CN102341393B - 制备(+)-1，4-二氢-7-[(3s，4s)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的方法 - Google Patents

制备(+)-1，4-二氢-7-[(3s，4s)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的方法。本发明还提供了一种包含(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的药物组合物，以及使用所述组合物的治疗方法。

Description

制备(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的方法
1、相关申请
本申请要求享有2008年12月31日提交的标题为“制备沃雷洛辛(VORELOXIN)的方法”的美国临时申请号61/141,856的优先权。上述参考申请的全部内容被纳入本申请中作为参考。
2、发明领域
本发明提供了制备(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的方法、制备可用于制备所述化合物的中间体的方法、包含所述化合物的组合物、使用所述组合物治疗癌症的方法、和使用该中间体制备SNS-595的方法。
3、技术背景
化合物(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸具有以下结构：
其也称为SNS-595或AG-7352。美国名称选定委员会(United StatesAdopted Names Council)(USANC)为所述化合物指定名称“沃雷洛辛(Voreloxin)”。
SNS-595因其抗肿瘤活性而被人们熟知(参见Tsuzuki等人，J.Med.Chem.，47：2097-2106，2004，以及Tomita等人，J.Med.Chem.，45：5564-5575，2002)。在这些文献中已提出使用SNS-595来治疗各种癌症，且已显示对抗各种癌细胞系和异种移植物的临床前活性。已报导了使用所述化合物的各种施用方案。例如，参见美国专利申请公开号2005-0203120A1；2005-0215583 A1和2006-0025437 A1，所有这些专利的全部内容被纳入本申请作为参考。SNS-595目前正在临床试验中进行测试以评估在人类癌症患者中的安全性和有效性，且已显示了抗急性髓样白血病和卵巢癌的临床活性。
SNS-595可利用所属领域技术人员所已知的技术来制备。参见，例如，美国专利No.5,817,669(1998年10月6日公布)；日本专利申请No.Hei 10-173986(1998年6月26日公开)；WO 2007/146335；Tsuzuki等，J.Med.Chem.，47：2097-2106，2004和Tomita等，J.Med.Chem.，45：5564-5575，2002，其全文被纳入本申请作为参考中。
制备SNS-595的常用方法可获得包含其他化合物的组合物，这些其他化合物是由SNS-595合成过程期间发生的副反应产生的或者是仍未反应的试剂。
国际专利申请WO 2007/146335(2007年12月21日公开)阐述了包含SNS-595和(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(其在本申请中描述为“N-去甲基”化合物)的组合物的制备。所提供的数据表明N-去甲基化合物在细胞毒性分析中显示具有活性。N-去甲基化合物是合成SNS-595的常规方法的重要副产物。
因此，当前仍然需要制备基本上不含杂质的SNS-595的改良方法，以提供非常适于配制成用于治疗癌症的药物组合物的基本上纯的形式的化合物而不需要费力的纯化步骤。
4、发明概述
尽管已知在SNS-595制备中存在某些副产物，但降低这些副产物在最终药物产物中的量十分重要。由于癌症患者经历大量化学治疗和放射治疗，且通常免疫***受损，因此向癌症患者递送高纯度的药物非常有益。此外，对于非肠道施用，因为药物直接进入血流中，所递送药物的纯度和百分含量非常重要。因此，本发明阐述了可获得基本上纯的SNS-595的方法。另外，可将本发明所提供的方法按比例放大到工业规模制造基本上纯的SNS-595。
在一个实施方式中，本发明提供了制备SNS-595所需的中间体的制备方法。
在某些实施方式中，本发明提供了制备SNS-595的方法。在某些实施方式中，本发明所提供的方法获得包含SNS-595和N-去甲基-SNS-595的组合物。在一个实施方式中，本发明提供了用于制备SNS-595的中间体的制备方法。
在一个实施方式中，本发明提供了如反应方案1和2中所示的制备SNS-595的方法。
反应方案1
在该途径中，化合物4是通过甲胺使环氧化物(化合物3)亲核开环而获得，由此消除由不完全甲基化产生的杂质。在某些实施方式中，化合物2通过使用甲胺和碱例如碳酸氢钠等进行处理直接转化成化合物4。化合物4通过与例如L-(-)-苹果酸或L-(-)-焦谷氨酸等手性酸反应以形成手性盐来进行拆分。
如反应方案2中所示，随后使化合物8(按照反应方案1或以其它方案制备)与7-氯-4-氧代-1-噻唑-2-基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸乙基酯反应以获得SNS-595。
反应方案2
在某些实施方式中，通过本发明所提供的方法可以获得包含至少约99.5％的SNS-595和低于约0.5％的杂质的组合物，其中所述百分比是基于组合物总重量计。在某些实施方式中，所述组合物包含至少约99.5％的SNS-595和低于约0.5％的N-去甲基-SNS-595，其中各百分比是基于组合物总重量计。在某些实施方式中，所述组合物包含至少约99.5％的SNS-595和低于约0.5％的O-去甲基-SNS-595，其中各百分比是基于组合物总重量计。在某些实施方式中，所述组合物包含至少约99.5％的SNS-595和低于约0.5％的总O-去甲基-SNS-595和N-去甲基-SNS-595，其中各百分比是基于组合物总重量计。在某些实施方式中，所述组合物包含至少约99.5％的SNS-595和低于约0.5％的N，O-双去甲基-SNS-595，其中各百分比是基于组合物总重量计。在某些实施方式中，所述组合物包含至少约99.5％的SNS-595和低于约0.5％的总O-去甲基-SNS-595、N-去甲基-SNS-595和N，O-双去甲基-SNS-595，其中各百分比是基于组合物总重量计。
在某些实施方式中，本发明提供了用于制备基本上纯的SNS-595的按比例放大的方法。
在某些实施方式中，所述组合物可用于治疗、预防或控制人类或其它个体的一种或多种癌症的方法中。
在某些实施方式中，本发明提供了包含基本上纯的SNS-595的用于治疗癌症的药物组合物。可利用本发明所提供的方法治疗、预防或控制的癌症类型包括但不限于实体肿瘤和血源性肿瘤。
本发明还提供了制备本发明所述组合物和化合物的方法。在某些实施方式中，本发明提供了可用于制备SNS-595的中间体。
5、发明详述
5.1定义
除非另有定义，本申请所用的所有技术和科学术语的含义与所属领域技术人员通常所了解的含义相同。所有专利、申请、已公开申请及其他出版物的全文都被纳入本申请作为参考。除非另作说明，在本申请中对于一个术语存在多种定义时，以此部分中的定义为准。
本申请所用的“保护基”是分子活性基团的熟知的任一保护基团。在本发明所述方法中，游离基团包括羟基、氨基和羧基。保护基的实例包括但不限于苄氧基羰基、叔丁氧基羰基等等。本申请所用的“保护反应”是指使用保护基团阻断活性基团的反应，以避免活性基团发生不期望反应的反应。本申请所用的“保护”是指使用保护基团阻断化合物上的活性基团以避免活性基团发生不期望反应。本申请所用的“去保护反应”是指移除保护基团以重新产生活性基团的反应。本申请所用的“去保护”是指移除化合物上的保护基团重新产生活性基团。例如，叔丁氧基羰基保护基团可通过与例如HC1/MeOH、三甲基硅烷或对甲苯磺酸单水合物等去保护试剂反应从氨基移除。
本申请所用的“环氧化物开环”是指使用亲核试剂(例如伯胺，例如甲胺)打开环氧化物环以获得含有游离羟基的化合物的反应。
本申请所用的“甲基化(methylation)”是指游离羟基或氨基经与甲基化剂反应而使氢被甲基取代的反应。甲基化反应可使用例如硫酸二甲酯来完成。
本申请所用的“甲基化(methylating)”是指将羟基或氨基中的氢通过与甲基化剂的反应而被甲基取代。甲基化反应可使用例如硫酸二甲酯来完成。
本申请所用的“拆分”(resolution)或“手性拆分”是指将外消旋化合物分离成其对映异构体的方法。
本申请所用的“拆分”(resolving)是指将外消旋化合物分离成其对映异构体。
本申请所用的“工业规模”或“生产规模”是指获得大于1千克SNS-595的制备SNS-595的方法。
本申请所用的“杂质”是指除(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸之外的化学物质。
本申请所用的“SNS-595”意指(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，以及所述化合物的任何离子形式、盐、溶剂合物(例如水合物)或其它形式，包含它们的混合物。因此，包含SNS-595的组合物可包含(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸或其离子形式、盐、溶剂合物(例如水合物)或其它形式。在某些实施方式中，SNS-595以药学上可接受的盐形式提供。
本申请所用的“SNS-595物质”意指基本上由(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸组成的组合物，其包含基于组合物总重量计的低于0.5％(以质量计)的任何其它各化合物或杂质。在某些实施方式中，本发明所提供的化学方法允许以千克级规模合成SNS-595物质，该SNS-595物质包含低于0.3％、低于0.2％、低于0.1％或低于0.05％的1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，其中各百分比是基于组合物总重量计。在某些实施方式中，本发明所提供的化学方法允许以千克级规模合成SNS-595物质，该SNS-595物质包含低于0.3％、低于0.2％、低于0.1％或低于0.05％的1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，其中各百分比是基于组合物总重量计。在某些实施方式中，本发明所提供的化学方法允许以千克级规模合成SNS-595物质，该SNS-595物质包含低于0.3％、低于0.2％、低于0.1％或低于0.05％的1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，其中各百分比是基于组合物总重量计。
本申请所用的“SNS-595活性成分”或“SNS-595 API(活性医药成分)”意指包含(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和低于0.1％的1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸和/或1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的组合物，其中百分比是基于组合物总重量计。
本申请所用的“N-去甲基-SNS-595”是指(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，具有以下化学结构：
“O-去甲基-SNS-595”是指(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-羟基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，具有以下化学结构：
“N，O-双去甲基-SNS-595”是指(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-羟基-4-氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，具有以下化学结构：
本申请所用的“SNS-595产物”意指在水中制备的SNS-595水溶液组合物，其包含约10mg/mL SNS-595 API、约45mg/mL D-山梨醇和有机酸，其中所述组合物的pH值是约2.3-2.7。在一些实施方式中，所述有机酸是甲磺酸。在某些实施方式中，SNS-595产物的pH值是约2.5。在一些实施方式中，SNS-595产物是无菌的。
本申请所用的“组合物”是指SNS-595与具有噻唑基-氧代-萘啶-3-羧酸骨架的杂质的组合物。所述杂质包括N-去甲基-SNS-595、O-去甲基-SNS-595和N，O-双去甲基-SNS-595。
对于SNS-595而言，本申请所用的术语“基本上纯的”是指组合物包含至少约99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或高达约100％重量的SNS-595，且其余部分包含其它化学物质。本发明所提供的SNS-595的纯度可由所属领域技术人员用标准分析方法测定，例如高效液相色谱(HPLC)，来评估该纯度。在某些实施方式中，SNS-595基本上纯的，进一步纯化不会以可检测方式改变化合物的物理和化学特性，例如生物活性。
本申请所用的“对映异构体纯的SNS-595”是指基本上不含(-)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的SNS-595(即对映异构体过量)。换言之，SNS-595基本上不含(-)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸，且因此对映异构体对于“(-)”形式过量。术语“对映异构体纯”或“纯对映异构体”表示化合物包含大于约95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％重量的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸。
除非另作说明，如本申请所用的术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指减轻或降低疾病或与所治疗疾病或病变有关的症状的严重程度。
本申请所用的“预防(prevent、prevention)”和该词语的其它形式包括抑制疾病或紊乱或该特定疾病或紊乱的症状的发作或进展。在某些实施方式中，具有癌症家族病史的患者是预防方案的候选者。通常，在癌症情况下，术语“预防”是指在癌症征候或症状发作之前(尤其在具有癌症风险的患者中)施用药物。
除非另作说明，如本申请所用的术语“控制”包括防止已患有特定疾病或紊乱的患者复发该特定疾病或紊乱、延长已患有该疾病或紊乱的患者处于好转阶段的时间、降低患者的死亡率和/或保持避免与所控制疾病或病变有关的症状或减轻其严重程度。
本申请所用的“个体”意指动物，通常为哺乳动物，包括人类。本申请所用的“患者”意指人类个体。
本申请所用的术语“癌症”包括但不限于实体肿瘤和血源性肿瘤。在某些实施方式中，癌症可以是恶性肿瘤或肉瘤。在某些实施方式中，癌症是血液恶性肿瘤，例如白血病、淋巴瘤(例如非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤)，或骨髓瘤。在某些实施方式中，白血病是慢性淋巴细胞白血病、慢性髓样白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病和急性髓母细胞白血病。在某些实施方式中，癌症包括实体肿瘤。在某些实施方式中，癌症是膀胱癌、脑癌(例如星形细胞瘤、神经胶质瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤或其他脑癌)、骨癌(例如骨肉瘤)、乳腺癌、子***、胆管上皮癌、消化道癌(例如口腔癌、食管癌、胃癌、结肠癌或直肠癌)、头颈癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌(小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、黑素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌肾癌、横纹肌肉癌、唾液腺癌、皮肤癌、梭形细胞癌、睾丸癌、甲状腺癌、或子宫癌(例如子宫内膜癌)。在某些实施方式中，癌症在之前治疗后可能复发，或者常用疗法难以治愈。在某些实施方式中，癌症可为弥散性的或转移性的。
本申请所用的术语“癌前病变”意指趋向于或可能变成癌性的病变、异常组织生长或病变。癌前病变包括(例如)光腺性角化病、结肠腺瘤性息肉、子宫颈发育不良和前驱血液紊乱，例如骨髓纤维化、再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、真性红细胞增多症和骨髓发育不良综合症。
本申请所用的术语“复发”意指癌症治疗后，目前已经改善或好转的癌症的个体再次出现癌症征候或症状。
本申请所用的术语“难以治愈”意指癌症对癌症疗法耐受或变得对癌症疗法耐受。
除非另作说明，如本申请所用的术语化合物的“治疗有效量”和“有效量”是指足以在疾病的治疗、预防和/或控制中提供治疗益处、延迟与拟治疗疾病或紊乱有关之一种或多种症状，或使其最小化的量。术语“治疗有效量”和“有效量”可包括可改善总体治疗、减少或避免疾病或紊乱的症状或病因或增强另一治疗药剂的治疗有效性的量。
除非另作说明，如本申请所用的术语“药学上可接受的盐”包括但不限于可存在于本发明所提供的化合物中的酸性或碱性基团的盐。在某些酸性条件下，所述化合物可与各种无机酸和有机酸形成各种盐。可用于制备所述碱性化合物的药学上可接受的盐的酸是形成包括药理学上可接受的阴离子的盐的酸，所述盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、月桂基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、萄萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、羟基萘酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate、mesylate)、甲基硫酸盐、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、三乙基碘和双羟萘酸盐。在某些碱性条件下，化合物可与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。所述盐的非限制性实例包括碱金属盐或碱土金属盐，尤其包括钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。
除非另作说明，如本申请所用的术语“水合物”意指SNS-595或其盐，其进一步包含化学计量的量或非化学计量的量的由非共价分子间力结合的水。SNS-595的水合物可为结晶或非结晶。
除非另作说明，如本申请所用的术语“溶剂合物”意指由一个或多个溶剂分子结合至本发明所提供的化合物而形成的溶剂合物。术语“溶剂合物”包括水合物(例如单水合物、二水合物、三水合物、四水合物等等)。SNS-595的溶剂合物可为结晶或非结晶。
本申请所用的过渡短语“基本上由......组成”将技术方案的范围限定于特定物质和不实质上影响所主张主题的基本性质和新颖性的物质。
术语“共同施用”和“与......联合”包括同时、并行或无具体时间限制地依次施用两种治疗药剂(例如，本发明所提供的SNS-595或组合物与另一抗癌剂或第二药剂)。在一个实施方式中，两种药剂同时存在于细胞或患者体内或同时发挥其生物或治疗效应。在一个实施方式中，两种治疗药剂存于同一组合物或单位剂型中。在另一实施方式中，两种治疗药剂存于独立组合物或单位剂型中。
术语“支持性治疗药剂”是指可治疗、预防、控制、减少或避免SNS-595治疗的副作用或不期望效果的任何物质。
5.2化合物和组合物
在某些实施方式中，本发明提供的用于制备SNS-595的方法。在某些实施方式中，本发明所提供的方法可制备SNS-595物质。在某些实施方式中，本发明所提供的方法可制备包含SNS-595、N-去甲基-SNS-595及O-去甲基-SNS-595的组合物。在某些实施方式中，本发明所提供的方法可制备包含基本上纯的SNS-595的组合物。在某些实施方式中，本发明所提供的方法可制备基本上由SNS-595、N-去甲基-SNS-595和O-去甲基-SNS-595组成的组合物。在某些实施方式中，本发明所提供的方法可制备包含SNS-595和N-去甲基-SNS-595的组合物。在某些实施方式中，本发明所提供的方法可制备基本上由SNS-595和N-去甲基-SNS-595组成的组合物。在某些实施方式中，本发明所提供的方法可制备包含SNS-595和O-去甲基-SNS-595的组合物。在某些实施方式中，本发明所提供的方法可制备基本上由SNS-595和O-去甲基-SNS-595组成的组合物。在某些实施方式中，本发明所提供的方法可制备包含SNS-595和N，O-双去甲基-SNS-595的组合物。在某些实施方式中，本发明所提供的方法可制备基本上由SNS-595和N，O-双去甲基-SNS-595组成的组合物。在某些实施方式中，本发明所提供的方法可制备基本上由SNS-595、N-去甲基-SNS-595、O-去甲基-SNS-595和N，O-双去甲基-SNS-595组成的组合物。
在某些实施方式中，本发明所提供的组合物基本上由至少约99.5％的SNS-595和低于约0.5％的杂质组成，其中各百分比是基于组合物总重量计。在某些实施方式中，本发明所提供的组合物基本上由至少约99.5％的SNS-595和低于约0.5％的N-去甲基-SNS-595组成，其中各百分比是基于组合物总重量计。在一个实施方式中，本发明提供了基本上由至少99.9％的SNS-595和低于约0.1％的N-去甲基-SNS-595组成的组合物。在一个实施方式中，本发明提供了基本上由至少99.95％的SNS-595和低于约0.05％的N-去甲基-SNS-595组成的组合物。在一个实施方式中，所述组合物基本上由以组合物的重量计至少约99.96％、至少约99.97％、至少约99.98％、至少约99.99％的SNS-595组成。在某些实施方式中，组合物中SNS-595和N-去甲基-SNS-595的百分比是基于两种组份总重量计。
在某些实施方式中，本发明提供了基本上由SNS-595和低于约0.05重量％的N-去甲基-SNS-595组成的组合物。在一个实施方式中，所述组合物基本上由SNS-595和基于组合物总重量计低于约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％或0.05％的N-去甲基-SNS-595组成。
在某些实施方式中，本发明所提供的组合物基本上由至少约99.5％的SNS-595和低于约0.5％的O-去甲基-SNS-595组成，其中各百分比是基于组合物总重量计。在一个实施方式中，本发明提供了基本上由至少约99.9％的SNS-595和低于约0.1％的O-去甲基-SNS-595组成的组合物。在一个实施方式中，本发明提供了基本上由至少约99.95％的SNS-595和低于约0.05％的O-去甲基-SNS-595组成的组合物。在一个实施方式中，所述组合物基本上由以组合物的重量计至少约99.96％、至少约99.97％、至少约99.98％、至少约99.99％的SNS-595组成。在某些实施方式中，组合物中SNS-595和O-去甲基-SNS-595的百分比是基于两种组份总重量计。
在某些实施方式中，本发明提供了基本上由SNS-595和低于约0.05重量％的O-去甲基-SNS-595组成的组合物。在一个实施方式中，所述组合物基本上由SNS-595和基于组合物总重量计低于约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％或0.05％的O-去甲基-SNS-595组成。
在某些实施方式中，本发明所提供的组合物基本上由SNS-595和低于约0.5％、0.3％、0.1％、0.05％、0.03％或0.01％的总N-去甲基-SNS-595和O-去甲基-SNS-595组成，其中各百分比是基于组合物总重量计。
在某些实施方式中，所述组合物基本上由至少约99.5％的SNS-595和低于约0.5％、0.3％、0.1％、0.05％、0.03％或0.01％的N，O-双去甲基-SNS-595组成，其中各百分比是基于组合物总重量计。在某些实施方式中，组合物中SNS-595和N，O-双去甲基-SNS-595的百分比是基于两种组份总重量计。
在某些实施方式中，本发明所提供的组合物基本上由SNS-595和低于约0.5％、0.3％、0.1％、0.05％、0.03％或0.01％的总N-去甲基-SNS-595、O-去甲基-SNS-595和N，O-双去甲基-SNS-595组成，其中各百分比是基于组合物总重量计。在某些实施方式中，组合物中SNS-595、N-去甲基-SNS-595、O-去甲基-SNS-595和N，O-双去甲基-SNS-595的百分比是基于四种组份总重量计。
在某些实施方式中，本发明所提供的SNS-595物质可以以生产规模进行合成。
在某些实施方式中，本发明所提供的SNS-595物质可用于治疗、预防或控制个体的一种或多种癌症的方法中。
在一个实施方式中，本发明提供的治疗、预防或改善一种或多种癌症的方法，其包括施用SNS-595物质。
本发明也提供式5A和5B的化合物和制备所述化合物的方法。
在某些实施方式中，化合物5A和化合物5B可用作SNS-595合成中的中间体。
5.3制备方法
SNS-595可如实施例3中所述由(3S，4S)-4-甲氧基-N-甲基吡咯烷-3-胺·2TsOH和7-氯-4-氧代-1-噻唑-2-基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸乙基酯制备。
在一个实施方式中，本发明所提供的用于制备SNS-595的化学方法可制备基本上由至少约99.5％的SNS-595组成的SNS-595物质，其包含低于约0.5％的杂质。在另一实施方式中，所述化学方法可制备基本上由以下组成的SNS-595物质：至少约99.7％的SNS-595，包含约0.3％的杂质；至少约99.9％的SNS-595和低于约0.1％的杂质；至少约99.95％的SNS-595和低于约0.05％的杂质；至少约99.97％的SNS-595和低于约0.03％的杂质；至少约99.98％的SNS-595和低于约0.02％的杂质；或至少约99.99％的SNS-595和低于约0.01％的杂质。
在某些实施方式中，本发明所提供的方法可制备基本上由SNS-595组成的SNS-595物质，其包括含于约0.1％的N-去甲基-SNS-595。在一个实施方式中，本发明所提供的方法可制备基本上由SNS-595组成的SNS-595物质，其包含基于组合物总重量计低于约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％或0.05％的N-去甲基-SNS-595。
在某些实施方式中，本发明所提供的方法可制备基本上由SNS-595组成的SNS-595物质，其包含低于约0.1％的O-去甲基-SNS-595。在一个实施方式中，本发明所提供的方法可制备基本上由SNS-595组成的SNS-595物质，其包含基于组合物总重量计低于约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％或0.05％的O-去甲基-SNS-595。
在某些实施方式中，本发明所提供的方法可制备基本上由SNS-595组成的SNS-595物质，其包含低于约0.1％的总N-去甲基-SNS-595和O-去甲基-SNS-595。在一个实施方式中，本发明所提供的方法可制备基本上由SNS-595组成的SNS-595物质，其包含基于组合物总重量计低于约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％或0.05％的总N-去甲基-SNS-595和O-去甲基-SNS-595。
在某些实施方式中，本发明所提供的方法可制备基本上由SNS-595组成的SNS-595物质，其包含低于约0.1％的N，O-双去甲基-SNS-595。在一个实施方式中，本发明所提供的方法可制备基本上由SNS-595组成的SNS-595物质，其包含基于组合物总重量计低于约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％或0.05％的N，O-双去甲基-SNS-595。
用于制备(3S，4S)-4-甲氧基-N-甲基吡咯烷-3-胺·2TsOH的数种方法报导于文献中(参见US 5,817,669；WO 2007/146335；Tsuzuki等，J.Med.Chem.，47：2097-2106，2004；和Tomita等，J.Med.Chem.，45：5564-5575，2002)。这些方法提供的产物掺杂有大量杂质，所述杂质包括化合物8的N-去甲基-类似物和O-去甲基-类似物及其他杂质。一种这样的方法在反应方案3中举例说明。
反应方案3
如之所报导(例如，参见WO 2007/146335；Tsuzuki等，J.Med.Chem.，47：2097-2106，2004；和Tomita等，J.Med.Chem.，45：5564-5575，2002)，在该方法的按比例放大期间，观测到高达1.5％的4-甲氧基吡咯烷-3-胺，即，N-去甲基-化合物8杂质，推测这是由INT12步骤中INT11的不完全甲基化所致。在SNS-595合成期间，此杂质转化成已知杂质N-去甲基-SNS-595，如反应方案4中所示。
反应方案4
4-甲氧基吡咯烷-3-胺                    N-去甲基沃雷洛辛
另外，该方法不可再现且产量和杂质的量受温度和反应时间的较小变化所影响。在略微较高的温度和较长保持时间下形成二聚和三聚杂质(其难以除去)。在许多情形下，杂质含量相当高且产量相当低，以致于产物难以结晶。
表1提供反应方案3中所示合成途径的杂质分布。
表1中，“N，O-”是指N，O-双-去甲基-化合物8，其具有下式的结构
“O-”是指O-去甲基-化合物8，其具有下式的结构：
“N-”是指N-去甲基-化合物8，其具有下式的结构：
和
“NR”意指数据未报告。
在某些实施方式中，本发明提供了用于制备SNS-595的方法，其设计成可降低或消除导致产生N-去甲基-化合物8杂质的不完全甲基化。示例性方法描述在反应方案1中。
反应方案1
在反应方案1中，N-甲基并非由甲基化引入，而是由甲胺将环氧化物亲核开环引入，由此消除由于不完全甲基化而产生的杂质。
在某些实施方式中，甲胺不含有可检测量的氨。在该实施方式中，化合物4不含有对应的N-去-甲基杂质。在某些实施方式中，甲胺含有低于约1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％或0.1％或以下的氨。
存在的任何杂质均可由化合物4、化合物5A和/或化合物6步骤的结晶来清除。
如反应方案1中所示，中间体化合物4可由自市售的Boc-3-吡咯烷(化合物1)的方法来制备，参见例如，Tetrahedron Asymmetry，12(2002)2989-29970。
中间体化合物4可通过与手性酸形成复合物进行拆分。可使用所属领域技术人员认为合适的任一手性酸。示例性手性酸包括但不限于苹果酸、焦谷氨酸(PGA)、酒石酸、二对甲苯酰基酒石酸(DTTA)、樟脑磺酸(CSA)和扁桃酸。
在一个实施方式中，手性酸是L-(-)-苹果酸或L-(-)-焦谷氨酸。在一个实施方式中，L-(-)-苹果酸与化合物4反应以形成化合物5A。在一个实施方式中，L-(-)-焦谷氨酸与化合物4反应以形成化合物5B。在某些实施方式中，使用约0.25当量至2当量的手性酸。在一个实施方式中，使用约0.5当量至1.5当量的手性酸。在一个实施方式中，使用约0.9当量至1.1当量的手性酸。在某些实施方式中，使用约0.25当量至2当量的L-(-)-苹果酸。在一个实施方式中，使用约0.5当量至1.5当量的L-(-)-苹果酸。在一个实施方式中，使用约0.9当量至1.1当量的L-(-)-苹果酸。
在一个实施方式中，L-(-)-苹果酸以大于约98％、99％、99.3％、99.5％、99.7％、99.8％或99.9％的对映异构体过量生成L-(-)-苹果酸盐化合物5A。在一个实施方式中，L-(-)-苹果酸以高达约100％的对映异构体过量生成L-(-)-苹果酸盐化合物5A。
化合物5A中的伯胺由保护基进行保护。可使用任何适合的保护基，包括苄基、苄氧基羰基、乙酰基、苯基羰基和叔丁氧基羰基。游离羟基的甲基化是使用例如硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯或甲磺酸酯等甲基化剂来实施。化合物8是由在酸性条件下移除保护基而获得。适合的去保护试剂包括对甲苯磺酸单水合物。在反应方案1中，通过用Boc2O处理，用叔丁氧基羰基对化合物5A中的伯胺进行保护，以获得化合物6。随后使用甲基化条件(例如六甲基二硅氮烷基钾(KHMDS)和Me2SO4)将化合物6甲基化，以得到化合物7。在之前已知的条件下(参见反应方案2)脱除粗产物的保护基，以持续的高纯度和产率获得化合物8。
如实施例1和3中所述，该途径可成功地按比例放大规模，以约16kg规模由市售的Boc-3-吡咯烷(化合物1)制备实验室规模批量(100g至1kg规模)和cGMP批量的化合物8。该实施例中的所有批次均几乎不含有N-去甲基杂质(表2)。其它相关物质也低于约0.1％的定量限值。化合物8的对映异构体纯度(由HPLC测定)也很高(＞99.8％ee)。在扩展或按比例放大批量中未鉴定出新的杂质。
ND是指未检测到。
在某些实施方式中，在化合物8结晶期间发生对映异构体富集。在某些实施方式中，化合物8的手性纯度可通过再结晶而提高。
在某些实施方式中，施用低至90％ee的化合物5A制备具有大于99.5％ee的化合物8。
化合物6的不完全甲基化导致产生O-去甲基-化合物6的合成法杂质。在表2所示的批次中，该杂质的水平低于定量限值(＜0.1％)。对两个成功方案进行评价以控制方法中的所述杂质：
a.甲基化步骤中的方法内控制(化合物6转化成化合物7)。通过HPLC测定本方法内控制限值为低于2％的化合物6。当含有高达2％化合物6的化合物7批次转化成化合物8并进行分离后，O-去甲基-化合物6的水平低于0.1％。
b.已显示清除O-去甲基-化合物8发生在化合物8结晶期间。因此，O-去甲基-化合物8(如果形成的话)可通过再结晶而减少。
基于所述方法，反应方案1所示和实施例1所述的合成途径能够按比例放大，且可生成始终具有高化学纯度和对映异构体纯度的化合物8。具体地，该途径产生具有极少(如果存在的话)目前已知的杂质(N-去甲基-化合物8和O-去甲基-化合物8)的化合物8，且不产生新的杂质。
如实施例3中所述，反应方案1中所生成的化合物8可进一步与7-氯-4-氧代-1-噻唑-2-基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸乙酯反应以获得SNS-595。由本发明所述方法产生的SNS-595的完全分析测试显示无可检测的新杂质形成。
在某些实施方式中，由本发明提供的方法制备的SNS-595含有低于0.1％的N-去甲基-SNS-595和O-去甲基SNS-595。在某些实施方式中，由本发明提供的方法制备的SNS-595含有低于0.1％的N-去甲基-SNS-595。在某些实施方式中，由本发明提供的方法制备的SNS-595含有低于约0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％或0.01％的N-去甲基-SNS-595。在某些实施方式中，由本发明提供的方法制备的SNS-595含有低于约0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％或0.01％的O-去甲基-SNS-595。在某些实施方式中，由本发明提供的方法制备的SNS-595含有低于0.1％的总N-去甲基-SNS-595和O-去甲基-SNS-595。在某些实施方式中，由本发明提供的方法制备的SNS-595含有低于约0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％或0.01％的N-去甲基-SNS-595和O-去甲基-SNS-595。
在某些实施方式中，本发明所提供的方法可用于以生产规模制备SNS-595物质。在某些实施方式中，本发明所提供的方法可用于制备0.1、0.3、0.5、1、2、3、4、5、7、10、15、20、25、50和100kg或以上的SNS-595物质。
5.4应用方法
本发明提供了治疗、预防和/或控制各种癌症的方法，包括施用根据本发明所述方法制备的SNS-595物质。在某些实施方式中，该方法包括施用基本上纯的SNS-595。癌症的实例包括实体肿瘤和血液癌症。本发明所提供的方法也可用于治疗或预防癌前病变。
因此，本发明提供了治疗、控制或预防癌症或癌前病变的方法，包括向需要该治疗、控制或预防的个体施用约10-100mg/m2剂量的SNS-595物质。癌症的类型包括(但不限于)卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌。在一个实施方式中，癌症是复发性的。在一个实施方式中，癌症是难以治愈的。在一个实施方式中，癌症对常规治疗耐受。在一个实施方式中，癌症是对常规治疗耐受的卵巢癌。在一个实施方式中，癌症是铂耐受性上皮性卵巢癌。
在一个实施方式中，本发明提供的方法包括治疗、预防或控制个体的各种类型白血病。例如慢性淋巴细胞白细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)和急性髓性白血病(AML)或急性髓母细胞白血病(AML)。
在一个实施方式中，本发明提供了治疗急性髓样白血病的方法。在一个实施方式中，该方法是用于治疗难以治愈或复发性急性髓样白血病。
本发明提供的方法包括对目前已针对癌症进行了治疗但对标准疗法无反应的患者以及目前还未经治疗的患者进行治疗。尽管某些疾病或紊乱在某些年龄组中较常见，本方法也包括治疗任何病龄的患者的方法。本发明进一步提供了治疗已进行手术以试图治疗待解决疾病或病变的患者以及未进行手术的患者的方法。由于患有癌症的患者具有多种多样的临床表现和不同临床结果，因此给予患者的治疗可视其预后而有所变化。熟练的临床医师无需过多实验就能够容易地确定可有效地用于治疗各癌症患者的具体的第二药剂、手术类型和非药物标准疗法的类型。
4.5剂量
在某些代表性实施方式中，本发明提供的治疗、预防或控制癌症的方法包括给患者施用基于体表面积约10mg/m2-100mg/m2剂量的SNS-595物质。在某些代表性实施方式中，本发明提供的治疗、预防或控制癌症的方法包括给患者施用基于体表面积约10mg/m2-110mg/m2剂量的SNS-595物质。在某些实施方式中，该方法包括施用基本上纯的SNS-595。在另一实施方式中，该方法包括施用约20mg/m2-90mg/m2剂量的SNS-595物质。在另一实施方式中，该方法包括施用约40mg/m2-80mg/m2剂量的SNS-595物质。在另一实施方式中，该方法包括施用约30mg/m2-50mg/m2剂量的SNS-595物质。在另一实施方式中，该方法包括施用约50mg/m2-110mg/m2剂量的SNS-595物质。
熟练的癌症治疗医师通常使用能够使个体暴露量接近所施用活性成分的剂量单位。例如，基于计算体表面积，所用剂量单位接近暴露量。可利用例如莫斯代勒公式(Mosteller formula)来计算人类个体的体表面积(BSA)计算值：
BSA(m2)＝[身高(cm)×体重(kg)/3600]1/2。
最常见的这样的剂量单位是毫克活性化合物每平方米体表面积(mg/m2)。
SNS-595的施用剂量可以用除mg/m2之外的其它单位表示。例如，剂量可表示为毫克活性化合物每千克体重(mg/kg)。给定患者的身高和/或体重，所属领域技术人员可容易地获知如何将患者剂量从mg/m2转化成mg/kg(参见http:///www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，对于65kg的人而言，1mg/m2-30mg/m2的剂量近似等于0.026mg/kg-0.79mg/kg。也可使用其它剂量单位。
在某些实施方式中，本发明提供的SNS-595物质的施用剂量可以作为单一大丸剂递送(例如静脉内注射)或经较长时间段递送(例如连续输注或周期性推注剂量)。可重复施用SNS-595物质，直到个体经历疾病稳定或消退或者直到个体经历疾病进展或不可接受的毒性。通过所属技术领域已知的方法来确定疾病的稳定或消失，例如症状评价、身体检查和其他普遍接受的参数。
根据本发明提供的方法施用SNS-595物质的量取决于多个因素，例如所治疗患者的总体健康状况、紊乱或紊乱的症状的严重程度、施用的活性成分、施用方式、施用频率、存在的其他药物和处方医师的判断。拟施用的量可由医师根据经验来确定。
在一些实施方式中，施用频率介于每天一次剂量至约每个月一次剂量的范围内。在某些实施方式中，每天施用一次、每隔一天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一个实施方式中，本发明提供的药物组合物是每周施用一次持续三周。在另一实施方式中，本发明提供的药物组合物是每周施用一次持续三周。在一个实施方式中本发明提供的药物组合物是每三周施用一次。在另一实施方式中，本发明提供的药物组合物是每四周施用一次。
在某些实施方式中，本发明提供的SNS-595物质在一个或多个施用周期内对患者施用。循环治疗包括施用一个或多个剂量的SNS-595物质，随后为停药期，及重复该施用/停药周期。循环治疗可降低对一种或多种治疗耐受的发生，避免或降低一种或多种治疗的副作用和/或改善治疗的有效性或持续时间。
因此，在一个实施方式中，本发明提供的SNS-595物质在三至六周的周期内以单次剂量或分次剂量每周施用一次，各施用剂量间隔有约1天至约30天的停药期。在一些实施方式中，等待期为14天，其中在第1天给予第一次剂量和在第15天给予下一次剂量。因此，可以说该情形下的治疗使用“14天周期”。在某些实施方式中，所给予的剂量相隔28天，即28天周期。
在另一实施方式中，所述施用方法包括一个周期，其中该周期包括给患者每周施用一剂SNS-595物质并持续三周，随后至少14天时间内不给患者施用化合物或组合物，其中重复该周期数次。在另一实施方式中，不施用化合物或组合物的时间段是18天。在另一实施方式中，不施用化合物或组合物的时间段是21天。在另一实施方式中，不施用化合物或组合物的时间段是28天。可增加或降低剂量周期的频率、次数和持续时间。
在一个实施方式中，本发明提供的方法包括：i)给患者施用约40-80mg/m2剂量的本发明提供的SNS-595物质；ii)等待至少六天时间，期间不给患者施用任何SNS-595物质；和iii)给患者施用约40-80mg/m2另一剂量的SNS-595物质。在一个实施方式中，重复步骤ii)-iii)数次。
在一个实施方式中，本发明提供的方法包括：i)给患者施用约30-50mg/m2剂量的本发明提供的SNS-595物质；ii)等待至少六天时间，期间不给患者施用任何SNS-595物质；和iii)给患者施用约30-50mg/m2另一剂量的SNS-595物质。在一个实施方式中，重复步骤ii)-iii)数次。
在一个实施方式中，本发明提供的方法包括：i)给患者施用约50-110mg/m2剂量的本发明提供的SNS-595物质；ii)等待至少六天时间，期间不给患者施用任何SNS-595物质；和iii)给患者施用另一约50-110mg/m2剂量的SNS-595物质。在一个实施方式中，重复步骤ii)-iii)数次。
在另一实施方式中，该方法包括在上述步骤i)和iii)的每一步骤中施用约40mg/m2、约45mg/m2、约48mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约72mg/m2、约75mg/m2、约80mg/m2或约90mg/m2剂量的本发明提供的SNS-595物质。
在另一实施方式中，本发明提供了治疗实体肿瘤的方法，其包括每三周给患者施用一次约48mg/m2剂量的本发明提供的SNS-595物质。在另一实施方式中，本发明提供了治疗所述实体肿瘤的方法，其包括每四周给患者施用一次约60mg/m2剂量的本发明提供的SNS-595物质。在另一实施方式中，本发明提供了治疗该实体肿瘤的方法，其包括每四周给患者施用一次约75mg/m2剂量的本发明提供的SNS-595物质。在该实施方式中，所述方法可用于治疗卵巢癌，例如铂耐受性上皮性卵巢癌。
在另一实施方式中，本发明提供了治疗白血病的方法，其包括每周给患者施用一次约50mg/m2剂量的本发明提供的SNS-595物质。在另一实施方式中，本发明提供了治疗白血病的方法，其包括每周给患者施用一次约60mg/m2剂量的本发明提供的SNS-595物质。在另一实施方式中，本发明提供了治疗白血病的方法，其包括每周给患者施用一次约72mg/m2剂量的本发明提供的SNS-595物质。在另一实施方式中，本发明提供了治疗白血病的方法，其包括每周给患者施用一次约72mg/m2剂量的本发明提供的SNS-595物质并持续两周。在另一实施方式中，本发明提供了治疗白血病的方法，其包括每周给患者施用一次约72mg/m2剂量的本发明提供的SNS-595物质并持续三周。在另一实施方式中，本发明提供了治疗白血病的方法，其包括每周给患者施用一次约90mg/m2剂量的本发明提供的SNS-595物质并持续三周。在另一实施方式中，本发明提供了治疗白血病的方法，其包括每周给患者施用两次约40mg/m2的本发明提供的SNS-595物质。在一个实施方式中，所述方法用于治疗急性髓样白血病。
在某些实施方式中，所述施用方法包括每周向个体施用两剂SNS-595物质并持续两周(在第1天、第4天、第8天和第11天施用)。在另一实施方式中，所述施用方法包括每周向个体施用一剂SNS-595物质。在另一实施方式中，所述施用方法包括每两周向个体施用一剂SNS-595物质。在另一实施方式中，所述施用方法包括每三周向个体施用一剂SNS-595物质。在另一实施方式中，所述施用方法包括每四周向个体施用一剂SNS-595物质。
在一个实施方式中，每三周给患者施用约40-80mg/m2剂量的SNS-595物质，其中所述三周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少一次。在另一实施方式中，该方法包括每四周给患者施用一次约40-80mg/m2剂量的SNS-595物质，其中所述四周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少一次。在另一实施方式中，该方法包括每三周给患者施用一次约48mg/m2剂量的SNS-595物质，其中所述三周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少一次。在另一实施方式中，该方法包括每四周给患者施用一次约60mg/m2剂量的SNS-595物质，其中所述四周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少一次。在另一实施方式中，该方法包括每四周给患者施用一次约75mg/m2剂量的SNS-595物质，其中所述四周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少一次。
在一个实施方式中，所述方法包括每周给患者施用一次约40-80mg/m2剂量的SNS-595物质，其中所述一周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在一个实施方式中，所述方法包括每周给患者施用一次约50-110mg/m2剂量的SNS-595物质，其中所述一周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在另一实施方式中，所述方法包括每周给患者施用两次约30-50mg/m2剂量的SNS-595物质，其中所述一周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少两次。在另一实施方式中，剂量是每周一次约50mg/m2SNS-595物质，其中所述一周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在另一实施方式中，剂量是每周一次约60mg/m2SNS-595物质，其中所述一周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在另一实施方式中，剂量是每周一次约72mg/m2SNS-595物质，其中所述一周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在另一实施方式中，剂量是每周一次约90mg/m2SNS-595物质，其中所述一周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少三次。在另一实施方式中，该方法包括每周给患者施用两次40mg/m2剂量的SNS-595物质，其中所述一周期间包括治疗周期且该治疗周期重复至少两次。在某些实施方式中，该方法包括施用基本上纯的SNS-595。
本发明所述的所有方法和剂量均应用于治疗或预防癌症或癌前病变。
4.6第二活性剂
也应了解到，根据本发明所述方法制备的SNS-595物质和包含SNS-595物质的药物组合物可用于与其它活性药剂或医学方法的互补联合治疗。在某些实施方式中，联合治疗中使用基本上纯的SNS-595。
SNS-595物质及其药物组合物可与一种或多种其它期望活性的药剂或医学方法同时、在之前或在之后施用。用于组合方案中的特定治疗组合(药剂或方法)需考虑期望的治疗药物和/或方法的兼容性和所要达到的期望的治疗效应。也应了解到，所用治疗方法可对相同紊乱达到期望的效应(例如SNS-595物质可与用于治疗相同紊乱的另一活性药剂同时施用)，或其可达到不同的效应(例如控制任何副作用)。所述药剂和方法的非限制性实例包括手术、放射治疗(例如γ-射线、中子束放射治疗、电子束放射治疗、质子治疗、局部放射治疗和全身放射性同位素治疗)、内分泌治疗、生物反应调节剂(干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF)，此处仅举几个例子)、高温治疗和冷冻治疗、减少任何副作用的药剂(例如，止吐药)及其它经批准的化学治疗抗癌剂。
可用作第二活性药剂与SNS-595物质组合的化学治疗抗癌剂的实例包括但不限于烷基化剂(例如氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)，抗代谢物(例如甲胺蝶呤)，aurora激酶抑制剂(例如SNS-314)，嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(例如6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Ara-C)、吉西他滨)，纺锤体毒素(例如长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)，鬼臼毒素(例如依托泊苷、伊立替康、拓扑替康)，抗生素(例如多柔比星、柔红霉素、博来霉素、丝裂霉素)，亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀)，无机离子(例如铂缀合物，例如顺铂、卡铂)，酶(例如天冬酰胺酶)，激素(例如他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)，拓扑异构酶II抑制剂或毒素，EGFR(Herl，ErbB-l)抑制剂(例如吉非替尼)，抗体(例如贝伐珠单抗、利妥昔单抗)、IMID(例如沙利度胺、来那度胺)，各种靶向药剂(例如HDAC抑制剂，例如伏立诺他)，Bcl-2抑制剂，VEGF抑制剂、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米)、周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂(例如SNS-032、塞利西里(seliciclib))和***。
在一个实施方式中，可用作第二活性药剂与SNS-595物质组合的化学治疗抗癌剂的实例包括多西他赛、长春瑞滨、卡培他滨、多柔比星、戈舍瑞林、唑来膦酸(zoledronic acid)、紫杉醇、帕米膦酸盐、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、亮丙瑞林、非格司亭(G-CSF或粒细胞集落刺激因子)、托瑞米芬、他莫昔芬、培非司亭、阿法依伯汀和达依泊汀-α。在某些实施方式中，可使用SNS-595与该第二药剂的组合来治疗乳腺癌。
可用于与SNS-595物质组合的某些具体抗癌剂包括但不限于：阿糖胞苷、卡铂、顺铂、吉西他滨及它们任意两种或多种的组合。
4.7与第二活性药剂的联合治疗
在某些实施方式中，本发明提供的方法包括组合施用本发明提供的SNS-595物质或药物组合物与一种或多种第二活性药剂，和/或与放射治疗或手术的组合。在某些实施方式中，所述方法包括组合施用基本上纯的SNS-595与一种或多种第二活性药剂，和/或与放射治疗或手术的组合。
给患者施用SNS-595物质和第二活性药剂可由相同或不同施用途径来同时或序贯进行。用于特定活性药剂的特定施用途径的适合性取决于活性药剂本身(例如，其是否可口服施用，而不会在进入血流之前分解)和所治疗的疾病。第二活性药剂的推荐施用途径已为所属领域普通技术人员所熟知。参见，例如Physicians’Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)(下文中称为“Physicians’Desk Reference”)。
在一个实施方式中，第二活性药剂以约1mg至约1,000mg、约5mg至约500mg、约10mg至约375mg或约50mg至约200mg的量，每天一次或两次经静脉内或皮下施用。
在另一实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制血液恶性肿瘤的方法，其包括施用本发明提供的SNS-595物质与常规治疗结合(例如在常规治疗之前、期间或之后)，该常规治疗包括但不限于手术、免疫治疗、生物治疗、放射治疗，或目前用于治疗、预防或控制癌症的其它非药物治疗。
在一个实施方式中，SNS-595物质可在使用常规治疗之前、期间或之后，以约10-100mg/m2、20-90mg/m2、40-80mg/m2或30-50mg/m2的量单独或与本发明公开的第二活性药剂(参见，例如，第4.6部分)联合施用。
在一个实施方式中，第二药剂是选自由下列药剂组成的组：阿糖胞苷、卡铂、顺铂、吉西他滨、及它们的任何两种或多种的组合。
在某些实施方式中，SNS-595物质可与约5mg/m2至1500mg/m2的阿糖胞苷联合施用。例如，一个实施方式包括以约200mg/m2至400mg/m2的剂量连续每天一次施用阿糖胞苷。阿糖胞苷的施用可通过静脉输注、静脉内推注、推注或皮下注射进行。在某些实施方式中，阿糖胞苷的施用为每天一次，例如持续5天，而SNS-595可每周施用一次或两次。如本发明所讨论的，如上所述在一周内施用SNS-595和阿糖胞苷视为一个一周的周期。该方法包括执行一个一周周期，等待一周至数周的时间，期间不给予阿糖胞苷和SNS-595，然后重复一周周期。该方法也包括连续重复一周周期，例如持续4周或28天。另外，该方法包括将该周期重复数个周期，等待一周至数周的时间，期间不给予阿糖胞苷和SNS-595，随后重复一个或多个周期。最后，该方法提供在一周周期内施用SNS-595物质/阿糖胞苷，随后的周期仅施用阿糖胞苷或SNS-595。
本发明也提供以约5-50mg/m2的剂量每天一次施用阿糖胞苷并且每周一次或每周两次施用SNS-595物质的方法。例如，阿糖胞苷可每天施用一次持续十天，并且根据时间安排SNS-595物质可以每周一次持续三周或每周两次持续两周施用。
SNS-595物质与阿糖胞苷的使用可用于例如治疗白血病(例如急性髓样白血病)。在一个示例性实施方式中，所用的治疗周期包含在28天周期的第一天和第四天给患者施用约20-90mg/m2或约40-80mg/m2SNS-595物质和在该周期的第1-5天给患者施用约400mg/m2阿糖胞苷。在该方法中，SNS-595物质剂量可由静脉内(IV)注射施用，且阿糖胞苷的剂量可由连续静脉内(CIV)输注施用。在一个可替代的示例性实施方式中，可使用包含以下的治疗周期来治疗患有AML的患者：在第1天和第4天给患者施用约20-90mg/m2或约40-80mg/m2SNS-595物质和在第1-5天每天给患者施用约1000mg/m2阿糖胞苷。在该方法中，SNS-595物质的剂量可由IV注射施用，且阿糖胞苷的剂量可由两小时内IV输注施用。
在一个实施方式中，联合治疗包括施用SNS-595物质和卡铂。在一个实施方式中，联合治疗包括施用SNS-595物质和顺铂。在一个实施方式中，联合治疗包括施用SNS-595物质和吉西他滨。
在一个实施方式中，提供的方法包括SNS-595物质与约5mg/m2至约200mg/m2顺铂联合施用。例如，一个实例包括以约50mg/m2或70mg/m2的剂量每3至4周一次施用顺铂。一个实例包括以约50mg/m2或70mg/m2的剂量每3周一次施用顺铂。另一实例包括以约75mg/m2或100mg/m2的剂量每3周一次施用顺铂。在另一实施方式中，以约20mg/m2的剂量每天一次施用顺铂，持续长达5天。顺铂的施用可由静脉内输注、静脉内推注、推注或皮下注射进行。在一个实施方式中，顺铂是每3至4周施用一次，而SNS-595物质是每周施用一次持续三周或每三周施用一次。在一个实施方式中，顺铂是每天施用一次持续5天，而SNS-595物质是每周施用一次持续三周或每三周施用一次。在一个实施方式中，顺铂是每周施用一次持续三周，而SNS-595物质是每周施用一次持续三周或每三周施用一次。
在一个实施方式中，提供的方法包括SNS-595物质与约50mg/m2至约400mg/m2卡铂联合施用。例如，一个实例包括以约300mg/m2或约360mg/m2的剂量每3周施用一次卡铂。一个实例包括以约300mg/m2或360mg/m2的剂量每4周施用一次卡铂。卡铂的施用可由静脉内输注、静脉内推注、推注或皮下注射进行。在一个实施方式中，卡铂是每3周施用一次，而SNS-595物质是每周施用一次持续三周或每三周施用一次。在一个实施方式中，卡铂是每周施用一次持续三周，而SNS-595物质是每周施用一次持续三周或每三周施用一次。
在一个实施方式中，提供的方法包括SNS-595物质与约100mg/m2至约1500mg/m2吉西他滨联合施用。例如，一个实例包括以约1000mg/m2或1250mg/m2的剂量每周施用一次吉西他滨，持续至少4周，吉西他滨的施用可由静脉内输注、静脉内推注、推注或皮下注射来实施。在一个实施方式中，吉西他滨是每周施用一次持续长达4周，而SNS-595物质是每周施用一次持续三周或每三周施用一次。在一个实施方式中，吉西他滨是每周施用两次持续三周，而SNS-595物质是每周施用一次持续三周。
在某些实施方式中，第二活性药剂与本发明提供的SNS-595物质共同施用或延迟1-50小时后施用。在某些实施方式中，首先施用本发明提供的SNS-595物质随后延迟1-50小时后施用第二活性药剂。在其他实施方式中，首先施用第二活性药剂，随后延迟1-50小时后施用本发明提供的SNS-595物质。在某些实施方式中，延迟24小时。
在另一个实施方式中，本发明提供的方法包括：a)向有需要的患者施用约10-100mg/m2剂量的本发明提供的SNS-595物质和b)施用治疗有效量的支持性治疗药剂。
支持性治疗药剂是治疗、预防、控制、避免或降低来自使用本发明提供的SNS-595物质进行治疗的副作用或不期望效应的任何物质，且根据该物质的适当施用方案进行施用。例如，用于治疗恶心的不同支持性治疗药剂具有不同施用方案。尽管某些所述药剂是以预防性方式施用，而仍有其他某些是在施用SNS-595之后施用。支持性治疗药剂的举例性实例、其剂量和施用方案可参见Physicians’Desk Reference。某些示例性支持性治疗药剂公开于美国申请公开号2006-0025437中，其全部内容被纳入本申请作为参考。
4.8药物组合物和剂型
本发明提供的方法使用含有本发明提供的SNS-595物质和例如稀释剂或佐剂等药学上可接受的载体或其它活性成分(例如另一抗癌剂)的药物组合物。在某些实施方式中，所述方法包括使用含有基本上纯的SNS-595的药物组合物。在临床实践中，SNS-595物质可由任何常规途径施用，包括但不限于口服、非肠道、直肠施用或吸入施用(例如以气溶胶形式)。非肠道剂型可通过包括但不限于皮下、静脉内(包括推注)、肌内和动脉内在内的各种途径施用于患者。由于所述施用通常绕过患者对抗污染物的天然防御，所以非肠道剂型是无菌的或能够在给患者施用之前进行灭菌。非肠道剂型的实例包括(但不限于)注射液、注射用易于溶解或悬浮于药学上可接受的载体中的干燥产品、注射用混悬剂和乳剂。在一个实施方式中，SNS-595物质是由IV注射施用。
用于非肠道施用的药物组合物可为乳剂或均一溶液。可用于提供非肠道剂型的合适载体对所属领域技术人员来说是众所周知的，实例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化纳注射液、林格氏注射液(Ringer’s Injection)、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化纳注射液和乳酸林格氏注射液；水可混溶性载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性载体，例如但不限于石油、动物油、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等；以及油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
所述药物组合物也可含有佐剂，具体是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。灭菌可以多种方式进行，例如使用0.2微米过滤器、通过放射或通过加热(参见，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第21版，Mack Publishing，Easton，PA(2005)(下文中称为“Remington′spharmaceutical Sciences”)。它也可以无菌固体药物组合物形式制备，在临用时将其溶解于无菌水或任何其它可注射无菌介质中。
药物组合物可用于制备一人份单一单位剂型。药物组合物和剂型包含化合物和一种或多种赋形剂。
药物组合物和剂型也可包含一种或多种其它活性成分。可选的第二或其它活性成分的实例公开在本发明中。
在某些实施方式中，本发明提供的药物组合物是单一单位剂型形式。本发明提供的药物组合物和单一单位剂型包含括预防或治疗有效量的化合物或组合物和通常一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。术语“载体”是指与治疗药剂一起施用的稀释剂、佐剂(例如弗氏佐剂(Freun d′s adjuvant)(完全和不完全))、赋形剂或载体。合适的药用载体的实例描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences中。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂对所属领域技术人员来说是众所周知的，且合适的赋形剂的非限制性实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。具体赋形剂是否适于加入到药物组合物或剂型中取决于所属技术领域公知的各种因素，包括但不限于该剂型对个体的施用方式和剂型中的具体活性成分。如果需要，该药物组合物或单一单位剂型也可含有少量润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
也可将能增强本发明公开的一种或多种活性成分的溶解性的化合物加入到非肠道剂型中。例如，可使用环糊精及其衍生物来增强活性成分的溶解性。参见，例如美国专利号5,134,127，其被纳入本申请作为参考中。
也可调节药物组合物或剂型的pH值以促进一种或多种活性成分的递送。同样，可调节溶剂载体的极性、离子强度或渗透压以促进递送。也可将例如硬脂酸酯等化合物添加至药物组合物或剂型中，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，促进递送。在这点上，硬脂酸酯可用作制剂的脂质载体，用作乳化剂或表面活性剂，和用作递送增强剂或渗透增强剂。可使用活性成分的不同盐、水合物或溶剂合物来进一步调节所得药物组合物的性质。
本发明进一步提供了包含一种或多种可降低活性成分降解速率的化合物的药物组合物和剂型。所述化合物(本发明中称为“稳定剂”)包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或缓冲盐。
所述药物组合物和单一单位剂型可呈溶液剂、混悬剂、乳剂、粉末等形式。所述组合物和剂型含有预防或治疗有效量的预防性或治疗性药剂(在某些实施方式中，以纯的形式)与适合量的载体，以提供适于给个体施用的形式。制剂应适合施用方式。在一个实施方式中，所述药物组合物或单一单位剂型是无菌的且呈适于给人类或其它个体施用的形式。
可将本发明提供的药物组合物配制成适于其拟定的施用途径。施用途径的实例包括但不限于非肠道途径(即不通过消化道的途径)，例如，静脉内、皮内、皮下、肌内、吸入、鼻内、经皮、表面、经粘膜、肿瘤内和滑膜腔内施用。在一个具体实施方式中，所述组合物根据常规方法配制成适于给人类静脉内、皮下、肌内、鼻内或表面施用的药物组合物。在某些实施方式中，所述组合物根据常规方法配制成适于给人类皮下施用的药物组合物。在一个实施方式中，用于静脉内施用的药物组合物为无菌等渗水性缓冲液的溶液。需要时，该药物组合物也可包含增溶剂和局部麻醉剂(例如利多卡因(lignocaine))以减轻注射位点的疼痛。
剂型的实例包括但不限于：适于给个体非肠道施用的液体剂型；和可复溶以提供适于给个体非肠道施用的液体剂型的无菌固体(例如，结晶或无定形固体)。示例性固体形式是冻干的固体。
本发明提供的药物组合物、形状和剂型的种类通常视其用途而定。例如，与用于维持治疗相同感染的剂型相比，用于初始治疗疾病的剂型可能含有更大量的一种或多种活性成分。同样地，与用于治疗相同疾病或紊乱的口服剂型相比，非肠道剂型可能含有更少量的一种或多种活性成分。本发明所包括的具体剂型在这些及其它方面彼此不同，这对所属领域技术人员来说是显而易见的。参见，例如Remington‘sPharmaceutical Sciences。
通常，本发明提供的药物组合物的各成分可单独提供或者在单位剂型中混合在一起提供，例如，呈冻干粉末或无水浓缩物，包含在例如安瓶或药袋等标明活性药剂含量的密封容器中。当药物组合物拟由输注施用时，其可使用含有无菌医药级水或生理盐水的输液瓶来配制。当药物组合物由注射施用时，可提供含注射用无菌水或生理盐水的安瓶，以便在施用前混合各成分。在一个实施方式中，本发明提供的剂型包含足量的SNS-595物质，以允许每天或每周以约10-100mg/m2范围内的剂量施用SNS-595物质，以每天一次的单次剂量或在一天内分次剂量给予，可选地与食物一起服用。
在某些实施方式中，本发明提供的药物剂型包括含有SNS-595物质的第一容器。在某些实施方式中，该第一容器位于不透明的第二容器中。在一个实施方式中，第一容器是玻璃小瓶，例如透明玻璃小瓶，且第二容器是不透明箔内衬袋，包括不透明金属箔内衬袋，例如不透明铝箔内衬袋。在一个实施方式中，本发明提供的药物剂型包括透明玻璃小瓶，该小瓶包括SNS-595物质，其中该透明玻璃小瓶位于不透明铝箔内衬袋中。此外，药物剂型的实例包括描述在WO 2008/0016668中的剂型，其全部内容被纳入本申请作为参考。在一个实施方式中，本发明提供的剂型包含约1-2000mg、1-1000mg、1-500mg、1-300mg、1-100mg或1-50mg SNS-595物质。本发明提供的具体剂型包含约10mg、15mg、18mg、20mg、24mg、25mg、30mg、40mg、48mg、50mg、60mg、70mg、72mg、75mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、300mg或500mg的SNS-595物质。
5.实施例
请求保护的主题的某些实施方式由以下非限制性实施例来举例说明。
在实施例中使用下列缩写：
Boc2O＝二碳酸二叔丁基酯
KHMDS＝六甲基二硅氮烷钾
DBDMH＝1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲
TsOH＝对甲苯磺酸单水合物
CDI＝羰基二咪唑
PGA＝焦谷氨酸
DTTA＝二对甲苯酰基酒石酸
CSA＝樟脑磺酸
DBTA＝二苯甲酰基酒石酸
ACN＝乙腈
IPA＝异丙醇
MeOH＝甲醇
THF＝四氢呋喃，和
MTBE＝甲基叔丁基醚。
实施例1：(+)-(4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺的制备
(±)-3-溴-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(2)。(TetrahedronAsymmetry，12(2002)2989-2997)
将N-Boc-3-吡咯琳1(296g，1.75摩尔)加入到1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(270g，0.94摩尔)在乙腈(ACN，1800mL)和水(296mL)中的浆液中，同时保持容器温度在0至10℃。加入后，使反应混合物升温至室温并搅拌直到判断反应完成(TLC或HPLC)。通过加入5％硫代硫酸纳水溶液(600mL)淬灭反应，产物用二氯甲烷萃取(2×750mL)。合并有机层，用水(300mL)和盐水(200mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4(75g)干燥，并减压浓缩，得到2(450g)，其直接用于下一步骤中。
6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁基酯(3)。将氢氧化钠水溶液(NAOH，1.55L，2N)加入到化合物2(450g，1.69摩尔)中，并在约室温下搅拌反应2小时。产物用二氯甲烷萃取(2×1.25L)，合并有机层用水(2×750mL)洗涤至中性PH值，然后用无水Na2SO4干燥。减压蒸馏得到环氧化物3(291.0g)。
(±)-3-羟基-4-甲氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4)。室温下将甲胺水溶液(40％的溶液，812mL，3.8mol)加入到环氧化物3(140g，0.65mol)中，搅拌反应直到完成。通过减压蒸馏除去过量的甲胺。向得到的残留物中加入二异丙基醚(800mL)，搅拌该混合物30分钟。过滤固体，用二异丙基醚(200mL)洗涤，然后干燥得到化合物4(135g)。
(±)-3-羟基-4-甲氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4)，从化合物2。
将十克(10g)溴醇2用40％甲胺水溶液(50mL)和碳酸氢钠(3.1g)在室温下处理，得到化合物4(8.5g)。
用L-(-)-苹果酸拆分(±)-3-羟基-4-甲氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。在室温下，将氨基醇4(100g，0.46摩尔)溶解于丙酮(600mL)和水(13mL)的混合物中。将反应混合物加热至约40℃，并加入L-(-)-苹果酸(62g，0.48摩尔)。将混合物加热至约50℃至55℃以形成澄清溶液，然后逐渐冷却至室温，然后至5℃至10℃。过滤形成的晶体，用丙酮洗涤(2×70mL)，并减压干燥，得到苹果酸盐5A(60g，37％)，经手性HPLC测定的S对R对映异构体的纯度比率(S∶R)＝100∶0。
通过转化成化合物6，并且经手性HPLC(Chiracel OD-H SC\522；流动相：己烷∶IPA 95∶5；1mL/min)分析所得6，来分析少量样品的对映异构体纯度。S-对映异构体的保留时间是7.725分。
用L-(-)-焦谷氨酸拆分(±)-3-羟基-4-甲氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基 酯。在丙酮(120mL)和水(4mL)中用L-(-)-焦谷氨酸(3.58g)拆分4(10g)，得到焦谷氨酸盐(5.7g)。从丙酮-水中结晶得到4.2g非对映异构体比率为94∶6的PGA盐。从丙酮-水中再重结晶，得到非对映异构体纯的PGA盐(2.3g，＞99％de)。
从L-(-)-苹果酸盐(5A)制备3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(6)。
室温下向化合物5A(57g，0.16摩尔)的甲醇(MeOH，220mL)混合物中加入K2CO3(68.0g，0.49摩尔)。将Boc酸酐(40g，0.18摩尔)在约1小时内滴加到反应混合物中，并搅拌反应混合物，直到反应完成(约2小时)。在约55℃至60℃下减压蒸馏出甲醇，向反应混合物中加入水(150mL)，产物用甲基叔丁基醚(MTBE，2×150mL)萃取。合并有机层用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。减压浓缩，得到白色固体状的化合物6(52g)。
3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-4-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(7)。
将6(52g，0.16mol)在四氢呋喃(THF，150mL)中的悬浮液在室温下搅拌约30分钟，并冷却至-10℃至-15℃。缓慢加入六甲基二甲硅烷基酰胺钾溶液(KHMDS，40％的THF溶液，144mL，0.256mol)，同时控制温度在-5℃和-15℃之间。15分钟后，将硫酸二甲酯(18.7mL，1.20mol)逐滴加入到反应混合物中，同时保持温度在-10℃和0℃之间，然后将所得反应混合物在此温度下搅拌约30分钟。通过加入水(100mL)、然后加入乙酸(50mL)使反应混合物淬灭。用甲基叔丁基醚(2×150mL)萃取产物。合并有机层，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。减压蒸馏，得到油状的化合物7(54g)。
(+)-(4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺，使用甲苯-4-磺酸(2∶1)制备。
向化合物7(54.0g，0.163摩尔)的THF(180mL)和MeOH(90mL)溶液中加入对甲苯磺酸单水合物(84g，0.442摩尔)，并将反应混合物加热至55℃至60℃约5小时，此时完成去保护。在冷却至约40℃至45℃后，向反应混合物中加入0.2g 8的晶种，导致立即结晶。将浆液保持在40℃至45℃下约30分种，然后逐渐冷却至0至5℃。在0至5℃下搅拌2小时后，过滤出固体，用THF(2×50mL)洗涤并干燥，得到具有HPLC纯度＝98.9％的白色固体状甲苯磺酸盐8(66g)。
HPLC条件如下：柱：Chiralcel AD-H，SC\523；流动相：庚烷∶IPA(0.5％TFA)＝85∶15；流速：1.0mL/min，和运行时间：20分钟。
化合物8的保留时间是12.66分钟。该物质的对映异构体过量大于99％ee。
实施例2：使用手性酸拆分(±)-3-羟基-4-甲氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁 基酯
通过与各种手性酸形成盐来拆分(±)-3-羟基-4-甲氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。表3提供反应一览。在该表中，“化合物4”是指(±)3-羟基-4-甲氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。在表3中，由手性HPLC测定的对映异构体比率表示为S∶R。在实验编号72、74和75及以后的实验中，HPLC分析在化合物6的步骤进行。
从数据可以看出，用L-(-)-苹果酸(1∶1)拆分(±)-3-羟基-4-甲氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯产生高达100％对映异构体过量的S对映异构体。
实施例3：SNS-595的大规模制备
合成化合物8
将N-Boc-3-吡咯啉(1)(16kg)用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)(15.2kg)ACN的水溶液处理形成溴醇(2)。反应完成后，过量的溴化剂用硫代硫酸钠水溶液淬灭，并用NaOH水溶液处理粗反应混合物。用MTBE萃取所得环氧化物，并浓缩有机层得到粗环氧化物(3)。将此环氧化物加入到40％甲胺水溶液中，反应完成后，过量甲胺和水通过蒸馏除去，产物(4)(18.5kg)从二异丙基醚中分离。
用L-(-)-苹果酸(11.4kg)的丙酮水溶液处理来拆分外消旋化合物4(18.4kg)。(S，S)-异构体(5)以L-(-)-苹果酸盐(5A)形式结晶。将其过滤，并用丙酮洗涤滤饼，干燥得到化合物5A(11.8kg)。
将化合物5A(11.8kg)和碳酸钾(11.7kg)在甲醇中的浆液用Boc-酸酐(Boc2O)(8.3kg)处理，直到反应完成。用MTBE萃取产物。通过蒸馏干燥有机层，并加入石油醚。过滤浆液，用石油醚洗涤并干燥，得到化合物6(9.9kg)。
将化合物6(9.9kg)用KHMDS的THF溶液(35kg，20％w/w)处理，然后用硫酸二甲酯(4.7kg)处理。反应完成后，反应混合物用5％乙酸的水溶液淬灭。用MTBE萃取产物，并浓缩有机层得到粗产物(7)。将其用溶于四氢呋喃-甲醇混合物中的对甲苯磺酸单水合物(TsOH)处理。反应完成后，冷却浆液并通过过滤分离出产物，得到12.2kg化合物8。
合成化合物10
将羰基二咪唑(CDI)(16.4kg)的THF溶液加入到2，6-二氯烟酸(9)(16kg)的THF浆液中。约2小时后，加入乙基丙二酸单钾盐(EtO2CCH2CO2K)(19.4kg)、三乙胺(25.9kg)和氯化镁(11.9kg)，并搅拌反应约24小时。将反应混合物用稀HCl淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，用NaCl与NaHCO3水溶液混合物洗涤。将有机层用甲基环己烷稀释并通过真空蒸馏进行干燥。在约90℃至110℃下用原甲酸三乙酯(17.1kg)和乙酸酐(59kg)处理溶液。判断反应完成后，通过与甲基环己烷一起蒸馏除去过量乙酸酐。将粗产物用2-氨基噻唑(8.2kg)的THF溶液处理。约2小时后，用碳酸钾(13.6kg)处理反应混合物，并将混合物搅拌约6小时。加入水使产物沉淀，过滤进行分离，用ACN-水、ACN洗涤并干燥得到化合物10(13.1kg)。
合成SNS-595
在约5℃下，向化合物8(8.0kg)的ACN浆液中加入N，N′-二异丙基乙胺(EtNiPr2)(8.7kg)。约15分后，向反应混合物中加入化合物10(5.0kg)。将反应混合物加热至约45℃，保持约3小时，冷却并过滤出产物。将滤饼用ACN洗涤并干燥得到化合物11(5.5kg)。
向NaOH(0.8kg)的水(19.5kg)溶液中加入化合物10(5.5kg)和乙醇(EtOH，0.5kg)。水解完成后，过滤反应混合物，并加入乙酸将滤液酸化至pH7.3-7.7。然后将混合物加热至约55℃至65℃，保持约2小时。冷却至环境温度后，过滤反应混合物，并用水然后用乙醇洗涤。在真空中干燥滤饼。在约80℃下将粗产物在EtOH中制浆。冷却后，过滤产物，用EtOH洗涤并干燥，得到SNS-595(3.8kg)。经测定SNS-595的重量百分比纯度为99.9％。
实施例4：适于注射或静脉内输注的药物组合物
适合药物组合物的举例性实例包括：每毫升(mL)用甲磺酸调节至pH2.5的4.5％山梨醇水溶液含有10mg SNS-595和(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸(其中SNS-595的量为至少99.95％且(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸的量低于约0.05％)。制造该溶液的一种方案包括用于制造100mg/10mL溶液的以下步骤：将100mg活性组合物(其基本上由至少99.95％的SNS-595和低于0.05％的(+)-1，4-二氢-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1，8-萘啶-3-羧酸组成)和450mg D-山梨醇加入到蒸馏水中；使体积达到10mL体积；并用甲磺酸将所得溶液调节至PH2.5。所得组合物也适合于冻干。然后该冻干形式在临用前用无菌水复溶至合适浓度。
实施例5：适于注射或静脉内输注的药物组合物
适合药物组合物的举例性实例包括：每毫升(mL)用甲磺酸调节至pH2.5的4.5％山梨醇水溶液含有10mg总SNS-595和杂质(其中SNS-595的量为至少99.95％且杂质总量低于约0.05％)。制造该溶液的一种方案包括用于制造100mg/10mL溶液的以下步骤：将100mg组合物(其基本上由以下组成：至少约99.95％的SNS-595和低于约0.05％的杂质)和450mgD-山梨醇加入到蒸馏水中；使体积达到10mL体积；并用甲磺酸将所得溶液的PH值调节至2.5。所得组合物也适合于冻干。然后该冻干形式在临用前用无菌水复溶至合适浓度。
上述所主张的主题的实施方式仅仅意在举例，且所属领域技术人员仅用常规实验即可认识到或能够确定具体化合物、物质和方法的诸多等价物。所有该等价物都视为在所主张主题的范围内，且包括在附加的权利要求中。

Claims (29)

1.一种制备(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的方法，该方法包括：
i)用甲胺使化合物3环氧化物开环，获得化合物4；
ii)用选自L-(-)-苹果酸和L-(-)-焦谷氨酸的手性酸来拆分化合物4，提供化合物5A或5B
iii)用叔丁氧基羰基保护基团保护化合物5A或5B的伯胺，提供化合物6
iv)用甲基化剂对化合物6的游离羟基进行甲基化；
v)用对甲苯磺酸单水合物脱除氨基的保护基，以获得化合物8
和
vi)使化合物8与化合物10反应
以获得(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸。
2.如权利要求1的方法，其中所述甲基化剂是硫酸二甲酯。
3.如权利要求1的方法，其中步骤ii)中的所述手性酸是L-(-)-苹果酸。
4.如权利要求3的方法，其中在步骤ii)中使用0.25当量至2当量的L-(-)-苹果酸。
5.如权利要求1至4中任一项的方法，其中在步骤ii)中使用0.5当量至1.5当量的L-(-)-苹果酸。
6.如权利要求1至4中任一项的方法，其中在步骤ii)中使用0.9当量至1.1当量的L-(-)-苹果酸。
7.如权利要求3的方法，其中在40℃下将L-(-)-苹果酸添加至化合物4的溶液中，形成反应混合物。
8.如权利要求7的方法，其中加热所述反应混合物，形成澄清溶液。
9.如权利要求8的方法，其中所述澄清溶液是通过将所述反应混合物加热至50℃至55℃而获得的。
10.如权利要求9的方法，其中所述澄清溶液被冷却，获得化合物5A的晶体。
11.如权利要求10的方法，其中所述化合物5A的晶体是通过将所述澄清溶液逐渐冷却到5℃至10℃而获得的。
12.如权利要求10的方法，其中使用boc-酸酐保护化合物5A中的伯胺，获得化合物6。
13.如权利要求12的方法，其中通过与硫酸二甲酯反应，使所述游离羟基甲基化，获得化合物7
14.如权利要求1至4和7至13中任一项的方法，其中通过氢氧化钠使3-溴-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯环氧化来制备化合物3。
15.如权利要求14的方法，其中通过N-boc-3-吡咯烷与1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲反应来制备3-溴-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
16.如权利要求1至4和7至13中任一项的方法，其中化合物10是通过羰基二咪唑、2,6-二氯烟酸、2-氨基噻唑和丙二酸乙酯单钾盐反应来制备的。
17.如权利要求l至4和7至13中任一项的方法，其中化合物8与化合物10在N,N'-二异丙基乙胺存在下反应。
18.如权利要求17的方法，其中化合物8与化合物10的反应在45℃下进行3小时。
19.一种拆分化合物4的方法，该方法包括使化合物4与选自L-(-)-苹果酸和L-(-)-焦谷氨酸的手性酸反应，其中化合物4是
20.如权利要求19的方法，其中所述手性酸是L-(-)-苹果酸。
21.如权利要求19的方法，其中所述手性酸是L-(-)-焦谷氨酸。
22.如权利要求19的方法，其中化合物4是通过使化合物2
与甲胺和碱反应获得的。
23.如权利要求19的方法，其中所述拆分提供化合物5A或5B
并且所述方法进一步包括
i)使用叔丁氧基羰基保护基保护化合物5A或5B的伯胺，提供化合物6
ii)使用甲基化剂对化合物6的游离羟基进行甲基化；和
iii)使用对甲苯磺酸单水合物脱除氨基的保护基，获得化合物8
24.一种制备化合物8的方法，该方法包括：
i)使用甲胺使化合物3环氧化物开环
以获得化合物4
ii)使用选自L-(-)-苹果酸和L-(-)-焦谷氨酸的手性酸来拆分化合物4，提供化合物5A或5B
iii)用叔丁氧基羰基保护基保护化合物5A或5B的伯胺，提供化合物6
iv)用甲基化剂对化合物6的游离羟基进行甲基化；
和
v)用对甲苯磺酸单水合物脱除氨基的保护基，获得化合物8。
25.如权利要求24的方法，其中所述甲基化剂是硫酸二甲酯。
26.如权利要求24的方法，其中步骤ii)中所述手性酸是L-(-)-苹果酸。
27.如权利要求26的方法，其中在步骤ii)中使用0.9当量至1.1当量的L-(-)-苹果酸。
28.一种制备(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸的方法，该方法包括
i)使化合物2与甲胺和一种碱反应，获得化合物4
ii)使用选自L-(-)-苹果酸和L-(-)-焦谷氨酸的手性酸拆分化合物4，提供化合物5A或5B
iii)使用叔丁氧基羰基保护基保护化合物5A或5B的伯胺，提供化合物
iv)使用甲基化剂对化合物6的游离羟基进行甲基化；和
v)使用对甲苯磺酸单水合物脱除氨基的保护基，获得化合物8
和
vi)使化合物8与化合物10反应
以获得(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,8-萘啶-3-羧酸。
29.一种化合物，所述化合物选自
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