CN102319214B - 去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物的脂质微球注射液及制备方法 - Google Patents
去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物的脂质微球注射液及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液及其制备方法。该注射液含有去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物、脂溶性介质、表面活性剂等成份。本发明甲斑蝥酸钠磷脂复合物中，甲基斑蝥酸钠和磷脂的摩尔比为1～1：10。本发明制备的甲斑蝥酸钠磷脂复合物，使甲基斑蝥酸钠在油水两相的界面膜和油相中的分布大大提高，提高了药物在制剂中的包封率，实现界面膜载药，提高了其脂溶性，提高了药物在制剂中的载药量、降低了其毒性并使其在体内能够靶向释药。用本发明磷脂复合物制备的脂质微球注射液，降低了去甲基斑蝥酸钠的血管刺激性，提高疗效并降低毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质微球注射液及其制备方法，具体涉及一种含有去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术
抗癌新药去甲基斑蝥素（Norcantharidin，NCTD），由斑蝥素去除1，2位甲基而得。去甲基斑蝥酸钠为去甲斑蝥素直接水解制得的钠盐，其仅在少数有机溶剂（如丙酮、乙酸乙酯）及热水中溶解，在冷水及油中的溶解度很低。与斑蝥素相比，去甲基斑蝥酸钠的泌尿***刺激作用大大降低，同时具有较斑蝥素更为显著的升高白细胞作用。去甲基斑蝥酸钠为细胞周期特异性药物，阻断于M周期，并影响其周期运行速度。临床上主要应用于肝癌、食道癌、胃癌、贲门癌等术前用药或联合化疗，可用于白细胞降低及乙型肝炎。
目前，去甲基斑蝥酸钠主要以片剂和去甲基斑蝥酸钠注射剂应用于临床。去甲基斑蝥酸钠虽然明显减轻了斑蝥素的毒性，但并未完全消除。动物实验研究结果显示，给药剂量增大到一定程度时，肾脏和肝脏组织出现病理变化。使用剂量的严格限制也严重阻碍了药物疗效的发挥。临床使用时部分患者在静脉给药每日超过20mg或口服每日超过30mg时即出现不良反应，口服不良反应主要表现为恶心、呕吐、头晕等症状。由于注射液为碱性溶液，其pH值约为8，远大于血液pH值(7.35～7.45)，因此对血管壁刺激较大，易引起化学性静脉炎；且由于药物本身具有较强刺激性，亦可引起血管痉挛，血液减少，相对局部斑蝥酸钠浓度增大，加重静脉炎，且若输液速度大于血液流速，则静脉炎的发生率明显增高。主要不良反应表现为易引起静脉炎症，静脉部红、肿、热、痛，沿静脉走行长条状发红，如有渗出则红肿成块状，活动受限，经热敷理疗处理好转治愈。因此在临床用于外周浅静脉输液时，发生浅静脉炎的比例相当高，有的病人拒绝用该药治疗，影响药物在临床上正常使用。
鉴于此，为使去甲基斑蝥酸钠更好地发挥临床疗效，研究和开发新剂型，以新剂型的高效、低毒的优势充分发挥去甲基斑蝥酸钠抗肿瘤活性并降低毒副作用，这无疑将对进一步促进和推广去甲基斑蝥素在临床中的应用具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液，该去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液具有低血管刺激性和低毒性等特点。进一步，本发明提供该去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液得制备方法。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液，该注射液含有去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物、脂溶性介质、表面活性剂和水。
所述的去甲斑蝥酸钠磷脂复合物由去甲基斑蝥酸钠和磷脂在有机溶剂中进行复合而成。所述的去甲基斑蝥酸钠和磷脂的摩尔比为1～1：10。所述的磷脂选自天然磷脂或合成磷脂中的一种或几种。所述天然磷脂为卵磷脂、豆磷脂、胆固醇、胆酸类或壳聚糖；所述合成磷脂为磷脂酰甘油酯或二硬脂酰磷脂酰胆碱。所述去甲基斑蝥酸钠是去甲基斑蝥素或由去甲基斑蝥素在制剂制备过程中经过反应生成的去甲基斑蝥酸钠。所述的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇。
所述的脂溶性介质包括油相和油溶性乳化剂；所述的油相包括矿物油、植物油、动物油或其混合物；所述的油溶性乳化剂是选自天然材料或合成材料中的一种或几种；所述的油相优选是中链脂肪酸甘油三酯、大豆油、红花油、玉米油或其混合物；所述的天然材料优选是是卵磷脂、豆磷脂、胆固醇、油酸类、胆酸类或壳聚糖；所述的合成材料优选是是磷脂酰甘油酯、二硬脂酰磷脂酰胆碱。
所述的表面活性剂选自磷脂、吐温、泊洛沙姆、油酸钠、油酸、胆酸、去氧胆酸或其混合物。所述的磷脂选自卵磷脂、豆磷脂或其混合物；所述的吐温选自吐温20，吐温40，吐温60，吐温80，吐温85，或者是以上不同规格的任意比例混合物；所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆188。
所述的去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液，还可以含有等渗调节剂、pH调节剂和金属螯合剂。
所述等渗调节剂为甘油，山梨醇，甘露醇，葡萄糖或其混合物；所述pH调节剂为氢氧化钠，盐酸或缓冲盐或其混合物；所述金属螯合剂为依地酸二钠，依地酸钠钙或其混合物。
本发明的去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液，以重量百分比计优选组成为：
去甲斑蝥酸钠磷脂复合物（以去甲基斑蝥素计）0.01%～5%；
脂溶性介质5%～30%；
表面活性剂0.5%～5%；
等渗调节剂0.5%～5%；
pH调节剂0.01%～1%；
金属螯合剂0%～1%；
其余为注射用水。
更优选为：
去甲基斑蝥酸钠复合物（以去甲基斑蝥素计） 0.05 %～0.4%；
脂溶性介质10%～20%；
表面活性剂 0.5%～5%；
等渗调节剂1%～3%；
pH调节剂0.01%～1%；
金属螯合剂 0.005%～0.03%；
其余为注射用水。
最优选为：
去甲基斑蝥酸钠复合物（以去甲基斑蝥素计） 0. 2%；
脂溶性介质 10% ；
卵磷脂 1.2%；
甘油 2.5%；
油酸钠 0.03%；
泊洛沙姆188 0.2%；
依地酸二钠 0.02%；
其余为注射用水；
其中所述脂溶性介质为中链脂肪酸甘油三酯（MCT），大豆油，红花油，玉米油或其混合物。
本发明提供了一种去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物的制备：取去甲基斑蝥酸钠和磷脂，将其加到有机溶剂中，25～70℃加热回流0.5～3小时，至溶液澄清透明；取出溶液进行减压旋转蒸发以除去有机溶剂，最后置于真空干燥机或冷冻干燥机中进行干燥；
（2）将处方量的去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物、脂溶性介质在60～80℃的条件下加热搅拌，直至磷脂复合物全部溶于脂溶性介质中，得油相；
（3）将处方量的表面活性剂和等渗调节剂加入适量注射用水在60～80℃的条件下加热搅拌至全部溶解作为水相；
（4）利用组织捣碎机，缓慢将水相加入油相或将油相加入水相中，以每分钟10，000～20，000转搅拌3～5分钟，即得粗乳；
（5）将粗乳转移至高压乳匀机中，在600～1200bar， 30℃～60℃条件下匀化3～10次；
（6）取上述乳剂灌封于输液瓶中，充氮，115℃下灭菌30min或121℃灭菌15min。
更优选的制备方法为：
（1） 去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物的制备：取去甲基斑蝥酸钠2g，大豆磷脂6g，加入乙酸乙酯100ml，60℃复合1小时后，旋转蒸发出去乙酸乙酯，经真空干燥12小时以上（20-30℃），即得载药大豆磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存；
（2） 将处方量的去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物和大豆油：MCT=3：1， 在70℃的条件下加热搅拌，直至磷脂复合物全部溶于油相中；
（3）将处方量的甘油、油酸钠、吐温80和 依地酸二钠加入适量注射用水在70℃的条件下加热搅拌至全部溶解作为水相；
（4）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中1，0000～2，0000rmp搅拌3-5分钟；
（5）以0.1 mol·L－1 氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至6.0～8.0，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，以600～1000 bar压力均质6～10次；
（6）充氮气，灌封。采用高压旋转121℃灭菌15分钟。
本发明所述甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液是一种供静脉输液用的含去甲基斑蝥酸钠的水包油亚微乳剂，构成水包油亚微乳剂的组合物与脂质微球注射液的组合物相同。
本发明所述去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液中去甲基斑蝥酸钠在油相或油水两相的界面膜中分布应在80％以上，其余部分去甲基斑蝥酸钠分布于水相及油相中。
本发明所述去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液首先将去甲基斑蝥酸钠与磷脂复合，将在油、水中均难溶的药物去甲基斑蝥酸钠载入磷脂层中，去甲基斑蝥酸钠在油水两相的界面膜和油相中的分布大大提高，提高了药物在制剂中的包封率，实现界面膜载药，提高了其脂溶性，提高了药物在制剂中的载药量、降低了其毒性并使其在体内能够靶向释药。而后利用磷脂复合物制备去甲斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液，降低了去甲基斑蝥酸钠的血管刺激性，提高疗效并降低毒副作用，因而具有一定的创新性和较强的实用性。实验研究表明：去甲斑蝥酸钠脂质微球注射液与注射液相比，急性毒性明显减小。大鼠静脉给予去甲斑蝥酸钠脂质微球注射液与其溶液型注射液后，去甲斑蝥酸钠的血药时间曲线见图1，去甲斑蝥酸钠在心脏、肝脏、肾脏及不同时间各组织中的药物分布图见图2-图7。
附图说明
图1 NCTD血药—时间曲线 1 去甲斑蝥酸钠脂质微球注射液 2 去甲斑蝥酸钠溶液型注射液
图2 NCTD心脏中药物浓度—时间曲线 1 去甲斑蝥酸钠脂质微球注射液 2 去甲斑蝥酸钠溶液型注射液
图3 NCTD肝中药物浓度—时间曲线 1 去甲斑蝥酸钠脂质微球注射液 2 去甲斑蝥酸钠溶液型注射液
图4 NCTD肾中药物浓度—时间曲线 1 去甲斑蝥酸钠脂质微球注射液 2 去甲斑蝥酸钠溶液型注射液
图5 给药0.5小时的大鼠体内各组织药物分布图 1 去甲斑蝥酸钠脂质微球注射液 2 去甲斑蝥酸钠溶液型注射液
图6 给药6小时的大鼠体内各组织药物分布图 1 去甲斑蝥酸钠脂质微球注射液 2 去甲斑蝥酸钠溶液型注射液
图7 给药24 h后大鼠体内各组织AUC值 1 去甲斑蝥酸钠脂质微球注射液 2 去甲斑蝥酸钠溶液型注射液。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，实例仅为提供解释性说明，不意味着以任何方式对本发明的保护范围予以限制。
实施例1 去甲基斑蝥酸钠原料的制备
去甲基斑蝥酸钠虽然有注射液，但是都是从去甲斑蝥素直接水解制得钠盐水溶液。其原料药没有生产和销售。而从去甲斑蝥素制备去甲斑蝥酸钠是一个最基本的有机反应，因此，我们参照文献报道，以去甲斑蝥素为原料，经过水解成盐，脱水，洗涤，干燥，制得去甲斑蝥酸钠。反应式如下：
合成方法如下：
氢氧化钠10-30g，加水100mL，溶解后放冷，边搅拌边加入去甲斑蝥素10-30g，待近全部溶解后，滤除少量不溶物。将溶液减压浓缩近干，得大量白色粉末状固体，加乙醇5-50mL，抽滤，得到白色晶体，用乙醇多次洗涤，每次洗后检查洗出液的pH值，待洗出液pH值为4-9时，抽滤，真空干燥，得白色结晶性粉末。
精制：将上述白色粉末5-50g，溶于5-50mL水中，用G3垂熔漏斗过滤，滤液加入100-1000mL乙醇，放置2-20小时后抽滤，真空干燥，得白色粉末状固体。
实施例2 磷脂复合物的制备
【制备1】 去甲基斑蝥酸钠-蛋黄卵磷脂复合物
取去甲基斑蝥酸钠（以去甲斑蝥素计）4g，蛋黄卵磷脂6g，加入丙酮50ml，60℃复合1小时后，旋转蒸发出去丙酮，经真空干燥12小时以上（20-30℃），即得载药蛋黄卵磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
【制备2】 去甲基斑蝥酸钠-大豆卵磷脂复合物
取去甲基斑蝥酸钠（以去甲斑蝥素计）2g，大豆磷脂6g，加入乙酸乙酯100ml，60℃复合1小时后，旋转蒸发出去乙酸乙酯，经真空干燥12小时以上（20-30℃），即得载药大豆磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
【制备3】 去甲基斑蝥酸钠-胆固醇复合物
取去甲基斑蝥酸钠（以去甲斑蝥素计）1g，胆固醇3g，加入乙酸乙酯100 ml，60℃复合3小时后，旋转蒸发出去乙酸乙酯，经真空干燥12小时以上（20-30℃），即得载药胆固醇复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
【制备4】 去甲基斑蝥酸钠-磷脂酰甘油酯复合物
取去甲基斑蝥酸钠（以去甲斑蝥素计）0.5g，磷脂酰甘油酯2g，加入丙酮50 ml，60℃复合1小时后，旋转蒸发出去丙酮，经真空干燥12小时以上（20-30℃），即得载药磷脂酰甘油酯复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
【制备5】 去甲基斑蝥酸钠-二硬脂酰磷脂酰胆碱复合物
取去甲基斑蝥酸钠（以去甲斑蝥素计）0.5g，二硬脂酰磷脂酰胆碱2g，加入乙酸乙酯100 ml，60℃复合1小时后，旋转蒸发出乙酸乙酯，经真空干燥12小时以上（20-30℃），即得载药二硬脂酰磷脂酰胆碱复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
【制备6】 去甲基斑蝥酸钠-二肉蔻酰磷脂酰胆碱复合物
取去甲基斑蝥酸钠2g，二肉蔻酰磷脂酰胆碱6g，加入四氢呋喃250 ml，60℃复合1小时后，旋转蒸发出四氢呋喃，经真空干燥12小时以上（20-30℃），即得载药二肉蔻酰磷脂酰胆碱复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存。
实施例3 制备去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液
【处方1】 去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液（规格：0.5mg/ml）
| 去甲基斑蝥酸钠复合物 | （以去甲基斑蝥素计） 0.05 % |
| 大豆油 | 10% |
| 卵磷脂 | 1.2% |
| 甘油 | 2.5% |
| 油酸钠 | 0.03% |
| 泊洛沙姆188 | 0.2% |
| 依地酸钙钠 | 0.02% |
| 注射用水 | 加至 100% |
制备方法：
（1）将注射用甘油、泊洛沙姆188、油酸钠和依地酸钙钠分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至70℃搅拌至全部溶解作为水相；
（2）将【制备4】中磷脂复合物、注射用卵磷脂加入到注射用大豆油中，加热至80℃下搅拌至完全溶解作为油相；
（3）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中1，8000 rmp 搅拌3-5分钟；
（4）以0.1 mol·L－1 氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以800 bar压力均质6～10次；
（5）装瓶，封罐氮气，121℃灭菌15 min，冰水浴迅速降温即得。
【处方2】 去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液（规格：0.5mg/ml）
| 去甲基斑蝥酸钠复合物 | （以去甲基斑蝥素计） 0.05 % |
| 油相（大豆油：MCT=3：1） | 10% |
| 甘油 | 2.5% |
| 去氧胆酸钠 | 0.03% |
| 泊洛沙姆188 | 0.2% |
| 依地酸钙钠 | 0.02% |
| 注射用水 | 加至 100% |
制备方法：
（1）将注射用甘油、泊洛沙姆188、去氧胆酸钠、依地酸钙钠分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至70℃搅拌至全部溶解作为水相；
（2）将【制备2】中磷脂复合物加入到注射用MCT、注射用大豆油组成的混合油相中，加热至80℃下搅拌至完全溶解作为油相；
（3）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中1，8000 rmp 搅拌3-5分钟；
（4）以0.1 mol·L－1 氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以800 bar压力均质6～10次；
（5）装瓶，封罐氮气，121℃灭菌15 min，冰水浴迅速降温即得。
【处方3】 去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液（规格：1mg/ml）
| 去甲基斑蝥酸钠复合物 | （以去甲基斑蝥素计） 0.1% |
| 油相（大豆油：MCT=3：1） | 15% |
| 豆磷脂 | 2.5% |
| 甘油 | 2.5% |
| 油酸钠 | 0.06% |
| 泊洛沙姆188 | 0.6% |
| 依地酸钠钙 | 0.02% |
| 注射用水 | 加至 100% |
制备方法：
（1）将注射用甘油、泊洛沙姆188、油酸钠、依地酸钠钙分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至80℃搅拌至全部溶解作为水相；
（2）将【制备3】中磷脂复合物、注射用豆磷脂加入到注射用MCT、注射用大豆油组成的混合油相中，加热至80℃下搅拌至完全溶解作为油相；
（3）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中2，0000 rmp 搅拌3-5分钟；
（4）以0.1 mol·L－1 氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.0，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以800 bar压力均质6～10次；
（5）装瓶，封罐氮气，115℃灭菌30 min，冰水浴迅速降温即得。
【处方4】 去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液（规格：1mg/ml）
| 去甲基斑蝥酸钠复合物 | （以去甲基斑蝥素计） 0.1% |
| 油相（大豆油：MCT=1：1） | 20% |
| 卵磷脂 | 3% |
| 甘露醇 | 2.5% |
| 油酸钠 | 0.1% |
| 泊洛沙姆188 | 0.4% |
| 依地酸二钠 | 0.02% |
| 注射用水 | 加至 100% |
制备方法：
（1）将注射用甘露醇、泊洛沙姆188、油酸钠、依地酸二钠分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至70℃搅拌至全部溶解作为水相；
（2）将【制备5】中磷脂复合物、注射用卵磷脂加入到注射用MCT、注射用大豆油组成的混合油相中，加热至80℃下搅拌至完全溶解作为油相；
（3）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中1，8000 rmp 搅拌3-5分钟；
（4）以0.1 mol·L－1 氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以800 bar压力均质6～10次；
（5）装瓶，封罐氮气，121℃灭菌15 min，冰水浴迅速降温即得。
【处方5】 去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液（规格：1mg/ml）
| 去甲基斑蝥酸钠复合物 | （以去甲基斑蝥素计）0.1% |
| 油相（大豆油：MCT=1：1） | 15% |
| 卵磷脂 | 1.8% |
| 甘露醇 | 2.5% |
| 油酸钠 | 0.06% |
| 泊洛沙姆188 | 0.4% |
| 依地酸二钠 | 0.02% |
| 注射用水 | 加至 100% |
制备方法：
（1）将注射用甘露醇、泊洛沙姆188、油酸钠、依地酸二钠分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至70℃搅拌至全部溶解作为水相；
（2）将【制备1】中磷脂复合物、注射用卵磷脂加入到注射用MCT、注射用大豆油组成的混合油相中，加热至80℃下搅拌至完全溶解作为油相；
（3）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中1，8000 rmp 搅拌3-5分钟；
（4）以0.1 mol·L－1 氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以800 bar压力均质6～10次；
（5）装瓶，封罐氮气，121℃灭菌15 min，冰水浴迅速降温即得。
【处方6】 去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液（规格：2mg/ml）
| 去甲基斑蝥酸钠复合物 | （以去甲基斑蝥素计） 0.2% |
| 油相（大豆油：MCT=1：3） | 20% |
| 豆磷脂 | 3% |
| 甘油 | 2.5% |
| 油酸钠 | 0.1% |
| 泊洛沙姆188 | 0.8% |
| 依地酸二钠 | 0.05% |
| 注射用水 | 加至 100% |
制备方法：
（1）将注射用甘油、泊洛沙姆188、油酸钠、依地酸二钠分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至70℃搅拌至全部溶解作为水相；
（2）将【制备2】中磷脂复合物、注射用豆磷脂加入到注射用MCT、注射用大豆油组成的混合油相中，加热至80℃下搅拌至完全溶解作为油相；
（3）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中1，8000 rmp 搅拌3-5分钟；
（4）以0.1 mol·L－1 氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以800 bar压力均质6～10次；
（5）装瓶，封罐氮气，121℃灭菌15 min，冰水浴迅速降温即得。
【处方7】 去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液（规格：2mg/ml）
| 去甲基斑蝥酸钠复合物 | （以去甲基斑蝥素计） 0.2% |
| 油相（大豆油：MCT=1：1） | 30% |
| 豆磷脂 | 4% |
| 山梨醇 | 2.5% |
| 去氧胆酸钠 | 0.06% |
| 泊洛沙姆188 | 1.0% |
| 依地酸钙钠 | 0.02% |
| 注射用水 | 加至 100% |
制备方法：
（1）将注射用山梨醇、泊洛沙姆188、去氧胆酸钠、依地酸钙钠分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至70℃搅拌至全部溶解作为水相；
（2）将【制备6】中磷脂复合物、注射用豆磷脂加入到注射用MCT、注射用大豆油组成的混合油相中，加热至80℃下搅拌至完全溶解作为油相；
（3）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中2，0000 rmp 搅拌3-5分钟；
（4）以0.1 mol·L－1 氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.0，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以800 bar压力均质6～10次；
（5）装瓶，封罐氮气，121℃灭菌15min，冰水浴迅速降温即得。
【处方8】 去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液（规格：4mg/ml）
| 去甲基斑蝥酸钠复合物 | （以去甲基斑蝥素计） 0.4% |
| 油相（大豆油：MCT=1：1） | 30% |
| 卵磷脂 | 5% |
| 山梨醇 | 2.5% |
| 油酸钠 | 0.1% |
| 泊洛沙姆188 | 0.4% |
| 依地酸钙钠 | 0.02% |
| 注射用水 | 加至 100% |
制备方法：
（1）将注射用山梨醇、泊洛沙姆188、去氧胆酸钠、依地酸钙钠分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至70℃搅拌至全部溶解作为水相；
（2）将【制备6】中磷脂复合物、注射用卵磷脂加入到注射用MCT、注射用大豆油组成的混合油相中，加热至80℃下搅拌至完全溶解作为油相；
（3）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中2，0000 rmp 搅拌3-5分钟；
（4）以0.1 mol·L－1 氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.0，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以800 bar压力均质6～10次；
（5）装瓶，封罐氮气，121℃灭菌15min，冰水浴迅速降温即得。
【处方9】 去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液（规格：4mg/ml）
| 去甲基斑蝥酸钠复合物 | （以去甲基斑蝥素计） 0.4% |
| 油相（大豆油：MCT=1：1） | 20% |
| 卵磷脂 | 3% |
| 甘油 | 2.5% |
| 油酸钠 | 0.06% |
| 吐温80 | 0.4% |
| 依地酸二钠 | 0.02% |
| 注射用水 | 加至 100% |
制备方法：
（1）将注射用甘油、吐温80、油酸钠、依地酸二钠分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至70℃搅拌至全部溶解作为水相；
（2）将【制备6】中磷脂复合物、注射用卵磷脂加入到注射用MCT、注射用大豆油组成的混合油相中，加热至80℃下搅拌至完全溶解作为油相；
（3）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中2，0000 rmp 搅拌3-5分钟；
（4）以0.1 mol·L－1 氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以800 bar压力均质6～10次；
（5）装瓶，封罐氮气，121℃灭菌15min，冰水浴迅速降温即得。
【处方10】去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液（规格：0.5mg/ml）
| 去甲基斑蝥酸钠复合物 | （以去甲基斑蝥素计） 0.05 % |
| 油相（玉米油：MCT=3：1） | 10% |
| 大豆磷脂 | 1.2% |
| 甘油 | 2.5% |
| 去氧胆酸钠 | 0.03% |
| 吐温80 | 0.2% |
| 依地酸钙钠 | 0.02% |
| 注射用水 | 加至 100% |
制备方法：
（1）将注射用甘油、吐温80、去氧胆酸钠、依地酸钙钠分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至70℃搅拌至全部溶解作为水相；
（2）将【制备1】中磷脂复合物、注射用大豆磷脂加入到注射用MCT、注射用玉米油组成的混合油相中，加热至80℃下搅拌至完全溶解作为油相；
（3）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中1，8000 rmp 搅拌3-5分钟；
（4）以0.1 mol·L－1 氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以800 bar压力均质6～10次；
（5）装瓶，封罐氮气，121℃灭菌15 min，冰水浴迅速降温即得。
【处方11】去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液（规格：0.5mg/ml）
| 去甲基斑蝥酸钠复合物 | （以去甲基斑蝥素计） 0.05% |
| 油相（大豆油：红花油=1：1） | 10% |
| 卵磷脂 | 1.5% |
| 甘油 | 2.5% |
| 油酸钠 | 0.03% |
| 吐温80 | 0.6% |
| 依地酸二钠 | 0.02% |
| 注射用水 | 加至 100% |
制备方法：
（1）将注射用甘油、吐温80、油酸钠、依地酸二钠分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至70℃搅拌至全部溶解作为水相；
（2）将【制备1】中磷脂复合物、注射用卵磷脂加入到注射用红花油、注射用大豆油组成的混合油相中，加热至80℃下搅拌至完全溶解作为油相；
（3）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中2，0000 rmp 搅拌3-5分钟；
（4）以0.1 mol·L－1 氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以800 bar压力均质6～10次；
（5）装瓶，封罐氮气，121℃灭菌15min，冰水浴迅速降温即得。
【处方12】去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液（规格：0.5mg/ml）
| 去甲基斑蝥酸钠复合物 | （以去甲基斑蝥素计） 0.05% |
| 油相（大豆油） | 10% |
| 卵磷脂 | 1.2% |
| 甘油 | 2.5% |
| 油酸钠 | 0.03% |
| 吐温80 | 0.2% |
| 泊洛沙姆188 | 0.4% |
| 依地酸二钠 | 0.02% |
| 注射用水 | 加至 100% |
制备方法：
（1）将注射用甘油、吐温80、泊洛沙姆188、油酸钠、依地酸二钠分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至70℃搅拌至全部溶解作为水相；
（2）将【制备1】中磷脂复合物、注射用卵磷脂加入到注射用大豆油中，加热至80℃下搅拌至完全溶解作为油相；
（3）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中2，0000 rmp 搅拌3-5分钟；
（4）以0.1 mol·L－1 氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以800 bar压力均质6～10次；
（5）装瓶，封罐氮气，121℃灭菌15min，冰水浴迅速降温即得。
【处方13】去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液（规格：0.5mg/ml）
| 去甲基斑蝥酸钠复合物 | （以去甲基斑蝥素计） 0.05% |
| 油相（大豆油） | 20% |
| 卵磷脂 | 2.4% |
| 甘油 | 2.5% |
| 油酸钠 | 0.08% |
| 吐温80 | 0.3% |
| 泊洛沙姆188 | 0.3% |
| 依地酸二钠 | 0.05% |
| 注射用水 | 加至 100% |
制备方法：
（1）将注射用甘油、吐温80、泊洛沙姆188、油酸钠、依地酸二钠分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至70℃搅拌至全部溶解作为水相；
（2）将【制备1】中磷脂复合物、注射用卵磷脂加入到注射用大豆油中，加热至80℃下搅拌至完全溶解作为油相；
（3）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中2，0000 rmp 搅拌3-5分钟；
（4）以0.1 mol·L－1 氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以800 bar压力均质6～10次；
（5）装瓶，封罐氮气，121℃灭菌15min，冰水浴迅速降温即得。
【处方14】去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液（规格：0.5mg/ml）
| 去甲基斑蝥酸钠复合物 | （以去甲基斑蝥素计） 0.05% |
| 油相（玉米油：红花油=1:1） | 20% |
| 大豆磷脂 | 2.4% |
| 甘油 | 2.5% |
| 去氧胆酸钠 | 0.08% |
| 吐温80 | 0.3% |
| 泊洛沙姆188 | 0.3% |
| 依地酸二钠 | 0.05% |
| 注射用水 | 加至 100% |
制备方法：
（1）将注射用甘油、吐温80、泊洛沙姆188、去氧胆酸钠、依地酸二钠分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至70℃搅拌至全部溶解作为水相；
（2）将【制备1】中磷脂复合物、注射用卵磷脂加入到注射用玉米油、注射用红花油的混合油相中，加热至80℃下搅拌至完全溶解作为油相；
（3）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中2，0000 rmp 搅拌3-5分钟；
（4）以0.1 mol·L－1 氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以800 bar压力均质6～10次；
（5）装瓶，封罐氮气，121℃灭菌15min，冰水浴迅速降温即得。
处方1-14所制得的去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液的相关理化性质如下：
| 外观 | 粒径nm | 含量 | 包封率 | 有关物质 | |
| 处方1 | 均一良好 | 178.3±45.2 | 100.3% | 85.3% | 0.27% |
| 处方2 | 均一良好 | 187.6±52.7 | 99.5% | 82.1% | 0.34% |
| 处方3 | 均一良好 | 173.7±43.2 | 99.1% | 83.4% | 0.25% |
| 处方4 | 均一良好 | 168.3±46.2 | 99.1% | 81.1% | 0.29% |
| 处方5 | 均一良好 | 162.8±43.8 | 99.2% | 86.9% | 0.37% |
| 处方6 | 均一良好 | 165.5±47.1 | 100.7% | 87.6% | 0.29% |
| 处方7 | 均一良好 | 183.1±59.8 | 98.9% | 81.9% | 0.31% |
| 处方8 | 均一良好 | 159.5±44.1 | 100.8% | 88.1% | 0.28% |
| 处方9 | 均一良好 | 168.3±35.8 | 99.4% | 83.4% | 0.29% |
| 处方10 | 均一良好 | 175.8±48.7 | 97.7% | 82.1% | 0.35% |
| 处方11 | 均一良好 | 157.2±57.6 | 98.6% | 86.4% | 0.33% |
| 处方12 | 均一良好 | 189.3±55.1 | 98.7% | 85.1% | 0.27% |
| 处方13 | 均一良好 | 177.5±42.8 | 100.6% | 87.0% | 0.22% |
| 处方14 | 均一良好 | 184.2±47.6 | 98.7% | 85.5% | 0.26% |
实施例4 去甲斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液刺激性试验
(1) 血管刺激性实验
选用新西兰白兔6只， 3只白兔于右耳耳缘静脉注射去甲基斑蝥酸钠注射液Qs，左耳注射相同剂量无菌的5%葡萄糖注射液作为对照；另3只白兔于右耳耳缘静脉注射去甲斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液Qz，左耳注射相同剂量无菌的5%葡萄糖注射液作为对照。每日一次，连续三天，末次给药24小时后，处死白兔，肉眼观察注射部位的反应情况，并解剖兔耳血管及周围组织做石蜡切片，染色，光镜检查。
结果显示：去甲基斑蝥酸钠注射液两种剂型血管刺激性实验肉眼观察结果表明：Qz的血管刺激性弱于Qs；镜检报告表明：Qs组对新西兰白兔耳血管有一定程度的血管刺激性，Qz组对新西兰白兔耳血管未见明显刺激性。
(2) 肌肉刺激性实验
选用新西兰白兔4只，每种剂型2只，分别在右侧股四头肌注射Qs和Qz注射液1ml，左侧股四头肌注射等量的无菌5%葡萄糖注射液作为对照，注射48小时后，处死白兔，解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉组织的反应情况，确定反应级数。
0级：无变化。
1级：轻度充血，其范围在0.5cm×1.0cm以下。
2级: 中度充血，其范围在0.5cm×1.0cm以上。
3级：重度充血，伴有肌肉变性。
4级：出现坏死，有褐色变性。
5级：出现广泛性坏死。
然后算出4块股四头肌反应级数总和，如果股四头肌反应级数的最高值和最低值之差大于2，则应另取2只健康白兔重新实验。得到结果后，若4块股四头肌反应级数总和小于10，则认为供试品的局部刺激性实验符合规定。
结果表明：Qz的肌肉刺激性弱于Qs。
实施例5 去甲斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液溶血性实验
自新西兰白兔的颈总动脉取血20 ml，置于烧瓶内，用玻璃棒轻轻搅动，数分钟后，除去纤维蛋白，取出血液，加等量5%葡萄糖注射液，离心，除去上清液；沉淀的红细胞再加5%葡萄糖注射液清洗，离心。如此反复直至上清液透明，按红细胞的容量用5%葡萄糖注射液配成2%的混悬液。
取干净试管7支，分别编号，依次加入下表内各液，第6管不加供试液作为空白对照管，第7管用蒸馏水代替5%葡萄糖注射液，摇匀，置于37℃水浴中，分别于0.5小时、1小时、2小时、3小时观察是否有溶血现象发生。
结果表明：Qs、Qz都未见溶血现象发生，两种剂型的溶血性实验都合格。
实施例6 去甲斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液过敏性实验
取健康豚鼠8只， Qs、Qz两种剂型各4只，每只豚鼠腹腔注射相应供试液0.5ml，隔日一次，共三次。在首次注射后的第14、21天于每只豚鼠的后脚掌外侧静脉注入相应供试药液1ml(剂量折算同前)，进行攻击。每次静脉给药观察2小时，如出现抓鼻、竖毛、咳嗽、呼吸困难中的两种或两种以上者判为阳性；如有痉挛、大小便失禁、虚脱、休克、死亡现象之一者判为阳性。一切正常为阴性。
结果表明：Qs、Qz两种剂型都符合过敏性实验标准。
实施例7 去甲斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液大鼠血浆药代动力学研究
给药方案
12只大鼠随机分成二组，每组6只，实验前禁食一夜。甲组为对照组，于右后股静脉注射去甲基斑蝥酸钠注射液（2 mg·mL-1），乙组为受试组，于右后股静脉注射去甲斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液，分别于10 min，20 min，30 min，45 min，1 h，2 h，4 h，6 h，8 h，12 h，24 h眼眶取0.5 mL血，置预先肝素化的尖底离心试管中，离心，精密吸取上层血浆200 μL，加入20μL注射用水，按一定方法处理后，取20 μL进样，以当日的标准曲线计算各时间点样品中去甲基斑蝥酸钠的浓度。
隔室模型药物动力学参数
用3P97药物动力学程序处理去甲斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液和去甲基斑蝥酸钠注射液的平均血药浓度数据。根据AIC和拟合度判断两者的模型归属，结果表明，去甲斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液和去甲基斑蝥酸钠注射液注射液的血药浓度数据均符合双隔室模型。
非隔室模型药物动力学参数
由血药浓度-时间实测数据描述体内过程，计算药物动力学参数。结果显示，主要药动学参数AUC0-∞，AUMC0-∞，AUC0-t，AUMC0-t，S2，MRT，VRT无显著性差异，见图1。
实施例8 去甲斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液大鼠组织分布动力学研究
给药方案
60只大鼠随机分成二组，每组30只。甲组为对照组，于右后股静脉注射去甲基斑蝥酸钠注射液，乙组为受试组，于右后股静脉注射去甲斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液，分别于0.5 h，2 h，6 h，12 h，24 h（每点6只大鼠，甲、乙组各3只 ）断头处死动物，取出心，肝，脾，肺，肾，脑，用生理盐水冲洗干净，用滤纸吸干，称取0.5 g，加1 mL生理盐水匀浆，小于0.5 g的组织直接匀浆，离心，取上清液，按“组织样品处理与测定”项下处理后，取20 μL进样，以当日的标准曲线计算各时间点样品中NCTD的浓度。
实验结果
实验动物静脉注射去甲斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液和去甲斑蝥酸钠注射液后实验动物各时间点各组织药物浓度的平均值与时间的关系见图2～7。
由大鼠体内血浆药动学试验结果显示，去甲斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液在大鼠体内并无明显缓释作用。组织分布动力学考察实验结果表明，去甲基斑蝥酸钠在肾脏、肝脏、心脏及血浆中的分布较多，而在肺、脾及脑中几乎无分布。改变剂型后，除肝脏中的总分布略有改变外，基本未改变药物体内其它组织的分布特征。
以去甲基斑蝥酸钠注射剂为参比制剂，测定大鼠体内的组织分布动力学特征，结果表明：将去甲基斑蝥酸钠制备成脂质微球后静脉给药后，未改变药物在大鼠脾、肺、肾、脑、及血浆中的滞留时间及药物分布量，在肝组织中的分布略有增加。
Claims (1)
1.一种去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液，其组成以重量百分比计为：
以去甲基斑蝥素计的去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物0.05%；
脂溶性介质10%；
甘油2.5%；
去氧胆酸钠0.03%；
泊洛沙姆188 0.2%；
依地酸钙钠0.02%；
其余为注射用水；
其中所述脂溶性介质为大豆油：中链脂肪酸甘油三酯=3：1的混合物；
其制备方法包括如下步骤：
（1）去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物的制备：取去甲基斑蝥酸钠，以去甲斑蝥素计，2g，大豆磷脂6g，加入乙酸乙酯100ml，60℃复合1小时后，旋转蒸发出去乙酸乙酯，20-30℃下经真空干燥12小时以上，即得载药大豆磷脂复合物，密闭包装，放入冰箱冷藏保存；
（2）将注射用甘油、泊洛沙姆188、去氧胆酸钠、依地酸钙钠分散于适量注射用水中，至磁力搅拌器中加热至70℃搅拌至全部溶解作为水相；
（3）将（1）中磷脂复合物加入到注射用中链脂肪酸甘油三酯、注射用大豆油组成的混合油相中，加热至80℃下搅拌至完全溶解作为油相；
（4）将油相加入至水相中，置于高速组织捣碎机中，以每分钟1，8000 转搅拌3-5分钟；
（5）以0.1 mol·L－1 氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值至7.5，注射用水稀释定容至处方量，转移至高压均质机中，40℃下，以800 bar压力均质6～10次；
（6）装瓶，封罐氮气，121℃灭菌15 min，冰水浴迅速降温即得。
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