)-3-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈(90.1mg，0.224mmol，49.1％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.85-2.01(m，3H)，2.12-2.21(m，1H)，2.24(s，3H)，2.43-2.55(m，4H)，2.85-2.97(m，4H)，3.35-3.44(m，3H)，3.53-3.63(m，1H)，3.95-4.03(m，1H)，6.98(d，J＝2.02Hz，1H)，7.05-7.12(m，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.62(d，J＝1.77Hz，1H)，10.44(s，1H)。[M+H]：C23H26N6O的计算值，403；实测值，403。
化合物130：(S)-3-((4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
化合物130A：1-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪：将二(2-氯乙基)胺盐酸盐(1.79g，10.03mmol)和4-氟-2-甲基苯胺(1.26g，10.07mmol)溶于2-丙醇(体积：10mL)中，在密闭的瓶在100℃搅拌过夜。将反应混合物用i-PrOH(10mL)稀释，冷却至10℃。将所得的沉淀过滤，使用HPLC(10-80％在水中的ACN，TFA-缓冲的)纯化。将级分真空浓缩，悬浮于***(3mL)中，用在二噁烷中的4NHCl(1mL)处理。过滤沉淀，真空干燥，得到1-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪二盐酸盐(150mg，0.561mmol，5.60％收率)。ESI-MS：m/z 195(M+H)+。
化合物130：(S)-3-((4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮：将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(100mg，0.456mmol)、1-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪二盐酸盐(122mg，0.456mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(166mg，0.684mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.398ml，2.281mmol)悬浮于丙腈(体积：1.370ml)中，在密闭瓶中在90-120℃加热4小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，真空浓缩，溶解于DMSO(2mL)，使用HPLC(碱性，45-95％在水中的ACN，碱性)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从水-MeOH(2∶1，6mL)重结晶，真空干燥，得到为灰白色固体的(S)-3-((4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(102.3mg，0.259mmol，56.7％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.80-2.02(m，3H)，2.09-2.20(m，1H)，2.23(s，3H)，2.37-2.49(m，4H)，2.77(br.s.，4H)，3.34-3.44(m，3H)，3.52-3.65(m，1H)，3.93-4.03(m，1H)，6.88-7.07(m，4H)，7.62(s，1H)，10.44(s，1H)。[M+H]：C22H26FN5O的计算值，396；实测值，396。
化合物131：(S)-3-氟-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(100mg，0.456mmol)、3-氟-N-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(125mg，0.456mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(166mg，0.684mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.398ml，2.281mmol)悬浮于丙腈(体积：1.370ml)中，在密闭瓶中在90-120℃加热4小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，真空浓缩，溶解于DMSO(2mL)，使用HPLC(碱性，45-95％在水中的ACN，碱性)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从水-MeOH(2∶1，6mL)重结晶，真空干燥，得到为灰白色固体的(S)-3-氟-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(128.5mg，0.293mmol，64.2％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.83-2.03(m，3H)，2.09-2.25(m，1H)，2.50(m，4H)，2.75(d，J＝4.29Hz，3H)，2.96-3.14(m，4H)，3.35-3.45(m，3H)，3.53-3.65(m，1H)，3.93-4.05(m，1H)，6.98(d，J＝1.77Hz，1H)，7.04(t，J＝8.59Hz，1H)，7.51-7.67(m，3H)，8.27-8.38(m，1H)，10.44(s，1H)。[M+H]：C23H27FN6O2的计算值，439；实测值，439。
化合物132：(S)-N-环丙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(100mg，0.456mmol)、N-环丙基-3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(137mg，0.456mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(166mg，0.684mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.398ml，2.281mmol)悬浮于丙腈(体积：1.370ml)中，在密闭瓶中在90-120℃加热4小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，真空浓缩，溶解于DMSO(2mL)，使用HPLC(碱性，45-95％在水中的ACN，碱性)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从水-MeOH(2∶1，6mL)重结晶，真空干燥，得到为灰白色固体的(S)-N-环丙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(85.3mg，0.184mmol，40.3％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.45-0.61(m，2H)，0.61-0.76(m，2H)，1.83-2.05(m，3H)，2.08-2.25(m，1H)，2.44-2.49(m，4H)，2.80(td，J＝7.33，3.79Hz，1H)，3.08(br.s.，4H)，3.54-3.66(m，1H)，3.91-4.06(m，1H)，6.98(d，J＝1.77Hz，1H)，7.02(t，J＝8.84Hz，1H)，7.49-7.69(m，3H)，8.31(d，J＝4.04Hz，1H)，10.44(s，1H)。[M+H]：C25H29FN6O2的计算值，465；实测值，465。
化合物133：(S)-3-氟-N-异丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
化合物133A：4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：将碳酸钾(5.56g，40.3mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.92g，37.2mmo1)合并，加入3，4-二氟苯甲酸甲酯(5.33g，31.0mmol)，将反应混合物在90℃搅拌1天。将混合物用乙酸乙酯研磨(3×5mL)，将合并的有机萃取液过滤。浓缩至约5-10mL，进行快速硅胶柱色谱法(120g SiO2，己烷∶乙酸乙酯1∶0至4∶1)纯化，得到为白色固体的4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.702g，13.90mmol，44.9％收率)。ESI-MS：m/z 339(M+H)+。
化合物133B：4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲酸：将4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.6g，13.59mmol)悬浮于1，4-二噁烷(体积：68.0ml)中，用1N LiOH(68.0ml，68.0mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌23小时。将反应混合物真空浓缩直到除去大多数二噁烷，用HCl(4.5N)酸化直到形成粘稠的沉淀。将其滤掉，用水洗涤，真空干燥，得到为褐色固体的4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲酸(4.40g，13.57mmol，100％收率)。ESI-MS：m/z 325(M+H)+。
化合物133C：4-(2-氟-4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：将4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲酸(1.1g，3.39mmol)、丙-2-胺(0.241g，4.07mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(0.975g，5.09mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]***-1-醇水合物(0.779g，5.09mmol)悬浮于DMF(体积：13.57ml)中，加入4-甲基吗啉(1.864ml，16.96mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将其用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤(3×50mL)，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到为灰白色固体的4-(2-氟-4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.11g，3.04mmol，89％收率)。ESI-MS：m/z366(M+H)+。
化合物133D：3-氟-N-异丙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(133D)：将4-(2-氟-4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.10g，3.01mmol)用在二噁烷中的4.0M HCl(3mL)稀释，搅拌30min。将所形成的粘稠的白色沉淀用***(10mL)稀释，搅拌直到形成微悬浮液。在氮气下过滤沉淀，真空干燥，得到为白色固体的3-氟-N-异丙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐。ESI-MS：m/z 302(M+H)+。
化合物133：(S)-3-氟-N-异丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(100mg，0.456mmol)、3-氟-N-异丙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(138mg，0.456mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(166mg，0.684mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.398ml，2.281mmol)悬浮于丙腈(体积：1.370ml)中，在密闭瓶中在90-120℃加热4小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，真空浓缩，溶解于DMSO(2mL)，使用HPLC(碱性，45-95％在水中的ACN，碱性)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从水-MeOH(2∶1，6mL)重结晶，真空干燥，得到为浅黄色固体的(S)-3-氟-N-异丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(71.4mg，0.153mmol，33.6％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(d，J＝6.57Hz，6H)，1.82-2.01(m，3H)，2.12-2.24(m，1H)，2.46-2.50(m，4H)，2.98-3.15(m，4H)，3.35-3.44(m，3H)，3.54-3.64(m，1H)，3.92-4.14(m，2H)，6.98(d，J＝1.77Hz，1H)，7.03(t，J＝8.84Hz，1H)，7.56-7.66(m，3H)，8.09(d，J＝7.83Hz，1H)，10.45(s，1H)。[M+H]：C25H31FN6O2的计算值，467；实测值，467。
化合物134：(S)-3-氯-N-环丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(100mg，0.456mmol)、3-氯-N-环丙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(128mg，0.456mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(166mg，0.684mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.398ml，2.281mmol)悬浮于丙腈(体积：1.370ml)中，在密闭瓶中在90-120℃加热4小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，真空浓缩，溶解于DMSO(2mL)，使用HPLC(碱性，25-95％在水中的ACN，碱性)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从水-MeOH(2∶1，15mL)重结晶，真空干燥，得到为灰白色固体的(S)-3-氯-N-环丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(120.4mg，0.250mmol，54.9％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.50-0.60(m，2H)，0.61-0.72(m，2H)，1.84-2.01(m，3H)，2.12-2.23(m，1H)，2.51-2.57(m，4H)，2.77-2.86(m，1H)，3.02(br.s.，4H)，3.35-3.46(m，3H)，3.54-3.64(m，1H)，3.95-4.03(m，1H)，6.98(d，J＝1.77Hz，1H)，7.16(d，J＝8.34Hz，1H)，7.63(d，J＝1.77Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.34，2.02Hz，1H)，7.85(d，J＝2.02Hz，1H)，8.39(d，J＝4.04Hz，1H)，10.45(s，1H)。[M+H]：C25H29ClN6O2的计算值，481；实测值，481。
化合物135：(S)-3-氯-N-异丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
化合物135A：3-氯-4-氟-N-异丙基苯甲酰胺：在胺与羧酸的偶合的一般程序中使用异丙基胺盐酸盐和3-氯-4-氟苯甲酸，获得为白色固体的标题化合物(81％收率)。ESI-MS：m/z 216(M+H)+。
化合物135B：3-氯-N-异丙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺：在亲核芳族取代反应的一般程序中使用3-氯-4-氟-N-异丙基苯甲酰胺，获得为灰白色固体的标题化合物(51％收率)。ESI-MS：m/z 282.2(M+H)+。
化合物135：(S)-3-氯-N-异丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(100mg，0.456mmol)、3-氯-N-异丙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(129mg，0.456mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(166mg，0.684mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.398ml，2.281mmol)悬浮于丙腈(体积：1.370ml)中，在密闭瓶中在90-120℃加热4小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，真空浓缩，溶解于DMSO(2mL)，使用HPLC(碱性，25-95％在水中的ACN，碱性)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从水-MeOH(2∶1，15mL)重结晶，真空干燥，得到为浅棕褐色固体的(S)-3-氯-N-异丙基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(122.1mg，0.253mmol，55.4％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(d，J＝6.57Hz，6H)，1.84-2.03(m，3H)，2.12-2.25(m，1H)，2.50-2.59(m，4H)，3.02(br.s.，4H)，3.35-3.45(m，3H)，3.53-3.64(m，1H)，3.94-4.09(m，2H)，6.98(d，J＝1.52Hz，1H)，7.17(d，J＝8.59Hz，1H)，7.63(d，J＝1.77Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.34，2.02Hz，1H)，7.89(d，J＝2.02Hz，1H)，8.18(d，J＝7.58Hz，1H)，10.45(s，1H)。[M+H]：C25H31ClN6O2的计算值，483；实测值，483。
化合物136：(S)-3-氯-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(100mg，0.456mmol)、3-氯-N-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(132mg，0.456mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(166mg，0.684mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.398ml，2.281mmol)悬浮于丙腈(体积：1.370ml)中，在密闭瓶中在90-120℃加热4小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，真空浓缩，溶解于DMSO(2mL)，使用HPLC(碱性，45-95％在水中的ACN，碱性)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从水-MeOH(2∶1，6mL)重结晶，真空干燥，得到为灰白色固体的(S)-3-氯-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(53.1mg，0.117mmol，25.6％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.83-2.02(m，3H)，2.10-2.24(m，1H)，2.51(br.s.，4H)，2.75(d，J＝4.55Hz，3H)，3.03(br.s.，4H)，3.36-3.45(m，3H)，3.52-3.65(m，1H)，3.93-4.03(m，1H)，6.98(d，J＝1.77Hz，1H)，7.17(d，J＝8.34Hz，1H)，7.63(d，J＝1.77Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.34，2.02Hz，1H)，7.86(d，J＝2.02Hz，1H)，8.41(q，J＝4.13Hz，1H)，10.45(s，1H)。[M+H]：C23H27ClN6O2的计算值，455；实测值，455。
化合物137：(S)-N-乙基-3-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(100mg，0.456mmol)、N-乙基-3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(129mg，0.456mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(166mg，0.684mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.398ml，2.281mmol)悬浮于丙腈(体积：1.370ml)中，在密闭瓶中在90-120℃加热4小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，真空浓缩，溶解于DMSO(2mL)，使用HPLC(碱性，45-95％在水中的ACN，碱性)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从水-MeOH(2∶1，6mL)重结晶，真空干燥，得到为灰白色固体的(S)-N-乙基-3-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(128.5mg，0.286mmol，62.8％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.83-2.03(m，3H)，2.09-2.25(m，1H)，2.50(m，4H)，2.75(d，J＝4.29Hz，3H)，2.96-3.14(m，4H)，3.35-3.45(m，3H)，3.53-3.65(m，1H)，3.93-4.05(m，1H)，6.98(d，J＝1.77Hz，1H)，7.04(t，J＝8.59Hz，1H)，7.51-7.67(m，3H)，8.27-8.38(m，1H)，10.44(s，1H)。[M+H]：C25H32N6O2的计算值，449；实测值，449。
化合物138：(S)-3-((4-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮
在1打兰(dram)瓶中，将(S)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(100mg，0.245mmol)悬浮于DMF(体积：1.227mL)中，然后加入吡咯烷(0.024mL，0.295mmol)、HATU(140mg，0.368mmol)和N-甲基吗啉(0.108mL，0.982mmol)。将反应在RT搅拌过夜。通过制备型HPLC-MS(酸性模式，15-35％)纯化混合物。将合并的级分的pH调节至pH＝8-9，用EtOAc萃取(3×30ml)，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。将残余物溶于水/ACN(1∶1)中，真空浓缩，得到为蓬松的白色固体的标题化合物(29mg，26％收率)。m.p.＝121.3℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.73-1.87(m，4H)，1.87-2.01(m，3H)，2.14-2.21(m，1H)，2.43-2.49(m，4H)，3.15-3.23(m，4H)，3.35(br.s.，2H)，3.37-3.49(m，5H)，3.54-3.65(m，1H)，3.95-4.04(m，1H)，6.91(d，J＝9.09Hz，2H)，6.99(d，J＝2.02Hz，1H)，7.42(d，J＝8.84Hz，2H)7.62(d，J＝1.77Hz，1H)，10.44(s，1H)。[M+H]：C26H32N6O2的计算值，461；实测值，461。
化合物139：(S)-N，N-二甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在1打兰瓶中，将(S)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(100mg，0.245mmol)悬浮于DMF(体积：1.227mL)中，然后加入二甲胺盐酸盐(24.02mg，0.295mmol)、HATU(140mg，0.368mmol)和N-甲基吗啉(0.108mL，0.982mmol)。将反应在RT搅拌过夜。通过制备型HPLC-MS(酸式模式，15-35％)纯化混合物。将合并的级分的pH调节至pH＝8-9，用EtOAc萃取(3×30ml)，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。将残余物溶于水/ACN(1∶1)中，真空浓缩，得到为蓬松的白色固体的标题化合物(21mg，19％收率)。m.p.＝99.2℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.85-2.04(m，3H)，2.12-2.21(m，1H)，2.43-2.49(m，4H)，2.94(s，6H)，3.14-3.23(m，4H)，3.35-3.43(m，3H)，3.54-3.64(m，1H)，3.94-4.03(m，1H)，6.92(d，J＝9.09Hz，2H)，6.99(d，J＝1.77Hz，1H)，7.29(d，J＝8.84Hz，2H)，7.62(d，J＝1.52Hz，1H)，10.44(s，1H)。[M+H]：C24H30N6O2的计算值，435；实测值，435。
化合物140：(S)-N-乙基-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
在1打兰瓶中，将(S)-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(100mg，0.245mmol)悬浮于DMF(体积：1.227mL)中，然后加入N-甲基乙胺(0.025mL，0.295mmol)、HATU(140mg，0.368mmol)和N-甲基吗啉(0.108mL，0.982mmol)。将反应在RT搅拌过夜。通过制备型HPLC-MS(酸性模式，15-35％)纯化混合物。将合并的级分的pH调节至pH＝8-9，用EtOAc萃取(3×30ml)，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。将残余物溶于水/ACN(1∶1)中，真空浓缩，得到为蓬松的白色固体的标题化合物(18mg，17％收率)。m.p.＝91.9℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(t，J＝7.07Hz，3H)，1.24(br.s.，3H)，1.85-2.04(m，3H)，2.13-2.21(m，1H)，2.43-2.48(m，3H)，2.90(s，3H)，3.14-3.22(m，4H)，3.34-3.43(m，3H)，3.54-3.64(m，1H)，3.95-4.02(m，1H)，6.92(d，J＝8.84Hz，2H)，6.99(d，J＝2.02Hz，1H)，7.25(d，J＝8.59Hz，2H)，7.62(d，J＝1.77Hz，1H)，10.44(s，1H)。[M+H]：C25H32N6O2的计算值，449；实测值，449。
化合物141：(S)-N，3-二甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(300mg，1.368mmol)、[反应物](氰基甲基)三甲基碘化鳞(499mg，2.053mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1195μl，6.84mmol)悬浮于丙腈(体积：4109μl)中，在密闭瓶中在120℃加热2小时。将反应混合物变成暗褐色溶液。将其冷却至室温，真空浓缩，溶解于DMSO(2mL)，使用HPLC(NH4HCO3缓冲的，20-70％在水中的ACN)纯化。真空浓缩级分，将所生成的固体从水-MeOH(1∶1，5mL)重结晶，然后从ACN(30mL)重结晶，真空干燥，得到为浅棕褐色固体的(S)-N，3-二甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(232.7mg，0.536mmol，39.1％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.19(q，J＝4.0Hz，1H)，7.57-7.66(m，3H)，6.95-7.04(m，2H)，3.93-4.02(m，1H)，3.54-3.64(m，1H)，3.38(s，3H)，2.87(br.s.，4H)，2.74(d，J＝4.5Hz，3H)，2.49-2.55(m，4H)，2.25(s，3H)，2.11-2.22(m，1H)，1.80-2.02(m，3H)。[M+H]：C24H30N6O2的计算值，435；实测值，435。
化合物142：(S)-N-环丙基-3-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
向(S)-3-(羟基甲基)-6a，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(0.1g，0.456mmol)、N-环丙基-3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺二盐酸盐(0.179g，0.538mmol)和(氰基甲基)三甲基碘化鳞(0.188g，0.775mmol)在丙腈(体积：2.0mL)中的悬液，在23℃加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.556mL，3.19mmol)。将反应在90℃搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，用丙腈漂洗(3×1mL)。将所生成的固体在DMSO(体积：3.0mL)中重构，通过制备型质量触发LCMS使用25-65％ACN：10mM NH4HCO3(aq)的梯度洗脱剂纯化。将收集的级分合并，通过旋转蒸发除去ACN以得到悬液。过滤悬液，用H2O漂洗(3×10mL)，将所得的固体真空干燥，得到为灰白色固体的(S)-N-环丙基-3-甲基-4-(4-((6-氧代-5，6，6a，7，8，9-六氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.0624g，0.135mmol，29.7％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.50-0.59(m，2H)，0.60-0.70(m，2H)，1.86-2.00(m，3H)，2.14-2.20(m，1H)，2.25(s，3H)，2.47-2.50(m，4H)，2.76-2.93(m，5H)，3.34-3.44(m，3H)，3.55-3.63(m，1H)，3.93-4.02(m，1H)，6.96-7.04(m，2H)，7.56-7.67(m，3H)，8.22(d，J＝4.29Hz，1H)，10.45(s，1H)。ESI-MS：m/z 461.4(M+H)+。mp＝226.7-233.5℃。
化合物143：N-乙基-4-(4-((6-氧代-5，6-二氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
化合物143A：6-(2-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-1-基)-5-硝基烟酸甲酯：将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(5.78g，46.2mmol)溶于DMSO中，冷却至10℃。在5min内分两次加入NaH。将反应混合物在10℃搅拌10min，在3min内缓慢加入在DMSO(10mL)中的6-氯-5-硝基烟酸甲酯(5g，23.09mmol)。将红色的反应混合物升温至室温，搅拌过夜。将其冷却至0℃，用水(12mL)萃取，用盐水稀释(50mL)。将混合物用EtOAc洗涤(2×25mL)，用4.5N HCl将水层酸化至pH＝2。将其用EtOAc萃取(1×100mL)，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到黄色固体，将其溶于MeOH(100mL)中，冷却至0℃。在5min内缓慢加入亚硫酰氯(45mL，617mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温过夜。将其真空浓缩，将所生成的固体用乙酸乙酯(300mL)研磨。滤掉固体，将滤液真空浓缩。然后用***洗涤，得到为黄色固体的6-(2-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-1-基)-5-硝基烟酸甲酯(5.04g，16.51mmol，92％收率)，[M+H]：C13H11N3O6的计算值，306；实测值，306。
化合物143B：6-氧代-5，6-二氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸甲酯：将6-(2-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-1-基)-5-硝基烟酸甲酯(5.00g，16.38mmol)溶于二氯甲烷(体积：82ml)中，向该溶液加入亚磷酸三苯酯(0.051g，0.164mmol)、偏钒酸铵(0.115g，0.983mmol)和Pt/C(5％wt.)(0.639g，0.164mmol)。将反应混合物于25℃在100psi氢化36小时。将反应混合物通过短硅藻土柱过滤，将短柱和沉淀用甲醇(100mL)、然后用MeOH∶DCM(100mL，1∶1)充分洗涤。在Soxlet萃取器中将固体(硅藻土和Pt/C)连续用MeOH/DCM混合物(1∶1)萃取2天。将萃取液与初期滤液合并，真空浓缩，用MeOH(100mL)结晶，将所生成的固体滤掉，悬浮于***(200mL)中。滤掉固体，真空干燥，得到为灰色固体的6-氧代-5，6-二氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸甲酯(2.15g，8.84mmol，54.0％收率)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，8.69(s，1H)，8.15(br.s.，1H)，8.11(s，1H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(t，J＝3.0Hz，1H)，3.91(s，3H)。[M+H]：C12H9N3O3的计算值，244；实测值，244。
化合物143C：3-(羟基甲基)吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮：在氮大气压下将6-氧代-5，6-二氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸甲酯(2.0g，8.22mmol)悬浮于THF(体积：27.4ml)中，冷却至0℃。在7min内分批加入氢化钠(0.658g，16.45mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10min，在室温搅拌20min，冷却至-50℃以下。在5min内加入氢化铝锂(7.40ml，14.80mmol)，将反应保持在-30至-20℃的温度1小时。冷却混合物至-40℃以下，加入MeOH(6mL)。加入水(5mL)，然后加入更多的MeOH(50mL)。将反应混合物在室温搅拌10min。将所得的沉淀过滤，悬浮于MeOH(100mL)中，再次过滤。在加热下将固体悬浮于MeOH∶DCM(1∶1，200mL)中过夜，趁热过滤。将固体溶于MeOH/DCM(100mL，3∶1)中，装载在硅胶(12g)上，然后通过快速硅胶柱色谱法(220g SiO2，梯度DCM∶MeOH 100∶1-85∶15)纯化，得到为白色固体的3-(羟基甲基)吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(854mg，3.97mmol，48.3％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.36(br.s.，1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.10(dd，J＝2.8，1.5Hz，1H)，7.61-7.66(m，1H)，7.09(dd，J＝3.8，1.5Hz，1H)，6.71(dd，J＝3.7，2.9Hz，1H)，5.42(br.s.，1H)，4.53-4.64(m，2H)。[M+H]：C11H9N3O2的计算值，216；实测值，216。
化合物143：N-乙基-4-(4-((6-氧代-5，6-二氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺：将3-(羟基甲基)吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(5H)-酮(100mg，0.465mmol)、N-乙基-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(119mg，0.511mmol)、(氰基甲基)三甲基碘化鳞(158mg，0.651mmol)和N，N-二异丙基乙胺(406μl，2.323mmol)悬浮于丙腈(体积：1395μl)中，于90-120℃在小密闭瓶中加热7小时(4、5和6小时后分别将温度升高10℃。4小时后加入另外部分的(氰基甲基)三甲基碘化鳞(43.3mg)。将反应混合物冷却至室温，过滤，将滤液用MeCN(5mL)洗涤，得到灰白色固体(168.4mg)。将固体在EtOH(15mL)中加热回流5min，冷却至室温。过滤，真空干燥，得到为白色固体的N-乙基-4-(4-((6-氧代-5，6-二氢吡啶并[3，2-e]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(112.5mg，0.261mmol，56.2％收率)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，8.08-8.17(m，3H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝3.7，1.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(dd，J＝3.7，2.9Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.20-3.28(m，6H)，2.52-2.59(m，4H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)。[M+H]：C24H26N6O2的计算值，431；实测值，431。
化合物144：(S)-3-((4-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
化合物144A：(S)-3-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮：使用与关于化合物68所述的程序类似的程序制备化合物144，只是用1-(4-溴苯基)哌嗪代替4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐，得到白色固体：[M+H]：C22H26BrN5O的计算值，456；实测值，456。
化合物144：(S)-3-((4-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮：将(S)-3-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(0.04mmol)、2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(0.060mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(3.27mg，4.00μmol)、碳酸氢钠(0.500ml，0.500mmol)、二噁烷(体积：1ml)和搅拌棒密封于5mL微波瓶中。将瓶加热至135℃达30分钟。将水层从瓶中移除，将反应混合物过滤到1.8mL HPLC投递瓶中。将反应混合物经LCMS纯化，得到黄色固体：[M+H]：C28H32N6O2的计算值，485；实测值，485。
化合物145：(S)-3-((4-(4-(6-氨基吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物145，只是用6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-胺代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的白色固体：[M+H]：C27H31N7O的计算值，470；实测值，470。
化合物146：(S)-3-((4-(4-(噻吩-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物146，只是用噻吩-3-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的白色固体：[M+H]：C26H29N5OS的计算值，460；实测值，460。
化合物147：(S)-3-((4-(4-(噻吩-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序化合物制备147，只是用噻吩-2-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的褐色固体：[M+H]：C26H29N5OS的计算值，460；实测值，460。
化合物148：(S)-3-((4-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物148，只是用吡啶-4-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的褐色固体：[M+H]：C27H30N6O的计算值，455；实测值，455。化合物149：(S)-3-((4-(联苯基-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物149，只是用苯基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的褐色固体：[M+H]：C28H31N5O的计算值，454；实测值，454。
化合物150：(S)-3-((4-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物150，只是用6-甲氧基吡啶-3-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的白色固体：[M+H]：C28H32N6O2的计算值，485；实测值，485。
化合物151：(S)-3-((4-(4-(嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物151，只是用嘧啶-5-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的白色固体：[M+H]：C26H29N7O的计算值，456；实测值，456。
化合物152：(S)-3-((4-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物152，只是用2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的绿色固体：[M+H]：C27H31N7O2的计算值，486；实测值，486。
化合物153：(S)-3-((4-(4-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物153，只是用3-甲氧基吡啶-4-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的褐色固体：[M+H]：C28H32N6O2的计算值，485；实测值，485。
化合物154：(S)-3-((4-(2′-甲基联苯基-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物154，只是用邻甲苯基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的灰色固体：[M+H]：C29H33N5O的计算值，468；实测值，468。
化合物155：(S)-3-((4-(4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物155，只是用3-甲基吡啶-4-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的褐色固体：[M+H]：C28H32N6O的计算值，469；实测值，469。
化合物156：(S)-3-((4-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物156，只是用2-甲氧基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的褐色固体：[M+H]：C28H32N6O2的计算值，485；实测值，485。
化合物157：(S)-3-((4-(4-(吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物157，只是用2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的黄色固体：[M+H]：C27H30N6O的计算值，455；实测值，455。
化合物158：(S)-3-((4-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物158，只是用吡啶-3-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的褐色固体：[M+H]：C27H30N6O的计算值，455；实测值，455。
化合物159：(S)-3-((4-(4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物159，只是用5-甲基噻吩-2-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的褐色固体：[M+H]：C27H31N5OS的计算值，474；实测值，474。
化合物160：(S)-3-((4-(2′-(羟基甲基)联苯基-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物160，只是用苯并[c][1，2]氧杂硼戊环-1(3H)-醇代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的灰色固体：[M+H]：C29H33N5O2的计算值，484；实测值，484。
化合物161：(S)-3-((4-(4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物161，只是用4-甲基噻吩-3-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的白色固体：[M+H]：C27H31N5OS的计算值，474；实测值，474。
化合物162：(S)-3-((4-(4-(3-甲基噻吩-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物162，只是用3-甲基噻吩-2-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的黄色固体：[M+H]：C27H31N5OS的计算值，474；实测值，474。
化合物163：(S)-3-((4-(4-(5-氧代环戊-1-烯基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物163，只是用5-氧代环戊-1-烯基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的褐色固体：[M+H]：C27H31N5O2的计算值，458；实测值，458。
化合物164：(S)-3-((4-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物164，只是用6-甲基吡啶-3-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的黑色固体：[M+H]：C28H32N6O的计算值，469；实测值，469。
化合物165：(S)-3-((4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物165，只是用1-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的白色固体：[M+H]：C26H31N7O的计算值，458；实测值，458。
化合物166：(S)-3-((4-(4-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物166，只是用4-甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的褐色固体：[M+H]：C28H32N6O的计算值，469；实测值，469。
化合物167：(S)-3-((4-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物167，只是用2-甲基吡啶-4-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的黄色固体：[M+H]：C28H32N6O的计算值，469；实测值，469。
化合物168：(S)-3-((4-(4-(吡嗪-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：3′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物168，只是用吡嗪-2-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的棕褐色固体：[M+H]：C26H29N7O的计算值，456；实测值，456。化合物169：(S)-3-((4-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡啶并[1，2-a：３′，2′-e]吡嗪-6(6aH)-酮
使用与关于化合物144所述的程序类似的程序制备化合物169，只是用2-甲氧基吡啶-3-基硼酸代替2-甲氧基吡啶-4-基硼酸以在经HPLC-MS纯化后得到为TFA盐的绿色固体：[M+H]：C28H32N6O2的计算值，485；实测值，485。
生物试验
可在体外、体内或在细胞系中测定化合物作为PARP抑制剂的活性。对于抗PARP和PARP细胞化学增强测定的活性，下面提供了体外酶PARP活性测定的描述。
酶PARP测定
表面等离子共振的解离常数(KD)
酶制备
如Kinoshita，T.；Nakanishi，I.；Warizaya，M.；Iwashita，A.；Kido，Y.；Hattori，K.和Fujii，T.2006FEBS Letters 556，43-46所述，克隆并制备人PARP的催化结构域。在-80℃将纯化酶以6mg/ml的浓度贮存于25mMTris(羟基甲基)氨基甲烷(Tris)pH 7.4，150mM NaCl，2mM二硫苏糖醇(DTT)中。
Biacore测定
在Biacore T100(GE Healthcare)上如下进行测试化合物的Biacore亲和力测定。如生产商所述，将Series S Sensor Chip CM5(产品型号BR-1006-68，GE Healthcare)活化以用于与Amine Coupling Kit(产品型号BR-1000-50，GE Healthcare)的酰胺偶合。流动相缓冲液包括由补充有1％v/v二甲基亚砜(DMSO)、0.5mM三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP)和5mM MgCl2的Biacore缓冲液HBS-P(产品型号BR-1003-68，GE Healthcare)。用10mM 4-吗啉乙烷磺酸(MES)pH 6.5将贮存于-80℃的酶样品(2μl/6mg/ml)稀释成0.080mg/ml，然后以10μl/min的流速持续240秒装载在活化的Biacore CM5芯片上。当成功装载时，观察到约8,000发射单位的信号。以1％v/v DMSO终浓度在流动相缓冲液(如上所示)中进行9次2倍连续测试化合物稀释，以产生支持它们预期KDs的浓度梯度。使Biacore装载的PARP暴露于各种测试化合物浓度1分钟(缔合期)以观察稳态平衡或速率。暴露之后为5分钟的解离期。缔合期和解离期具有50μl/min的流速和25℃的温度。
Biacore结合分子
快速平衡模型：如果测试化合物结合显示快速平衡，那么产生稳态反应对浓度的绘图，并且平衡Rmax＊[化合物]/([化合物]+KD)与曲线拟合。使用Biacore T100分析软件通过方程与数据的非线性最小二乘法拟合来计算参数Rmax(饱和时的响应)和KD(结合常数)。
慢速结合模型：如果测试化合物的结合并未在1分钟暴露内实现平衡，通过对由浓度梯度实验获得的发展曲线的家族进行同时分析，计算测试化合物的缔合速率常数和解离速率常数。参数最优化是通过缔合期响应＝Rmax＊(1-exp(-(kon[cmpd]+koff)＊t))和解离期响应＝Rmax＊exp(-(kon[cmpd]+koff)＊t)的非线性最小二乘法分析、使用BiacoreT100分析软件而进行的。从定义KD＝koff/kon计算结合常数KD。
PARP ELISA的抑制常数(IC50)
通过使用基于ELISA的比色PARP/细胞凋亡测定试剂盒(产品型号4684-096-K HT，Trevigen)确定PARP催化活性的抑制。向由生产商提供的96孔板(产品型号4677-096-P)的每个被组蛋白包被的孔中加入39μl PARP缓冲液(产品型号4671-096-02)和溶解于DMSO中的1μl测试化合物(连续稀释3倍11次)。混合后，加入5μl 0.1nM PARP(产品型号4684-096-01)，将溶液在室温静置10分钟。加入5μl 100μM β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)(产品型号4684-096-02)和活化的DNA(产品型号4671-096-06)启动PARP催化。催化10分钟后，通过溶剂抽吸、然后用含有0.1％叔辛基苯氧基聚乙氧基乙醇(X-100)的磷酸缓冲盐溶液(PBS)冲洗测定孔4次，从而淬灭反应。根据生产商的说明书加入小鼠抗-聚ADP核糖(PAR)单克隆抗体、山羊抗小鼠免疫球蛋白(IgG)-马辣根过氧化物酶(HRP)缀合物和HRP底物以产生与PARP催化活性成比例的比色信号。根据经由非线性最小二乘法与12点测试化合物浓度梯度拟合的方程吸光度＝(Amax-背景)/(1+([cmpd]/IC50)^n)+背景，计算测试化合物的IC50。
来自PARP细胞化学增强测定的增强因子(PF50)测定
根据供应商(American Type Culture Collection(Rockville，MD))供养Jurkat细胞系。将细胞以10,000个细胞每孔接种到96孔组织培养微板上，培养24小时，然后加入化合物、TMZ(替莫唑胺)或DMSO(二甲基亚砜)赋形剂。处理96小时后，通过用Spectramax微板读数器(Molecular Devices，San Diego，CA)测量OD490nm，确定由代谢活性细胞产生的MTS([3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑盐，内盐]，Promega，Madison，WI)的转化。为了产生浓度-响应曲线，在不存在或存在100μM TMZ化学试剂下用各种系列化合物稀释液(终DMSO浓度为0.5％)处理细胞，一式三份。通过校正背景以及对DMSO处理的细胞标准化来计算每孔活细胞的百分比。使用XLfit4 MicroSoft Excel曲线-拟合软件计算抑制细胞活力的EC50值。分别作为用TMZ和未用TMZ共处理的细胞的EC50值的比率，计算化学增强因子PF50。
应认识到，如本领域技术人员所容易理解的那样，多种其它表达***和宿主也适用于表达PARP。
表1列出了选择的本发明的化合物的pKD、pIC50和PF50值。这里，pIC50＝-log(IC50)和pKD＝-log(KD)，其中IC50和KD以摩尔浓度表示。
表1：示例性化合物对PARP的pKD、pIC50和PF50值
  化合物   pKD   pIC50   PF50
  1   ＞500
  2   ＞7.5   ＞2000
  3   6.1-7.5   ＞10
  4   7.4-7.8   ＞2000
  5   ＞7.5   7.4-7.8   ＞5000
  6A   ≥0
  6   ≥7.9   ＞10
  7   ＞10
  8   ＞10
  9   ≥0
  10   ＞7.5   ≥7.9   ＞5000
  11   7.4-7.8   ＞10
  12   7.4-7.8   ＞10
  13   7.4-7.8   ＞5000
  14   ＞500
  化合物   pKD   pIC50   PF50
  15   ＞500
  16   ＞500
  17   ＞2000
  18   ＞10
  19   ≥0
  20   ≥0
  21   ＞2000
  22   ＞10
  23   ≥0
  24   7.4-7.8   ＞5000
  25   ≥0
  26   ＞10
  28   ≥0
  29   ≤7.3   ＞500
  31   ≥0
  32   ≥0
  34   ≥0
  35   ≥0
  36   ≥0
  37   ≤7.3   ＞2000
  38   ≥0
  39   ≥0
  40   ＞10
  41   ≥0
  化合物   pKD   pIC50   PF50
  42   ≤7.3   ＞500
  45   7.4-7.8   ＞10
  46   ≥0
  47   ≤7.3   ＞10
  48   ≥0
  49   ≥0
  50   ≥0
  51   ≥0
  52   ＞7.5   ≥0
  53   6.1-7.5   ≤7.3   ≥0
  54   ≤6
  56   ＞7.5   ≥0
  57   ＞7.5   ≥0
  58   ≤6
  59   ＞7.5   ≥0
  60   ≤6
  61   ≤6
  63   6.1-7.5   ≥0
  64   ＞7.5   ≥0
  65   ≤6   ≥7.9   ＞10
  66   ≤6   7.4-7.8   ＞10
  67   ＞7.5   7.4-7.8   ≥0
  68   ≥7.9   ＞5000
  69   ≥7.9   ＞10
  化合物   pKD   pIC50   PF50
  70   ≤7.3   ≥0
  71   ≥7.9   ＞500
  72   ≥7.9   ＞500
  73   ≥7.9   ＞2000
  74   ≥7.9   ＞10
  75   7.4-7.8   ＞500
  76   ≥0
  77   7.4-7.8   ＞10
  78   ＞10
  79   ＞10
  80   ＞7.5   ≤7.3   ≥0
  81   6.1-7.5   ≤7.3   ≥0
  82   6.1-7.5   ≤7.3   ≥0
  83   ≤6   7.4-7.8   ≥0
  84   6.1-7.5   ≥7.9   ≥0
  85   6.1-7.5   7.4-7.8   ≥0
  86   ＞7.5   7.4-7.8   ＞500
  87   7.4-7.8   ＞10
  88   ＞7.5   ≥7.9   ≥0
  89   ＞10
  90   ≥7.9   ＞10
  91   ＞2000
  92   ＞5000
  93   ≥0
  化合物   pKD   pIC50   PF50
  94   ≤7.3   ≥0
  95   ≤7.3   ≥0
  96   ≤7.3
  97   ≥0
  98   ＞5000
  99   ＞5000
  100   ＞10
  101   ≤7.3   ＞10
  102   7.4-7.8   ≥0
  103   7.4-7.8   ≥0
  104   ≤7.3   ≥0
  105   7.4-7.8   ＞10
  106   ≥7.9   ＞5000
  107   7.4-7.8   ＞2000
  108   ≥7.9   ＞500
  109   7.4-7.8   ＞2000
  110   7.4-7.8   ＞5000
  111   7.4-7.8   ＞5000
  112   ≥7.9   ＞10
  113   ≤7.3   ＞2000
  114   ≤7.3   ＞2000
  115   7.4-7.8   ＞2000
  116   ≥7.9   ＞5000
  117   7.4-7.8   ＞5000
  化合物   pKD   pIC50   PF50
  118   ≥7.9   ＞5000
  120   ≤7.3   ≥0
  121   7.4-7.8   ≥0
  122   ≤7.3   ≥0
  123   7.4-7.8   ＞10
  124   ≤7.3   ≥0
  125   ≤7.3   ≥0
  126   7.4-7.8   ＞5000
  127   7.4-7.8   ＞500
  128   ≤7.3   ≥0
  129   7.4-7.8   ＞500
  130   7.4-7.8   ＞2000
  131   ≥7.9   ＞500
  132   ≥7.9   ＞2000
  133   7.4-7.8   ＞2000
  134   7.4-7.8   ＞5000
  135   7.4-7.8   ＞5000
  136   ≥7.9   ＞5000
  137   ≥7.9   ＞5000
  138   ≤7.3   ≥0
  139   ≤7.3   ≥0
  140   ≤7.3   ≥0
  141   ≥7.9   ＞500
  142   ≥7.9   ＞2000
  化合物   pKD   pIC50   PF50
  144   ≤7.3
  145   ≤7.3
  146   7.4-7.8
  147   ≤7.3
  148   7.4-7.8
  149   ≤7.3
  150   ≤7.3
  151   ≤7.3
  152   7.4-7.8
  153   ≤7.3
  154   ≤7.3
  155   ≤7.3
  156   ≤7.3
  157   ≤7.3
  158   ≤7.3
  159   ≤7.3
  160   ≤7.3
  161   ≤7.3
  162   ≤7.3
  163   ≤7.3
  164   7.4-7.8
  165   7.4-7.8
  166   7.4-7.8
  167   7.4-7.8
  化合物   pKD   pIC50   PF50
  168   7.4-7.8
  169   ≤7.3
对本领域的普通技术人员而言明显的是，在不偏离本发明的精神或范围的情况下，可对本发明的化合物、组合物、药剂盒以及方法进行多种修饰和改变。因此，本发明包含本发明的修饰和变型，只要其在所附的权利要求和其等同形式的范围之内。

Claims (12)

1.下式的化合物：
或其可药用盐，其中
X是O；
R1是-L1-R13；
L1是-CH2-；
R2和R5各自独立地选自氢、卤素和C1-3烷基；
R3与R4以及它们所连接的原子一起形成选自C3-5杂环烷基和C3-4杂芳基的环，所述杂环烷基部分具有1或2个选自N、O和S的杂原子，条件是杂原子的至少一个是氮原子，并且所述杂芳基部分具有1或2个氮杂原子；
R6和R7各自独立地选自氢、卤素和C1-3烷基；
R13选自：
其中，
R21和R22是苯基或吡啶基，其各自任选通过可利用的价键被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-10烷氧基、羰基、酰氨基、氨基、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C4-12芳基和杂C4-10芳基，其中各羰基、酰氨基、C4-12芳基和杂C4-10芳基任选被羟基、C1-10烷氧基、氨基、C1-10烷基、羟基C1-10烷基和C3-12环烷基取代；
R28是C1-3烷基；以及
s是0或1。
2.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐，该化合物具有下式：
其中，R1、R2、R5、R6、R7和X具有权利要求1中所定义的含义。
3.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐，该化合物具有下式：
其中，R1、R2、R6、R7和X具有权利要求1中所定义的含义。
4.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐，该化合物具有下式：
其中，R1、R2、R5、R6、R7和X具有权利要求1中所定义的含义。
5.根据权利要求1的化合物，或其可药用盐，该化合物具有下式：
其中，R1、R2、R6、R7和X具有权利要求1中所定义的含义。
6.根据权利要求1～5中任一项的化合物，或其可药用盐，其中R21和R22各自是苯基，其任选通过可利用的价键被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-10烷氧基、羰基、酰氨基、氨基、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、C4-12芳基和杂C4-10芳基，其中各羰基、酰氨基、C4-12芳基和杂C4-10芳基任选被羟基、C1-10烷氧基、氨基、C1-10烷基、羟基C1-10烷基和C3-12环烷基。
7.根据权利要求1～5任一项的化合物，或其可药用盐，其中R21和R22各自选自：
其中，
R23选自氢、C1-3烷基和C3-6环烷基；
R26a和R26b各自独立地选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基；并且
R27是-CO-NH-R23。
8.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，或其可药用盐，其中R1具有下式：
其中，
λ选自0、1和2；
R23选自C1-3烷基和C3-6环烷基；并且
各个R26独立地选自氢、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
9.根据权利要求1～5中任一项的化合物，或其可药用盐，其中R6是氢。
10.根据权利要求1的化合物，其选自以下化合物：
(S)-3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈；
(S)-6-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟腈；
(S)-N-甲基-6-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺；
(S)-6-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯；
(S)-6-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸；
(S)-N-乙基-6-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺；
(S)-N-环丙基-6-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺；
(S)-N-异丙基-6-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺；
(S)-N-乙基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(S)-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；
(S)-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-异丙基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-环丙基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-3-氟-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈；
(S)-3-((4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-氯-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈；
(S)-2,5-二氟-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈；
(S)-2,3-二氟-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈；
(S)-2,6-二氟-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈；
(S)-3,5-二氟-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈；
(S)-2-氟-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈；
(S)-3-氟-5-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)2-氰基吡啶；
(S)-3-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-间甲苯基哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-对甲苯基哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(3-羟基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯；
(S)-3-((4-(3,5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(4-氯-3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-((4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(R)-3-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(R)-3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(R)-3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
3-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(5H)-酮；
3-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(5H)-酮；
3-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈；
(S)-6-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟腈；
(S)-N-乙基-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(S)-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；
(S)-N-甲基-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-环丙基-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-异丙基-6-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺；
(S)-6-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯；
(S)-6-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸；
(S)-N-甲基-6-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺；
(S)-N-乙基-6-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺；
(S)-N-环丙基-6-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酰胺；
3-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-6a,7,9,10-四氢吡啶并[3,2-e][1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-6(5H)-酮；
3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,9,10-四氢吡啶并[3,2-e][1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-6(5H)-酮；
3-((4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基)-6a,7,9,10-四氢吡啶并[3,2-e][1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(R)-6-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,9,10-六氢吡啶并[3,2-e][1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟腈；
(R)-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,9,10-六氢吡啶并[3,2-e][1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈；
(R)-3-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基)-6a,7,9,10-四氢吡啶并[3,2-e][1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(R)-N-乙基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,9,10-六氢吡啶并[3,2-e][1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(R)-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,9,10-六氢吡啶并[3,2-e][1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(R)-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,9,10-六氢吡啶并[3,2-e][1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；
3-((4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,9,10-四氢-[1,4]嗪并[4,3-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(5H)-酮；
7-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1,3,4,10a-四氢-2H,9H-2,4a,5,9-四氮杂-菲-10-酮；
(R)-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,9,10-六氢吡啶并[3,2-e][1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(R)-N-环丙基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,9,10-六氢吡啶并[3,2-e][1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
6-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,9,10-六氢-[1,4]嗪并[4,3-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟腈；
(S)-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(S)-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8-四氢-5H-氮杂环丁二烯并[1,2-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈；
4-((S)-3-甲基-4-(((R)-6-氧代-5,6,6a,7,9,10-六氢吡啶并[3,2-e][1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈；
(R)-N-乙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,9,10-六氢吡啶并[3,2-e][1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(R)-3-氯-N-乙基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,9,10-六氢吡啶并[3,2-e][1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(R)-3-氯-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,9,10-六氢吡啶并[3,2-e][1,4]噻嗪并[4,3-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-乙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-乙基-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-甲基-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-3-氟-N-甲基-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N,3-二甲基-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-乙基-3-甲基-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-环丙基-3-甲基-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-环丙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-环丙基-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-3-甲氧基-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈；
N-乙基-4-(4-((6-氧代-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(6aS)-3-((2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-6-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯；
(S)-5-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)2-氰基吡啶；
(S)-N-乙基-2,5-二氟-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-乙基-2-氟-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-乙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-乙基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-3-甲基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苄腈；
(S)-3-((4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮；
(S)-3-氟-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-环丙基-3-氟-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-3-氟-N-异丙基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-环丙基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-异丙基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-3-氯-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-乙基-3-甲基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N,N-二甲基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-乙基-N-甲基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N,3-二甲基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-N-环丙基-3-甲基-4-(4-((6-氧代-5,6,6a,7,8,9-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
N-乙基-4-(4-((6-氧代-5,6-二氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
(S)-3-((4-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(6-氨基吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(噻吩-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(噻吩-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(联苯基-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(3-甲氧基吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(2'-甲基联苯基-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(2'-(羟基甲基)联苯基-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(4-甲基噻吩-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(3-甲基噻吩-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(吡嗪-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；
(S)-3-((4-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-7,8,9,10-四氢-5H-二吡啶并[1,2-a:3',2'-e]吡嗪-6(6aH)-酮；以及
任意前述化合物的可药用盐。
11.药物组合物，其包含权利要求1～10任一项中所定义的化合物或其可药用盐，以及可药用的赋形剂。
12.权利要求1～10任一项中所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自癌症、心血管疾病、代谢疾病、炎症疾病、再灌注损伤、缺血状态和神经退行性疾病。
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