CN102333533A - 取代的喹唑啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些新化合物，用于产生它们的方法和用于治疗或改善激酶介导的病症的方法。更具体地，本发明涉及用作选择性激酶抑制剂的取代的吡唑啉化合物，用于产生这些化合物的方法和用于治疗或改善激酶介导的病症的方法。具体地，该方法涉及治疗或改善激酶介导的病症，包括：心血管疾病、糖尿病、与糖尿病相关的病症、炎性疾病、免疫病症、癌症和眼病如视网膜病或黄斑变性或其它玻璃体视网膜病，以及类似病症。

Description

取代的喹唑啉化合物
本发明涉及某些新化合物，用于产生它们的方法和用于治疗或改善涉及酪氨酸激酶失调的病症如与增强的血管渗透性或血管发生相关的病症的方法。更具体地，本发明涉及用作选择性激酶抑制剂的取代的喹唑啉化合物，用于产生这些化合物的方法和用于治疗或改善激酶介导的病症的方法。具体地，该方法涉及治疗或改善涉及酪氨酸激酶失调的病症，包括：心血管疾病、糖尿病、与糖尿病相关的病症、炎性疾病、免疫病症、癌症和眼病如视网膜病或黄斑变性或其它玻璃体视网膜病，以及类似病症。
在多种情况中，液体和细胞离开血管的通道是对炎症、组织损伤、水肿和死亡显著起作用的因子。这些包括缺血性损伤、中毒性休克、烧伤、外伤、变应性和免疫性反应。血管渗透性部分受内皮细胞之间的细胞-细胞粘附调节。血管***内衬的内皮细胞单层形成维持血流隔室(blood fluidcompartment)的完整性的屏障，但是允许可溶的因子和粒细胞以调节的方式通过。这一过程的失调导致血管漏入***组织，其伴随与病理性水肿病况相关的炎症。血管渗透性是细微地调整的功能，其可以积极地促进保护性免疫应答和伤口愈合；然而，在许多病理性情况中，液体的大量的和/或慢性的渗漏以及免疫细胞迁移进入组织可以具有严重的，和有时危及生命的后果。
导致斑区域中的水肿的异常的视网膜血管渗透性是疾病中视觉丧失的主要原因，所述疾病如糖尿病性视网膜病、渗出性黄斑变性、视网膜血管闭塞和炎性与肿瘤病况。虽然多种疾病过程可以通过不同的机制引起增强的血管渗透性，但已知细胞因子VEGF起血管泄漏的诱导物的主要作用。VEGF首先被描述为由肿瘤细胞分泌的强效的血管渗透性因子(VPF)，其刺激微血管渗透性的快速和可逆的增强(Senger等，1983，Science.，25，219，983-5)。缺血性视网膜病中以及渗出性黄斑变性与葡萄膜炎中也可能的增强的血管渗透性，例如，与VEGF水平相关(Fine等，2001，Am.J.Ophthalmol.，132，794-796；Boyd等，2002，Arch Ophthalmol.，120，1644-1650)和VEGF拮抗剂已经被成功地用于降低新生血管性眼疾病如年龄相关的黄斑变性中的视网膜/斑点水肿，引起患病的患者的子组中视力稳定或甚至改善。VEGF诱导血管渗透性的方式最近已经被解决(Gavard和Gutkind，2006，Nat Cell Biol.，8，1223-1234)，并且其已经显示VEGF-诱导的血管渗漏由Src proto致癌基因家族的胞质蛋白激酶成员介导。
蛋白激酶在多种细胞过程和细胞功能的调节和维护中起重要的作用。例如，激酶活动充当调节细胞增殖、激活和/或分化的分子开关。现在广泛地接受：许多疾病产生于由活动过度的蛋白激酶介导的途径触发的异常的细胞应答。
Src激酶形成膜连接(membrane-attached)的非受体依赖性酪氨酸激酶的家族，在哺乳动物中其包括八个成员：Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck和Blk(Bolen等，1997，Annu.Rev.Immunol，15，371)，其在受体信号传导和细胞交流中具有重要作用(Thomas和Brugge，1997，Annu Rev CellDev Biol.，13，513-609)。虽然大多数Src激酶被广泛地表达(即，Src、Fyn、Yes)，家族的某些成员如Hck、Blk或Lck显示受限制的表达。Src激酶作为膜连接的分子开关起关键作用，所述分子开关连接多种细胞外信号到细胞内信号传导途径。这是Src激酶参与细胞增殖和分化以及细胞粘附和迁移的基础(Thomas SM和JS Brugge，1997，如上述)。
已经很好地证明：Src蛋白水平和Src激酶活性在人类癌症中显著地升高，癌症包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、某些B-细胞白血球过多症和淋巴瘤、胃肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、***和卵巢癌、黑素瘤和肉瘤(Summy和Gallick，2003，Cancer Metastasis Rev，22，337-58)。因此，已经期望：通过抑制Src的激酶活性阻断信号传导将是调整驱动细胞的肿瘤转化的差异径路的有效方法(Abram等，2000，Exp.Cell Res.，254，1；Russi等，2006，JPET，318，161-172；Jallal等，2007，Cancer Research，67，1580-1588)。
相似地，很好地证明Src-家族激酶对于免疫细胞受体的信号传导下游也是重要的。Fyn，像Lck，涉及T细胞的TCR信号传导(Appleby等，1992，Cell，70，751)。Hck和Fgr涉及引起中性粒细胞活化的Fcγ受体信号传导(Vicentini等，2002，J.Immunol.，168，6446)。Lyn和Src也参与引起组胺和其它变应性介质的释放的Fcγ受体信号传导(Turner和Kinet，1999，Nature，402，B24)。这些发现表明Src家族激酶抑制剂可以用于治疗变应性疾病和哮喘。
根据VEGF对血管渗透性的影响，几个报道支持Src激酶在水肿的发展中的作用。例如，小鼠长久的脑缺血后，Src而不是Fyn的缺乏或Src的阻断将脑水肿减少约55％(Paul等，2001，Nat Med.，7(2)：222-7)。最近，发现Src酪氨酸激酶抑制剂PP1减少水肿，减少脑血屏障(BBB)的破坏，减少VEGF的表达(Jadhav等，2007，J Neurosurg.，106，680-686)。相似地，Scheppke等(2008，J Clin Invest.，118，2337-2346)已经显示Src激酶是VEGF和缺血诱导的视网膜血管渗漏的关键介质。
此外，Src酪氨酸激酶完全介导血管内皮细胞的VEGF受体信号传导。因此，位于内皮细胞或先祖的VEGF受体或其它生长因子的刺激引起的Src激酶的活化触发血管发生，该应答在视网膜和角膜疾病中可以是有害的并且显著地促进肿瘤发展和转移迁移(metastasis migration)。
已经公开了作为激酶介导的病症，特别是癌症的潜在治疗的调节或更特别地抑制激酶活性的几种类别的化合物。
例如，WO2001038315描述作为细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂的氨基喹唑啉。
WO2008068507描述作为治疗癌症的Raf丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的吡啶基喹唑啉。
WO2008079988描述作为治疗增殖性疾病如癌症的PDK1激酶抑制剂的喹唑啉。
WO2006118256描述了用于吸入和用于治疗多种炎性疾病和癌症的p38MAPK抑制剂的喹唑啉衍生物。
WO2006039718描述了用于治疗蛋白激酶介导的疾病，包括炎症、癌症和相关的病况的含芳基氮的双环化合物。
WO2005037285描述了作为治疗病症如癌症的Raf丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的2，6-二取代的双环杂环。
WO2004065378描述了治疗细胞增殖性病症如癌症、动脉粥样硬化和再狭窄的cdk4抑制剂的2-氨基吡啶。
有趣地，WO2006024034描述了衍生自苯并三嗪、三嗪、***和噁二唑的杂环化合物，如苯并三嗪化合物(WO2005096784)或嘧啶化合物(WO2006101977)，其能够抑制激酶如Src激酶家族的成员。然而，虽然这些药物因为可能用于治疗多种眼科疾病(例如，年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病斑点水肿、癌症和青光眼)被要求权利，这些药物是脂不溶的和水不溶的(参见WO2006133411)。根据WO2006133411的发明人，这些特定的性质是特别有优势的，特别对于眼部用途，因为不溶于水(在4-8的pH范围低于约0.1mg/mL的水溶解度)的这些药物具有高的装载效率和可忽略的渗漏，原因在于与水相比药物高度分隔进入用于递送它们的脂质体。
上面和遍及全文提到的所有专利和出版物通过引用全部并入本文。
眼是被紧密保护的器官。从这一角度，治疗眼后(back-of-the-eye)疾病可能是药物开发的最难的和最具挑战性的任务，如治疗选择的缺乏所证明。向眼部递送药物的最方便和最安全的形式之一是滴眼剂，因为其是非侵入性的，不要求医学辅助，并且需要小量的药物溶液。然而，为了适合用于局部滴入，分子对于它们的分子靶必须是足够强效的，必须存在允许横越细胞膜的物理化学性质，和必须在水介质中足够地溶解以作为溶液被应用到角质层上。另外，关键是这些药物分子尽可能是无色的以防止眼组织的染色，其最终将干扰视力。此外，注册临床试验的患者必须不知道他们的治疗性质，当活性成分的制备高度有色时，其明显地偏离。另外，由于激酶之间的多个交叉反应性，非常期望所述药物分子以高度选择性抑制靶向的酶。
本发明的另一特征是提供新的化合物，其与竞争者相比具有增强的水溶解度。
本发明的另一特征是提供，具体地针对src和lyn激酶抑制剂的高度强效的化合物。
本发明的另一特征是提供用于治疗以下病症的化合物：包括眼部病症，涉及酪氨酸激酶失调如与增强的血管渗透性或血管发生相关的病症。
本发明的另一特征是提供无色或几乎无色的化合物，尤其在溶液中无色或几乎无色。
本发明的其它特征和优势将在以下描述中部分地列出，并且部分地根据描述将是明显的，或可以由本发明的实践获知。通过说明书和所附权利要求中具体地指出的组成部分和组合，将认识并获得本发明的目的和其它优势。
根据一种实施方式，本发明涉及具有结构(I)的化合物，以及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure BPA00001424196800051
其中：
R1和R2是氢、C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-CN、-卤素、-CF3、-OR4，
R3是氢、C1-C4烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN、-CF3、-OR4、-OCOR4、-COR4、-NR4R5、-NR4COR5、-NR4COOR5、-(C1-C4烷基)OR4、-(C1-C4烷基)COR4、-(C1-C4烷基)NR4R5、-(C1-C4烷基)NR4COR5、-(C1-C4烷基)NR4COOR5，
X是键，或(CH2)aW(CH2)b、(CH2)aW(CH2)bY(CH2)c或-[(CH2)aW(CH2)b]m-(Z)e-[(CH2)cY(CH2)d]n，其中：
a、b、c和d独立地是0、1、2或3，
e是0、1或2，且
n和m独立地是0或1，且
W是-CO-、-O-、-SO2-、-CH2-、-CHOH-、-NR6-、NR7CONR8或NR7SO2NR8，且
Y是-CO-、-O-、-SO2-、-CH2-、-CHOH-或-NR6-、NR7CONR8或NR7SO2NR8，且
Z选自由环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的组，并且当e是2时，则每个Z部分互相独立地被选择；
R4、R5和R6独立地是氢、C1-C4烷基并且其中R4和R5一起可以形成5-7元环，
R7和R8独立地是氢、C1-C4烷基并且其中R7和R8一起可以形成5-7元环。
如遍及整个申请的本文所用，术语“一(a)”和“一(an)”被用于这样的意义：它们指“至少一个”、“至少第一”、“一个或多个”或“多个”的指代的化合物或步骤，除非上下文另外表明。更特定地，“至少一个”和“一个或多个”指一或大于一的数字，特别优选一、二或三。
本文任何地方使用的术语“和/或”包括“和”、“或”和“所述术语关联的组成部分的所有或任何其它组合”的含义。
如本文所用术语“约(about)”或“约(approximately)”指给定数值或范围的20％之内，优选地10％之内和更优选地5％之内。
如本文所用，术语“包括”、“包含”当用于定义产品、组合物和方法时，意欲指产品、组合物和方法包括指代的化合物或步骤，但不排除其它。
如本文所用，术语“卤素”作为基团或基团的部分通指氟、氯、溴或碘。
术语“环烷基”指含3至7个碳原子，更优选至5个碳原子的饱和单环碳环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和类似基团。
术语“杂环烷基”指具有3至14个环成员，优选地5至10个环成员和更优选地5至6个环成员的饱和的单环或双环杂环，其包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子环成员并且其任选地被R9和/或R10部分取代。杂环烷基的实例是吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和类似物。
术语“芳基”包括单环和双环芳族碳环，任选地被R9和/或R10部分取代。芳基的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基。
术语“杂芳基”指具有5至10个环成员，更优选5至6个环成员的芳族单环或双环杂环，其包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子环成员并且其任选地被R9和/或R10部分取代。杂芳基的实例是吡啶、吲哚、苯并呋喃、噁唑、***、嘧啶和类似物。
R9/R10独立地选自：氢、C1-C4烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN、-卤素、-CF3、＝O、-OR4、-NR4R5、-NR4COR5、-NR4COOR5、-(C1-C4烷基)OR4、-(C1-C4烷基)NR4R5、-(C1-C4烷基)NR4COR5、-(C1-C4烷基)NR4COOR5、-COOH、COOR4，R4和R5如上面所定义。
本发明的化合物可以包含一个或多个手性中心，因为存在不对称碳原子，因此它们可以在每个手性中心具有R或S立体化学的多个非对映体存在。本发明包括所有这些非对映体及其混合物。
式I的化合物的前药形式也是本发明的一部分。前药可以是生物活性物质(“母药”或“母分子”)的药理学上具有活性的衍生物，其需要在体内转化以释放活性药物，并且其相比母药分子，具有改进的递送性质。体内转化可以是，例如，由于一些过程的结果，如羧酸酯、磷酸酯或硫酸酯的化学水解或酶水解，或敏感性官能团的还原或氧化。
本文的术语“化合物”一般指式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶体形式、单个非对映体或前药。
对于根据本发明的使用，在化合物(I)中，以任何相容的组合的以下结构特征是目前优选的：
R1优选地是芳基，更优选苯基。
R1优选地被R9和R10取代，其中R9/R10是C1-C4烷基(优选CH3)、卤素(优选-C1)或-OH。
R1优选地是苯基并且是被R9和R10在2位、5位或6位取代。
R2优选地是氢或甲基。
X优选地是键。
可选地，X优选地是(CH2)aW(CH2)b，其中a是0，b是2，W是-O-。
可选地，X优选地是(CH2)aW(CH2)bY(CH2)c，其中a是0，b是1且c是0，W是-O-且Y是-CO-。
可选地，X优选地是-[(CH2)aW(CH2)b]m-Z-[(CH2)cY(CH2)d]n，其中m是0，n是1，c是0，d是0或2，Y是-CO-或不存在，并且Z是咪唑啉-2-酮或哌嗪。
根据一种实施方式，X在苯基部分的3位或4位具有支链。
R3优选地是C1-C4烷基，更优选CH3。
可选地，R3是被R9取代的C1-C4烷基，优选甲基，其中R9优选地是OH。
可选地，R3优选地是杂芳基，优选吡啶。
可选地，R3优选地是杂环烷基，优选吡咯烷、哌啶、氮杂卓、哌嗪或吗啉，更优选吡咯烷。
可选地，R3优选地是被R9取代的杂环烷基，其中R9优选地是-COOH、COOR4、-N[CH3]2。
本发明的化合物包括本文的实施例的那些，具体如下，和它们的盐、水合物、溶剂合物：
[6-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺；
4-氯-3-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-苯酚；
(R)-1-(2-{4-[6-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-羧酸；
1-{4-[6-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-{4-[6-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
(4-{4-[6-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基-甲酮；
1-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-咪唑烷-2-酮；
2-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-1-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酮；
1-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-{4-[6-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙酮；
1-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-3-(2-甲氧基-乙基)-咪唑烷-2-酮；
3-{2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-氯-苯酚；
[6-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺；
4-氯-3-{8-甲基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-苯酚；
[(R)-1-(2-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-铵；
[(R)-1-(2-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-铵；
4-氯-3-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-8-甲基-喹唑啉-6-基]-苯酚；
(R)-1-(2-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-羧酸；
1-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-咪唑烷-2-酮；
(R)-1-[2-(3-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-羧酸；
1-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-3-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-咪唑烷-2-酮；
1-(4-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
(4-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基-甲酮；
(4-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基-甲酮；
(4-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基-甲酮；
2-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-1-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酮。
根据一种实施方式，本发明的化合物是式I的本发明的盐。在特定的实施方式中，所述盐是盐酸盐。
根据一种优选的实施方式，本发明的化合物在4-8的pH范围，优选地5-7的pH范围具有超过0.1mg/ml的水溶解度，如在5-7的pH范围超过约0.5mg/ml，例如在5-7的pH范围超过约1mg/ml。
根据一种实施方式，本发明的化合物具有有限的颜色，优选地它们是无色或浅黄色。
本发明的优选的化合物主要作用于src和/或lyn激酶。
根据一种实施方式，本发明的化合物是src和/或lyn激酶抑制剂。
根据一种实施方式，本发明的化合物以低于约1μM，有利地低于100nM，甚至更有利地低于10nM和优选地低于约1nM的IC50结合Src。
根据一种实施方式，本发明的化合物以低于约1μM，有利地低于100nM，甚至更有利地低于10nM和优选地低于1nM的IC50结合Lyn。
根据一种实施方式，提供包含本发明的一种或多种化合物和药学上可接受的载体或水介质的组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的”指当适当地向动物或人施用时，不产生不利的、变应性的或其它不期望的反应的载体。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂和类似物。用于药学活性物质的这些载体的用途是本领域熟知的。合适的药物载体的实例由E.W.Martin.描述在“Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”中。在优选的实施方式中，本发明的化合物根据常规过程被配制为适用于向眼施用的药物组合物。补充活性成分，如抗炎剂、化学治疗剂、抗癌剂、免疫调节剂、基于基因的治疗疫苗、免疫治疗产品、治疗抗体和/或蛋白激酶抑制剂也可以掺入组合物。
根据一种实施方式，本发明的化合物将被配制用于肠胃外施用，例如，配制用于经静脉内、肌内、皮下，或甚至腹腔内途径注射。借助本公开内容，包含本发明的一种或多种化合物的含水组合物的制备将属于本领域技术人员的能力之内。通常，这些组合物可以制备为注射剂，该注射剂为液体溶液或悬浮液；也可以制备适合用于在注射之前加入液体制备溶液或悬浮液的固体形式；且也可以将制品乳化。
根据另一实施方式，本发明的化合物将被配制用于本发明的化合物的局部施用，尤其地用于治疗眼部病症。借助本公开内容，包含本发明的一种或多种化合物的组合物的制备将属于本领域技术人员的能力之内。通常，用于局部施用的这些组合物可以被制备成软膏、凝胶或滴眼剂。局部眼用组合物可以进一步是原位凝胶含水制剂。这样的制剂包括在眼外部与眼或泪液接触之后有效促进胶凝的浓度的胶凝剂。适合的胶凝剂包括，但不限于，热固性聚合物，如氧化乙烯和氧化丙烯的四取代的乙二胺嵌段共聚物(例如，泊洛沙胺)；聚卡波非；和多糖，如胶凝糖、角叉菜胶(例如，κ-角叉菜胶和ι-角叉菜胶)、壳聚糖和藻酸盐胶。如本文所用，短语“原位可胶凝的”不仅包括在眼的外部与眼或泪液接触之后形成凝胶的低粘度液体，也包括更粘性的液体如半流体和触变凝胶，其在施用到眼部之后基本上显示增强的粘度或凝胶劲度(gel stiffness)。
根据另一实施方式，本发明的化合物将被配制用于本发明的化合物的口服施用。根据本公开内容，包含本发明的一种或多种化合物的组合物的制备将属于本领域技术人员的能力之内。通常，用于口服施用的这些组合物可以被制备为液体溶液或悬浮剂、片剂、时间释放胶囊和用于口服施用的其它固体。
根据另一实施方式，本发明的化合物将被配制用于本发明的化合物的瘤内施用。根据本公开内容，包含本发明的一种或多种化合物的组合物的制备将属于本领域技术人员的能力之内。通常，用于瘤内施用的这些组合物可以如上面对其它施用途径所公开地制备。
根据另一实施方式，本发明的化合物将与以下组合：眼科学上可接受的防腐剂、粘度增强剂、渗透促进剂、缓冲剂、氯化钠和形成无菌眼用水悬浮液或水溶液的水。眼用溶液制剂可以通过将化合物溶解在生理学上可接受的等渗的含水缓冲液中来制备。此外，眼用溶液可以包括眼科学上可接受的表面活性剂以帮助溶解化合物。此外，眼用溶液可以包含增强粘度的剂，如羟基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮，或类似物，以促进制剂留存在结膜囊。也可以使用胶凝剂，包括，但不限于，胶凝糖和黄原胶。为了制备无菌眼用软膏制剂，活性成分与防腐剂混合在适合的媒介物，如，矿物油、液体羊毛脂或白矿脂中。化合物优选地被配制为局部眼用悬浮液或溶液，其具有约5至8的pH，和更优选地约6.5至约7.5的pH。化合物将通常以按重量计0.001％至5％的量，但优选地以按重量计0.025％至2％的量，被包含在这些制剂中。因此，为了局部呈递，根据临床医生的判断，每天1至4次将1至2滴这些制剂递送至眼表面。
在另一实施方式中，提供了治疗涉及酪氨酸激酶失调的病症如与增加的血管渗透性或血管发生相关的病症的方法，该方法包括向需要这些治疗的受治疗者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括预防和/或治疗。因此，本发明的组合物和方法不限于治疗性应用并且可以被用于预防应用。因此，状况、病症或病况的“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括：(i)防止或延缓受治疗者中发展的状况、病症或病况的临床症状的出现，受治疗者可能患有该状况、病症或病况或易患该状况、病症或病况但是还未经历或显示状况、病症或病况的临床或亚临床症状，(ii)抑制状况、病症或病况，即，阻止或减少疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展，或(iii)减轻疾病，即，引起状况、病症或病况或至少一种其临床或亚临床症状的消退。
如本文所用，术语“患者”、“需要其的受治疗者”指任何动物；优选地，该动物是脊椎动物；更具体地哺乳动物物种中的一个成员并且包括，但不限于，家畜(例如，牛、猪、羊、马、狗和猫)，灵长类包括人。术语“患者”、“需要其的受治疗者”决不限于特定的疾病状况，其包含已经发展受关注的疾病的患者和未生病的患者。
如本文所用，术语“治疗有效量”指任何量的化合物或组合物，其将引起组织、动物或人、细胞、器官等的生物学应答。
根据一种实施方式，涉及酪氨酸激酶失调的所述病症是与增强的血管渗透性相关的病症。
根据另一实施方式，涉及酪氨酸激酶失调的所述病症是与血管发生相关的病症。
在优选的实施方式中，涉及酪氨酸激酶失调的病症是与src和/或lyn激酶失调相关的病症。
根据一种实施方式，涉及酪氨酸激酶失调的所述病症选自由以下组成的组：心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭、缺血或再灌注损伤、外伤、癌症、水肿、关节炎或其它关节病、视网膜病或玻璃体视网膜疾病、糖尿病性视网膜病、斑点水肿，包括糖尿病斑点水肿、黄斑变性、青光眼、自身免疫性疾病、血管渗漏综合征、炎性疾病、水肿、移植排斥、烧伤，或急性或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。
在另一实施方式中，提供治疗与增强的血管渗透性有关的眼部病症的方法，其包括向需要这些治疗的受治疗者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。
在另一实施方式中，提供治疗患有癌症或处于患有癌症的风险的受治疗者的方法，其包括向受治疗者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，由此治疗受治疗者。
在另一实施方式中，提供治疗患有水肿和/或血管发生或处于患有水肿和/或血管发生的风险的受治疗者的方法，其包括向受治疗者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，由此治疗受治疗者。
在另一实施方式中，提供治疗患有黄斑变性或处于患有黄斑变性的风险的受治疗者的方法，其包括向受治疗者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，由此治疗受治疗者。
在另一实施方式中，提供治疗患有糖尿病性视网膜病或处于患有糖尿病性视网膜病的风险的受治疗者的方法，其包括向受治疗者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，由此治疗受治疗者。
在另一实施方式中，提供治疗患有斑点水肿或处于患有斑点水肿的风险的受治疗者的方法，所述斑点水肿包括糖尿病性斑点水肿，所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，由此治疗受治疗者。
在另一实施方式中，提供治疗患有青光眼或处于患有青光眼的风险的受治疗者的方法，其包括向受治疗者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，由此治疗受治疗者。
在另一实施方式中，提供治疗患有视网膜病或处于患有视网膜病的风险的受治疗者的方法，其包括向受治疗者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，由此治疗受治疗者。
在另一实施方式中，提供治疗患有玻璃体视网膜病或处于患有玻璃体视网膜病的风险的受治疗者的方法，其包括向受治疗者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，由此治疗受治疗者。
在另一实施方式中，提供治疗患有炎性疾病或处于患有炎性疾病的风险的受治疗者的方法，其包括向受治疗者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，由此治疗受治疗者。
在又一实施方式中，提供治疗与缺乏免疫的血管渗透性有关(associated with compromised vascular permeability)的病症的方法，病症包括眼部病症和癌症，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物与抗炎剂、化学治疗剂、抗肿瘤剂、免疫调节剂、基于基因的治疗疫苗、免疫治疗产品、治疗性抗体和/或激酶抑制剂的组合。
本发明的化合物的施用，尤其是用于眼科应用，优选地通过局部施用。然而，本发明不限于局部递送，即其也包括例如眼内和眼周注射，全身递送(例如，口服或其它胃肠外途径，诸如例如皮下、肌内、静脉内施用)或瘤内递送。
在又一实施方式中，提供向眼后递送本发明的化合物的方法，所述方法包括制备包括药学上有效的量的至少一种本发明的化合物的组合物，并将所述组合物递送到需要这种递送的受治疗者的眼部。
在又一实施方式中，提供经瘤内递送本发明的化合物的方法，所述方法包括制备包括药学上有效的量的至少一种本发明的化合物的组合物，并将所述组合物递送到需要这种递送的受治疗者的肿瘤。
为了制备本发明的组合物，并且更特定地眼用组合物或抗肿瘤组合物，将治疗有效量的一种或多种本发明的化合物置于本领域已知的媒介物中。例如，包含类固醇的局部眼用制剂被公开在US 5,041,434中，同时眼用药物和形成高粘度凝胶的高分子量聚合物的缓释眼用制剂被描述在US4,271,143和US 4,407,792中。此外GB 2007091描述呈凝胶形式的眼用组合物，其包括羧基乙烯基聚合物的水溶液，水溶性碱性物质和眼用药物。可选地，US 4,615,697公开基于生物粘附剂和治疗剂，如抗炎剂的控释组合物和使用方法。
施用的本发明的化合物的量和其在本发明的方法中使用的组合物中的浓度取决于选择的溶解剂、递送***或装置、患者的临床病况、组合物中化合物的副作用和的稳定性。因此，临床医生使用包含适合浓度的本发明的化合物的适合的制品，并选择施用的制剂的量，这取决于给定的患者或相似类型的患者的临床经历。
在另一实施方式中，提供用于制备一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶体形式盐和单个非对映体的方法。
存在多种合成途径用于制备本发明的化合物，但全部依赖于合成有机化学家已知的化学。因此，式I表示的化合物可以根据文献中描述的过程合成并且是本领域技术人员熟知的。常用的文献来源是“Advanced organicchemistry(高等有机化学)”，第4版(Wiley)，J March，“ComprehensiveOrganic Transformation(综合有机转化)”，第2版(Wiley)，R.C.Larock，“Handbook of Heterocyclic Chemistry(杂环化学手册)”，第2版(Pergamon，A.R.Katritzky)，综述文章参见诸如“Synthesis”，“Acc.Chem.Res.”，“Chem.Rev”，或由标准文献在线搜索的一级文献来源或来自二级来源如“ChemicalAbstracts”或“Beilstein”。本发明的化合物可以通过类似于文中实施例中例示的用于特定的代表性化合物的那些方法被合成。使用实施例部分中描述的过程，和熟知的过程，本领域技术人员可以制备本文公开的化合物。
在另一实施方式中，提供包括包装材料和包含在包装材料之内的组合物的试剂盒，其中包装材料包括标签，其显示组合物可以被用于治疗与缺乏免疫的血管渗透性相关的病症，并且其中组合物包括一种或多种本发明的化合物。
在另一实施方式中，提供包括包装材料和包含在包装材料之内的组合物的试剂盒，其中包装材料包括标签，其显示组合物可以被用于治疗与缺乏免疫的血管渗透性相关的病症和选自以下的病症：心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭、缺血或再灌注损伤、癌症、关节炎或其它关节病、视网膜病或玻璃体视网膜疾病、黄斑变性、自身免疫疾病、血管渗漏综合征、炎性疾病、水肿、移植排斥、烧伤，或急性或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，并且其中组合物包括一种或多种本发明的化合物。
在一种优选的实施方式中，提供包括包装材料和包含在包装材料之内的组合物的试剂盒，其中包装材料包括标签，其显示组合物可以被用于治疗与缺乏免疫的血管渗透性相关的眼部病症，并且其中组合物包括一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶体形式盐和个体非对映体。
本领域的那些技术人员将理解本文描述的发明易于特定地描述的那些之外的变化和改进。本发明包括所有这些变化和改进。本发明还包括说明书中提到或表明的所有的步骤、特征、制剂和化合物，个别地或全体地以及任何和所有组合；或任何两个或更多个步骤或特征。
本文中引用的每个文件、参考文献、专利申请或专利通过引用清楚地全部并入本文，其意指读者应当将其作为本文的一部分来阅读和理解。本文中引用的文件、参考文献、专利申请或专利在本文中不重复，仅出于简明的原因。
本发明不受本文描述的特定的实施方式的范围限制，实施方式意欲仅用于例示的目的。功能上等同的产品、制剂和方法清楚地属于本文描述的本发明的范围之内。
本文描述的发明可以包括一个或多个值的范围(例如，大小、浓度等)。值的范围将被理解为包括范围之内的所有的值，包括定义该范围的值，和毗连该范围的值，其产生与直接毗连界定范围的分界的值相同或基本上相同的结果。
给出以下实施例以说明化合物的制备，其是本发明的主题但不应当被解释为暗示对权利要求的任何限制。实施例的每个化合物的质子磁共振波谱与指定的结构一致。
实施例
通式(I)的化合物的合成
1.1通用方法
步骤A-在极性溶剂中在-100℃至300℃，最优选50-150℃将6-溴-喹唑啉-2-基胺与1当量的任选地取代的B1，B2-苯基硼酸偶合
Figure BPA00001424196800171
步骤B-在极性溶剂中在-100℃至300℃，最优选地50-150℃将3或4-取代的溴苯基与1当量的任选地取代的B1，B2-苯基-喹唑啉-2-基胺偶合
Figure BPA00001424196800181
式I的化合物和同样用于它们的制备的起始材料，通过实施例中所描述的方法或如文献中所描述的本来已知的方法精确地在已知的且适合所述反应的反应条件下制备(例如在标准的著作中，如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry(有机化学方法)]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，JohnWiley&Sons，Inc.，New York)。还可以使用本身是已知的变化方法，但此处未详细地提及。
若需要，要求保护的方法的起始材料也可以通过不从反应混合物分离它们而原位形成，但是相反立即将它们进一步转化成式I的化合物。另一方面，可能进行分步反应。
优选地，在适合的溶剂的存在下进行化合物的反应，在各个反应条件下溶剂优选地是惰性的。适合的溶剂的实例是烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如***、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；乙二醇醚，如乙二醇单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲基醚(diglyme)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物或与水的混合物。一般优选极性溶剂。适合的极性溶剂的实例氯化烃、醇、乙二醇醚、腈、酰胺和亚砜或其混合物。更优选的是酰胺，特定地二甲基甲酰胺(DMF)。
如上面所说明，反应温度是约-100℃与300℃之间，取决于使用的反应步骤和条件。
反应时间通常是几分钟与几天之间的范围内，取决于各化合物的反应性和各自的反应条件。适合的反应时间通过本领域已知的方法，例如反应监测被容易地确定。基于上面给定的反应温度，适合的反应时间一般在10min与48h之间的范围。
本文描述的每个反应步骤之后，可以任选地是一种或多种后处理过程和/或分离过程。适合的这些过程是本领域已知的，例如来自标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。这些过程的实施例包括，但不限于蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分部结晶、萃取过程、洗涤过程、消化过程、过滤过程、色谱法、HPLC色谱法和干燥过程、特定地真空和/或高温干燥过程。
缩写和首字母缩写词的列表：
AcOH乙酸、anh无水的、atm大气压、BOC叔丁氧羰基、CDI 1，1′-羰基二咪唑、conc浓、d天、dec分解、DMAC NN-二甲基乙酰胺、DMPU1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、DMF NN-二甲基甲酰胺、DMSO二甲基亚砜、DPPA二苯基磷酰基叠氮化物、EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、EtOAc乙酸乙酯、EtOH乙醇(100％)、Et2O***、Et3N三乙胺、h小时、MeOH甲醇、pet.ether石油醚(沸程30-60℃)、temp.温度、THF四氢呋喃、TFA三氟AcOH、Tf三氟甲磺酰基。
本发明的通式I的化合物可以根据上面公开的以下步骤A和B的过程和实施例被制备。在所有制备方法中，所有的起始材料是已知的或可以容易地从已知的起始材料制备。
1.2.中间体
在所有的制备方法中，所有的起始材料是已知的或可以通过以下通用方法从已知的起始材料被制备：
化合物可以通过通用方法制备，以下过程描述在J.HeterocyclicChem.34，385(1997)中。
中间体26-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺的合成
向2-溴-5-甲氧基硼酸(14.42g，77.34mmol，1.5当量)、6-溴-喹唑啉-2-基胺(11.55g，51.56mmol，1当量)和Na2CO3(21.86g，206.23mmol，4当量)在120ml DMF/30ml EtOH/30ml H2O的混合物中的溶液加入2.311g(5.16mmol，0.1当量)的四(三苯基膦)钯。将反应在氩气下回流(100℃)2小时。然后将其冷却至室温以通过DCM和盐水萃取产物。然后将产物用水和醚洗涤，然后干燥以得到9.010g(32mmol，61％)的浅黄色粉末。
Figure BPA00001424196800201
中间体1(6-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基胺)已经根据为中间体1公开的方法合成。
中间体3 3-(2-氨基-喹唑啉-6-基)-4-氯-苯酚的合成
向9.010g(31.53mmol，1当量)的6-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-喹唑啉-2-基胺在冷却至0℃的300ml的二氯甲烷中的悬浮液小心地加入95ml的1MBBr3的1M溶液。将溶液搅拌16h。然后通过加入NaHCO3饱和溶液将pH调节至pH8。将沉淀的产物过滤并用醚洗涤并干燥以得到7.596g(27.96mmol，89％)的浅黄色粉末。
Figure BPA00001424196800202
1.3.本发明的化合物
本发明的化合物的合成N°6
向52mg(0.06mmol，0.03当量)的Pd2(dba)3、17mg(0.03mmol，0.02当量)的5-(二叔丁基-膦基(phosphanyl))-1′，3′，5′-三苯基-1′H-[1，4′]联吡唑基和253mg(4.52mmol，2.15当量)的KOH和3ml的叔戊醇加入400μl的水并且将悬浮液搅拌10分钟。然后加入524mg(2.10mmol，1当量)的6-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基胺和681mg(2.52mmol，1.2当量)的1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙基]-吡咯烷，随后再加入3ml的叔戊基醇和400μl的水，并且将混合物在氩气下在80℃搅拌5小时。将溶液蒸发并且然后通过快速色谱法(梯度DCM/MeOH)纯化以获得110mg(0.25mmol，12％)的黄色固体。
本发明的以下化合物以与上面描述的相似的方法被制备：
Figure BPA00001424196800221
Figure BPA00001424196800241
2-本发明的化合物的溶解度分析
化合物的溶解度使用以下过程在含水介质中确定。
将2mg的化合物(2mg)加到pH 5的200μl缓冲液(乙酸/KOH)溶液。然后将溶液在室温搅拌24h，然后在16,000rpm离心10min。将相应的上清液通过HPLC和UV检测法分析。进行给定的化合物浓度的计算，其通过报告实验斜线下到单独地使用不同浓度的DMSO增溶的化合物获得的校准斜线上的面积。
测试的化合物是：
以下参照化合物被公开在WO2005096784(化合物CL)。
Figure BPA00001424196800261
表1
3-本发明的化合物的抑制常数的测定
此处描述的筛选和分析(profiling)实验使用Caliper Life Sciences所有的LabChipTM技术进行。Caliper LC3000和EZ Reader II仪器被广泛使用贯穿药物开发过程，用于测定开发，初级筛选，选择性筛选，构效关系的产生(SAR)和作用机制(MOA)研究。LabChip TM技术特别适合用于酶“靶”如激酶、蛋白酶、磷酸酶、组蛋白去乙酰基酶(HDAC)、磷酸二酯酶(PDE)和酰基转移酶。该技术的关键益处是底物和产物的分离和直接测定，其允许更高的信噪比和更少的误差正/负结果。这一直接的测定也允许酶活性的确定和消除，其与受关注的激酶反应不相关。
综合：
芯片外孵育泳动率变动激酶测定(off-chip incubation mobility-shiftkinase assay)使用微流芯片测定荧光肽底物向磷酸化产物的转化。来自微量滴定板孔的反应混合物通过毛细管吸入被引入到芯片上，其中非磷酸化的底物和磷酸化的产物通过电泳分离并经激光诱发的荧光检测。荧光信号随时间的标记显示反应的程度。磷酸化产物通过芯片比非磷酸化底物更快地迁移，并且来自肽的两种形式的信号作为不同的峰出现。Caliper数据分析软件(HTSWA)确定峰高度，从其计算产物与峰总数的比P/(P+S)和转化百分率(％)。这一值被用于比较板上存在的化合物孔与对照孔，并因此确定化合物的％抑制值。用于计算％抑制的式如下，其中C100％是100％活性孔的平均％转化并且C0％是0％活性孔的平均％转化：
(1-(％样品的转化-C0％)/(C100％-C0％))*100
具体：
LC3000Src和Lyn测定
将化合物溶解在100％DMSO中并稀释至25X最后期望的筛选浓度。进行连续稀释以获得用于具体研究的特定浓度。将1μL的每种浓度重复两份转移至384-孔Greiner微量滴定板。通常，将包含纯化的激酶(多个供应商)，100mM HEPES，pH 7.5，1mM DTT(Calbiochem，2333153)、10mM MgCl2(Sigma，M-1028)或10mM MnCl2(Sigma，M-1787)(具体测定)和0.002％Brij-35(Sigma，B4184)的12μL的酶缓冲液加到每个孔。允许化合物和酶被预孵育15分钟。然后，将包含100mM HEPES，pH7.5，1.5μM荧光素标记的肽(对受关注的激酶具有特异性)，ATP(KM表观，Sigma，A9187)和0.002％Brij-35的12μL的肽/ATP缓冲液加到每个孔以启动反应。通常，将反应在室温孵育1-1.5小时以在反应的直线范围中获得肽向磷酸化产物的足够的(15-40％)转化率。加入45μL的终止缓冲液(包含20mM EDTA)终止反应。然后使用12-sipper LabChip.在LabChip3000上读板，如描述获得％转化值和％抑制值，并且使用Graphpad Prism版本4或版本5.01产生化合物的IC50曲线。使用S形剂量应答-变量斜线拟合的非线性曲线拟合绘制IC50曲线并测定IC50值和斜率(hillslope)。
已经显示本发明的化合物具有针对Src和Lyn激酶的＜10nM的IC50。
4-本发明的化合物的基于细胞的测定
4.1-CellTiter-Glo(ATP)成活力/增殖测定
MDA-MB-231是人乳腺癌细胞系，其成活力和增殖高度依赖于Src激酶途径。因此，使用解决细胞代谢活性的两种不同的方法，评价本发明的化合物降低MDA-MB-231细胞的成活力/增殖的能力。另外，测试本发明的一些化合物针对VEGF-诱导的人血管内皮细胞(HUVEC)的增殖的抑制。
测定特征：
在185cm2排气的培养瓶中在补充有10％胎牛血清(FBS)的特定用于该细胞系的培养基中在37℃在5％CO2中，维持MDA-MB-231细胞为不大于80％汇合的贴壁培养。为了增殖测定，用typsin-EDTA从培养瓶收集粘附细胞，并再悬浮在含0.1％-5％FBS的分别的培养基中用于测定。
ATP的细胞含量(来自Promega的CellTiter-Glo试剂)基于以下原理通过光发射(luminescent emission)测定：
在ATP的存在下(由细胞提供)，荧光素被转化成氧荧光素并且发光。细胞内的ATP含量与产生的氧荧光素和发光的量成比例。
孵育条件：
0.1ml的悬浮液中的细胞以每0.1ml 1,000个细胞铺板到白色平底96孔板上。在加入测试化合物之前允许细胞附着到板上持续2-4小时。
将0.05ml的悬浮在培养基中的测试化合物加到孔中，以得到0.15ml的最终体积。将培养物用测试化合物孵育3-4天，之后测定培养物的细胞活性。如果孵育期间长于4天，则最终的培养物体积应当增加至0.2ml。
在处理终止时，用多道移液管将0.05ml的培养基从每个孔移出，从孔的表面移液。
在低光(low light)下，将0.1ml的CellTiter-Glo试剂加到每个孔并且将每个孔的内含物通过上下移液轻轻地混合(用箔覆盖板直到每个板在Envision读板器上读数)。
读数：
发光在Envision 2103多标记的读出器(PerkinElmer)上被读数。
数据计算：
细胞增殖被表达为对照孔(未处理的)的百分数。
已经显示本发明的化合物以IC50＜500nM抑制细胞增殖。
4.2-WST-1(线粒体代谢)成活力/增殖测定
测定特征：
基于WST-1底物向产物转化的速率，在440nm测定光密度，测定测量培养的细胞的线粒体代谢活动。
在185cm2排气的培养瓶中在补充有10％胎牛血清(FBS)的特定用于该细胞系的培养基中在37℃在5％CO2中，维持MDA-MB-231为不大于80％汇合的贴壁培养。为了增殖测定，用typsin-EDTA从培养瓶收集粘附细胞并再悬浮在含0.1％-5％FBS的分别的培养基中用于测定。
WST-1测定(来自Roche的WST-1的试剂)基于底物(4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑]-1，3-苯二磺酸酯)向甲月替的线粒体代谢和其在440nm的吸收率的测定。
孵育条件：
将0.1ml的细胞等分放入孔中。以每0.1ml 500-1,000个细胞的密度将细胞铺板在透明平底96-孔板上。在加入测试化合物之前，允许细胞附着到板上持续2-4小时。
将0.05ml的悬浮在培养基中的测试化合物加到孔中，以得到0.15ml的最终体积。将培养物用测试化合物孵育3-4天，之后测定培养物的细胞活性。如果孵育期间长于4天，最终的培养物体积应当增加至0.2ml。
在处理结束时，向每个孔加入0.015ml的WST-1溶液。将板返回到CO2培养箱并在37℃孵育1-3小时。孵育之后，将板从培养箱移出，并放置在微量滴定板振荡器上并轻轻振荡2分钟。
读数：
使用Spectra-max加384读板器确定每个孔在440nm的光密度。
数据计算：
细胞增殖被表达为对照孔(未处理的)的百分数。
已经显示本发明的化合物以IC50＜500nM抑制增殖。
5.体内数据
血液-视网膜屏障破坏的兔模型中的血管渗漏的抑制
在兔眼中玻璃体内注射VEGF产生大量的视网膜血管渗漏(Edelman和Lutz，2003，Invest.Ophthalmol.Vis.Sa.2003；44：ARVO e-abstract No.328)。基于所述动物模型，我们研究局部施用本发明的化合物7在减少兔的VEGF-诱发的血液-视网膜屏障破坏中的视网膜渗漏的功效。
在四天的过程中，3％测试化合物7(30mg/ml，10％PEG 400，87％labrafil)或不含本发明的化合物的对照项目在五只兔的右眼中每天四次通过局部施用(50μl)被施用。
在第二天，动物接受50μl(500ng)重组人VEGF 165(RD***)向右眼的单次玻璃体内注射。
VEGF攻击(四天)之后的四十七小时，经边缘耳血管注射荧光素并在一小时中循环。
在VEGF攻击之后48h，通过使用非侵入性扫描目镜荧光光度测定测定进入玻璃体视网膜隔室的荧光素含量，评价血液-视网膜屏障的破坏。
结果
我们发现本发明的化合物与对照相比降低血管渗漏41％，提供证明：根据本发明的化合物被用于降低血管渗透性并且更具体地与玻璃体/视网膜疾病相关的血管渗透性，所述疾病如糖尿病性视网膜病、视网膜血管阻塞和与年龄相关的黄斑变性。
血液-视网膜屏障破坏的大鼠模型中的血管渗漏的抑制
我们研究局部施用本发明的化合物11减少大鼠中的VEGF-诱发的血液-视网膜屏障破坏中的视网膜渗漏的功效。
大鼠通过5μl(100ng)的重组大鼠VEGF164(RD***)向每个眼的单次玻璃体内注射来处理。
在VEGF注射之后的二十七小时过程中，将0.51％的本发明的测试化合物11(5.1mg/ml缓冲液pH5和30％环糊精)和不含本发明的化合物的对照通过在十六只大鼠的眼中局部施用(10μl)，施用六次。
VEGF攻击之后二十七小时后，将伊文思蓝(45mg/kg)静脉内注射并允许染料在两小时中循环。
然后，将每只大鼠注入0.05M柠檬酸盐缓冲液pH 3.5(37℃)持续2分钟以允许染料清除。所述灌注之后立即，将两只眼睛摘出并通过在甲酰胺中孵育每个视网膜萃取伊文思蓝染料(Qaum等Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001，Vol 42，No 10)。后来，用分光光度计在620nm处测定吸收率。
血液-视网膜屏障的破坏与视网膜中的伊文思蓝浓度成比例，由血浆中伊文思蓝浓度标准化。
结果
我们发明本发明的化合物与对照相比降低血管渗漏56％，提供证明：本发明的化合物被用于降低血管渗透性，并且更具体地与玻璃体/视网膜疾病如糖尿病性视网膜病相关的血管渗透性。

Claims (15)

1.具有结构(I)的化合物，以及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure FPA00001424196700011
其中：
R1和R2是氢、C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-CN、-卤素、-CF3、-OR4，
R3是氢、C1-C4烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-CN、-CF3、-OR4、-OCOR4、-COR4、-NR4R5、-NR4COR5、-NR4COOR5、-(C1-C4烷基)OR4、-(C1-C4烷基)COR4、-(C1-C4烷基)NR4R5、-(C1-C4烷基)NR4COR5、-(C1-C4烷基)NR4COOR5，
X是键，或(CH2)aW(CH2)b、(CH2)aW(CH2)bY(CH2)c或-[(CH2)aW(CH2)b]m-(Z)e-[(CH2)cY(CH2)d]n，其中：
a、b、c和d独立地是0、1、2或3，
e是0、1或2，且
n和m独立地是0或1，且
W是-CO-、-O-、-SO2-、-CH2-、-CHOH-、-NR6-、NR7CONR8或NR7SO2NR8，且
Y是-CO-、-O-、-SO2-、-CH2-、-CHOH-或-NR6-、NR7CONR8或NR7SO2NR8，且
Z选自由环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的组，并且当e是2时，则每个Z部分互相独立地被选择；
R4、R5和R6独立地是氢、C1-C4烷基并且其中R4和R5一起可以形成5-7元环，
R7和R8独立地是氢、C1-C4烷基并且其中R7和R8一起可以形成5-7元环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是芳基，更优选地苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1被R9和R10取代，并且其中R9/R10是C1-C4烷基、卤素或-OH。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是苯基并且被R9和R10在2位、5位或6位取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢或甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中X是键。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中X是(CH2)aW(CH2)b，其中a是0，b是2，W是-O-。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X是(CH2)aW(CH2)bY(CH2)c，其中a是0，b是1且c是0，W是-O-且Y是-CO-。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-[(CH2)aW(CH2)b]m-Z-[(CH2)cY(CH2)d]n，其中m是0，n是1，c是0，d是0或2，Y是-CO-或不存在并且Z是咪唑啉-2-酮或哌嗪。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是C1-C4烷基，更优选CH3。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是被R9取代的C1-C4烷基，优选甲基，其中R9优选地是OH。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是杂芳基，优选吡啶。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是杂环烷基，优选吡咯烷、哌啶、氮杂卓、哌嗪或吗啉，更优选地吡咯烷。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是被R9取代的杂环烷基，其中R9优选地是-COOH、COOR4、-N[CH3]2。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
[6-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基]-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺；
4-氯-3-{2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-苯酚；
(R)-1-(2-{4-[6-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-羧酸；
1-{4-[6-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-{4-[6-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
(4-{4-[6-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基-甲酮；
1-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-咪唑烷-2-酮；
2-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-1-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酮；
1-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-{4-[6-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙酮；
1-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-3-(2-甲氧基-乙基)-咪唑烷-2-酮；
3-{2-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-4-氯-苯酚；
[6-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉-2-基]-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺；
4-氯-3-{8-甲基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-苯酚；
[(R)-1-(2-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-铵；
[(R)-1-(2-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-铵；
4-氯-3-[2-(3-羟基甲基-苯基氨基)-8-甲基-喹唑啉-6-基]-苯酚；
(R)-1-(2-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-羧酸；
1-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-咪唑烷-2-酮；
(R)-1-[2-(3-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]-吡咯烷-2-羧酸；
1-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-3-[2-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙基]-咪唑烷-2-酮；
1-(4-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
(4-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基-甲酮；
(4-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基-甲酮；
(4-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基-甲酮；
2-{4-[6-(2-氯-5-羟基-苯基)-8-甲基-喹唑啉-2-基氨基]-苯氧基}-1-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酮；
及其盐、水合物、溶剂合物。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201204723A (en) 2010-06-22 2012-02-01 Fovea Pharmaceuticals Heterocyclic compounds, their preparation and their therapeutic application
DK2872491T3 (da) 2012-07-11 2021-08-09 Blueprint Medicines Corp Inhibitorer af fibroblastvækstfaktorreceptoren
JP6458023B2 (ja) 2013-10-25 2019-01-23 ブループリント メディシンズ コーポレイション 繊維芽細胞成長因子受容体の阻害剤
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
KR101715448B1 (ko) * 2014-07-16 2017-03-20 주식회사 큐리언트 염증성 질환 치료용 화합물
NZ733135A (en) 2014-12-24 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Fused pyrimidine compounds for the treatment of hiv
TW202237569A (zh) 2014-12-24 2022-10-01 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
BR112017013440A2 (pt) 2014-12-24 2018-01-09 Gilead Sciences, Inc. compostos de isoquinolina para o tratamento de hiv
CN112239459B (zh) * 2019-07-19 2021-11-26 中国科学院上海药物研究所 稠环嘧啶氨基化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001038315A1 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
WO2006039718A2 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Amgen Inc Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2007117607A2 (en) * 2006-04-06 2007-10-18 Novartis Ag Quinazolines for pdk1 inhibition
EP1878727A1 (en) * 2005-04-28 2008-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 2-aminoquinazoline derivatives
WO2008079988A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Quinazolines for pdk1 inhibition

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006516561A (ja) 2003-01-17 2006-07-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 細胞増殖の阻害剤としての２−アミノピリジン置換ヘテロ環類
JP2007509059A (ja) 2003-10-16 2007-04-12 カイロン コーポレイション 癌の処置のためのＲａｆキナーゼのインヒビターとしての、２，６−二置換キナゾリン、キノキサリン、キノリンおよびイソキノリン
CA2567574C (en) 2004-04-08 2013-01-08 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
NZ553492A (en) 2004-08-25 2010-11-26 Targegen Inc Triazole derivatives and methods of use
US20060247250A1 (en) 2005-03-16 2006-11-02 Targegen, Inc. Pyrimidine inhibitors of kinases
EP1893216A4 (en) 2005-06-08 2012-08-08 Targegen Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001038315A1 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
WO2006039718A2 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Amgen Inc Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and their use as kinase inhibitors
EP1878727A1 (en) * 2005-04-28 2008-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 2-aminoquinazoline derivatives
WO2007117607A2 (en) * 2006-04-06 2007-10-18 Novartis Ag Quinazolines for pdk1 inhibition
WO2008079988A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Quinazolines for pdk1 inhibition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SIGNE TEUBER HENRIKSEN,ETC: "2-Chloroquinazoline. Synthesis and reactivity of a versatile heterocyclic building block", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201104777B (en) 2012-03-28
US8389530B2 (en) 2013-03-05
ECSP11011204A (es) 2011-10-31
SG172415A1 (en) 2011-07-28
CA2748319A1 (en) 2010-07-08
MX2011007064A (es) 2012-01-20
IL213742A0 (en) 2011-07-31
PE20120424A1 (es) 2012-05-04
AU2009334869A1 (en) 2011-07-14
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BRPI0924067A2 (pt) 2016-01-26
CR20110368A (es) 2011-12-02
NZ593949A (en) 2013-08-30
NI201100134A (es) 2012-03-06
EP2381943A1 (en) 2011-11-02
JP2012514020A (ja) 2012-06-21
AU2009334869A2 (en) 2011-09-29
EA019110B1 (ru) 2014-01-30
MA32968B1 (fr) 2012-01-02
CO6390105A2 (es) 2012-02-29
TN2011000319A1 (en) 2012-12-17
US20120004210A1 (en) 2012-01-05
WO2010076238A1 (en) 2010-07-08
DOP2011000209A (es) 2011-09-30
EA201101012A1 (ru) 2012-01-30

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