CN101302214B - 芳烷基哌啶(嗪)衍生物及在治疗精神神经疾病中的应用 - Google Patents
芳烷基哌啶(嗪)衍生物及在治疗精神神经疾病中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101302214B CN101302214B CN2007100405455A CN200710040545A CN101302214B CN 101302214 B CN101302214 B CN 101302214B CN 2007100405455 A CN2007100405455 A CN 2007100405455A CN 200710040545 A CN200710040545 A CN 200710040545A CN 101302214 B CN101302214 B CN 101302214B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dihydro
- quinolinone
- butoxy
- piperazinyl
- benzoisoxazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种芳烷基哌啶(嗪)衍生物及其在治疗神经精神类疾病中的应用。药理试验表明本发明衍生物具有较好的抗精神***症作用，毒性较小。所述的衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐。
Description
技术领域
本发明涉及芳烷基哌啶(嗪)衍生物及其在制备治疗精神神经疾病药物中的应用。
发明背景
精神***症是一种常见的重性精神病患，是所有精神疾病中最严重、危害最大的一种，全球范围内的发病率约为1％，随着社会环境的恶化和生活压力的与日俱增，发病率呈明显上升趋势。多数精神***患者由于治疗周期长、费用高、副作用大而放弃治疗，往往会导致更严重的社会后果。精神***症除了是急需攻克的精神卫生问题外，更是医药工作者必须承担的艰巨的社会责任。
目前临床上使用的药物主要为传统抗精神病药(如多巴胺D2受体拮抗剂)和非典型抗精神病药(如D2/5-HT双重拮抗剂)，其中，传统抗精神病药由于容易导致锥体外系症状(EPS)而逐渐被淘汰，非典型抗精神病药种类繁多，但并没有哪一个药物对于精神***症整体谱系的改善有绝对的优势，多数是对阳性或阴性症状中的某一症状有所改善，或副作用降低。因此寻找毒副作用低，起效快，治疗谱宽的新型抗精神***药一直是世界制药业的研究热点。
近年来，科学家发现多巴胺受体部分激动剂能在多巴胺活动过度时减少多巴胺的传递，而非全部阻断；反之，当多巴胺能活性低下时则引起刺激作用，对精神病阳性和阴性症状都有显著疗效，长期应用还可降低精神***症的复发率，改善情绪和认知功能障碍。其EPS副作用及升高血清催乳素水平的作用比传统的抗精神病药物或非典型抗精神病药物都小，因此，具有多巴胺D2受体部分激动作用新型抗精神***药物是目前研发的重点和重要发展方向。此外，由于该类化合物对脑内多巴胺能的稳定作用，还能用于其他如帕金森、双相情感障碍等精神类疾病的治疗。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一种芳烷基哌啶(嗪)衍生物，以克服现有药物锥体外系症状明显、催乳素升高等副作用的缺陷，以解决临床难题和满足临床用药需求；
本发明需要解决的技术问题之二是公开上述化合物在制备治疗精神神经疾病药物中的应用；
本发明所述的芳烷基哌啶(嗪)衍生物为具有如结构通式(1)所示的化合物和该化合物的游离碱或盐：
在通式1的化合物为游离碱的情况下，它们均能够与各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。
所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐，所说的盐优选含0.5-3分子的结晶水，优选为盐酸盐或氢溴酸盐；
在通式(1)中：
A为-(CH2)n-、-(CH2)nO-或-(CH2)nNH-，n为2--5的整数，其中-(CH2)n-、-(CH2)nO-和-(CH2)nNH-的碳或氮原子之一或两个可以任选和独立地被一个或两个独立地选自氟和甲基的取代基取代或被与同一碳原子连接的两个取代基取代，这两个取代基还可以与它们所连接的碳一起形成螺环丙基或螺环丁基环；
Z为N、CH或C；条件是当Z为N时，每个与Z共价结合的碳原子通过单键连接；
P为O、S、SO或SO2
Q为N、C或CH；
——X＝Y——为--CH＝CH--、--CH2—CH2-、--CH2—NH--、--NH—CH2--、--N＝CH--、--CH＝N--、--O—CH2--或--CH2—O--，其中
可以在任意可利用的结合位置上任选被1--4个取代基R2、R2’、R3和R3’取代；
R1为H或OH；
R2、R2’，、R3和R3’独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、--C(＝0)CH3、(C1--C4)烷基和(C1--C4)烷氧基，其中(C1--C4)烷基、(C1--C4)烷氧基和—C(＝O)CH3基团的烷基部分可以任选被1--3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；
R4、R5独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、--C(＝0)CH3、(C1--C4)烷基和(C1--C4)烷氧基，其中(C1--C4)烷基、(C1--C4)烷氧基和—C(＝O)CH3基团的烷基部分可以任选被1--3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；
R6、R7独立地选择氢和甲基；
R8、R9独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、-C(＝0)CH3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和—C(＝O)CH3基团的烷基部分可以任选被1--3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；
本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受的盐，其中Z为CH、Q为C，P为O。
本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受的盐，其中Z为N、Q为C，P为S或SO2。
本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受的盐，其中Z为C，Q为C，P为O，Z与b环上相邻碳原子以双键相连。
本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受的盐，其中Z为N， R6或R7为甲基，
本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受的盐，其中Z为N， R6和R7为甲基。
本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受的盐，其中Z为N，Q为N，
为-CH2-CH2-或-CH＝CH-，且R1、R4和R5为氢。
本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受的盐，其中Z为N，Q为N，
为-C(CH3)＝CH-， R6、R7均为氢。
本发明优选的化合物为：
I-1 7-[4-(4-(6-氯-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-2 7-[4-(4-(5-氯-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-3 7-[4-(4-(苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-4 7-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-5 7-[4-(4-(6-三氟甲基-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-6 7-[4-(4-(6-甲基-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-7 7-[4-(4-(5-甲基-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-8 7-[4-(4-(6-羟基-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-9 7-[4-(4-(5-甲氧基-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-10 7-[4-(4-(5-氰基-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-11 7-[4-(4-(5-溴-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-12 7-[4-(4-(7-溴-6-甲氧基-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-1 7-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-2 7-[3-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-3 7-[2-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-乙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-4 7-[2-(4-苯并异恶唑-1-哌啶基)-乙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-5 7-[4-(4-(6-氯-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-6 7-[4-(4-(5-甲氧基-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-7 7-[4-(4-(5-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-8 7-[4-(4-(5，6-二甲氧基-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-9 7-[4-(5-羟基-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-107-[4-(5，6-二羟基-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-11 7-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁胺基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
III-1 7-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
III-2 7-[3-(1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
III-3 7-[2-(1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--乙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
III-4 7-[4-(6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
III-5 7-[4-(7-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
III-67-[4-(5-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
III-7 7-[4-(4-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
IV-1 7-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
W-2 7-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)--正丁氧基]-2(1H)-喹啉酮
IV-3 7-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)--正丁氧基]-2(1H)-3-甲基喹啉酮
IV-4 7-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)--正丁氧基]-2(1H)-4-甲基喹啉酮
V-1 7-[4-(4(6-氟-苯并异噻唑)-5，6-二氢哌嗪基)--正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮
V-2 7-[4-(4(6-氟-苯并异噻唑)-5，6-二氢哌嗪基)--正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮
VI-1 7-[4-(4-(s，s-二氧-1，2苯并异噻唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
VI-2 7-[3-(4-(s，s-二氧-1，2苯并异噻唑)-1-哌嗪基)-正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
VII-1 7-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-2，5-二甲基哌嗪基)--正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮
VII-2 7-[4-(4-苯并异噻唑)-2，5-二甲基哌嗪基)--正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮
具体结构式如表1所示：
表1 相关化合物结构式
其中，进一步，优选的化合物包括：
II-1 7-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
III-1 7-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
通式1的化合物可以含有手性中心，且由此可以以不同对映体和非对映体形式存在。本发明涉及通式1化合物的所有旋光异构体和所有立体异构体，作为这类化合物的外消旋混合物和各对映体和非对映异构体的形式，且本发明分别涉及如上述所定义的含有或使用它们的所有药物组合物和治疗方法。可以通过公知方法获得各异构体，诸如旋光拆开、分级结晶、光学选择反应或在制备终产物或其中间体中的色谱分离.通式1化合物的各对映体在治疗各种障碍或病症的过程中可能比这些化合物的外消旋混合物具有优势。
下文的实施例部分中解释了上述化合物中每一个的合成步骤。
本发明的化合物可采用如下的方法进行合成：
合成路线一
(其中E＝O，NH)
化合物2在碱性环境下与3缩合，反应完毕后以正己烷或石油醚除去过量反应物3，即得化合物4，4与5在碱性环境下回流反应，即得产物。用该路线制备系列化合物I，II、III，其中化合物2可由商业途径购买，化合物5可用文献J.Med.Chem.1991，34.3316-3328公开的方法制得。
合成路线二
化合物6在碱性环境下与1-溴-4-氯丁烷缩合，反应完毕后以正己烷或石油醚除去过量1-溴-4-氯丁烷，即得化合物7，7与8在碱性环境下回流反应，再经脱保护，与化合物10在熔融状态下反应，即得产物。用该路线制备系列系列化合物系列IV，其中化合物6可由商业途径购买，或参考专利WO2005019215所叙方法制得。
合成路线三
通过合成路线三制备化合物V-1和V-2，详见实例。
合成路线四
通过合成路线四制备化合物系列VI，其中1可由方案1制得，再经间氯过氧苯甲酸氧化得产物
合成路线五
合成路线五用来合成化合物系列VII，详见实例。
体外受体结合试验表明，本发明所涉及的芳烷基哌啶(嗪)衍生物对多巴胺D2受体具有较高的亲和力，它们中的大多数化合物表现出对受体的拮抗活性，某些化合物体现出对D2受体的部分激动作用。
动物试验结果显示，这类化合物能改善阿朴***模型小鼠的相关症状。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与多巴胺功能紊乱导致的神经***疾病，特别是精神***症密切相关，因此提示本发明涉及的化合物具有治疗神经精神类疾病的作用，尤其对精神***症有治疗作用。
本发明涉及所述芳烷基哌啶(嗪)衍生物还可能用于制备其它中枢神经***紊乱性疾病的药物。例如：用于治疗神经性疼痛、躁狂症、焦虑症、各种抑郁症、精神***症、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、执行功能丧失、血管性痴呆和其它痴呆，以及与智力、学习或记忆相关的功能障碍性疾病等药物。
动物模型研究结果表明，优选化合物II-1具有明显抗精神***症的作用，口服吸收较好，急性毒性(LD50>2000mg/Kg，小鼠单次灌服)与阿立哌唑和齐拉西酮相当，远远低于利培酮，Ames试验阴性，治疗指数较大，具备作为新型抗精神***症开发的潜在价值。
本发明的衍生物可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者，其日剂量为5-30mg/kg体重(口服)或1-10mg/kg体重(注射)，具体可根据患者的病情、年龄和性别由医师决定；
所说的组合物含有治疗有效量的所说的芳烷基哌啶(嗪)衍生物和医学上可接受的载体。
所说的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。
本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。
本发明的芳烷基哌啶(嗪)衍生物对多巴胺D2受体具有较高的亲和力，不仅具有较强的拮杭活性，且体现出对D2受体的部分激动作用。体内试验表明，这类化合物能改善阿朴***模型小鼠的相关症状。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与精神***症密切相关，因此提示本发明涉及的化合物具有对精神***症的治疗作用。化合物II-1的急性毒性(LD50>2000mg/Kg，小鼠单次灌服)与阿立哌唑和齐拉西酮相当，远远低于利培酮，Ames试验阴性，具有作为新型抗精神***症药物开发的价值。
附图说明：
图1为阳性药氟哌啶醇对D2受体拮抗作用结果。
图2为化合物II-1对D2受体拮抗作用结果。
图3为化合物III-1对D2受体拮抗作用结果。
图4为化合物Ⅳ-1对D2受体拮抗作用结果。
图5为化合物II-1对D2受体部分激动作用结果。
图6为化合物II-1对模型小鼠各时间点刻板行为作用结果。
图7为化合物II-1对模型小鼠累计刻板行为作用结果。
具体实施方式
实施例1
I-1 7-[4-(4-(6-氯-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
a)制备4-氯-水杨酸甲酯
将5ml浓硫酸缓慢滴入100ml甲醇中，待溶液冷却后加入4-氯-水杨酸粉末(17.20g，0.1mol)，回流反应24h，冷却，析出大量沉淀，滤出，少量甲醇洗涤，以无水乙醇重结晶，得4-氯-水杨酸甲酯15.60g，得率83％。
b)制备4-氯-N，2-二羟基-苯甲酰胺
将(5.25g，75mmol)氯化羟胺固体置茄形瓶中，冰浴下滴加少量水使其溶解，然后滴加50％NaOH溶液15ml，搅拌5分钟，N2保护下向溶液中滴加4-氯-水杨酸甲酯(9.3g，50mmol)的二氧六环溶液50ml，滴加完毕后室温反应24h，析出红棕色沉淀，滤出，置茄形瓶中，加入10％的盐酸50ml，回流0.5小时，冷却至室温，析出黄色沉淀，滤出，以无水乙醇重结晶，得4-氯-N，2-二羟基-苯甲酰胺8.25g，得率88％。
c)制备3-羟基-6-氯-苯并异恶唑
N2保护下将4-氯-N，2-二羟基-苯甲酰胺(8g，42.7mmol)加入10ml四氢呋喃中，保持内温低于30℃，缓慢滴加10ml SOCl2，滴完后搅拌30min，蒸干，以无水苯带尽残余SOCl2，蒸干，得黄色粉末，将粉末以10ml二氧六环溶解后，保持内温低于30℃，缓慢滴加5ml Et3N，搅拌30分钟，然后滴加10％的盐酸至PH＝2，搅拌，析出大量浅黄色沉淀，滤出，甲醇重结晶，得3-羟基-6-氯-苯并异恶唑6.50g，得率89％
d)制备3，6-二氯苯并异恶唑
将3-羟基-6-氯-苯并异恶唑(6g，35mmol)、20ml***、1mlEt3N至于微波反应器中，150℃下反应0.5小时，蒸去***，残留物以二氯甲烷20ml稀释，加入冰水混合物20g，搅拌，分出有机相，水相继续以二氯甲烷20ml*2萃取，合并二氯甲烷层，饱和食盐水20ml洗涤，无水MgSO4脱水，蒸干，上于30g氧化铝(200-300目)柱顶端，以二氯甲烷：甲醇＝200:1洗脱，得3，6-二氯苯并异恶唑5.2g，得率79％
e)制备6-氯-3-哌嗪基-苯并异恶唑
将3，6-二氯苯并异恶唑(5.2g，27.8mmol)，无水哌嗪(24g，278mmol)置茄形瓶中，120℃下反应24小时，反应完毕后加入52ml冰水淬灭，再向溶液中加入50％NaOH溶液15ml，搅拌5分钟，二氯甲烷30ml*3萃取，合并二氯甲烷层，饱和食盐水20ml洗涤，无水MgSO4脱水，蒸干，上于40g氧化铝(200-300目)柱顶端，以二氯甲烷:甲醇＝100:1洗脱，得6-氯-3-哌嗪基-苯并异恶唑4.7g，得率71％。
f)制备7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
将1-溴-4-氯-丁烷(3.4g，20mmol)，无水碳酸钾粉末(4.14g，30mmol)和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(1.63g，10mmol)加入到10ml丙酮中，回流24h，反应液蒸干，以二氯甲烷和水各20ml分配，有机层依次以水20ml*2、饱和食盐水20ml萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干，得浅黄色粉末，将所得粉末以正己烷20ml*3打浆洗，过滤，干燥，得7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1.98g，收率78％。
g)制备7-[4-(4-(6-氯-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
将7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(278mg，1.1mmol)、6-氯-3-哌嗪基-苯并异恶唑(237mg，1mmol)、无水碳酸钾粉末(414mg，3.3mmol)加入到10mlDMF中，回流反应24h，蒸干反应液，以二氯甲烷和水各20ml分配，有机层依次以水20ml*2、饱和食盐水20ml萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干，得浅黄色粉末，以丙酮5ml溶解，置冰浴中搅拌，析出白色固体，过滤，少量丙酮洗涤，干燥，得7-[4-(4-(6-氯-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮260mg，将其溶于5ml无水乙醇中，用HCl/C2H5OH调pH＝2，析出白色固体，滤出，无水乙醇重结晶，得产物200mg，得率38％。
元素分析：C24H27ClN4O3·2HCl(理论值％：C63.36，H5.98，N12.31；实验值％C62.04，H5.89，N12.01)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.82(s，1H，CONH)，7.94-6.48，(6H，芳环-H)，4.09-4.10(2H，哌嗪-H)，3.83(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.56-3.60(2H，哌嗪-H)，3.21-3.48(m，6H)，2.76(t，J＝8HZ，2H)2.55(t，J＝8HZ，2H)1.60-1.93(m，4H)
MS：m/z454
实施例2
I-2 7-[4-(4-(5-氯-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
以5-氯-水杨酸水杨酸为起始原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物
元素分析：C24H27ClN4O3·2HCl(理论值％：C63.36，H5.98，N12.31；实验值％C62.72，H5.92，N12.24)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.03(s，1H，CONH)，7.99-6.46，(6H，芳环-H)，4.10-4.15(2H，哌嗪-H)，3.99(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.50-3.70(2H，哌嗪-H)，3.22-3.57(m，6H)，2.75(t，J＝8HZ，2H)，2.45(t，J＝8HZ，2H)1.71-1.98(m，4H)
MS：m/z454
实施例3
I-3 7-[4-(4-(苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以水杨酸为起始原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物。
元素分析：C24H28N4O3·2HCl(理论值％：C68.55，H6.71，N13.32；实验值％C68.00，H6.65，N13.21)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.00(s，1H，CONH)，7.96-6.48，(7H，芳环-H)，4.05-4.10(2H，哌嗪-H)，3.93(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.59-3.62(2H，哌嗪-H)，3.20-3.50(m，6H)，2.78(t，J＝8HZ，2H)2.41(t，J＝8HZ，2H)1.73-1.93(m，4H)
MS：m/z420
实施例4
I-4 7-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
以4-氟-水杨酸为起始原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物
元素分析：C24H27FN4O3·2HCl(理论值％：C56.36，H5.72，N10.96；实验值％C55.96，H5.55，N10.88)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.08(s，1H，CONH)，8.02-6.48，(6H，芳环-H)，4.01-4.11(2H，哌嗪-H)，3.97(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.57-3.64(2H，哌嗪-H)，3.22-3.48(m，6H)，2.79(t，J＝8HZ，2H)，2.40(t，J＝8HZ，2H)1.80-1.93(m，4H)
MS：m/z438
实施例5
I-5 7-[4-(4-(6-三氟甲基-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
以4-三氟甲基-水杨酸为原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物
元素分析：C25H27F3N4O3·2HCl(理论值％：C53.48，H5.21，N9.98；实验值％C53.26，H5.18，N9.94)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.93(s，1H，CONH)，8.04-6.48，(6H，芳环-H)，4.03-4.09(2H，哌嗪-H)，3.98(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.55-3.60(2H，哌嗪-H)，3.21-3.49(m，6H)，2.80(t，J＝8HZ，2H)，2.39(t，J＝8HZ，2H)1.80-1.93(m，4H)
MS：m/z488
实施例6
I-6 7-[4-(4-(6-甲基-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
以4-甲基-水杨酸为起始原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物
元素分析：C25H30N4O3·2HCl(理论值％：C59.17，H6.36，N11.04；实验值％C59.05，H6.34，N11.01)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.89(s，1H，CONH)，7.94-6.48，(6H，芳环-H)，4.03-4.09(2H，哌嗪-H)，3.87(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.57-3.60(2H，哌嗪-H)，3.21-3.51(m，6H)，2.80(t，J＝8HZ，2H)，2.44(t，J＝8HZ，2H)，1.79-1.93(m，7H)
MS：m/z434
实施例7
I-7 7-[4-(4-(5-甲基-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
以5-甲基-水杨酸为起始原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物
元素分析：C25H30N4O3·2HCl(理论值％：C59.17，H6.36，N11.04；实验值％C58.93，H6.32，N10.97)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.90(s，1H，CONH)，7.74-6.48，(6H，芳环-H)，4.09-4.18(2H，哌嗪-H)，3.88(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.57-3.63(2H，哌嗪-H)，3.20-3.57(m，6H)，2.78(t，J＝8HZ，2H)，2.43(t，J＝8HZ，2H)1.80-2.01(m，7H)
MS：m/z434
实施例8
I-8 7-[4-(4-(6-羟基-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
以4-三氟甲基-水杨酸为原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物
元素分析：C25H28F3N4O3·2HCl(理论值％：C53.48，H5.21，N9.98；实验值％C53.26，H5.18，N9.94)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.87(s，1H，CONH)，8.04-6.48，(6H，芳环-H)，5.12(b，1H，羟基-H)，4.10-4.15(2H，哌嗪-H)，3.85(，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.60-3.72(2H，哌嗪-H)，3.21-3.53(m，6H)，2.84(t，J＝8HZ，2H)，2.39(t，J＝8HZ，2H)1.83-2.01(m，4H)
MS：m/z488
实施例9
I-9 7-[4-(4-(5-甲氧基-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
以5-甲氧基-水杨酸为起始原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物
元素分析：C25H30N4O3·2HCl(理论值％：C57.36，H6.16，N10.70；实验值％C57.13，H6.13，N10.65)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.92(s，1H，CONH)，8.04-6.48，(6H，芳环-H)，4.05-4.10(2H，哌嗪-H)，3.80(b，5H，O-CH2，)3.59-3.62(2H，哌嗪-H)，3.20-3.50(m，6H)，2.78(t，J＝8HZ，2H)2.41(t，J＝8HZ，2H)1.73-1.93(m，4H)
MS：m/z450
实施例10
I-10 7-[4-(4-(5-氰基-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
以5-氰基-水杨酸为起始原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物
元素分析：C25H27N5O3·2HCl(理论值％：C57.92，H5.64，N13.51；实验值％C57.80，H5.62，N13.48)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.05(s，1H，CONH)，7.94-6.48，(6H，芳环-H)，3.95-4.07(2H，哌嗪-H)，3.99(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.54-3.60(2H，哌嗪-H)，3.11-3.49(m，6H)，2.67(t，J＝8HZ，2H)，2.39(t，J＝8HZ，2H)1.81-1.98(m，4H)
MS：m/z445
实施例11
I-11 7-[4-(4-(5-溴-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
以5-溴-水杨酸为起始原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物
元素分析：C24H27BrN4O3·2HCl(理论值％：C50.37，H5.11，N9.79；实验值％C50.16，H5.08，N9.75)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.01(s，1H，CONH)，8.01-6.48(6H，芳环-H)，4.12-4.23(2H，哌嗪-H)，3.89(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.50-3.54(2H，哌嗪-H)，3.11-3.51(m，6H)，2.80(t，J＝8HZ，2H)，2.33(t，J＝8HZ，2H)1.77-1.93(m，4H)
MS：m/z498
实施例12
I-12 7-[4-(4-(7-溴-6-甲氧基-苯并异恶唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
以为起始原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物
元素分析：C25H29BrN4O4.2HCl(理论值％：C49.85，H5.19，N9.30；实验值％C49.70，H6.11，N10.61)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.93(s，1H，CONH)，7.98-6.48，(5H，芳环-H)，4.05-4.10(2H，哌嗪-H)，3.95(m，J＝6.4HZ，5H，O-CH2，)3.59-3.62(2H，哌嗪-H)，3.20-3.50(m，6H)，2.78(t，J＝8HZ，2H)2.41(t，J＝8HZ，2H)1.73-1.93(m，4H)
MS：m/z528
实施例13
II-1 7-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
A)制备1-乙酰基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶
将1，3-二氟苯(6.7g，58.7mmol)和氯化胺(13.3g，250mmol)加入到15ml的二氯甲烷中，冷却至室温。向其中滴加溶有1-乙酰基-4-哌啶基羰酰氯(9.8g，51.8mmol)的二氯甲烷50ml，回流反应3小时。反应完毕后将混合物倾倒在冰和盐酸的混合物中，二氯甲烷20ml*3萃取，分离有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得产物5.01g，得率36％。
B)制备2，4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲烷酮盐酸盐
将1-乙酰基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶(5.6g，20.9mmol)加至19ml的6N盐酸中，回流5小时。减压蒸干，向残留物中添加20ml的2-丙醇，搅拌，过滤，干燥，得产物4.67g，得率85％。
C)制备2，4--二氟苯基-(4-哌啶基)甲烷酮肟盐酸盐
将2，4一二氟苯基(4一哌啶基)甲烷酮盐酸盐(3.0g，11.5mmol)和 的盐酸羟胺(3.0g，42.8mmol)添加至5ml的乙醇中。向其中滴加3ml的N，N-二甲基乙醇胺，室温下搅拌，然后回流3小时。反应完毕后冷却至室温，过滤沉淀，干燥，得产物2.6g的标题化合物，其为白色晶体(产率96％)。
D)制备4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑)-哌啶
将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)-甲烷酮肟盐酸盐(5.52g，20mmol)添加至25ml50％氢氧化钾中，回流4小时，冷却至室温，甲苯25ml*2萃取，合并有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干，***重结晶，得产物3.3g，得率75％。
E)制备7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
将1-溴-4-氯-丁烷(3.4g，20mmol)，无水碳酸钾粉末(4.14g，30mmol)和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(1.63g，10mmol)加入到10ml丙酮中，回流24h，反应液蒸干，以二氯甲烷和水各20ml分配，有机层依次以水20ml*2、饱和食盐水20ml萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干，得浅黄色粉末，将所得粉末以正己烷20ml*3打浆洗，过滤，干燥，得7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1.98g，收率78％。
F)制备7-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
将7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(297mg，1mmol)、4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑)-哌啶(242mg，1.1mmol)、无水碳酸钾粉末(414mg，3.3mmol)加入到10ml，回流反应24h，蒸干反应液，以二氯甲烷和水各20ml分配，有机层依次以水20ml*2、饱和食盐水20ml萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干，得浅黄色粉末，以丙酮5ml溶解，置冰浴中搅拌，析出白色固体，过滤，少量丙酮洗涤，干燥，得白色粉末260mg，将其溶于无水乙醇中，滴加HCl/EtOH至PH＝2，析出白色沉淀，滤出，无水乙醇重结晶，得产物200mg，得率42％。
元素分析：C25H28FN3O3·HCl(理论值％：C63.35，H6.17，N8.87；实验值％C63.22，H6.11，N8.80)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.88(B，1H，CONH)
8.00-6.38(6H，芳环-H)
3.94(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2)
3.20(m，2H，哌啶-H)
1.51-3.02(17H，-CH2)
MS：m/z437。
实施例14
II-2 7-[3-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
以1，3-二氟苯和1-溴-3-氯-丙烷为起始原料，按制备II-1的方法合成制得目标化合物
元素分析：C24H26FN3O3·HCl(理论值％：C62.67，H5.92，N9.14；实验值％C62.60，H5.95，N9.20。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.88(B，1H，CONH)
7.95-6.52(6H，芳环-H)
3.91(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2)
3.26(m，2H，哌啶-H)
1.55-2.83(15H，-CH2)
MS：m/z423
实施例15
II-3 7-[5-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-戊氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
以1，3-二氟苯和1-溴-5-氯-戊烷为起始原料，按制备II-1的方法合成制得目标化合物
元素分析：C26H30FN3O3·HCl(理论值％：C63.99，H6.40，N8.61；实验值％C63.90，H6.44，N8.60。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.02(B，1H，CONH)
8.12-6.56，(6H，芳环-H)
3.81(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2)
3.20(m，2H，哌啶-H)
1.46-2.91(19H，-CH2)
MS(APCI)：m/z451[M+H]+
实施例16
II-4 7-[(4-苯并异恶唑-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
A)制备4-(2-氟-苯基)-1-甲基哌啶
N2保护下，向加入Mg粉(55.7g，2.3mol)和少量溴乙烷的四氢呋喃250ml中缓慢滴加4-氯-N-甲基哌啶(245g，1.8mol)的THF溶液800ml，滴完后回流反应1小时，向反应液中滴入2-氟苯氰(222g，1.8mol)的THF溶液440ml，滴完后回流3小时，并在室温下反应13小时，反应液倒入含有700g NH4Cl的2.3L水中，回流2小时，冷却后以***萃取，萃取液合并蒸干，分馏，收集124馏分，得产物224g。
B)制备3-(1-甲基-4-哌啶基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐
向4-(2-氟-苯基)-1-甲基哌啶盐酸盐(28.2g，0.13mmol)和盐酸羟胺(19.2g，0.28mol)的乙基二乙醇(400ml)--水(200ml)溶液中加入85％的KOH(80.8g，1.2mol)水溶液200ml，N2保护下回流反应5小时，反应完全后倒入1000ml水中，以***萃取，萃取液合并，干燥，少量丙酮溶解，HCl/EtOH调pH＝2，析出大量白色沉淀，以EtOH-H2O重结晶，得产物15.4g
C)制备3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噻唑盐酸盐
向3-(1-甲基-4-哌啶基)-1，2-苯并异噻唑(12.3g)的甲苯溶液中加入苯氧甲酰氯(8.8g，0.056mol)，N2保护下反应16小时，冷却，过滤，滤液浓缩得油状物，将其溶于***中，滴加石油醚，析出白色固体，取白色固体5g溶于KOH溶液中，回流16h，蒸去乙醇，得棕色油状物，将其溶于少量丙酮中，滴加HCl/EtOH至ph＝2，析出白色固体，甲醇-水重结晶，得产物2.0g
D)制备7-[4-(4-苯并异恶唑-1-哌啶基)-丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
将7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(297mg，1mmol)、3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噻唑(220mg，1mmol)、无水碳酸钾粉末(414mg，3.3mmol)加入到10ml，回流反应24h，蒸干反应液，以二氯甲烷和水各20ml分配，有机层依次以水20ml*2、饱和食盐水20ml萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干，得浅黄色粉末，以丙酮5ml溶解，置冰浴中搅拌，析出白色固体，过滤，少量丙酮洗涤，干燥，得白色粉末260mg，将其溶于无水乙醇中，滴加HCl/EtOH至PH＝2，析出白色沉淀，滤出，无水乙醇重结晶，得产物200mg，得率44％。
元素分析：C25H29N3O3·HCl(理论值％：C65.85，H6.63，N9.22；实验值％C65.82，H6.60，N9.25)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.88(B，1H，CONH)
7.91-6.38(6H，芳环-H)
3.87(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2)
3.22(m，2H，哌啶-H)
1.58-2.99(18H，-CH2)
MS：m/z419。
实施例17
II-5 7-[4-(4-(6-氯-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
以1-氯-3-氟苯为原料，按制备II-1的方法合成制得目标化合物
元素分析：C23H28ClN3O3·HCl(理论值％：C61.23，H5.96，N8.57；实验值％C61.20，H5.93，N8.60。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.88(B，1H，CONH)
8.08-6.40(6H，芳环-H)
3.89(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2)
3.14(m，2H，哌啶-H)
1.40-2.95(17H，-CH2)
MS：m/z453。
实施例18
II-6 7-[4-(4-(5-甲氧基-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
A)制备(4-(2-羟基-5-甲氧基苯基)(1-乙酰基-哌啶基)甲烷酮肟盐酸盐
以4-甲氧基苯酚为原料，按照方法II-1中的A、B、C方案制得(4-(2-羟基-5-甲氧基苯基)(1-乙酰基-哌啶基)甲烷酮肟盐酸盐
B)制备1-乙酰基-4-(5-甲氧基-1，2苯并异恶唑)哌啶
将游离的(4-(2-羟基-5-甲氧基苯基)(1-乙酰基-哌啶基)甲烷酮肟0.034mol和4.5ml乙酸酐na60反应1.5h，蒸去乙酸酐，得到酰化产物，将其加入到混悬有NaH(1.1g，0.023mol)的DMF80ml中，室温反应16小时，倒入300ml水中，，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，得油状物，***析晶得3.7g固体，甲苯-环己烷重结晶得1-乙酰基-4-(5-甲氧基-1，2苯并异恶唑)哌啶2.1g
C)制备4-(5-甲氧基-1，2苯并异恶唑)哌啶盐酸盐
将1-乙酰基-4-(5-甲氧基-1，2苯并异恶唑)哌啶0.07mol和110ml的6NHCl回流6小时，室温放置，析出大量白色沉淀，乙醇重结晶得4-(5-甲氧基-1，2苯并异恶唑)哌啶盐酸盐
D)制备7-[4-(4-(5-甲氧基-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
按照方法实例13中D步骤制得7-[4-(4-(5-甲氧基-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，得率52％
元素分析：C26H31N3O4·HCl(理论值呱C 64.25，H 6.64，N 8.15；实验值％C 64.22，H6.51，N 8.19)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.88(B，1H，CONH)
7.95-6.38(6H，芳环-H)
3.92(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2)
3.18(m，2H，哌啶-H)
1.54-3.02(20H，-CH2)
MS：m/z 449。
实施例19
II-77-[4-(4-(5-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
以4-氟苯酚为原料，按制备II-1的方法合成制得目标化合物
元素分析：C25H28FN3O3·HCl(理论值喻C 63.35，H 6.17，N 8.87；实验值％C 63.31，H6.15，N 8.85)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.88(B，1H，CONH)
7.96-6.38(6H，芳环-H)
3.95(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2)
3.27(m，2H，哌啶-H)
1.56-2.83(18H，-CH2)
MS：m/z 437。
实施例20
II-87-[4-(4-(5，6-二甲氧基-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
以3，4-二甲氧基苯酚为原料，按制备II-1的方法合成制得目标化合物
元素分析：C27H34N3O5·HCl(理论值％：C 62.84，H 6.64，N 8.14；实验值％C 62.82，H6.62，N8.16)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.88(B，1H，CONH)
8.08-6.40(5H，芳环-H)
3.89-3.35(m，8H，O-CH2)
3.20(m，2H，哌啶-H)
1.53-2.97(17H，-CH2)
MS：m/z479。
实施例21
II-9 7-[4-(5-羟基-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
将实施例18中得到的1-乙酰基-4-(5-甲氧基-1，2苯并异恶唑)哌啶2.1g和25ml48％的HBr溶液回流4小时，并在室温下继续反应10h，析出白色沉淀，
滤出，甲醇-***重结晶得5-羟基-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异恶唑氢溴酸盐1.0g，以下按照方法实例13中D步骤制得7-[4-(4-(5-羟基-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，得率49.3％
元素分析：C25H29N3O4·HCl(理论值％：C63.62，H6.41，N8.90；实验值％C63.58，H6.30，N8.97)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.88(B，1H，CONH)
8.08-6.40(6H，芳环-H)
5.13(b，1H，羟基-H)
3.89(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2)
3.14(m，2H，哌啶-H)
1.40-2.95(17H，-CH2)
MS：m/z435
实施例22
II-10 7-[4-(5，6-二羟基-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
将实施例20中得到的1-乙酰基-4-(5，6-二甲氧基-1，2苯并异恶唑)哌啶2.1和25ml48％的HBr溶液回流4小时，并在室温下继续反应10h，析出白色沉淀，滤出，甲醇-***重结晶得5-羟基-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异恶唑氢溴酸盐1.0g，以下按照方法实例13中D步骤制得7-[4-(4-(5，6-二羟基苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，得率61％。
元素分析：C25H29N3O5·HCl(理论值％：C61.53，H6.20，N8.61；实验值％C61.43，H6.30，N8.71)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.88(B，1H，CONH)
8.08-6.40(5H，芳环-H)
5.20(b，2H，羟基-H)
3.80(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2)
3.21(m，2H，哌啶-H)
1.50-2.93(17H，-CH2)
MS：m/z451
实施例23
II-11 7-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丁胺基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
以1，3-二氟苯和7-氨基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料，按制备II-1的方法合成制得目标化合物
元素分析：C25H29FN4O2·2HCl(理论值％：C58.94，H6.13，N11.00；实验值％C58.83，H6.11，N10.89)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.88(B，1H，CONH)
8.10-6.38(7H，芳环-H，PhNH氮上质子)
3.94(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2)
3.20(m，2H，哌啶-H)
1.51-3.02(17H，-CH2)
MS：m/z437(M++H)
实施例24
III-1 7-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备
a)制备7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
将1-溴-4-氯-丁烷(3.4g，20mmol)，无水碳酸钾粉末(4.14g，30mmol)和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(1.63g，10mmol)加入到10ml丙酮中，回流24h，反应液蒸干，以二氯甲烷和水各20ml分配，有机层依次以水20ml*2、饱和食盐水20ml萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干，得浅黄色粉末，将所得粉末以正己烷20ml*3打浆洗，过滤，干燥，得7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1.98g，收率78％。
b)制备4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪
将3-氯-(1，2-苯并异噻唑)(14g，200mmol)和无水哌嗪(6.8g，40mmol)置于茄形瓶中，125℃加热24小时，反应完毕后加入52ml冰水淬灭，再加入50％的NaOH溶液3.2g，搅拌5min，以CH2Cl250ml*3萃取，有机层分别冰水以50ml*2洗、饱和食盐水50名ml*2洗，无水MgSO4干燥，得4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪。
c)制备7-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
将7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(297mg，1mmol)、4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶(242mg，1.1mmol)、无水碳酸钾粉末(414mg，3.3mmol)加入到10ml，回流反应24h，蒸干反应液，以二氯甲烷和水各20ml分配，有机层依次以水20ml*2、饱和食盐水20ml萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干，得浅黄色粉末，以丙酮5ml溶解，置冰浴中搅拌，析出白色固体，过滤，少量乙醇溶解，HCl/EtOH调PH＝2，析出白色沉淀，滤出，得产物260mg，收率59％。
元素分析：C24H28N4O2S·2HCl(理论值％：C66.03，H6.46，N12.80；实验值％C66.10，H6.40，N12.70
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.98(s，1H，CONH)，8.13-6.45，(7H，芳环-H)，4.05-4.10(2H，哌嗪-H)，3.95(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.59-3.62(2H，哌嗪-H)，3.20-3.50(m，6H)，2.78(t，J＝8HZ，2H)2.41(t，J＝8HZ，2H)1.73-1.93(m，4H)
MS：437[M+H]+
实施例25
III-2 7-[3-(1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备
以1-溴-3-氯-丙烷为原料，按照实例23方法制得目标产物
元素分析：C23H26N4O2S·2HCl(理论值％：C55.75，H5.70，N11.31；实验值％C55.69，H5.81，N11.30
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.02(s，1H，CONH)，8.05-6.50，(7H，芳环-H)，4.07-4.12(2H，哌嗪-H)，3.95(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.62-3.66(2H，哌啶-H)，3.15-3.47(m，6H)，2.80(t，J＝8HZ，2H)，2.47(t，J＝8HZ，2H)1.89-2.15(m，2H)
MS：m/z423[M+H]+
实施例26
III-3 7-[2-(1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--乙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备
以1-溴-2-氯-乙烷为原料，按照实例23方法制得目标产物
元素分析：C22H24N4O2S·2HCl(理论值％：C54.88，H5.44，N11.64；实验值％C54.87，H5.40，N11.60
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.02(s，1H，CONH)，8.01-6.50，(7H，芳环-H)，4.12-4.18(2H，哌嗪-H)，3.99(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.69-3.78(2H，哌啶-H)，3.25-3.57(m，6H)，2.74(t，J＝8HZ，2H)，2.68(t，J＝8HZ，2H)
MS：m/z409[M+H]+
实施例27
III-4 7-[4-(6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备
a)制备6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪
参考J Med.Chem.1991.34.3316-3328方法制备，得率20％
b)7-[4-(6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
按照实施例1中g步骤操作制得7-[4-(6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，得率40％
元素分析：C25H30N4O3S·2HCl(理论值％：C55.65，H5.98，N10.38；实验值％C55.60，H5.95，N10.30。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.01(s，1H，CONH)，8.21-6.56，(6H，芳环-H)，4.08-4.15(2H，哌嗪-H)，3.79(m，5H，O-CH2，)3.52-3.60(2H，哌嗪-H)，3.16-3.48(m，6H)，2.79(t，J＝8HZ，2H)，2.47(t，J＝8HZ，2H)1.82-2.01(m，4H)
MS：m/z466
实施例28
III-5 7-[4-(7-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备：
a)制备7-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪
参考J Med.Chem.1991.34.3316-3328方法制备，得率20％
b)7-[4-(7-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
按照实施例1中g步骤操作制得7-[4-(7-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，得率40％
元素分析：C25H30N4O3S·2HCl(理论值％C55.65，H5.98，N10.38；实验值％C55.62，H5.75，N10.37。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.05(s，1H，CONH)，8.16-6.50，(6H，芳环-H)，4.10-4.18(2H，哌嗪-H)，3.89(m，5H，O-CH2，)3.51-3.60(2H，哌嗪-H)，3.22-3.48(m，6H)，2.76(t，J＝8HZ，2H)，2.44(t，J＝8HZ，2H)1.72-1.96(m，4H)
MS：m/z466
实施例29
III-6 7-[4-(5-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备
A)制备5-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪
参考J Med.Chem.1991.34.3316-3328方法制备，得率20％
B)7-[4-(5-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
按照实施例1中g步骤操作制得7-[4-(5-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，得率39％
元素分析：C25H30N4O3S·2HCl(理论值％：C55.65，H5.98，N10.38；实验值％C55.62，H5.75，N10.37。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.00(s，1H，CONH)，8.17-6.39(6H，芳环-H)，4.12-4.18(2H，哌嗪-H)，3.91(m，5H，O-CH2，)3.54-3.60(2H，哌嗪-H)，3.18-3.47(m，6H)，2.69(t，J＝8HZ，2H)，2.45(t，J＝8HZ，2H)1.79-1.98(m，4H)
MS：m/z466
实施例30
III-7 7-[4-(4-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备
a)制备4-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪
参考J Med.Chem.1991.34.3316-3328方法制备，得率20％
b)制备7-[4-(4-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
按照实施例1中g步骤操作制得7-[4-(4-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，得率39％
元素分析：C25H30N4O3S·2HCl(理论值％：C55.65，H5.98，N10.38；实验值％C55.63，H5.71，N10.36。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.02(s，1H，CONH)，8.14-6.49，(6H，芳环-H)，4.10-4.16(2H，哌嗪-H)，3.87(m，5H，O-CH2，)3.60-3.68(2H，哌嗪-H)，3.19-3.54(m，6H)，2.75(t，J＝8HZ，2H)，2.42(t，J＝8HZ，2H)1.71-1.80(m，4H)
MS：m/z466
实施例31
IV-1 7-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备
a)制备7-[4-(2-甲基-4-叔丁氧羰基-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
以7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮和2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪为原料，按照实施例1中的g步骤反应制得目标产物，得率72.4％
b)制备7-[4-(2-甲基-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮氢溴酸盐
将7-[4-(2-甲基-4-叔丁氧羰基-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(4.17g，10mmol)加入30％HBr水溶液100ml中，60℃搅拌3小时，放冷，析出黄色沉淀，无水乙醇重结晶，得产物3.5g，得率73％
c)制备7-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备
将游离的7-[4-(2-甲基-4-叔丁氧羰基-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(470mg，1mmol)和3-氯苯并异噻唑(170mg，1mmol)1200c熔融反应12小时，反应完毕后放冷，加入1NHCl溶液50ml，无水***30ml*3萃取，水层以5NNaOH调至ph＝8，二氯甲烷30ml*3萃取，萃取液依次水洗、饱和食盐水洗、无水MgSO4干燥，得黄色粉末，少量乙醇溶解，HCl/EtOH调ph＝2，析出白色沉淀，滤出，无水乙醇重结晶，得产物300mg，得率57％。
元素分析：C25H30N4O2S·2HCl(理论值％：C57.36，H6.16，N10.70；实验值％C57.335.63，H6.20，N10.78。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.96(s，1H，CONH)，8.20-6.48，(7H，芳环-H)，4.05-4.10(2H，哌嗪-H)，3.95(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.59-3.62(1H，哌嗪-H)，3.20-3.50(m，6H)，2.78(t，J＝8HZ，2H)2.41(t，J＝8HZ，2H)1.73-1.93(m，7H)
MS：m/z450。
实施例32
IV-2 7-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)--正丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备
参考CN1839134方法制得7-(4-氯-正丁氧基)-2(1H)-喹啉酮，并按照实施例30方法制得目标产物。
元素分析：C25HN4O2S·2HCl(理论值％：C57.58，H5.80，N10.74；实验值％C57.50，H5.83，N10.71。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.02(s，1H，CONH)，8.34-6.40，(9H，芳环-H，双键-H)，4.05-4.10(2H，哌嗪-H)，3.95(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.59-3.62(1H，哌嗪-H)，3.20-3.50(m，2H)，2.78(t，J＝8HZ，2H)2.41(t，J＝8HZ，2H)1.73-1.93(m，7H)
MS：m/z448
实施例33
IV-3 7-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)--正丁氧基]-2(1H)-3-甲基喹啉酮盐酸盐的制备
参考CN1839134方法制得7-(4-氯-正丁氧基)-2(1H)-3-甲基喹啉酮，并按照实施例30方法制得目标产物。
元素分析：C26H30N4O2S·2HCl(理论值％：C67.50，H6.54，N12.11；实验值％C67.55，H6.52，N12.08。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.02(s，1H，CONH)，7.97-6.45，(9H，芳环-H，双键-H)，4.12-4.18(2H，哌嗪-H)，3.99(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.59-3.62(1H，哌嗪-H)，3.16-3.47(m，2H)，2.75(t，J＝8HZ，2H)，2.50(t，J＝8HZ，2H)1.85-1.99(m，9H)
MS：m/z462
实施例34
IV-4 7-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)--正丁氧基]-2(1H)-4-甲基喹啉酮盐酸盐的制备
参考CN1839134方法制得7-(4-氯-正丁氧基)-2(1H)-4甲基喹啉酮，并按照实施例30方法制得目标产物。
元素分析：C26H30N4O2S·2HCl(理论值％：C67.50，H6.54，N12.11；实验值％C67.51，H6.51，N12.08。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.01(s，1H，CONH)，7.96-6.45，(9H，芳环-H，双键-H)，4.10-4.20(2H，哌嗪-H)，3.96(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.49-3.58(1H，哌嗪-H)，3.16-3.47(m，2H)，2.8(3t，J＝8HZ，2H)，2.50(t，J＝8HZ，2H)1.81-1.93(m，9H)
MS：m/z462
实施例35
V-1 7-[4-(4(6-氟-苯并异恶唑)-5，6-二氢哌嗪基)--正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备
a)制备7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
将7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹啉酮(16.3g，0.1mol)加入到1，4-二溴丁烷10ml和40ml丙酮的混合溶液中，加入K2CO313.8g，40℃反应10小时，停止反应，加入50ml水和50ml正己烷，搅拌，出现大量白色沉淀，滤出，少量正己烷洗涤，得产物20.5g，得率69％。
b)制备2，4-二氟苯基-4-吡啶基-甲烷酮
将氯化亚砜(219ml，3mol)缓慢滴加到吡啶-4-甲酸(246.2，2mol)的二氯甲烷溶液500ml中，回流反应4小时，蒸去过量氯化亚砜，加入1，3-二氟苯(392ml，4mol)和533g无水三氯化铝，回流反应5小时，反应完毕后将反应液倒入3kg冰水混合物中，搅拌0.5小时，200ml二氯甲烷洗涤，以40％NaOH溶液500ml游离，二氯甲烷100ml*3萃取，萃取液合并，依次水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥，得产物178g。得率41％。
c)制备2，4-二氟苯基-4-吡啶基-甲烷酮肟
将133.6g碳酸钠和62.9克盐酸羟胺加入到178g2，4-二氟苯基-4-吡啶基-甲烷酮的乙醇液中，回流反应1小时，反应液蒸干，加入500ml水，搅拌，沉淀滤出，烘干，得产物181g，得率94％。
d)制备6-氟-3-吡啶基-苯并异恶唑
将181克2，4-二氟苯基-4-吡啶基-甲烷酮肟加入到悬浮有NaH(19g，50％oil，0.4mol)的四氢呋喃500ml中，室温搅拌10小时，反应液倒入500ml冰水混合物中，乙酸乙酯50ml*3萃取，萃取液合并，依次水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥，甲醇重结晶，得6-氟-3-吡啶基-苯并异恶唑53g，得率32g。
e)制备7-[4-(4-苯并异噻唑)-5，6-二氢哌啶嗪基)--正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
冰浴下向6-氟-3-吡啶基-苯并异恶唑(2.14g，10mmol)的乙腈溶液30ml中滴加7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(2.97g，10mmol)乙腈20ml溶液，滴完后回流反应1小时，反应液蒸干得黄色固体，加入甲醇50ml，冰浴下缓慢加入NaBH4粉末2g，加完后继续室温反应1小时，缓慢滴加10％的柠檬酸溶液100ml，蒸干，加入二氯甲烷和水各50ml，分出有机相，水层继续以二氯甲烷20ml*2萃取，依次水洗i、饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥，得浅黄色粉末，将其溶于少量乙醇，滴加盐酸乙醇至ph＝2，析出白色沉淀，滤出，得产物3.23g，得率59.7％。
元素分析：C25H26N3O3F·HCl(理论值％：C63.62，H5.77，N8.90；实验值％C63.69，H5.70，N8.90。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.87(B，1H，CONH)
8.08-6.40(6H，芳环-H)
5.95(m，1H，双键-H)
3.89(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2)
3.14(m，2H，哌啶-H)
1.40-2.95(14H，-CH2)
MS：m/z435
实施例36
V-2 7-[4-(4-(苯并异噻唑)-5，6-二氢哌啶基)--正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备
以氟苯为原料，按照实施例34方法制得目标产物。
元素分析：C25H27N3O2S·HCl(理论值％：C69.26，H6.18，N9.69；实验值％C69.36，H6.15，N9.67。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.01(B，1H，CONH)
8.15-6.38(7H，芳环-H)
5.73(m，1H，双键-H)
3.82(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2)
3.17(m，2H，哌啶-H)
1.50-2.89(14H，-CH2)
MS：m/z433
实施例37
VI-1 7-[4-(4-(s，s-二氧-1，2苯并异噻唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
将7-[4-(4-(1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(4.36g，10mmol)溶于50ml二氯甲烷中，缓慢加入间氯过氧苯甲酸(1.80g，10mmol)，加完后室温搅拌10小时，依次以10％碳酸氢钠溶液50ml*3洗，水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥，得浅黄色粉末，将其溶于少量无水乙醇中，滴加盐酸乙醇至ph＝2，析出白色沉淀，滤出，得产物2.31g，得率42.5％。
元素分析：C24H28N4O4S·2HCl(理论值％：C53.23，H5.28，N10.35；实验值％C53.20，H5.25，N10.32。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.05(s，1H，CONH)，8.35-6.56，(7H，芳环-H)，4.12-4.18(2H，哌嗪-H)，3.87(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.60-3.68(2H，哌嗪-H)，3.15-3.47(m，6H)，2.73(t，J＝8HZ，2H)，2.46(t，J＝8HZ，2H)1.78-2。11(m，4H)
MS：m/z468
实施例38
VI-2 7-[3-(4-(s，s-二氧-1，2苯并异噻唑)-1-哌嗪基)-正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
将7-[3-(4-(1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(4.36g，10mmol)溶于50ml二氯甲烷中，缓慢加入间氯过氧苯甲酸(1.80g，10mmol)，加完后室温搅拌10小时，依次以10％碳酸氢钠溶液50ml*3洗，水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥，得浅黄色粉末，将其溶于少量无水乙醇中，滴加盐酸乙醇至ph＝2，析出白色沉淀，滤出，得产物2.31g，得率42.5％。
元素分析：C23H26N4O4S·2HCl(理论值％：C52.37，H5.35，N10.62；实验值％C53.20，H5.25，N10.32。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.07(s，1H，CONH)，8.38-6.67，(7H，芳环-H)，4.16-4.22(2H，哌嗪-H)，3.89(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.61-3.72(2H，哌嗪-H)，3.11-3.45(m，6H)，2.67(t，J＝8HZ，2H)，2.52(t，J＝8HZ，2H)1.61-2.12。(m，2H)
MS：m/z454。
实施例39
VII-1 7-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-2，5-二甲基哌嗪基)--正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备
以4-氟-水杨酸、2，5-二甲基哌嗪为起始原料，按I-1方法合成得目标产物
元素分析：C26H31N4O3F·2HCl(理论值％：C57.89，H6.17，N10.39；实验值％C57.88，H6.19，N10.32。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.03(s，1H，CONH)，8.19-6.50，(6H，芳环-H)，4.11-4.23(2H，哌嗪-H)，3.87(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.61-3.68(2H，哌嗪-H)，3.14-3.49(m，4H)，2.83(t，J＝8HZ，2H)，2.44(t，J＝8HZ，2H)1.89-2.10(m，10H)
MS：m/z466
实施例40
VII-2 7-[4-(4-苯并异噻唑)-2，5-二甲基哌嗪基)--正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备
以3-氯苯并异噻唑，2，5-二甲基哌嗪为原料，按实施例1步骤e、f、g制得目标产物
元素分析：C26H32N4O2S·2HCl(理论值％：C58.09，H6.38，N10.42；实验值％C58.00，H6.35，N10.45。
1HNMR(DMSO-d6)：δ10.10(s，1H，CONH)，8.21-6.62(7H，芳环-H)，4.14-4.25(2H，哌嗪-H)，3.98(t，J＝6.4HZ，2H，O-CH2，)3.51-3.60(2H，哌嗪-H)，3.17-3.55(m，4H)，2.89(t，J＝8HZ，2H)，2.50(t，J＝8HZ，2H)，1.78-1.99(m，10H)
MS：m/z464
实施例41
片剂：本发明的衍生物 25mg
蔗糖 155mg
玉米淀粉 65mg
硬脂酸镁 5mg
制备方法：将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。每片重250mg，活性成分含量为25mg。
实施例42
针剂：本发明的衍生物 10mg
注射用水 90mg
制备方法：将活性成分溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为1mg/瓶。
实施例43
多巴胺D2受体结合试验
实验材料：
D2受体同位素配基[3H]Spiperone(77.0Ci/mmol)；(+)Butaclamol；GF/C玻璃纤维滤纸；脂溶性闪烁液；sf9细胞表达的D2受体蛋白。
实验方法
在含100mMNaCl、1mM MgCl2和1％DMSO的Ph＝7.4的250μM1的50mMTris-Hcl缓冲液中进行〔3H]螺派隆与CHO-hD2L细胞的膜制品的结合试验。在室温下将含有待测化合物、0.4nM〔3H]螺派隆和约12ug蛋白质的一式两份的样品保温120分钟。在减压下通过预先用0.3％聚乙烯亚胺处理的Whatman GF/B玻璃纤维滤器进行快速过滤分离结合的放射性配体，通过液体闪烁分光光度法测定滤器上保留的放射性。使用上述试验测试下文实施例中的标题化合物，首先粗筛测定每个化合物10umol/L浓度对[3H]Spiperone与D2R受体结合的竞争抑制率；抑制率高于95％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％[3H]Spiperone与D2受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。试验结果表明在10uM下所有化合物对D2受体体现出95％以上的占有率，所有不同化合物表现出的IC50值均小于或等于500nM(参见下文的表1。本发明化合物的优选实施方案优选表现出的KIC50值不大于100nM，更优选不大于50nM，甚至更优选不大于25nM，最优选不大于10Nm。
表2相关化合物对D2受体亲和力
| 编号 | IC50(nM) | 编号 | IC50(nM) | 编号 | IC50(nM) | 编号 | IC50(nM) |
| I-1 | 25.7 | I-11 | 77.8 | II-9 | 78.8 | VI-2 | 未测 |
| I-2 | 56.8 | I-12 | 10.2 | II-10 | 45.6 | VI-3 | 12.3 |
| I-3 | 99.3 | II-1 | 5.66 | III-1 | 5.23 | VI-4 | 15.3 |
| I-4 | 10.2 | II-2 | 16.2 | III-2 | 76.8 | V-1 | 58.2 |
| I-5 | 53.6 | II-3 | 202 | III-3 | 未测 | V-2 | 77.4 |
| I-6 | 未测 | II-4 | 23.6 | III-4 | 17.9 | VI-1 | 未测 |
| I-7 | 289.6 | II-5 | 15.8 | III-5 | 15.8 | VI-2 | 未测 |
| I-8 | 156.8 | II-6 | 277 | III-6 | 15.0 | VII-1 | 未测 |
| I-9 | 25.0 | II-7 | 12.6 | III-7 | 168.3 | VII-2 | 未测 |
| I-10 | 未测 | II-8 | 23.8 | VI-1 | 38.9 |
实施例44
D2受体拮抗作用试验
一、实验材料：
稳定表达rD2R的CHO细胞；Forskolin、IBMX、Dopamine、Haloperidol购自Sigma；其余试剂购自国药集团上海化学试剂公司。
二、实验方法：
CHO-rD2细胞以30000个/孔接种于96孔板，培养过夜；各药物溶解于含100μMIBMX的无血清F12培液，加入细胞中于37℃预孵育30min；加入含10μM Forskolin和10μM Dopamine的无血清F12培液反应8min，加入100μl预冷的1M HClO4终止反应，置冰40min，加入20μl2M K2CO3中和反应液，3000rpm 4℃离心15min，弃KClO4沉淀，取一定量的上清稀释于0.05M醋酸缓冲液中，用放射免疫方法测定cAMP生成量。[125I]cAMP放免试剂盒购自上海中医药大学核医学实验中心，具体步骤可参见其说明书。各化合物每浓度测定两副管，每个化合物至少进行两次独立试验。试验结果见图1～图4。图1中，Haloperidol为氟哌啶醇。
量效曲线的纵坐标表示化合物拮抗DA降低cAMP生成量的百分比。
表2部分化合物拮抗作用结果
| 编号 | EC50(μM) |
| Haloperidol | 0.346 |
| II-1 | 56.4 |
| III-1 | 3.38 |
| Ⅳ-1 | 1.98 |
实施例45
用于D2内在激动活性的[3H]腺苷摄取试脸
实验方法
通过使用200μl不含血清的培养基洗涤两次对细胞除去血清，将90μl不含血清的培养基加入到各孔中.将平板保温2-3小时。将作为阳性对照的10μ含有血清的培养基、载体(不含血清的培养基)、阴性对照(拮抗剂)或在不含血清的培养基中的测试化合物和标准品(终浓度为1uM的10μl的10uM溶液)加入到各孔中.使平板返回到保温箱中。18小时后，加入[3H]腺苷(0.5μCi/孔)在10μl不含血清的培养基中，并使平板返回到保温箱中。4小时后，加入胰蛋白酶(0.25％)(100μl/孔)。再次使平板返回到保温箱中。1小时后，通过经Whatman GF/B玻璃纤维滤器进行快速过滤终止试验。例如使用Brandel MLR-96T细胞收集器，用500ml50mM Tris-HCIpH7.0缓冲液洗涤滤器。例如，使用Wallac1205 Betaplate液体闪烁计数器评估滤器上的保留的放射性(50％有效量)。将内在活性定义为总摄取量(1μM奎吡罗)减去不含血清的培养基，将测试化合物与分类为100％内在活性的1μM奎吡罗(完全DA激动剂)比较。所有试验均优选按照一式三份进行，其中每种药物在每个平板中占完整的一列。本发明的化合物优选表现出至少1％-90％的内在活性，更优选至少10％-90％的活性，更优选至少10％-80％的活性，更优选至少20％-60％的内在活性，更优选至少30％-50％的内在活性。试验结果见图5。
实施例46
化合物II-1体内抗精神***活性试验
试验材料
1.试剂和溶液的配制及剂量
阿扑***：阿扑***溶于0.1％的抗坏血酸中，配成10mg/kg剂量的溶液。
阿立哌唑溶于生理盐水中，配成5mg/kg剂量的溶液，超声使溶解。
利培酮溶于生理盐水中，配成0.25mg/kg剂量的溶液。
化合物II-1，配成20mg/kg，现配现用。
2.试验动物及分组
雌性KM小鼠，18-22g.试验时小鼠随机分为溶剂对照组、模型对照组、阳性对照组、及各受试药组。行为观察试验每组5只小鼠。活动观察试验每组4只小鼠。
3.试验方法
3.1小鼠给药：给组小鼠分别按0.1ml/10g灌胃给予各受试药。
3.2小鼠造模：给受试药后30分钟，用浓度为10mg/kg的阿扑***溶液，分别以0.1ml/10g小鼠体重进行腹腔注射。
3.3刻板行为学观察小鼠给予阿扑***后，分别观察记录第5、10、15、20、25、30分钟时的前30秒内小鼠是否出现竖尾、嗅、啃、跳、爬壁、抬头等刻板行为，并按以下标准进行评分：0级，在观察的30秒内无上述行为出现；1级，在观察的30秒内不连续的中度的上述行为的出现；2组，在观察的30秒内连续的强的上述行为的出现。
4.试验结果的处理
统计各组小鼠6个时间点累计的刻板运动数，算出每只小鼠的平均值，其结果用mean±SD表示。
5统计方法
刻板行为试验结果采用LSD法进行统计；小鼠活动次数观察采用重复测量的方差分析和Q-test进行统计。
6、刻板运动行为观察实验结果(见图6和图7)，图6中，1为模型组，2为利培酮组，3为溶剂组，4为阿利哌唑组，5为化合物II-1组。
本试验结果表明：与模型组相比，利培酮、阿利哌唑、化合物II-1能明显减少小鼠的各时间点刻板运动数和累计刻板运动数，表明其有明显的抗精神***症作用。
实施例47
II-1的急性毒性研究：
用Bliss法统计，小鼠单次灌服II-1的LD50大于2000mg/kg，与阿立哌唑(1400mg/kg)和齐拉西酮(1600mg/kg)相当，远远低于利培酮(83.2mg/kg)，具有较小的急性毒性。
实施例48
II-1的细菌回复突变试验
菌种：鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株TA97，TA98，TA100和TA102。
结果：实验包括-S9和+S9两个部分，在无S9测试***中TA98和加S9测试***中TA975000μg/皿有抑菌作用。其它剂量对所有菌株均无抑菌作用，生长背景良好。所有测试剂量无论在无S9或加S9实验***中，均未引起任何菌落回变数明显增加，Ames试验阴性。
上述结果表明，II-1具有抗精神***症的作用，口服吸收较好。Ames试验阴性，具有较小的急性毒性，具备作为一类新型抗精神神经疾病研究开发的潜在价值。
Claims (9)
1.如结构通式(1)所示的化合物或盐：
其中：
A为-(CH2)nO-，n为2--5的整数；
Z为N或CH；条件是当Z为N时，每个与Z共价结合的碳原子通过单键连接；
P为O或S；
Q为CH；
R1为H；
R2、R2’、R3和R3’独立地选自氢、(C1--C4)烷基，其中(C1--C4)烷基的烷基部分可以任选被1--3个氟原子取代；
R4、R5独立地选自氢；
R6、R7独立地选择氢和甲基；
R8、R9独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基的烷基部分可以任选被1--3个氟原子取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其特征在于，Z为N，R6或R7为甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其特征在于，Z为N，R6和R7为甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其特征在于，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物或盐，其特征在于，所说的盐为盐酸盐或溴氢酸盐。
6.根据权利要求1所述的化合物或盐，其特征在于，所述化合物为：
I-1 7-[4-(4-(6-氯-苯并异噁唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-2 7-[4-(4-(5-氯-苯并异噁唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-3 7-[4-(4-(苯并异噁唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-4 7-[4-(4-(6-氟-苯并异噁唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-5 7-[4-(4-(6-三氟甲基-苯并异噁唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-6 7-[4-(4-(6-甲基-苯并异噁唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-7 7-[4-(4-(5-甲基-苯并异噁唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-8 7-[4-(4-(6-羟基-苯并异噁唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-9 7-[4-(4-(5-甲氧基-苯并异噁唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-10 7-[4-(4-(5-氰基-苯并异噁唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-11 7-[4-(4-(5-溴-苯并异噁唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
I-12 7-[4-(4-(7-溴-6-甲氧基-苯并异噁唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-1 7-[4-(4-(6-氟-苯并异噁唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-2 7-[3-(4-(6-氟-苯并异噁唑)-1-哌啶基)-正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-3 7-[5-(4-(6-氟-苯并异噁唑)-1-哌啶基)-戊氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-4 7-[4-(4-苯并异噁唑-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-5 7-[4-(4-(6-氯-苯并异噁唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-6 7-[4-(4-(5-甲氧基-苯并异噁唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-7 7-[4-(4-(5-氟-苯并异噁唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-8 7-[4-(4-(5，6-二甲氧基-苯并异噁唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-9 7-[4-(5-羟基-苯并异噁唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
II-10 7-[4-(5，6-二羟基-苯并异噁唑)-1-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
III-1 7-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
III-2 7-[3-(1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)-正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
III-3 7-[2-(1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)-乙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
III-4 7-[4-(6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
III-5 7-[4-(7-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
III-6 7-[4-(5-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮
III-7 7-[4-(4-甲氧基-1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮。
7.含有治疗有效量的权利要求1～6任一项所述的化合物或盐和医学上可接受的载体的药物组合物。
8.权利要求1～6任一项所述的化合物或盐在制备治疗神经精神类疾病药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述神经精神类疾病是精神***症。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100405455A CN101302214B (zh) | 2007-05-11 | 2007-05-11 | 芳烷基哌啶(嗪)衍生物及在治疗精神神经疾病中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007100405455A CN101302214B (zh) | 2007-05-11 | 2007-05-11 | 芳烷基哌啶(嗪)衍生物及在治疗精神神经疾病中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101302214A CN101302214A (zh) | 2008-11-12 |
| CN101302214B true CN101302214B (zh) | 2012-06-20 |
Family
ID=40112330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007100405455A Expired - Fee Related CN101302214B (zh) | 2007-05-11 | 2007-05-11 | 芳烷基哌啶(嗪)衍生物及在治疗精神神经疾病中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101302214B (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010012121A1 (zh) * | 2008-07-28 | 2010-02-04 | 江苏国华投资有限公司 | 芳烷基哌啶（嗪）衍生物及其在治疗精神***症中的应用 |
| KR101779137B1 (ko) * | 2009-01-23 | 2017-09-18 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제(ｐａｒｐ) 억제제 |
| CN101693711B (zh) * | 2009-10-23 | 2011-08-17 | 杜玉民 | 一种3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑衍生物及其合成方法和用途 |
| CN102718758A (zh) * | 2011-03-31 | 2012-10-10 | 江苏恒谊药业有限公司 | 喹啉酮衍生物及其作为抗精神***症药物的应用 |
| CN105440026A (zh) * | 2015-12-04 | 2016-03-30 | 上海勋和医药科技有限公司 | 依匹哌唑的制备方法 |
| CN106397424A (zh) * | 2016-03-30 | 2017-02-15 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 盐酸鲁拉西酮氧化杂质的一种制备方法 |
| CN105801511B (zh) * | 2016-04-22 | 2018-01-02 | 山西大学 | 一种1,2‑苯并异恶唑啉‑3‑酮的制备方法 |
| CN111518019B (zh) * | 2019-02-01 | 2023-10-24 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种棕榈酸帕里哌酮中间体的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1381448A (zh) * | 2002-05-08 | 2002-11-27 | 上海医药工业研究院 | 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用 |
| CN1384102A (zh) * | 2002-06-03 | 2002-12-11 | 上海医药工业研究院 | 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用 |
| CN1948297A (zh) * | 2005-10-10 | 2007-04-18 | 上海医药工业研究院 | 烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐及其应用 |
-
2007
- 2007-05-11 CN CN2007100405455A patent/CN101302214B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1381448A (zh) * | 2002-05-08 | 2002-11-27 | 上海医药工业研究院 | 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用 |
| CN1384102A (zh) * | 2002-06-03 | 2002-12-11 | 上海医药工业研究院 | 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用 |
| CN1948297A (zh) * | 2005-10-10 | 2007-04-18 | 上海医药工业研究院 | 烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101302214A (zh) | 2008-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101302214B (zh) | 芳烷基哌啶(嗪)衍生物及在治疗精神神经疾病中的应用 | |
| CN100404536C (zh) | 作为糖原合酶激酶3抑制剂的***并嘧啶衍生物 | |
| JP5711813B2 (ja) | βセクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害剤として有用な５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル−アミン誘導体 | |
| CA2680246C (en) | Piperazinyl-propyl-pyrazole derivatives as dopamine d4 receptor antagonists, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| DE60132235T2 (de) | Tetrahydrobenzazepin-derivate zur verwendung als dopamin-d3-rezeptor-modulatoren (antipsychotische mittel) | |
| KR101123178B1 (ko) | 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| CN106536491B (zh) | 作为盐皮质激素受体调节剂的苯并噁嗪酮酰胺 | |
| KR101457339B1 (ko) | 아랄킬 치환된 피페리딘 또는 피페라진 유도체 및 정신분열증 치료를 위한 이의 용도 | |
| CN109280030B (zh) | 苯骈氮杂烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用 | |
| MX2007015678A (es) | Antagonistas y agonistas de piperazina-piperidina del receptor 5-ht-1a. | |
| HUE027982T2 (en) | N- (5-tert-butyl-isoxazol-3-yl) -N '- {4- [7- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) imidazo [2,1-b] [1,3] solid forms of benzothiazol-2-yl] phenyl} urea, preparations thereof and uses thereof | |
| CN101243082A (zh) | 治疗cns障碍的六氢－吡咯并－异喹啉化合物 | |
| CN108884093A (zh) | 6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]氮杂*多巴胺D3配体 | |
| TW201713629A (zh) | 新穎苯并咪唑化合物及其醫藥用途 | |
| US20110306638A1 (en) | Benzisoxazole piperidinyl derivatives, pharmaceutical compositions comprising the derivatives and their use | |
| TW200300088A (en) | Piperazine derivatives having ssti antagonistic activity | |
| TWI463984B (zh) | 適用於治療對多巴胺ｄ3受體之調節有反應的疾病之１，２，４－三－３，５－二酮化合物 | |
| CN100378108C (zh) | 对血清素受体具有亲和力、可用作治疗剂的新型四环芳基磺酰吲哚、其制备方法及其药物组合物 | |
| Modica et al. | Design, synthesis and binding properties of novel and selective 5-HT3 and 5-HT4 receptor ligands | |
| CN117447385A (zh) | 氘代的3-氨甲基-4-苯基哌啶-4-醇类化合物的制备及其用途 | |
| WO2021230198A1 (ja) | ジヒドロキノリノン化合物の共結晶 | |
| WO2018139471A1 (ja) | ジベンゾジアゼピン誘導体 | |
| JP2004359689A (ja) | ドーパミンｄ３受容体のモジュレーションに反応する障害の治療に適するトリアゾール化合物 | |
| CN101759665B (zh) | 取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物及其在制备镇痛药物中的应用 | |
| JPH0357903B2 (zh) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: JIANGSU HENGYI PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: JIANGSU GUOHUA INVESTMENT CO., LTD. Effective date: 20130916 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 226000 NANTONG, JIANGSU PROVINCE TO: 210000 NANJING, JIANGSU PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130916 Address after: 210000 No. 1, Hengyi Road, Nanjing economic and Technological Development Zone, Jiangsu Patentee after: JIANGSU HENGYI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY Address before: 226000, room 2, building 2805, Wangfu building, Renmin East Road, Nantong, Jiangsu Patentee before: Jiangsu Guohua Investment Co.,Ltd. Patentee before: Shanghai Institute of pharmaceutical industry |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120620 |