CN102307877A - 二氢埃托啡及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备式(VI)的化合物或其盐或衍生物的方法，其中R1和R2独立地是C1-8烷基以及*表示立构中心。
Description
本发明涉及一种制备二氢埃托啡的新方法、(S)-二氢埃托啡本身以及在其合成中制备的中间体。
(R)-二氢埃托啡(显示如下)是有效的止痛药物。
其以从20到180μg的剂量以舌下形式主要在中国使用。与其他止痛药物相比，据报道产生强烈的止痛且相对轻微的副作用。在透皮贴片中使用(R)-二氢埃托啡也公开在JP-10-231248中。然而，就申请人所知，没有这样的贴片可商购。
二氢埃托啡是埃托啡的变体。(R)-埃托啡是用于麻醉动物例如大象的极为有效的阿片样物质。其于二十世纪六十年代开发，其制备的合成路线是熟知的。例如GB 925,723的实施例12公开了埃托啡的合成，其中将格利雅试剂(丙基碘化镁)加入下面所示的蒂巴因衍生物；
实施例12中给出的结果说明了α-异构体在由甲醇研磨粗反应产物后而生产，以及当它们用水稀释并将液体滗去时β-异构体可由甲醇的溶液中结晶。因此申请人预期描述在GB 925,723中的合成路线可用于二氢埃托啡，将同时产生(R)和(S)非对映体。然而，发现这不是事实。相反地丙基镁卤化物到二氢蒂巴因衍生物的加成以预料不到的高立体选择性进行，仅获得(R)非对映体。
就申请人已知，二氢埃托啡的(S)异构体从未制备过。因此存在对于提供(S)-二氢埃托啡的替代合成路线以及尤其是对于以高的非对映体过量产生(S)-二氢埃托啡的方法的需求。要求该异构体证实已知立体异构体的立体化学。
申请人已经发现满足这些需求的方法。此外申请人已经发现二氢埃托啡的(S)异构体具有有用的药理学性质以及特别是止痛作用。
因此从一个方面看本发明涉及制备式(VI)的化合物或其盐或衍生物的方法，
(其中R1和R2独立地是C1-8烷基并且*表示立构中心，优选S立构中心)，所述方法包括水解式(V)的化合物
其中R1、R2和*如上定义。
在本发明优选的方法中，式(V)的化合物通过将式(IV)的化合物
(其中R1如上定义)；
与式R2M(X)p的化合物反应而制备，其中R2是C1-8烷基，M是金属，X是卤化物以及p是1或0)。
在本发明进一步优选的方法中，式(IV)的化合物通过还原式(III)的化合物而制备
(其中R1如上定义)；
在本发明仍然进一步优选的方法中，式(III)的化合物通过将式(I)的化合物
与式(II)的化合物反应而制备
(其中R1是C1-8烷基)。
因此，从另一方面看，本发明提供了制备式(VI)的化合物或其盐或衍生物的方法，
(其中R1和R2独立地是C1-8烷基并且*表示立构中心，优选S立构中心)，所述方法包括：
将式(I)的化合物
与式(II)的化合物反应
(其中R1是C1-8烷基)以产生式(III)的化合物
(其中R1如上定义)；
还原所述式(III)的化合物以产生式(IV)的化合物
(其中R1如上定义)；
将所述式(IV)的化合物与式R2M(X)p的化合物反应(其中R2是C1-8烷基，M是金属，X是卤化物以及p是1或0)以产生式(V)的化合物
(其中R1，R2和*如上定义)；
(iv)水解所述式(V)的化合物以生产式(VI)的化合物。
从进一方面看，本发明涉及式(VI)的化合物或其盐或衍生物，
其中R1和R2独立地是C1-8烷基以及*表示(S)立构中心。
从仍然进一方面看，本发明涉及为上述方法的中间体的化合物，即式(V)、(IV)和(III)的化合物，或当适用时其盐或衍生物，如下所示：
其中R1和R2独立地是C1-8烷基以及*表示(S)或(R)立构中心，优选(S)立构中心。
其中R1是C1-8烷基。
其中R1是C1-8烷基。
从仍然进一方面看，本发明涉及制备式(III)的化合物的方法，其包括将式(I)的化合物
与式(II)的化合物反应
(其中R1是C1-8烷基)。
从另一方面看，本发明涉及组合物，优选药物组合物，其包括如上所述的新型化合物。
从另一方面看，本发明涉及用于医药(例如作为止痛剂)的如上所述的化合物。
从又一方面，本发明涉及如上所述的化合物用于制造用于治疗疼痛的药物的用途。
如此处所用的术语“烷基”用来指直链、环状或支链的饱和脂肪族烃。存在于化合物(II)-(VI)的优选烷基是直链烷基。优选的烷基是其中n为1到8的式CnH2n+1的烷基。典型的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基以及辛基。在化合物(II)-(VI)中的优选的烷基是未取代的。
式(I)的化合物是蒂巴因并且是例如从Tasmanian Alkaloids，Pty可商购的。或者式(I)的化合物可根据描述在文献中的步骤来制备。
在本发明优选的方法中，在式(II)的化合物中的R1优选是C2-7的烷基，更优选C3-5的烷基，尤其是C3烷基(例如正-丙基)。式(II)的尤其优选的化合物是己烯-3-酮。其是例如从Sigma-Aldrich可商购的。
将式(I)的化合物与式(II)的化合物反应以产生式(III)的化合物。这些化合物进行的反应一般称为狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应。狄尔斯-阿尔德反应可在现有技术中已知的常规条件下进行。例如式(I)和(II)的化合物的反应可在任何常规溶剂中进行。优选沸点超过60℃的溶剂(例如甲醇和乙醇)。乙醇是尤其优选的溶剂。
在式(I)和(II)的化合物之间的一般反应中，将化合物在过量的溶剂中加热回流例如10-24小时。反应的过程可采用例如TLC和/或1H NMR来监测。在优选的反应中，相对于式(I)的化合物使用1.2-15摩尔当量，更优选1.5-10摩尔当量或2-8摩尔当量的式(II)的化合物。在尤其优选的反应中，相对于式(I)的化合物使用约1.2-2摩尔当量，更优选1.3-1.8摩尔当量，例如约1.5摩尔当量的式(II)的化合物。
然后将反应混合物冷却并浓缩，产生的产物即式(III)的化合物可通过常规的后处理步骤获得并任选进行提纯。提纯例如可通过从甲醇或异丙醇结晶而进行。更优选式(III)的化合物直接从反应溶剂结晶。可将其任选重结晶。反应的产率优选为至少60％，更优选至少65％，例如至少80％。最大产率为100％。式(III)的化合物的纯度优选是至少95％，更优选至少97％，仍更优选至少99％，例如99.5％。最大纯度为100％。纯度优选使用HPLC来测定。
在本发明的优选的工艺中，式(III)的化合物具有下式：
其中R1如上定义，例如R1是C2-7的烷基，更优选C3-5的烷基，特别是C3的烷基(例如正-丙基)。
式(III)的化合物可通过任何合适的已知的还原反应还原，但优选使用氢化反应还原(例如在Parr容器中使用H2或氢转移)。式(III)的化合物例如可在溶剂(例如乙醇)中在氢压力(例如直至50psi H2)下用催化剂(例如披钯碳)氢化。反应的体积优选在5-80L的范围内，更优选10-20L，例如约12L。所用的催化剂的量优选在10-60wt％，更优选30-55wt％范围内，例如约50wt％。反应可在30-100℃的温度下进行，优选在40-60℃的温度下，例如在50℃或65℃下。
在反应结束时，可将其中所用的任何催化剂(例如钯)通过过滤而除去。然后可将产物式(IV)的化合物通过常规的后处理步骤来分离。可将式(IV)的化合物任选提纯。例如，用C1-8的烷烃如庚烷洗涤以除去乙醇。然而氢化反应的优点在于可将式(IV)的化合物在不进行色谱提纯和/或结晶的情况下使用。反应的产率优选为至少50％，更优选至少65％，仍更优选85％，仍更优选至少90％。最大产率是100％。式(IV)的化合物优选以至少95％，更优选至少99％，例如至少99.5％的纯度获得。最大纯度是100％。纯度优选使用HPLC测定。
在本发明的优选的工艺中，式(IV)的化合物具有下式：
其中R1如上定义，例如R1是C2-7的烷基，更优选C3-5的烷基，特别是C3的烷基(例如正-丙基)。
将式(IV)的化合物与式R2M(X)p的化合物反应，其中R2是C1-8烷基，M是金属(例如碱或碱土金属)、X是卤化物以及p是1或0，以生产式(V)的化合物。在式R2M(X)p的优选化合物中，R2是C1-3烷基，更优选C1-2烷基，例如甲基。
在式R2M(X)p的进一步优选的化合物中，M是镁或锂，优选镁。当M是Mg时，p优选是1。当M是锂时，p优选是0。当存在的X优选是Cl、Br或I时，卤化甲基镁、特别是溴化甲基镁以及碘化甲基镁是式R2M(X)p的优选的化合物，尤其是溴化甲基镁。
式(IV)的化合物与式R2M(X)p的化合物的反应一般称为亲核加成反应。当M是Mg以及X是卤化物时，该反应常称作Grignard加成。该加成反应可在任何常规溶剂中进行。优选的溶剂是无水的(例如无水溶剂)。优选的溶剂的实例是醚例如MTBE、THF或二***。优选MTBE或二***。二***是尤其优选的溶剂。当使用其中M是Mg、X是Cl以及p是2的式R2M(X)p的化合物时，THF是尤其优选的。
加成反应优选在20到60℃范围的温度下进行，更优选30到45℃，例如大约35℃。优选使用过量的式R2M(X)p的化合物。特别是相对于式(IV)的化合物优选使用1.2-4当量，更优选1.5-3当量的式R2M(X)p的化合物。
式(V)的化合物可使用常规技术分离。其任选例如用甲醇研磨。另外或者替代地，可将式(V)的化合物通过柱层析提纯。还可将式(V)的化合物结晶。优选将式(V)的化合物用甲醇结晶。该反应的产率优选为至少20％，更优选至少30％，例如20-60％，仍更优选至少65％。最大产率是100％。式(V)的化合物的纯度优选是至少95％，仍更优选至少99％，例如至少99.5％。最大纯度是100％。纯度优选使用HPLC测定。
加成反应在式(V)的化合物在碳19处产生新的立构中心。该立构中心的构型至少部分地取决于R1和R2的性质。因此均可产生(R)和(S)立构中心。本发明的方法因此可提供式(V)的化合物的外消旋混合物。相应地本发明提供式(VI)的化合物的外消旋混合物，例如19-(R)和(S)-二氢埃托啡。
在本发明优选的方法中，(S)立构中心在碳19产生。在特别优选的方法中，以至少85％，更优选至少90％，例如至少95％或至少99％的非对映体过量，在碳19形成(S)立构中心。因此，在优选的方法中，在没有或基本上没有(R)-异构体的情况下提供式(V)的化合物。优选式(V)的化合物以小于1wt％，仍更优选小于0.5wt％的(R)-异构体提供。
在尤其优选的本发明的方法中，R1是C3-6烷基(例如丙基)，R2是C1-2烷基(例如甲基)，以及(S)立构中心以至少85％，更优选至少90％，例如至少95％或至少99％的非对映体过量在加成反应中在碳19产生。
因此在本发明的优选的工艺中，式(V)的化合物具有下式：
其中R1和R2如上所述，例如R1是C2-7烷基，更优选C3-5烷基，特别是C3烷基(例如正-丙基)，R2是C1-3烷基，更优选C1-2烷基，例如甲基和(*)表示立构中心，优选S立构中心。
在本发明尤其优选的方法中，式(V)的化合物是：
如上所述，式(V)的化合物可以任选结晶。在本发明的优选方法中，将式(V)的化合物结晶。可将任何常规溶剂用于结晶工艺，例如C1-4醇、水、丙酮、乙腈、DCM和MTBE。甲醇、乙醇、水及其混合物是优选的结晶溶剂，尤其是乙醇/水和乙醇。在一般的结晶方法中，将从加成反应获得一定量的式(V)的化合物溶于选定的溶剂，优选以其最低用量。使得溶液静置例如3-4天。优选结晶在-5到5℃例如0-4℃下进行。
优选将式(V)的化合物用碱金属氢氧化物水解以形成式(VI)的化合物。优选的碱金属氢氧化物是KOH。优选将过量的碱金属氢氧化物用于该水解反应，例如相对于式(V)的化合物的过量的10-40当量。该反应可在任何常规的溶剂中进行。二甘醇是优选的溶剂。
水解反应优选在150-220℃范围的温度下进行，例如约180-200℃。反应的进程可通过常规方法例如TLC来监测，但一般将花10-20个小时，例如12-18小时。在反应完成后，可将式(VI)的化合物使用常规技术来分离。可将式(VI)的化合物研磨。反应的产率优选为至少40％，更优选至少45％，仍更优选85％，仍然更优选至少90％。最大产率是100％。式(VI)的化合物的纯度优选是至少90％，仍更优选至少95％。最大纯度是100％。纯度优选使用HPLC测定。
还可将式(VI)的化合物结晶。用于结晶的优选溶剂是AcCN和MTBE。更优选式(VI)的化合物从C1-4的醇和/或水例如乙醇和/或乙醇/水结晶。
在优选的水解反应中，保持存在于式(V)的化合物中的每个立构中心的立体化学。优选在没有或基本上没有(R)-异构体的情况下提供式(VI)的化合物，例如19-S-二氢埃托啡。优选存在小于1wt％，更优选小于0.5wt％，仍更优选小于0.01wt％的(R)-异构体。
因此在优选的方法中，式(VI)的化合物是：
其中R1和R2如上所述，例如R1是C2-7烷基，更优选C3-5烷基，特别是C3烷基(例如正-丙基)，R2是C1-3烷基，更优选C1-2烷基，例如甲基和(*)表示立构中心，优选S立构中心。优选式(VI)的化合物具有至少99％的纯度，例如如通过HPLC测定。
在特别优选的方法中，式(VI)的化合物是：
可将如上所述的化合物(V)和(VI)通过本领域公知技术转化为其盐和衍生物。优选的盐是药学上可接受的盐。优选的衍生物是药学上可接受的衍生物。有时以少量(例如＜5wt％)存在的衍生物是6-羟基化合物。若水解反应附加地水解6-甲氧基，其从而产生。6-羟基衍生物可通过重结晶分离。
优选的盐是那些保持本发明的化合物的生物有效性和性质的那些，由合适的无毒有机或无机酸形成。优选Adid加成盐。盐的代表性实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸，磷酸和硝酸的那些，以及衍生自有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、丁二酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸的那些。将化合物改变为盐是化学工作者熟知的获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的方法。
本发明的优选化合物是如上所述式(VI)、(V)、(IV)和(III)的化合物，其中R1优选是C2-7烷基，更优选C3-5烷基，特别是C3烷基(例如正-丙基)。在式(VI)和(V)的优选化合物中，R2是C1-3烷基，更优选C1-2烷基，例如甲基。在本发明的化合物(VI)和(V)中，在碳19的立构中心是(S)。
式(VI)的优选化合物是下式的化合物：
其中R1和R2如上所述，例如R1是C2-7烷基，更优选C3-5烷基，特别是C3烷基(例如正-丙基)，R2是C1-3烷基，更优选C1-2烷基，和(*)表示(S)立构中心。
式(VI)的尤其优选化合物是下式的化合物：
本发明的进一步优选的化合物是那些制备式(VI)的化合物的中间体。因此本发明其它优选的化合物是式(V-S)的化合物：
其中R1和R2如上所述(例如R1是C2-7烷基，更优选C3-5烷基，特别是C3烷基(例如正-丙基)，R2是C1-3烷基，更优选C1-2烷基)，和(*)表示(S)或(R)立构中心，优选(S)立构中心。
尤其优选的式(V)的化合物是：
进一步优选的中间体是如下所示的式(IVa)和(IIIa)的化合物：
如上所述，式(III)的化合物如上述的(IIIa)可通过与式(II)的狄尔斯-阿尔德反应而形成。该反应形成本发明的进一方面。优选如上所述的R1。
本发明的化合物具有各种用途。化合物(VI-S)例如可用于证实已知的二氢埃托啡产物的(R)手性。本发明的化合物以这样的方式的用途在下文中的实施例中说明。本发明的化合物(III)和(IV)也可用于制备(R)-二氢埃托啡，其已知具有有用的药学性质。
此外，可将式(VI-S)、(V-S)、(V-R)、(IV)和(III)的化合物，尤其是式(VI-S)的化合物结合到组合物中，优选药物组合物。因此，本发明还包括药物组合物，其包括如上所述的发明的化合物(例如式(VI-S)、(V-S)、(V-R)、(IV)和(III)特别是(VI-S)的化合物)和一种或多种药学上可接受的载体。本发明的化合物例如式(VI-S)的化合物可单独或者与另一种活性组分结合在组合物中。
本发明的组合物例如药物组合物可采用任何常规形式。优选，本发明的组合物以适于透皮给药的剂型制备。本发明替代的优选组合物以适于肠胃外例如静脉给药的剂型制备。
“透皮”递送指的是如上所述的化合物对个体的皮肤表面给药以使得试剂穿过皮肤组织并进入个体的血液流中。术语“透皮”是用来包括跨粘膜给药，即将化合物给药到个体的粘膜(例如舌下的、口腔的、***的、直肠的)表面以使得它穿过粘膜组织并进入个体的血液流中。
本发明的透皮剂型包括但不限于口腔锭剂、喷雾剂、气溶胶、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或本领域熟练技术人员已知的其它形式。适于处理在口腔内的粘膜组织的剂型可以作为嗽口水或口腔的凝胶剂配制。此外，透皮剂型包括“储藏类型(reservoir type)”或“基质类型(matrix type)”贴片，其可施用于皮肤并保持一段时间以使得容许要求用量的活性成分的透入。
合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其它可用于提供包括在本发明内的透皮剂型的材料对药学领域的熟练技术人员是熟知的，且取决于给定的药物组合物或剂型将施用的具体组织。考虑该事实的情况下，一般的赋形剂包括但不局限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物以形成洗剂、酊剂、乳膏剂、乳剂、凝胶剂或软膏剂，其为无毒且药学可接受的。如果需要，还可将保湿剂或湿润剂加入药物组合物和剂型。这样的另外的组分的实例在本领域是熟知的。
取决于要治疗的具体组织，另外的组分可在用本发明的化合物处理之前、一起或之后使用。例如可将渗透增强剂可用于辅助将化合物递送到组织。合适的渗透增强剂包括但不限于：丙酮；各种醇如乙醇、油醇(oleyl)和四氢化呋喃甲醇(tetrahydrofuryl)；烷基亚砜如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon等级(Povidone，Polyvidone)；脲；以及各种水溶性和不溶糖酯如吐温80(聚山梨酸酯80)和司盘60(单硬脂酸山梨糖醇酐酯)。
药物组合物或剂型的pH或者药物组合物或剂型施用的组织的pH也可调节改善一种或多种活性组分的递送。同样地，溶剂载体的极性、其离子强度或张力可调节以改善递送。可将化合物如硬脂酸酯加入药物组合物或剂型以有利地改变一种或多种活性组分的亲水性或亲油性以改善释放。在这方面，可将硬脂酸盐用作用于配方作为类脂物载体、有作为乳剂或表面活性剂，以及作为释放提高或渗透提高剂。可将有效组分的不同盐、水合物或溶剂化物用于进一步调节得到的组合物的性质。
用于本发明的化合物(例如式(VI-S)的化合物)的舌下给药的口腔凝胶剂能通过将该化合物与一种或多种包括调味剂的合适的赋形剂混合而制备。用于本发明的化合物(例如式(VI-S)的化合物)的直肠给药的栓剂可通过将该化合物与合适的赋形剂如可可脂、水杨酸盐以及聚乙二醇混合而制备。用于***给药的配方可为***栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂配方形式，其除了有效成分外可包含本领域中已知的这样的合适载体。
对于局部给药，包含本发明的化合物的药物组合物可为适于皮肤、眼睛、耳朵或鼻给药的乳膏剂、软膏剂、擦剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液、糊剂、粉末、喷雾剂以及滴剂的形式。局部给药还可包括通过诸如透皮贴片的方式透皮给药。以这种形式的递送是尤其优选的。
静脉给药指的是上述化合物以液体形式直接进入静脉的给药。适于静脉给药的剂型包括但不限于溶液、乳剂和混悬剂。
因此从进一方面看，本发明提供如上所述的化合物以及尤其是式(VI-S)的化合物用于止痛剂，其中所述的化合物静脉给药。
一般，用于静脉给药的组合物包括无菌等渗压的含水缓冲液。必要时，该组合物还可以包括增溶剂。该组分可分别或混合在一起在单元剂型中提供。例如组分可在密闭容器(例如显示活性剂用量的安瓿或小药囊(sachette))中分别作为干燥冻干粉末或无水浓缩物或者作为在给药前用以混合的安瓿无菌水或缓冲液提供。或者该组合物可以预混合形式提供。
发明的化合物(例如式(VI-S)的化合物)可用于医药例如以提供痛觉消失。要求的化合物的剂量例如将取决于要处理的受试者、要处理的疼痛的严重程度、所用的化合物、给药方式等，但将容易地由本领域的熟练技术人员决定。
从进一方面看，本发明提供了治疗需要疼痛减轻的受试者(例如哺乳动物)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如上所述的化合物(例如式(VI-S)的化合物)。也令人惊讶地发现在白鼬(ferrets)在恶心和呕吐的标准试验中R-DHE或S-DHE都不会如用于如下所述的试验中以类似的剂量范围诱发恶心或呕吐。
本发明的化合物尤其适用于治疗伤害感受性的和神经性的疼痛。
本发明现在将参照以下非限制性实施例和图描述，其中：
图1显示对于(R)和(S)-19 Propyldihydrothevinol的1H NMR光谱
图2和3显示了(R)-19 Propyldihydrothevinol的X-射线结构
图4和5显示了(S)-19 Propyldihydrothevinol的X-射线结构
图6和7显示了(R)-二氢埃托啡的X-射线结构
图8和9显示了(S)-二氢埃托啡的X-射线结构
图10显示了存在于(R)和(S)-二氢埃托啡中的所有手性碳的立体化学
图11显示了在(R)或(S)DHE或参照或比较物质的静脉给药之后的时间-过程曲线
图14到17显示了在(R)或(S)DHE或参照或比较物质的静脉给药之后的剂量反应曲线
图18到23显示了在神经性疼痛的脊神经结扎模型中的(R)或(S)DHE或参考或比较物质的静脉给药的效果
实施例
(S)-二氢埃托啡的制备
第1阶段-狄尔斯-阿尔德反应
反应流程
方法
将蒂巴因用己烯-3-酮在如下表中所示的溶剂中处理并加热以回流。在适量的时间(隔夜)之后，使反应冷却并使混合物蒸发。将产生的油溶于乙酸异丙酯(IPAc)且用1M盐酸溶液洗涤。将酸性层合并并用IPAc洗涤，然后用碳酸氢钠溶液碱化以及最后萃取入二氯甲烷(DCM)。将DCM层蒸发以给出黄色固体。
表1-试验总结，第1阶段
使用乙醇作为溶剂，产物最终分离产出作为淡黄固体70％，在后处理之后，通过1H MR的质量显示非常好。
第2阶段-氢化
反应流程
方法
将来自第1阶段的19-propylthevinone(4.1g)中间体在乙醇(60ml)中使用披钯碳(1g；10％)在直至50psi的氢压力下氢化。容器的温度保持在～50℃以及压力保持在50psi，直到未见氢进一步的吸收。将催化剂过滤并在真空下通过蒸馏除去溶剂。分离的产率总计为91％，产生3.8g的产物
表2-试验总结，第2阶段
第3阶段-Grignard加成
反应流程
方法
将19-propyldihydrothevinone(第2阶段产物)溶于二***(35体积)。将溴化甲基镁(92.6mol.当量)在5分钟内在20-25℃(小的放热)下加入该溶液。然后将产生的混合物加热到～40℃内部温度～2小时，接着冷却和用氯化铵溶液急冷。将混合物用2-甲基THF萃取以及将有机层在真空中蒸发以产生粘性油。
表3-试验总结，第3阶段
Grignard加成的唯一产物是(S)-对映体。未检测到(R)-对映体。第4阶段-(R)和(S)-19-propyldihydrothevinol的结晶
为了制备用于X-射线晶体衍射的高质量单晶，将一系列试验在许多溶剂中进行以确定用于19-propyldihydrothevinol的生长单晶的最佳溶剂体系。将试验概括在下面的表4中。R-对映体使用交替法制备。
通常，所用的结晶方法如下：将少量的固体19-propyldihydrothevinol(从第3阶段获得的)溶于刚好高于最低量的溶剂。使溶液静置3-4天，通过过滤或滗析除去溶剂以分离单晶。
表4-重结晶的概述
对于每个非对映体的1H NMR光谱示于图1中。
第5阶段-(S)-19-propyldihydrothevinol的水解
反应流程
方法
将(S)-19-propyldihydrothevinol(来自第3阶段)溶于二甘醇(17体积(vols))以及用氢氧化钾(～20当量)处理并加热到～195℃12-18小时。在该时间之后，将反应混合物冷却到室温并急冷入水中(40体积)。将产生的溶液使用固体氯化铵酸化到pH 9-10，以及用DCM(3x50体积)萃取混合物。将结合的有机萃取物在真空中蒸发至粗产物油(大约40％纯度)。纯度通过在甲醇中重复研磨而提高直到形成黄色固体以及以良好的纯度(＞95％)分离。
将产物从几种溶剂中重结晶，结晶由乙腈获得。将这些用于X-射线结晶研究。
R-对映体使用类似的反应获得。
X-射线晶体衍射研究
所有的X-射线晶体衍射试验在Oxford Xcalibur单晶衍射计或NoniusKappa衍射计中进行。两种机器均使用钼KαX射线源以及CCD检测器。
(R)和(S)19-propyldihydrothevinol
将几批(R)和(S)19-propyldihydrothevinol均提交供X-射线晶体衍射。
X射线结构显示于图2-5中。
图2和3显示(R)-19Propyldihydrothevinol的X射线结构。从X-射线，可明显看出其在碳19具有(R)-构型。这可关于手性甲醚分配，其保持从蒂巴因起始材料的(R)-构型。
另外从图3，其中显示了氢原子，可看出在7位的氢与在5位(紧挨着呋喃环)的氢在同一面，给出作为(R)的构型。
这样所有的手性碳现在已经分配并描述在图10中。
表6-其它的信息(R)-19-propyldihydrothevinol
图4和5显示了(S)-19Propyldihydrothevinol的X-射线结构。
从图4可明显看出其在碳19的(S)-构型的立体化学与显示在图3中的结晶相反。这可分配手性甲醚，其保持了从蒂巴因起始材料的(R)-构型。
7-碳氢(示于图5中)再次显示了在这个碳的构型也是(R)，如同第一非对映异构物。
因此我们现在可以确实地作结论：通过X-射线晶体衍射的2种化合物之间的区别是在碳19的立体构型。
表7-其它的信息(S)19-Propyldihydrothevinol
(R)和(S)-二氢埃托啡
X射线结构显示于图6-9中。
图6和7显示(R)-二氢埃托啡的X射线结构。从这些图可明显看出其在碳19具有(R)-构型。这可分配给手性甲醚，其保持从最初的起始材料蒂巴因的(R)-构型。
表8-其它的信息(R)-二氢埃托啡
图8和9显示了(S)-二氢埃托啡的X射线结构。从这些图可明显看出其在碳19具有(S)-构型。这可分配给手性甲醚，其保持从最初的起始材料蒂巴因的(R)-构型。
另外7-碳氢(示于图9中)显示了在这个碳的构型也是(R)，如同第一非对映异构物。
因此可以确实地作结论：通过X-射线晶体衍射的2种化合物之间仅有的区别是在碳19的立体构型。
表9-其它的信息(S)-二氢埃托啡
工艺的优化
使用以下方法和设备：
Method 38XB和UFC-LC-MUN-1是使用Xbridge C18柱和pH 9.2的由乙腈和0.01M乙酸铵组成的流动相的反相、梯度HPLC方法。
NMR使用Bruker Avance 400MHz分光计进行
MS使用ZMD Micromass质谱仪进行
LC使用Agilent 1100 HPLC体系进行
第1阶段：狄尔斯-阿尔德反应
最初使用的方法如上所述。主要的污染物作为如下所示的7β-异构体确定。
接着发现20-α-ethylthevinone的纯度和回收可通过将1-己烯-3-酮进料从2.8当量降低到1.8当量而改善，表10。进一步的改善可通过使用1.5当量的1-己烯-3-酮(以两部分(1.4eq和0.1eq)加入)以及在反应结束时通过蒸馏除去0.5体积的溶剂而实现。在冷却产生的溶液时产物作为固体(陈化1小时)沉淀并过滤。
步骤：往装有悬吊的搅拌器以及回流冷凝器的1L(3-颈)烧瓶进料以下物质：蒂巴因(0.32M，100g，1eq)、EtOH(250mL)以及1-己烯-3-酮(90％，0.45M，58mL，1.4eq)。将混合物在回流下加热13小时并通过1H NMR分析，发现包含起始材料(～4.5摩尔％)。将另外的0.1eq的1-己烯-3-酮加入并将混合物在室温下搅拌过夜之前加热进一步的2小时。分析显示起始材料(～2.8摩尔％)。将材料转入圆底的烧瓶(500mL)(烧瓶用20mL EtOH洗涤)。EtOH(～65mL)在真空中在50℃下除去，将产生的沉淀的固体在5℃下在过滤之前搅拌1小时。将固体用冰冷的EtOH洗涤(4x20mL)以及在过滤器中抽吸干燥～1.5小时。白色固体(105.4g，80％)。
表10
分析方法以及生产中-检测(IPCs)
将1H NMR(400MHz)在实验室研究中用于附加的HPLC方法38XB以进行IPCs。当通过基于在δ5.05ppm和5.3ppm(CDCl3)的信号的1H NMR残留＜5摩尔％的起始材料时，反应被认为是完全的。
为了确认纯度以及为了LC-MS，将操作法UFC-LC-MUN-1用于分析实验。
TLC(5％MeOH/95％DCM)碘铂酸盐(Iodoplatinate)染色：Rf＝0.25蒂巴因，Rf＝0.66(7α)-20-ethylthevinone。
分析概述
1H NMR(CDCl3；400MHz)；δ＝0.80(3H，t)，1.4(1H，m)，1.6(3H，sext.)，1.9(1H，d)，2.0(1H，br)，2.4-2.6(8H，m)，2.9(2H，br)，3.35(2H，d)，3.6(3H，s)，3.85(3H，s)，4.6(1H，s)，5.6(1H，d)，6.0(1H，d)，6.55(1H，d)，6.7(1H，d)
13C NMR(CDCl3；75MHz)；δ＝13.71，16.89，22.49，30.25，43.26，43.51，45.57，45.72，47.40，49.94，53.78，56.68，60.06，81.52，95.84，113.61，119.36，125.89，134.07，135.53，141.87，148.07
MS；[M+H]+＝410.3
LC；＞99.5％纯度
TLC；5∶95；MeOH∶DCM；单点rf＝0.66
优化的方法的优点
增加的产率至80％
1-己烯-3-酮的量已经降低到1.5当量，而没有转化率或产率的降低。
1-己烯-3-酮的当量的减少使得容许改善的分离(由反应溶剂直接结晶)，其产生非常高的纯度的物质。
体积效率非常高(最大量～总计4体积)。
纯度提高到＞99％(通过HPLC)。
通过1H NMR，IPC显示以＞97％的转化率完成(＜3％蒂巴因)。
第2阶段氢化
对于氢化阶段的研究工作的结果概括在下面的表11中。反应在催化剂装载和反应温度两方面都已经‘加强’。此外，通过将反应体积从17体积降低到12体积，产物的质量和产物的分离已经改善。
有趣地，起始材料和产物在～80℃下1-2小时是热稳定，这使得容许在反应期间更高的反应温度，起始材料和产物溶解度得到提高。发现在这种情况下溶解度对良好的反应性是关键的，在规模扩大期间使用较高的温度以实现反应完全。
在最终规模扩大反应中，在反应容器的初始加热期间温度增加超出“正常”范围，观察到快速反应(氢吸收)。当温度降低到55℃时，反应显著降低，仅进一步加入催化剂以及温度升高到～65℃使反应实现完全。
通过将反应混合物温热到77℃，使得出现亚回流温度以及然后由反应混合物过滤催化剂而简化产物的分离。首先使产生的溶液通过蒸馏而减少体积，然而发现该溶液可在冰浴中冷却，高纯度物质通过过滤结晶固体而以良好的产率(72％)而分离。
方法：将20-Ethylthevinone(0.244M，100g)进料到2L Parr氢化容器中。将10％Pd/C(50％湿，10g)在EtOH(200mL)中淤浆化并进料到氢化容器中。将EtOH(1L)进料到容器中，将容器密封并用氩气(x4)使得惰性化。使容器用氢再填充至50psi(x2)以及最后留在50psi。将温度设在35℃。内部温度在82℃达到峰值并使得冷却至室温过夜(釜放热)。将该容器用H2再充满，取样并通过LC分析并发现不完全。将容器加热到内部温度55-65℃，反应进程通过LC监测-将氢气压力通过定期再装满而保持在50psi。24小时之后，制备另外的催化剂装料(5g)，反应继续。在另外的16小时之后，通过LC和1H NMR证实反应完全。内部温度升至68℃，将混合物在真空下转移到3L rbf。将Parr容器用热EtOH(200mL)冲洗并将洗涤液转移到rbf。混合物在过滤(GF/F纸)之前加热到77℃。将催化剂床用热EtOH(1x300mL)洗涤并使得滤液冷却到室温。在过滤前将滤液在冰-水浴中冷却50min。将收集的固体用冰冷的EtOH(1x100mL)、庚烷(1x300mL)洗涤并抽吸干燥1.5小时。白色固体(72g，72％)。
表11
分析方法以及生产中-检测
将1H NMR(400MHz)用于实验室研究期间附加的HPLC方法38XB以进行IPCs。反应进程由LC分析监测：反应以100g规格进行，未显示20-ethylthevinone以及96％的20-ethyldihydrothevinone。
为了确认纯度以及为了LC-MS操作法，将由100g规格反应的产物用于分析实验。
分析结果
分析
1H NMR(CDCl3；400MHz)；δ＝0.75(1H，t，t)，0.9(1H，t)，1.35(1H，t，d)，1.5-1.75(7H，m)，2.1(1H，t，d)，2.3(5H，m)，2.5(2H，q)，2.6-2.7(3H，m)，3.0(1H，q，t)，3.1(1H，d)，3.5(3H，s)，3.9(3H，s)，4.5(1H，d)，6.6(1H，d)，6.7(1H，d).
13C NMR(CDCl3；75MHz)；δ＝13.73，16.99，17.31，21.98，28.67，30.70，35.17，35.66，43.51，45.24，45.78，48.28，48.91，52.26，56.76，61.35，94.96，114.01，119.16，128.71，132.47，141.76，146.80
LC；＞99％
剩余溶剂(由1H NMR)；没有剩余的乙醇
优化的方法的优点
将反应体积从17体积减少到12体积使得产物能直接结晶。
以72％产率以纯度＞99％分离产物。
约65℃的温度似乎对于溶解度和反应性是最佳的。
在滤床上干燥固体并用庚烷洗涤除去微量乙醇至可用于下一阶段的可接受的程度。
第三和四阶段：Grignard和结晶
研究结果概括在下面的表12中。研究了不同的醚类溶剂，二***给出最佳质量的物质，尽管二***和MTBE之间的差异发现是相对小的。
通常，从Grignard反应获得的粗产物包含两种主要的杂质(每种～10％，LC-MS)。两种杂质具有相同的质量[M+H]+＝428.4)作为产物)。两种杂质中的一种已经作为结构的异构体试验性地分配，这是由于过量的Grignard试剂在20-ethyldihydrothevinone上的闭环开环反应引起。
具有类似于产物的保留时间(LC-MS)的第二杂质被认为是非对映异构物(R)-19-propyldihydrothevinol。
两种杂质通过甲醇重结晶有效地除去。
反应温度的作用用二***研究，发现反应曲线在反应进程和杂质(LC分析)方面在室温下和回流温度下都是类似的。
因此，在反应中表明观察到的纯度差异被认为是由于不同的提纯方法产生(使用油浴和具有磁性搅拌器的回流冷凝器重结晶，或在用甲醇的旋转蒸发器上通过旋转而研磨)。
也使用甲基碘化镁并给出与溴化物类似的结果。
方法：将20-Ethyldihydrothevinone(0.073M，30g)溶于(浑浊的溶液)无水二***(1050mL；35体积)。将甲基溴化镁(0.189M，63mL)在1小时内滴入，保持内部温度低于28℃。将得到的白色悬浮液在回流下加热5小时，冷却到室温并在氮气氛下搅拌过夜。将试样量(～0.3mL)除去并用饱和的NH4Cl(～1.0mL)急冷并用LC分析(来自用MeCN(～1mL)稀释的试样量的上层)。继续反应直至起始材料的水平小于5％。将反应通过加入饱和的NH4Cl(138mL)急冷至反应混合物，保持内部温度低于30℃。将混合物进行相分离，将水相用二***(1x200mL)萃取以及将合并的有机相干燥(MgSO4)。将溶液在真空中浓缩以产生粘性油(33.4g)。将甲醇(100mL)加入并在冷却到室温之前将混合物加热到浴温60℃。过滤固体，用冰冷的甲醇(3x25mL)洗涤，用庚烷(1x25mL)洗涤并抽吸干燥。白色固体(21g，68％)
表12
分析方法以及生产中-检测
在实验室研究期间将1H NMR(400MHz)用于附加的HPLC方法38XB。反应通过急冷(饱和NH4Cl)的反应试样量的LC分析而检测：＜2.0％20-乙基二氢thevinol和71％(S)-19-丙基二氢thevinol。
为了确认纯度以及为了LC-MS，将操作法UFC-LC-MUN-1用于分析实验室。
分析结果
1H NMR(CDCl3；400MHz)；δ＝0.75(1H，m)，0.85(3H，t)，0.95-1.1(6H，m)，1.3(1H，m)，1.5-1.7(7H，m)，1.8(1H，t)，2.0(1H，t，d)，2.1-2.4(6H，m)，2.6(1H，d)，2.7(1H，t，d)，3.0(1H，d)，3.5(3H，s)，3.8(3H，s)，4.3(1H，s)，4.7(1H，s)，6.5(1H，d)，6.7(1H，d)
13C NMR(CDCl3；75MHz)；δ＝15.12，16.96，18.04，21.91，25.55，29.88，31.99，35.53，36.05，38.97，43.53，45.17，46.19，49.09，50.77，52.72，56.93，61.32，80.34，97.05，114.21，119.06，128.84，132.48，141.63，146.97
LC；＞99％
优化的方法的优点
反应在醚类溶剂的范围内进行，尽管二***似乎提供了最干净的粗品。
纯度极好的物质在从甲醇重结晶后获得。
第五阶段：水解
反应在没有显著的变化下运行(表13)。从乙醇/水混合物然后从乙醇中进行重结晶。
方法：将(S)-DHE(10g)加入EtOH(60mL)以及在回流下加热直到溶解。水(32mL)形成浑浊的溶液，使得其冷却到室温～2小时。将白色固体通过过滤收集。(4.26g，42wt％回收)。纯度98％。整体wt％产率＝45％
表13
分析方法以及生产中-检测
在实验室研究期间将1H MR(400MHz)用于附加的HPLC方法38XB以进行IPCs。反应由LC分析监测，当没有(S)-19-丙基二氢thevinol残留时急冷。反应92％完成。
为了确认纯度以及为了LC-MS，将操作法UFC-LC-MUN-1用于分析实验室。
分析结果
| 外观 | HPLC(a/a％) |
| 褐色固体 | 95.0 |
1H MR(CDCl3；400MHz)；δ＝0.7(1H，m)，0.8(3H，t)，1.0-1.1(5H，m)，1.3(1H，m)，1.5-1.8(6H，m)，1.85(1H，t)，1.95(1H，t，d)，2.1-2.3(5H，m)，2.6(1H，d)，2.7(1H，t)，3.0(1H，d)，3.5(3H，s)，4.3(1H，s)，4.8(1H，s)，6.0(1H，br)，6.4(1H，d)，6.7(1H，d)
13C MR(CDCl3；75MHz)；δ＝15.10，16.95，18.00，21.99，25.37，29.82，31.96，35.43，36.15，38.93，43.51，45.22，46.50，49.04，52.72，61.33，80.42，97.38，116.61，119.46，127.92，132.07，137.56，145.67
LC；98.8％
手性LC；99.44％(S)-DHE，0.554(R)-DHE
优化的方法的优点
从反应获得粗产物的纯度显著改善至95％。
从由乙醇/水和乙醇重结晶的研磨-材料去除甲醇。
第六阶段：重结晶
含水量增加到～35％(总体积9.2体积)导致形成白色固体。从乙醇和乙醇/水混合物的进一步重结晶提高了物质的纯度(表14)。
方法：
(1)将(S)-DHE(3.0g)加入EtOH(10mL)，以及将悬浮液在回流下加热以产生橙色溶液。使溶液冷却至室温16小时。通过过滤收集产生的白色固体(2.1g，70wt％)。纯度＞99％。
(2)将(S)-DHE(1.8g)加入EtOH(7mL)以及在回流下加热混合物直到在溶解状态中。加入水(2mL)以及使浑浊的溶液冷却到室温2小时。将产生的白色固体通过过滤收集(1.29g，72wt％)。
表14
分析方法以及生产中-检测
在实验室研究期间将1H NMR(400MHz)用于附加的HPLC方法38XB以进行IPCs。
为了确认纯度以及用于LC-MS将操作方法UFC-LC-MUN-1用于分析实验室。用于确认手性纯度，将方法UFC-LC-MUN-2用于分析实验室。
分析结果
优化的方法的优点
从乙醇/水或乙醇重结晶产生了整体纯度良好和＜0.02％(R)-DHE的物质。
(R)和(S)二氢埃托啡在治疗疼痛中的用途
(R)和(S)-二氢埃托啡在大鼠伤害感受(Nociception)甩尾试验中的效果
所用试验模型在本领域中是熟知的且描述在J.Pharmacol Exp Ther，1941，72，74-79(D’Amour et al，A method for determining loss of painsensation))。
本研究的目的在于评价在设计用来检测对大鼠伤害感受的作用的甩尾试验中以0.1、0.3和0.5μg/kg(R-DHE)和3、10和30μg/kg(S-DHE)的剂量的二氢埃托啡的R-和S-异构体(R-DHE和S-DHE)的潜在止痛作用。将盐酸***用作参比物质以及将枸橼酸芬太尼用作比较物质。
试验物质以及材料
试验物质、参比物质和载体
试验物质：二氢埃托啡(R-DHE无色液体，作为游离碱使用)和二氢埃托啡(S-DHE液体；作为游离碱使用)
用于试验物质的载体：柠檬酸盐缓冲液(柠檬酸一水化物∶柠檬酸钠∶氯化钠∶冲洗水，以比例0.03∶0.10∶0.86∶90.01(g∶g∶g∶mL))[柠檬酸一水化物(白色粉末，Sigma，UK)，柠檬酸钠(Sigma，UK)，氯化钠(白色固体；Merck)，用于冲洗的无菌水(澄清液；Baxter Healthcare，UK)]
参比物质：盐酸***(白色粉末；Macfarlan Smith，Edinburgh，UK)
比较物质：枸橼酸芬太尼(白色粉末；Sigma，UK)
试验、参比和比较物质贮存
将试验物质在室温下避光贮存，以及将参比和比较物质贮存在室温下。
给药途径和剂量水平
R-和S-异构体形式的DHE和载体的给药途径是静脉内。在人体的可能给药途径是静脉内。R-DHE的剂量为0.1、0.3和0.5μg/kg。S-DHE的剂量为3、10和30μg/kg。
***的剂量是5mg/kg。***的给药途径是静脉内。
芬太尼的剂量是0.5、2和6μg/kg。芬太尼的给药途径是静脉内。
动物
种类： 大鼠
品种： Sprague-Dawley
性别： 雄性
动物数目：将111只动物分配用于研究；将剩余的9只动
物退回
年龄范围：9到11周(基于平均体重)
重量范围：198到258g
适应环境：送货之后6天，在研究试验开始之前
来源 Harlan UK Ltd
动物鉴别和随机化
每个动物随机分派唯一标识号，其出现在数据表和笼卡片上。动物通过防水的尾部标记识别。
动物健康和福利
所有研究按照在Animals(Scientific Procedures)Act 1986(在实施Act时以UK Home Office Guidance以及所有关于实验动物的养护和居留的使用的Codes of Practice)之下的法律进行。在该研究中采取的方法发表在方法号213N，其具有中等严格程度的限度。
居留和环境
将动物以至多5只的组放入锯屑填充固体-底部的笼中。在适应环境期间，使房间和笼子定期清洁以保持卫生。如Home Office Animals(ScientificProcedures)Act 1986推荐，房间通过设定在12h明-暗周期(07.00开，19.00关)的日光灯照明。房间有空调并测量气温和相对湿度。在适应环境期间，保持室温(从19℃到22℃)以及湿度水平在22％到44％范围。保持室温(从20℃到21℃)以及湿度水平在22％到26％范围。
调养饲料和水
不限量提供RM1(E)SQC(Special Diets Services，Witham，UK)的调养饲料以及主干线自来水。每批调养饲料以附上的详细描述营养组成和指定污染物(例如重金属、黄曲霉毒素和杀虫剂)水平的分析证明书交付。定期分析水的杂质和污染物。在现成的调养饲料和水中污染物供给的可接受水平的标准在分别由调养饲料制造商和水分析服务建立的分析说明的范围内。
健康状况
动物在到达时和研究前进行检查。所有的动物都是健康的，被认为适于实验用途。
实验设计
试验、参比和比较物质的配方
通过精确地称重每种组分合适的用量并将它们溶解在用于冲洗的无菌水中而制备柠檬酸盐缓冲液。当组分完全溶解时，测量溶液的渗透压度和pH。当pH为5.01(其在范围pH 4.8到5.2内)，以及渗透压度是296mOsmol/kg，在范围280到300mOsmol/kg之间时，载体被认为是可接受的。然后最终将载体在无菌条件下滤过Millex GV杯式过滤器，在使用前贮存在2℃到8℃。
将试验物质、DHE(R-和S-异构体)作为在柠檬酸盐缓冲液中的溶液配制用于剂量给药。用于剂量给药的要求的浓度(对于R-DHE 0.02，0.06和0.10μg/mL，以及对于S-DHE 0.6，2和6μg/mL)通过连续稀释以近似20μg/mL的浓度提供的合适的原液而实现。原液通过Millex GV 0.22μmDurapore无菌的过滤装置进入小玻璃管，用无菌柠檬酸盐缓冲液的每个随后的稀释通过无菌操作而完成。配方在对于(R)DHE已知的稳定周期内制备并冷藏贮存在大约4℃直到要求用于剂量给药时。
通过将已知数量溶解在柠檬酸盐缓冲液中以提供1mg/mL溶液而配制参照物质盐酸***用于剂量给药。应用1.32的校正因子以使得***的剂量按照游离碱表示。溶液是新制的且避光保存。
通过将已知数量溶解在柠檬酸盐缓冲液中以提供浓度为0.36mg/mL的原液而配制比较物质、枸橼酸芬太尼，用于剂量给药。然后将该原液连续地用柠檬酸盐缓冲液稀释以提供0.1、0.4和1.2μg/mL的最终浓度。应用1.57的校正因子使得芬太尼的剂量能以游离碱表示。溶液是新制的并避光保存
组规模、剂量和标识号
存在11个试验组，每组有至多10个大鼠。每个试验组给定字母(A到K)。在剂量给药之前一天，基于用于甩尾试验的剂量给药前基准值，将大鼠随机地分配给治疗组。
载体为柠檬酸盐缓冲液。动物使用剂量体积5mL/kg和具有BectonDickinson 25G(0.5x16mm)针的聚丙烯注射器静脉注射入尾部静脉。5mL/kg的总体积以尽可能恒定的速率在2min±10s期间内输送。对于缓慢推注，记录起始和停止时间。剂量给药的时间以原始数据记录。
隐蔽处理
将剂量给药溶液编码(A到K)以使得观察者不知道处理组的标识。
体重
在试验前称量动物，在物质给药当天记录体重。
方法
1.适应环境
在行为试验之前的一个场合，使每个动物受到常规控制以及适应行为试验环境。
2.基线行为试验
在试验之前一天将大鼠移到操作房间。然后在操作房间中将大鼠装入、剂量给药以及观察。甩尾试验(见下文)在所有大鼠上在剂量给药之前三个单独的场合进行以建立基准值。剂量给药前基准值作为最终试验读数(不包括来自第一和第二试验的数据，但列为适应环境的一部分)。
甩尾试验：让每只大鼠轻轻地保持在甩尾设备(Ugo Basile，Italy)的表面上以使得其尾部直接定位在红外光源上。然后将红外光源施加到尾部的腹面的小区域。红外光源的活化同时起动定时器，其自动记录使尾部偏离(撤回或弹开)所花的时间。对每个动物记录甩尾潜伏期。红外辐射强度设置在IR50以及暴露于IR源的最长时间长度为10s。因此将未反应的动物指定10s缩回潜伏期。
3.组分配和排除标准
将动物在剂量给药之前一天，基于对于甩尾试验的剂量给药前基准值任意地分配到处理组(A到K)。
4.剂量给药以及行为试验
动物没有针对该研究禁食。甩尾试验在给药后大约5、10、20、30、60和120min(相对于剂量给药的开始)进行以研究治疗效果。
5.终止
没有分配给处理组的任何动物通过在研究结束时的颈部脱臼而终止。将剩余的动物返回以做最后测试时间的结论。
统计分析
统计比较在DHE(R-和S-异构体)、***、芬太尼组与载体组之间采用参数或非参数的统计程序进行。参数(单向方差分析(ANOVA)、Dunnett’s t-检验)或非参数的(Kruskal-Wallis统计量、Dunn’s检验和Mann-Whitney U-检验)统计程序的选择是基于要比较的组是否满足方差的同质性标准(通过F检验的Levene Mean试验评价)。当P＜0.05时假定统计显著性。
此外，将数据转化为％MPE(最大可能作用(Maximum PossibleEffect))，定义为100x(试验-对照(test-control)/(切断-对照(cut-off-control)，其中‘对照’是载体组观察，‘试验’是给药后观测，以及‘切断’是允许的刺激的最大时间(对于甩尾10s)。对于DHE的每种异构体(R-和S-异构体)和芬太尼的剂量反应曲线由第一4个观察时间点产生，并计算ED50(50％MPE剂量)。分析使用非线性回归(最吻合线)，反曲的剂量-反应在log10(剂量x103)上进行。因为给药后数据在60和120min时间点已经回归到基线，在这些数据上不要求计算。
结果
对于甩尾缩回潜伏期的组平均值±s.e.平均数据概括在表15中。比较对于R-DHE、S-DHE和芬太尼计算的ED50值以估计其相对效能(表11)。时间-过程图表曲线图显示于图11到图13以及ED50(50％MPE剂量)剂量反应曲线和数据显示于图14到图17。
表15：二氢埃托啡(R-和S-异构体)、芬太尼以及***在大鼠甩尾缩回潜伏期上的作用
载体是柠檬酸盐缓冲液[以比例0.03∶0.10∶0.86∶99.01(g∶g∶g∶mL)的柠檬酸一水化物∶柠檬酸钠∶氯化钠∶冲洗水]
数据作为平均±SEM表示。
N＝10个动物每组，除非在括号中另有说明。
当与载体(ANOVA)和Dunnett’s的t-检验相比时*P＜0.05以及**P＜0.01。
当与载体相比时((Kruskal-Wallis和Dunn’s检验)$P＜0.05，$$P＜0.01和$$$P＜0.001。
当与载体相比时(Mann-Whitney U-检验)#P＜0.05和###P＜0.001。
二氢埃托啡(R-DHE)对甩尾缩回潜伏期的作用(图11)
以剂量0.1μg/kg的R-DHE的静脉给药导致当与载体组数据(5.2±0.6s)相比时在给药5min后甩尾潜伏时间的显著增加(7.9±0.7s；P＜0.05；ANOVA和Dunnett’s t-检验)。以0.3μg/kg的R-DHE的静脉给药导致当与载体组数据(分别地5.2±0.6和5.0±0.2s)相比时在给药后5和10min(9.2±0.5s；P＜0.01；ANOVA和Dunnett’s t-检验；7.7±0.7s；P＜0.05；分别地Kruskal-Wallis和Dunn’s检验)甩尾缩回潜伏期的显著增加，但在任何其它时间点没有效果。以剂量0.5μg/kg的R-DHE的静脉给药导致与载体组数据(分别5.2±0.6、5.0±0.2、5.1±0.2和4.9±0.4s)相比时在给药后5、10、20和30min(9.4±0.6s；P＜0.01；ANOVA和Dunnett’s t-检验；9.7±0.3s；P＜0.001；8.8±0.5s P＜0.01；8.2±0.8s；P＜0.05；分别地全部Kruskal-Wallis和Dunn’s检验)的甩尾缩回潜伏期的显著增加。在0.5μg/kg组在给药后60min观察到的甩尾潜伏时间的显著降低不认为是药理学有关的。在给药后120min未注意到效果。这些数据表明立即的止痛开始，在给药后大约5和10min有峰值效应，在给药后60min时间点回到基准值(与载体对照相当)。
R-DHE的估计ED50即50％MPE在给药后5、10、20和30min分别为0.08、0.23、0.25和0.42μg/kg。在给药后60和120min时间点没有剂量反应。
二氢埃托啡(S-DHE)对甩尾缩回潜伏期的作用(图12)
当与载体组数据相比时，以3μg/kg的剂量静脉给药S-DHE在任何时间点都未显著影响甩尾缩回潜伏期。当与载体组数据(分别地5.2±0.6和5.0±0.2s)相比时，以10μg/kg的S-DHE的静脉给药导致在给药后5和10min(分别地9.7±0.3和9.3±0.3s；均为P＜0.01；Kruskal-Wallis和Dunn’s检验)处甩尾缩回潜伏期的显著增大。观察到的给药后60min处甩尾缩回潜伏期的显著降低不认为是药理学相关的。当与载体组数据(分别地5.2±0.6、5.0±0.2、5.1±0.2和4.9±0.4s)相比时，以剂量30μg/kg的S-DHE的静脉给药导致给药后5、10、20和30min处甩尾缩回潜伏期的显著增加(分别地10.0±0.0s；P＜0.001；9.2±0.8s；P＜0.01；9.1±0.6s；P＜0.001；Kruskal-Wallis和Dunn’s检验和8.3±0.7s；P＜0.01；ANOVA和Dunnett’s t-检验)。这些数据表明立即的止痛开始，在给药后5min的时间点有峰值效果，在给药后60min的时间点回到基准值(与载体对照相当)。
在给药后5、10、20和30min估计的DHE(S-异构体)的ED50即50％MPE分别是2.17、3.80、7.52和20.95μg/kg。在给药后60和120min的时间点没有剂量反应。
芬太尼在甩尾缩回潜伏期上的作用(图13)
当与载体组数据相比时，以剂量0.5μg/kg的芬太尼静脉给药在任何测试的时间点没有显著影响甩尾缩回潜伏期。当与载体组数据(分别地5.2±0.6和5.0±0.2s)相比时，以2μg/kg的剂量的芬太尼静脉给药在给药后5和10min(分别地9.0±0.7s；P＜0.01和9.1±0.4s；P＜0.001；均为Kruskal-Wallis和Dunn’s检验)产生甩尾缩回潜伏期的显著增加。当与载体组数据(分别地5.2±0.6，5.0±0.2和5.1±0.2s)相比时，以6μg/kg的剂量的芬太尼静脉给药导致在给药后5、10和20min(分别地10.0±0.0s；P＜0.001；8.4±0.7s；P＜0.01；8.1±0.7s；P＜0.05；全为Kruskal-Wallis和Dunn’s检验)甩尾缩回潜伏期的显著增加。这些数据表明立即的止痛开始，在5分钟的时间点具有峰值效应，在给药后60min时间点回到基准值(与载体对照相当)。
芬太尼的估计的ED50即50％MPE在给药后5、10、20、30min分别为1.14、1.25、3.11和9.68μg/kg。在给药后60和120时间点没有剂量反应。
R-DHE、S-DHE和芬太尼的比较作用
将对于R-DHE、S-DHE和芬太尼计算的ED50值比较以估计其相对效能(表16)。数据表明在第一个30min内，在将每种化合物单一静脉给药到雄性大鼠中之后，R-DHE具有芬太尼5-到23-倍的止痛效能，S-DHE具有芬太尼的0.3-到0.5-倍的止痛效能，以及R-DHE具有S-DHE的17-到50-倍的止痛效能。
表16：R-DHE、S-DHE和芬太尼和ED50值和比较比值
***对甩尾缩回潜伏期的作用
当与载体组数据相比时(分别地5.2±0.6、5.0±0.2、5.1±0.2、4.9±0.4和5.6±0.4s)时，***(5mg/kg)的静脉给药导致在给药后5、10、20、30(10.0±0.0s；P＜0.001；Mann-Whitney U-检验，对所有四个时间点)和60min(8.7±0.9s；P＜0.05；Mann-Whitney U-检验)甩尾缩回潜伏期显著的增加。
结论
R-DHE以0.1、0.3和0.5μg/kg的剂量以及S-DHE以10和30μg/kg的剂量的单次静脉给药导致雄性大鼠在直至给药后30min甩尾缩回潜伏期的显著剂量相关的增加。以2和6μg/kg的剂量的芬太尼的静脉给药导致在给药后直至30min甩尾缩回潜伏期的显著剂量相关增加。
将对于R-DHE、S-DHE和芬太尼计算的ED50值比较以估计其相对效能(表16)。数据表明，在雄性大鼠中每种化合物单次静脉给药第一个30min期间；R-DHE具有5-到23-倍于芬太尼的止痛效能，S-DHE具有0.3-到0.5-倍于芬太尼的止痛效能，以及R-DHE具有17-到50-倍于S-DHE的止痛效能。
在静脉给药R-DHE和S-DHE后的***样物质止痛活性的持续时间突出了这些化合物在治疗急性疼痛中潜在的益处和治疗的潜力。
在***给药后注意到的作用与其已知的药理学活性一致，因此该试验***对检测疼痛作用灵敏。
(R)和(S)-二氢埃托啡在神经性疼痛的脊神经结扎模型(Spinal Nerve
Ligation Model of Neuropathic Pain)中的作用
所用的测试模型在本领域是熟知的且描述在Pain 1992；50：355-363中(Kim SH，Chung JM.，An experimental model for peripheral neuropathyproduced by segmental spinal nerve ligation in the rat)。
研究了在神经性疼痛的脊神经结扎模型中在0.1、0.3和0.5μg/kg(R-异构体)的单次静脉剂量给药的二氢埃托啡以及3、10和30μg/kg(S-异构体)的单次静脉剂量给药的潜在止痛作用。通过紧紧的结扎L5和L6脊神经，外周的单神经病在左后肢被诱发。机械触诱发痛(allodynia)和热痛觉过敏的进展使用建立的行为试验检测(分别地Von Frey试验和HargreavesPlantar试验)。将***用作参比物质以及普瑞巴林用作比较物质。
试验物质和材料
试验物质、参比物质、比较物质和载体
试验物质：二氢埃托啡(R-异构体)和二氢埃托啡(S-异构体)
对于试验和参比物质的载体：
柠檬酸盐缓冲液(以比例0.03∶0.10∶0.86∶99.01(g∶g∶g∶mL)的柠檬酸一水化物∶柠檬酸钠∶氯化钠∶无菌水[柠檬酸一水化物(白色粉末；Sigma，UK)、柠檬酸钠(Sigma，UK)、氯化钠(白色固体；Merck)、无菌水(清液；Baxter Healthcare，UK)]
参比物质：盐酸***(白色粉末；Macfarlan Smith，Edinburgh，UK)
比较物质：普瑞巴林(商品名白色囊状物；由Pfizer制造以及由Lindsay&Gilmour Chemist，Juniper Green，Edinburgh供给)
用于比较物质的载体：1％w/v羧甲基纤维素(CMC，粉末；Sigma，UK)
检验、参比和比较物质的贮存
将检验物质室温避光保存以及参比和比较物质室温下贮存。
给药途径和剂量水平
R-和S-异构体形式的二氢埃托啡和载体(柠檬酸盐缓冲液)的给药途径是静脉内。这是人体可能的给药途径。R-DHE的剂量为0.1、0.3和0.5μg/kg以及S-DHE的剂量为3、10和30μg/kg。
***的给药途径是静脉内。***的剂量为5mg/kg。
比较物质普瑞巴林的给药途径是口服。在该研究的第2阶段，普瑞巴林的剂量是30mg/kg。对于第3阶段，比较物质普瑞巴林的剂量水平是30、50和100mg/kg。
动物
种类：大鼠
品种：Sprague-Dawley
性别：雄性
动物数目：将75只动物外科用地准备。
年龄范围：6到7周(用于外科)；8到9周(剂量给药第1阶段)；9到10周(剂量给药第2阶段)；11到12周(剂量给药第3阶段)。
重量范围：139到183g(用于外科)；190到257g(剂量给药第1阶段)；210到284g(剂量给药第2阶段)；243到341g(剂量给药第3阶段)。
适应环境：送货后3天，在开始行为检验之前
来源：Harlan UK Ltd
动物鉴别和随机化
每个动物随机分派唯一标识号，其出现在数据表和笼卡片上。动物通过防水的尾部标记识别。
动物健康和福利
所有研究按照在Animals(Scientific Procedures)Act 1986(在实施Act时以UK Home Office Guidance以及所有关于实验动物的养护和居留的使用的Codes of Practice)之下的法律进行。
居留和环境
将动物以至多5只的组放入锯屑填充固体-底部的笼中。在适应环境期间，使房间和笼子定期清洁以保持卫生。如Home Office Animals(ScientificProcedures)Act 1986推荐房间通过设定在12h明-暗周期(07.00开，19.00关)的日光灯照明。房间有空调并测量气温和相对湿度。在适应环境期间，保持室温(从20℃到22℃)以及湿度水平在46％到59％范围。保持室温(从19℃到22℃)以及湿度水平在26％到43％范围。
调养饲料和水
不限量提供RM1(E)SQC(Special Diets Services，Witham，UK)的扩大啮齿动物调养饲料以及主干线自来水。每批调养饲料以附上的详细描述营养组成和指定污染物(例如重金属、黄曲霉毒素和杀虫剂)水平的分析证明书(A的C)交付。定期分析水的杂质和污染物。在现成的调养饲料和水中污染物供给的可接受水平的标准在分别由调养饲料制造商和水分析服务建立的分析说明的范围内。
健康状况
动物在到达时和研究前进行检查。所有的动物都是健康的，被认为适于实验用途。
实验设计
试验、参比和比较物质的配方
通过精确地称重每种组分合适的用量并将它们溶解在用于注射的无菌水中而制备柠檬酸盐缓冲液。当组分完全溶解时，测量溶液的渗透压度和pH。当pH为5.03(其在范围4.8到5.2内)，，以及渗透压度是295mOsmol/kg，在范围280到300mOsmol/kg之间时，载体被认为是可接受的。然后最终将载体在无菌条件下滤过Millex GV杯式过滤器(0.22μm滤器)，在使用前贮存在2℃到8℃。
将检验物质、二氢埃托啡(R-和S-异构体)作为在柠檬酸盐缓冲液中的溶液配制用于剂量给药。用于剂量给药的要求的浓度(对于R异构体0.02，0.06和0.10μg/mL，以及对于S-异构体0.6，2和6μg/mL)通过连续稀释以近似浓度20μg/mL提供的合适的原液而达到。原液的实际浓度以原始数据记录。在连续稀释之前，使原液通过Millex GV 0.22μm Durapore无菌过滤装置进入小玻璃管，以及通过无菌操作进行以无菌柠檬酸盐缓冲液进行的每次后续的稀释。不采用校正因子以及配方作为游离碱制备。配方在研究剂量给药日期前制备且在对于R-DHE 11天的已知稳定性内使用(制备之后1-2天)。S-DHE在制备后1-2天使用。将二氢埃托啡(R-和S-异构体)的剂量给药溶液在大约4℃冷藏贮存直至它们为剂量给药所需要。
通过将已知量溶解在柠檬酸盐缓冲液中以提供1mg/mL溶液而配制参照物质盐酸***，用于剂量给药。应用1.32的校正因子，以使得***的剂量按照游离碱表示。溶液是新制的且避光保存。
配制比较物质普瑞巴林用于剂量给药，通过将已知量以1％w/v CMC悬浮以提供3mg/mL悬浮液用于第2阶段，将3、5和10mg/mL悬浮液制备用于第3阶段。因此不需要校正因子，将普瑞巴林作为游离碱剂量给药。悬浮液是新制备的且避光保存。
组规模、剂量和标识号
存在五个试验组，每组最多10只大鼠。每个试验组赋予字母(第1阶段：A到E，第2阶段：F到J以及第3阶段：K到O)。基于用于热痛觉过敏试验的剂量给药前基准值，在剂量给药之前一天随机将大鼠分配给处理组(见下文)。
第1阶段：
C 载体 5mL/kg，i.v.
B R-DHE 0.1μg/kg，i.v.
A R-DHE 0.3μg/kg，i.v.
E R-DHE 0.5μg/kg，i.v.
D *** 5mg/kg，i.v.
第二阶段：
I 载体 5mL/kg，i.v.
F S-DHE 3μg/kg，i.v.
G S-DHE 10μg/kg，i.v.
J S-DHE 30μg/kg，i.v.
H 普瑞巴林 30mg/kg，p.o.
第3阶段：
N 载体 10mL/kg，p.o.
M 普瑞巴林 30mg/kg，p.o.
L 普瑞巴林 50mg/kg，p.o.
K 普瑞巴林 100mg/kg，p.o.
O *** 5mg/kg，i.v.
将静脉载体柠檬酸盐缓冲液用于第1和第2阶段以及将口服载体1％w/v CMC用于第3阶段。将分配给静脉处理组的动物使用5mL/kg的剂量体积以及具有Becton Dickinson 25G(0.5x16mm)针剂量给药至尾部静脉。将5mL/kg总的静脉注射体积以尽可能恒定的速率在2min±10s期间输送。记录用于缓慢静脉推注的开始和停止时间。将分配给口服处理组的动物通过口服填喂法使用10mL/kg的剂量体积剂量给药。剂量给药的时间记录在原始数据中。
隐蔽处理
编码剂量给药溶液(第1阶段：A到E，第2阶段：F到J以及第3阶段：K到O)以致观测者不知道处理组的身份。因为研究的第2阶段的比较物质以不同的剂量给药途径给药，该组对进行剂量给药的人员不是隐蔽的且编码为H。而且，因为在第3阶段的***对照是静脉给药，并且这对载体和比较物质组(口服给药)是不同的途径，所以***组非隐蔽，因此编码为O。
体重
在外科准备前、在手术后(post-operatively PO)第一天，以及在给药物质之前给药的每一天称重动物并记录体重。
每日观测
普通的观测在从第0天PO往后每天对所有动物进行，特别注意动物的左右后爪的状况。
方法
1适应环境
在行为试验之前的，使每个动物受到常规控制以及适应行为试验环境。
2基线行为试验
在试验之前一天将大鼠移到操作房间。然后在操作房间中将大鼠装入、剂量给药以及观察。行为试验(见下文)在所有大鼠上在外科准备之前2个单独的场合进行以建立基准值。外科手术前的基准值作为试验最后(第二)天的数据。(来自试验的第一天的数据归类为适应环境的部分)。试验的顺序是机械触诱发痛，接着是热痛觉过敏，在试验之间容许最低5min的时间。
机械触诱发痛(Von Frey试验)：将每只动物放置丝网笼中以及将一系列的Von Frey长丝从下面施加到后爪的脚底表面。将长丝递增排列地施加(以最弱的力量开始)，以及评价左和右后肢的缩回阈值。将每个长丝交错在足部的中间脚底表面至其刚开始弯曲的点；以大约1Hz的频率每根长丝重复大约8到10次。缩回阈值定义为两个或多个的接连的Von Frey长丝引发反射缩回反应的最低的力(即短暂的爪弹开(brief paw flick))。
热痛觉过敏(Hargreaves脚底试验)：将每只大鼠放入具有玻璃底板的透明塑料盒并在实验前使得短期适应其环境(大约1min)。然后将动物从下面直接在其后爪的脚底表面用辐射红外线(IR)热源攻击，计算左和右后肢爪的缩回潜伏期。红外辐射强度定在IR50(设置目的是使供给250mW cm3的热通量)以及暴露于红外线源的最长时间为18s。因此将没有反应的动物分配为缩回潜伏期为18s。
3外科手术步骤
将动物在三天内外科准备。根据需要在1％到3％氧中用异氟烷将每只大鼠麻醉。将每只大鼠以俯卧姿势放置，将在切割位置附近的表面剃毛并用医用酒精消毒。在无菌条件下，使左边脊椎旁肌肉以L4S2水平从棘状突起分开。然后将L6横突小心地用小的骨钳去除并确定L4L6脊神经。将左L5和L6脊神经分离，并用6-0丝线紧紧地结扎(在x40放大倍数下观察)。然后将覆盖层肌肉和皮肤使用合适的缝合材料在层中密封，一旦完成即停止麻醉。从麻醉中恢复时，大鼠重新与它们的笼-伴(mate)装入，首先在软填充的床层上过夜以减少传染的风险，以及在完全恢复之后接着在锯屑床层上。在行为试验重新开始前使动物恢复至少四天。
4进展的试验
在外科手术之后，在剂量给药日前进行两次行为试验以检测触诱发痛/痛觉过敏的进展。还包括另外的任意试验日，以确保充分数量的动物在每个剂量给药阶段之前已经发展出触诱发痛/痛觉过敏。
5组分配和排除标准
基于剂量给药前的基准值，在剂量给药之前当天将动物随机地分配给处理组用于热痛觉过敏试验。仅发生机械触诱发痛和热痛觉过敏的动物用来研究。若对Von Frey长丝的动物左爪缩回阈值为≤5g力(这对应于4.56或更少的单丝数量)，动物被认为已经产生机械触诱发痛。若动物对热脚底装置的左爪缩回潜伏期显示与剂量给药之前左爪外科手术之前的值≥30％的差值，动物被认为已经产生了热痛觉过敏。
6剂量给药以及行为试验
对于该研究，不将动物禁食。在剂量给药的每天，使分配的每个动物接受单静脉剂量的试验物质、参比物质或载体；或者口服剂量的比较物质或载体。存在3个阶段研究。对于每个阶段的剂量给药在2天内分摊以及将来自最少3个处理组的动物在每个剂量给药日剂量给药。在每个阶段完成之后，在开始研究的后续阶段之前，使动物进行1周的最小冲洗时间。
在研究的第1和2阶段中，在剂量给药之后(从剂量给药开始后大约5min)以及在剂量给药之后大约25、50和120min，采用Von Frey检验评价每只大鼠的左和右后肢的机械触诱发痛。在剂量给药后大约15、35、60和130min，使用Hargreaves脚底试验评价左和右后肢爪的热痛觉过敏以研究治疗效果。所有时间点为相对于剂量给药的开始。
在研究的第3阶段，在剂量给药后大约60、120、180和240min，采用Von Frey检验评价每只大鼠的左和右后肢的机械触诱发痛。在剂量给药之后大约70、130、190和250min，采用Hargreaves脚底试验来评价每个大鼠的左和右后肢的脚底试验以研究治疗效果。
7终止
在得出最终试验时期的结论之后，将所有研究动物通过颈部脱臼而终止。
统计分析
统计学比较在采用参数(例如方差的单向分析、Dunnett’s t-检验、Student’s t-检验)或非参数(例如Kruskal-Wallis统计、Dunn’s检验、Mann-Whitney U-检验)的统计程序的处理组之间进行。参数或非参数检验的选择是基于要比较的组是否满足方差的同质性标准(由Levene Mean检验或F检验评价)。在分析之前将Von Frey数据对数性地转换((以克计的力x10000)的log10)。在研究的第2阶段，作为比较物质，普瑞巴林通过不同的剂量给药途径给药，将关于普瑞巴林的数据采用成对Student’s t检验与剂量给药前的值比较。在研究的第3阶段，作为参比物质，将***以对于载体和试验物质不同的剂量给药途径给药，以及将***的数据使用成对的Student’s t-检验与剂量给药前的值比较。对于所有的检验，当P＜0.05时假定统计显著性。尽管在对数转换数据上进行，为了说明目的，关于vonFrey检验的统计显著性在结果部分中以克力表示。分析的全部细节在原始数据中给出。
结果
关于缩回阈值和缩回潜伏期的组平均值±s.e.平均数据概括在表17到表22中。
神经性疼痛状态的产生
神经性疼痛的两个不同的分量采用建立的行为试验研究，即以测试机械触诱发痛存在的Von Frey长丝，以及测试热痛觉过敏存在的Hargreaves脚底试验。在伤害后的时期，进行脊神经结扎的大多数动物显示出左后爪对两个行为试验明显增加的敏感度，表明发生了外周单神经病。右后肢爪外科手术后没有显示敏感度增加。在研究的每个阶段，如在剂量给药前那天使用建立的行为试验所评价，所有剂量给药的动物被认为在左后爪具有神经病。
R-DHE对行为试验反应的作用(第1阶段)
机械触诱发痛：在第1阶段，以0.1和0.3μg/kg的R-DHE的静脉给药在对Von Frey长丝的左或右爪缩回阈值方面没有产生任何显著的变化。然而，以0.5μg/kg的R-DHE的静脉给药当与5.43±2.58g的载体组的值相比导致剂量给药后大约5min(21.97±2.30g；P≤0.01；Kruskal-Wallis和Dunn’s检验)，以及当与2.25±0.75g的载体组的值相比时在剂量给药后大约25min(13.12±3.41g；P＜0.05；ANOVA和Dunnett’s t-检验)左爪缩回阈值的显著增加(表17，图18)。
热痛觉过敏：R-DHE的静脉给药当与载体相比时没有对左爪撤回潜伏期产生显著的影响。当与载体值(10.3±0.9s)相比时，以0.3μg/kg的剂量的静脉给药在剂量给药后大约35min(14.5±0.7s；P＜0.05；ANOVA和Dunnett’s t-检验)导致右爪缩回潜伏期的显著增加；然而，这是生理无关系的，因为右爪缩回阈值与右爪的剂量给药前的值(14.3±0.6s)类似(表18，图19)。
S-DHE对行为检验反应的作用(第2阶段)
机械触诱发痛：在第2阶段，以3和10μg/kg的静脉给药在对Von Frey长丝的左或右爪缩回阈值方面没有产生任何明显的变化。然而，以30μg/kg的静脉注射给药当与6.11±2.39g的载体组的值相比时在剂量给药后大约5min(24.56±0.33g；P≤0.001；Kruskal-Wallis和Dunn’s检验)以及当与1.66±0.47g的载体组值相比时在剂量给药后大约25min(21.92±1.70g；P＜0.001；Kruskal Wallis和Dunn’s检验)导致左爪缩回阈值的显著增加(表19，图20)。
热痛觉过敏：S-DHE以3和10μg/kg的剂量的静脉给药当与载体组值相比时没有显示出对左和右爪缩回潜伏期的显著影响。然而，以剂量30μg/kg的S-DHE的静脉给药当与分别为10.3±0.8s和13.4±0.8s的载体值相比时在左(17.6±0.4s；P＜0.01；Kruskal-Wallis和Dunn’s检验)和右(17.5±0.4s；P＜0.01；Kruskal-Wallis和Dunn’s检验)后爪均显示出在剂量给药后大约15min产生爪缩回潜伏期的显著增大。右爪潜伏期的增加可能表明了二氢埃托啡(S-异构体)在30μg/kg剂量水平的中枢作用(表20，图21)。
***对行为试验反应的作用(第1和3阶段)
在第1阶段，将***参照物与载体比较，二者均口服。在第3阶段，将***参照物与剂量给药前相比，因为将此与口服载体相比是无关的)。
机械触诱发痛：在以5mg/kg静脉给药***之后(第1阶段)，与载体值2.25±0.75和2.11±0.82g相比时，左后抓缩回阈值在剂量给药后大约25min(19.23±2.73g；P＜0.001；不成对的2-尾部Student’s t-检验)和剂量给药后大约50min(21.55±2.40g；P＜0.001；不成对的2-尾部Student’s t检验)显著增加。当与载体值(22.26±1.52g)相比时，存在在右爪剂量给药前数据(16.37±2.20g；P＜0.05；不成对的2-尾部Student’s t-检验)的显著降低。这是不可避免的，因为分配到处理组是基于来自热痛觉过敏检验的剂量给药前的值(表17，图18)。右后爪没有注意到其它明显作用。
在第3阶段，与剂量给药前的值1.46±0.37g相比，***的静脉给药(5mg/kg)显著地增加了在给药后大约60min(21.32±2.56g；P＜0.001；成对2尾部Student’s t-检验)，120min(11.08±2.85g；P＜0.01；成对2-尾部Student’s t-检验)和大约180min(3.68±0.97g；P＜0.05；成对2-尾部Student’s t检验)的左爪缩回阈值(表21，图22)。
热痛觉过敏：在第1阶段，以5mg/kg的***静脉给药在左爪在所有测试的时间点以及在右爪在剂量给药后大约15、35和60min导致缩回潜伏期的显著增加。当与载体值(分别为7.5±0.5、12.8±1.1、7.0±1.2、10.3±0.9、7.6±0.9、12.4±1.4和7.4±0.9s)相比时，在剂量给药后大约15min，(左；12.0±1.5s；P＜0.05；Mann-Whitney U-检验)，(右；17.5±0.5s；P＜0.001；Mann-Whitney U-检验)，在剂量给药后35min(左；16.4±0.9s；P＜0.001；不成对的2尾部Student’s t-检验)，(右；16.8±0.7s；P＜0.001；不成对的2尾部Student’s t-检验)，以及在剂量给药后大约60min在两个爪(左；12.8±1.3s；P＜0.01；不成对的2尾部Student’s t-检验)，(右；16.3±1.1s；P＜0.05；不成对的2-尾部Student’s t-检验)以及在剂量给药后大约130min在左爪(10.6±0.9s；P＜0.05；不成对的2-尾部Student’s t-检验)(表18，图19)。
在研究的第3阶段，当与6.0±0.5s的剂量给药前的值相比时，***的静脉给药导致在剂量给药后大约70min(11.8±1.2s；P＜0.01；成对2-尾部Student’s t-检验)，在剂量给药后大约190min(8.0±0.8s；P＜0.05；成对2-尾部Student’s t-检验)以及在剂量给药后大约250min(10.6±1.4s；P＜0.05；成对2-尾部Student’s t-检验)的左爪缩回潜伏期的显著增加(表22，图23)。
普瑞巴林对行为检验反应的作用(第2和3阶段)
将普瑞巴林在研究的第2阶段与剂量给药前相比但在第3阶段与载体相比。在研究的第2阶段，将普瑞巴林通过与载体(iv)不同的途径(口服)给药，因此与载体比较不合适。在研究的第3阶段，使用3个剂量水平的对普瑞巴林的剂量反应与载体而非剂量给药前比较。
机械触诱发痛：在第2阶段，当与1.09±0.35g的剂量给药前的值相比时，口服普瑞巴林(30mg/kg)在剂量给药后大约50min(10.35±2.51g；P＜0.001；成对2-尾部Student’s t-检验)以及在给药后大约120min(13.90±3.00g；P＜0.001；成对2-尾部Student’s t-检验)导致左爪缩回阈值的显著增加(表19，图20)。
在第3阶段，当分别地与5.00±2.34g和2.57±0.92g的载体值相比时，以剂量30mg/kg口服给药的普瑞巴林在剂量给药后大约120min(17.06±2.88g；P＜0.01；Kruskal-Wallis和Dunn’s检验)以及在剂量给药后大约180min(13.86±3.21g；P＜0.01；ANOVA和Dunnett’s检验)导致左爪缩回阈值的显著增加。以剂量50mg/kg口服普瑞巴林导致当分别地与2.57±0.92g和16.57±1.75g的载体值相比时在剂量给药后大约180min(左爪：15.20±3.31g；P＜0.01；ANOVA和Dunnett’s检验以及右爪：24.20±0.39g；P＜0.05；Kruskal-Wallis和Dunn’s检验)左右爪缩回阈值显著的增加，以及当与载体值(1.48±0.30g)相比时在给药后大约240min(12.05±3.41g；P＜0.05；Kruskal-Wallis和Dunn’s检验)左爪缩回阈值显著的增加。以100mg/kg剂量口服普瑞巴林导致当分别地与载体值2.57±0.92和16.57±1.75g比较时在剂量给药后大约120min(23.29±1.19g；P＜0.01；ANOVA和Dunnett’s检验)左爪缩回阈值显著的增加，在左右爪在剂量给药后大约180min(左爪：19.77±2.70g；P＜0.01；ANOVA和Dunnett’s检验以及右爪：23.70±1.04g；P＜0.01；Kruskal-Wallis和Dunn’s检验)显著的增加，以及当与载体值(1.48±0.30g)值相比时在剂量给药后大约240min左爪缩回阈值(15.91±2.86g；P＜0.001；Kruskal-Wallis和Dunn’s检验)显著的增加。在以50和100mg/kg给药普瑞巴林之后右爪缩回阈值的增加是普瑞巴林在这些剂量水平上的中枢作用的指示。这与显示在镇静剂临床症状水平上剂量依赖增大的动物一致。(表21，图22)。
热痛觉过敏：在第2阶段，口服普瑞巴林(30mg/kg)当与6.2±0.5s的剂量给药前的值相比时导致在剂量给药后大约15、35、60和130min(8.3±0.7s P＜0.05；8.6±1.0s P＜0.05；8.8±1.0s P＜0.05；9.6±0.8s P＜0.001；全部成对2-尾部Student’s t-检验)左爪缩回潜伏期的显著增加。这些显著的增加不认为是药理学相关的，因为在载体对照组(iv给药)在第2阶段存在类似的缩回潜伏期值的增加(当与6.2±0.5s的剂量给药前的值相比时，在剂量给药后大约15、35、60和130min(10.3±0.8s P＜0.01；8.1±0.5s P＜0.05；9.3±0.7s P＜0.001；9.8±1.0s P＜0.01；所有成对2-尾部Student’st-检验)，在研究的第3阶段，当与载体对照比较时，口服普瑞巴林在所有测试剂量(30，50和100mg/kg)以及在所有剂量给药后时间点(60，120，180和240min)对左和右爪缩回潜伏期没有显著作用。(表20，图21和表22，图23)。
结论
通过紧紧地结扎L5和L6脊神经在大鼠的左后肢引发外周单神经病。机械触诱发痛和热痛觉过敏的发生使用建立的行为试验(分别地Von Frey试验和Hargreaves Plantar试验)检测。对于左(受影响的)和右(未受影响)后肢均评价响应阈值和潜伏期。在研究的每个阶段，如在剂量给药前一天采用建立的行为试验所评价的，所有动物被认为在左后肢有神经病。
以0.5μg/kg的R-DHE的静脉给药导致剂量给药后多达25min缩回阈值(机械触诱发痛)增加，在剂量给药后大约5min具有峰值效应。0.5μg/kg的R-DHE在测试的任何时间点对于缩回潜伏期(热痛觉过敏)没有作用。以0.1和0.3μg/kg的较低剂量的R-DHE对机械触诱发痛或热痛觉过敏也没有作用。
以30μg/kg的剂量的S-DHE的静脉给药导致在缩回阈值(机械触诱发痛)(峰值效应在剂量给药后大约5到25min)以及缩回潜伏期(热痛觉过敏)(峰值效应在剂量给药后大约15min)上均产生显著的止痛作用。未注意到3和10μg/kg的S-DHE对机械触诱发痛或热痛觉过敏的影响。
***样物质化合物、R-DHE和S-DHE的静脉给药说明了在大鼠中在机械触诱发痛和热痛觉过敏两方面都有止痛活性。这突出了这些化合物在治疗神经性疼痛上的治疗潜力。
在以多达100mg/kg的剂量给药普瑞巴林(第3阶段)之后，存在着缩回阈值的剂量依赖增加，峰值效应在剂量给药后大约180和240min之间。在热痛觉过敏试验中没有普瑞巴林的作用。在普瑞巴林的给药之后观察到的作用与其已知的药理学活性(基于文献数据)一致，对机械触诱发痛有显著作用，但对热痛觉过敏作用有限。
静脉给药***之后注意到的效果与其已知的药理学活性一致，对机械触诱发痛和热痛觉过敏有显著影响。因此该测试体系对在大鼠中机械触诱发痛和热痛觉过敏试验中检测疼痛影响是灵敏的。
Claims (25)
1.一种制备式(VI)的化合物或其盐或衍生物的方法，
(其中R1和R2独立地是C1-8烷基以及*表示立构中心)，
所述方法包括水解式(V)的化合物
其中R1、R2和*如上定义。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的式(V)的化合物通过将式(IV)的化合物
(其中R1如上定义)；
与式R2M(X)p的化合物反应而制备，其中R2是C1-8烷基，M是金属，X是卤化物以及p是1或0。
3.权利要求2所述的方法，其中所述的式(IV)的化合物通过将式(III)的化合物还原而制备
(其中R1如上定义)；
4.权利要求3所述的方法，其中所述的式(III)的化合物通过将式(I)的化合物
与式(II)化合物反应而制备
(其中R1是C1-8烷基)。
5.一种制备式(VI)的化合物或其盐或衍生物的方法，
(其中R1和R2独立地是C1-8烷基以及*表示立构中心)，其包括：
将式(I)的化合物
与式(II)的化合物反应
(其中R1是C1-8烷基)以产生式(III)的化合物
(其中R1如前定义)；
还原所述式(III)的化合物以产生式(IV)的化合物
(其中R1如上定义)；
将所述的式(IV)的化合物与式R2M(X)p的化合物反应，其中R2是C1-8烷基，M是金属，X是卤化物以及p是1或0，以产生式(V)的化合物
其中R1、R2和*如上定义；
(iv)水解所述式(V)的化合物以产生式(VI)的化合物。
6.权利要求1到5的任一项所述的方法，进一步包括结晶所述式(VI)的化合物的步骤。
7.如权利要求1到6的任一项所述的方法，其中R1是丙基。
8.如权利要求1到7的任一项所述的方法，其中R2是甲基。
9.如权利要求1到8的任一项所述的方法，其中在式(V)和(VI)中的立构中心(*)是(S)。
10.如权利要求1到9的任一项所述的方法，其中式(V)的化合物是：
11.如权利要求1到10的任一项所述的方法，其中式(VI)的化合物是：
12.如权利要求1到8的任一项所述的方法，其中在式(V)和(VI)中的立构中心(*)是(R)。
13.式(VI)的化合物或其盐或衍生物，
其中R1和R2独立地是C1-8烷基以及*表示(S)立构中心。
14.式(VI)的权利要求13所述的化合物
15.式(V)的化合物或其盐或衍生物，
其中R1和R2独立地是C1-8烷基以及(*)表示(S)或(R)立构中心，优选(S)立构中心。
16.式(Va)的权利要求15所述的化合物
17.式(IV)的化合物
(其中R1是C1-8烷基)。
18.式(III)的化合物
(其中R1是C1-8烷基)。
19.如权利要求17或权利要求18所述的化合物，其中R1是丙基。
20.一种制备式(III)的化合物的方法，包括将式(I)的化合物
与式(II)的化合物反应
(其中R1是C1-8烷基)。
21.包括如权利要求13到19的任一项所述的化合物的药物组合物。
22.权利要求13到19任一项所述的化合物，其用于药物。
23.权利要求13到19任一项所述的化合物，其用作止痛药。
24.权利要求13到19的任一项所述的化合物用于制造治疗疼痛的药物的用途。
25.一种治疗需要缓解疼痛的受试者的方法，包括向所述的受试者施用治疗有效量的权利要求13到19的任一项所述的化合物。
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