CN100500151C - 一种水溶性药物舌下给药制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种水溶性药物舌下溶解的片剂处方组成，通过调节渗透剂的合适组方比例，实现药物在舌下10～20分钟内缓慢溶化，并使药物的体内外溶化时间与片剂硬度变化无关。该片剂的水溶性有效成分，可以是盐酸阿扑***、盐酸丁丙诺啡、盐酸二氢埃托啡、氯雷他定；优选盐酸阿扑***。
Description
发明领域
本发明涉及一种用于舌下或含服途径给药的水溶性药物的制剂的处方组成。
发明背景
为了避免肝脏的首过效应和有效药物快速发挥作用，一些水溶性药物如盐酸阿扑***(apomorhine hydrochloride)、盐酸丁丙诺啡(burenophinehydrochloride)、盐酸二氢埃托啡(dihydroetorphine hydrochloride)、氯雷他定(loratadine)等采用舌下途径给药。现行中国药典2000年版对舌下片做出的规定：“主药和辅料应易溶于水”；舌下片需“按崩解测定法5分钟内溶化”，即在崩解仪中药片能透过筛孔。为满足药典体外“5分钟内溶化”规定，应选择崩解用辅料，但是，崩解用辅料吸水膨胀，却难以短时间内溶于水，违背药典关于主药与辅料应易溶于水的规定。
因此，舌下片在制备过程中常选用水溶性辅料，然而水溶性辅料易吸潮，会造成粘冲的工艺问题；此外大生产工艺中常选择降低片剂的硬度，这对工业生产、包装和运输造成了实际困难。
阿扑***可以用于治疗男性性功能障碍，即所谓“阳痿”。阳萎指男性不能达到并保持能够满意***的******，也称作“***机能障碍”。***机能障碍可能由心理因素或器官因素，或者二者的组成。器官因素包括生理性，神经血管和激素病理，或者二者的结合。盐酸阿扑***通过作用于中枢神经***对某些肌肉发生松驰信号的神经冲动。这些肌肉紧张时可以阻止血液流入***。这些肌肉松弛时，流入***的血流量明显增加。血流量增加使***的三种***组织充满血液，使***变得坚挺，充盈的***组织压迫相邻的静脉，制止血液流出***，制止血液流出***可以保持持续***。
Segraves，R，T，et al.J Urology 145：1174-1175(1991)的研究表明为达到***所需要的阿扑***的剂量通常伴随恶心和其他不希望有的严重的副作用如血压升高潮红和出汗。另外，若该制剂溶化太快，阿扑***易溶于水，舌下给药容易被患者吞咽，而不能在舌下充分吸收。因此，药物在舌下不宜溶化太快。舌下片的缓慢溶出系指药物在10～20分钟内匀速溶出。
综上所述，本发明的目的是提供一种合适的水溶性药物舌下给药的处方组成和制备工艺，既要符合现行中国药典2000版规定，又要解决大生产工艺的低硬度问题，而且能在舌下10～20分钟内缓慢溶化使药物缓慢溶出以降低其副作用，同时提高药物的生物利用度。
发明概述
为解决水溶性药物舌下给药剂型研制存在的困难，本发明在以下几个方面致力于克服：
1.率的快慢。现行中国药典2000版对舌下片用“按崩解测定法，5分钟内溶化”和“主药和辅料应该是易溶于水的”的规定控制药物的溶出速率。但是，本药物制剂在体内舌下的溶化时间应在10分钟以上，而且应在舌下缓慢溶蚀，以减少不期望的药物副作用和改善药物的生物利用度。因此体内和体外试验存在一定的矛盾性。专利CN1271276A生产出的片剂在崩解仪中的溶化时间为8分钟左右，超出了中国药典的规定；并且其中使用了不溶性辅料微晶纤维素，违背了“主药和辅料应该是易溶于水的”的指导原则。
2.生产工艺的可操作性。本制剂处方组成和制备工艺致力于减少工业化生产中的难度，如粘冲、硬度控制、包装或以上几种困难的组合等。
3.舌下溶出过程。本制剂将水溶性有效成分分散在水溶性辅料的组合物中，例如山梨醇、甘露醇、蔗糖和乳糖等，或以上几种辅料的组合物，通过调节辅料的溶蚀快慢控制药物在合适舌下给药的时间范围内缓慢溶出。
研制了一种水溶性药物舌下给药制剂的处方组成。
本发明的生理活性物质是水溶性药物，包括盐酸阿扑***、盐酸丁丙诺啡、盐酸二氢埃托啡、氯雷他定；优选盐酸阿扑***。
渗透剂可以为蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、果糖、木糖醇、葡萄糖或它们的组合物，在处方中的比例为45％～95％；优选山梨醇、甘露醇和乳糖的组合物，其中山梨醇占组合物的比例为40％～80％，优选比例为60％。实验结果表明，山梨醇在组合物中的比例是至关重要的：山梨醇的比例太高，容易产生粘冲的问题，这是因为山梨醇极易吸水；山梨醇的比例太低，容易造成舌下片溶化太慢，这是因为乳糖和甘露醇渗透能力不够。必要时也可以加入甘油、尿素、有机盐和无机盐如氯化钠等。
本发明中可进一步加入其他常规辅料，如矫味剂、粘合剂、着色剂、润滑剂和稳定剂等。
矫味剂含强力甜味剂，包括阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精钠、甜菊甙、甜蜜素或它们的组合；香精，包括苹果香精、桔子香精、葡萄香精、草莓香精、柠檬酸和它们的组合。优选的矫味剂包括三氯蔗糖、青苹果粉末香精和柠檬酸。
粘合剂包括：聚维酮水溶液，水，淀粉浆，羟丙基甲基纤维素的水溶液。
着色剂包括果绿，亮蓝，胭脂红，葡萄紫。
润滑剂包括微粉硅胶，滑石粉，硬脂酸镁，富马酸硬脂酰钠。优选硬脂酸镁和滑石粉。
稳定剂包括：抗氧剂，如维生素C；金属离子络合剂如乙二胺四乙酸二钠。优选的稳定剂是维生素C和乙二胺四乙酸二钠。
优选方案详述：
针对盐酸阿扑***而言，在光和氧气存在下盐酸阿扑***是一种不稳定的化合物。但是，通过影响因素试验发现该制剂组合物赋予盐酸阿扑***稳定性。并且，山梨醇、甘露醇和乳糖的溶蚀能使盐酸阿扑***在舌下缓慢的溶出；同时可满足在崩解仪中五分钟内溶化，以符合中国药典2000版对舌下片溶化时间的要求。此外，合适的渗透剂的配比使得溶出、工业化生产粘冲和硬度难以控制的问题得到了解决。同时发现溶化时间与片剂的压力改变无关，硬度20N的片剂和100N的片剂的体外溶化时间基本上无差异。除了加入甜味剂遮掩苦味外，柠檬酸和青苹果粉末香精能进一步改善药物的口感。抗氧剂和金属离子络合剂的加入也起到了抗氧化的作用。
实施例
分别以盐酸阿扑***和氯雷他定为例对本发明说明，但不仅限于以下实施例。
表1：
实施例1
原辅料用量参照表1。将盐酸阿扑***和柠檬酸混合，然后，按等量递加的原则和山梨醇混合，混合后的粉末，放在快速搅拌制粒机中混匀，再加入处方量的乳糖和甘露醇，快速搅拌混合均匀。将乙二胺四乙酸二钠、三氯蔗糖溶解在70％的醇水溶液中，加入适量亮蓝，作为粘合剂。向快速搅拌的粉末中加入粘合剂。快速搅拌5分钟。软材过24目筛制粒。鼓风烘干。干颗粒20目筛整粒。七毫米浅凹冲压片，硬度50N。
使用溶出仪，500ml水，37摄氏度，篮法50转，做溶出测定。溶出曲线如图1所示。
崩解仪中，37摄氏度，做溶化试验。取一片置于舌下，做口腔溶化试验。结果见表2(n＝6)。
图1 盐酸阿扑***舌下片的溶出曲线
表2 盐酸阿扑***舌下片的溶化时间
实施例2
原辅料用量参照表1。将盐酸阿扑***和柠檬酸混合，然后，按等量递加的原则和山梨醇混合，混合后的粉末，放在快速搅拌制粒机中混匀，再加入处方量的乳糖和甘露醇，快速搅拌混合均匀。将乙二胺四乙酸二钠、三氯蔗糖溶解在70％的醇水溶液中，加入适量亮蓝，作为粘合剂。向快速搅拌的粉末中加入粘合剂。快速搅拌5分钟。软材过24目筛制粒。鼓风烘干。干颗粒20目筛整粒。七毫米浅凹冲压片，硬度50N。
使用溶出仪，500ml水，37摄氏度，做溶出测定，篮法50转。溶出曲线如图2所示。
崩解仪中，37摄氏度，做溶化试验。取一片置于舌下，做口腔溶化试验。结果见表3(n＝6)。
图2 盐酸阿扑***舌下片的溶出曲线
表3 盐酸阿扑***舌下片的溶化时间
实施例3
原辅料用量参照表1。将盐酸阿扑***和柠檬酸混合，然后，按等量递加的原则和山梨醇混合，混合后的粉末，放在快速搅拌制粒机中混匀，再加入处方量的乳糖和甘露醇，快速搅拌混合均匀。将乙二胺四乙酸二钠、三氯蔗糖溶解在70％的醇水溶液中，加入适量亮蓝，作为粘合剂。向快速搅拌的粉末中加入粘合剂。快速搅拌5分钟。软材过24目筛制粒。鼓风烘干。干颗粒20目筛整粒。七毫米浅凹冲压片，硬度50N。
使用溶出仪，500ml水，37摄氏度，做溶出测定，篮法50转。溶出曲线如图3所示。
崩解仪中，37摄氏度，做溶化试验。取一片置于舌下，做口腔溶化试验。结果见表4(n＝6)。
图3 盐酸阿扑***舌下片的溶出曲线
表4 盐酸阿扑***舌下片的溶化时间
表5
实施例4
原辅料用量参照表5。将氯雷他定和柠檬酸混合，然后，按等量递加的原则和山梨醇混合，混合后的粉末，放在快速搅拌制粒机中混匀，再加入处方量的乳糖和甘露醇，快速搅拌混合均匀。70％的醇水溶液中，加入适量亮蓝，作为粘合剂。向快速搅拌的粉末中加入粘合剂。快速搅拌5分钟。软材过24目筛制粒。鼓风烘干。干颗粒20目筛整粒。七毫米浅凹冲压片，硬度50N。
使用溶出仪，500ml水，37摄氏度，做溶出测定，篮法50转。溶出曲线如图4所示。
崩解仪中，37摄氏度，做体外溶化试验。取一片置于舌下，做口腔溶化试验。结果见表6(n＝6)。
图4 氯雷他定舌下片的溶出曲线
表6 氯雷他定舌下片的溶化时间
实施例5
原辅料用量参照表5。将氯雷他定和柠檬酸混合，然后，按等量递加的原则和山梨醇混合，混合后的粉末，放在快速搅拌制粒机中混匀，再加入处方量的乳糖和甘露醇，快速搅拌混合均匀。70％的醇水溶液中，加入适量亮蓝，作为粘合剂。向快速搅拌的粉末中加入粘合剂。快速搅拌5分钟。软材过24目筛制粒。鼓风烘干。干颗粒20目筛整粒。七毫米浅凹冲压片硬度50N。
使用溶出仪，500ml水，37摄氏度，做溶出测定，篮法50转。溶出曲线如图5所示。
崩解仪中，37摄氏度，做溶化试验。取一片置于舌下，做口腔溶化试验。结果见表7(n＝6)。
实施例5
图5 氯雷他定舌下片的溶出曲线
表7 氯雷他定舌下片的溶化时间
实施例6
原辅料用量参照表5。将氯雷他定和柠檬酸混合，然后，按等量递加原则和山梨醇混合，混合后的粉末，放在快速搅拌制粒机中混匀，再加入处方量的乳糖和甘露醇，快速搅拌混合均匀。70％的醇水溶液加入适量亮蓝，作为粘合剂。向快速搅拌的粉末中加入粘合剂。快速搅拌5分钟。软材过24目筛制粒。鼓风烘干。干颗粒20目筛整粒。七毫米浅凹冲压片，硬度50N。
使用溶出仪，500ml水，37摄氏度，做溶出测定，篮法50转。溶出曲线如图6所示。
崩解仪中，37摄氏度，做溶化试验。取一片置于舌下，做口腔溶化试验。结果见表8(n＝6)。
实施例6
图6 氯雷他定舌下片的溶出曲线
表8 氯雷他定舌下片的溶化时间
实施例7 硬度与体外、舌下溶化的时间关系
将按以上各个处方的颗粒压成硬度不同的片剂，溶化时间如表9和表10所示。
表9 舌下片硬度与体外、舌下溶化时间表(n＝6)
表10 舌下片硬度与体外、舌下溶化时间表(n＝6)
Claims (2)
1.一种水溶性药物舌下片，其特征在于包括水溶性有效成分和渗透剂，其可在舌下10～20分钟内缓慢溶化，且溶化时间与硬度变化无关，所述水溶性有效成分为盐酸阿扑***，所述渗透剂为山梨醇、甘露醇和乳糖的组合物；该水溶性药物舌下片的组成成份为盐酸阿扑***、山梨醇、乳糖、甘露醇、柠檬酸、三氯蔗糖、亮蓝、乙二酸四乙胺二钠、维生素C、硬脂酸镁和滑石粉，各组成成份的重量比例为：a、1：70：10：14：1：0.07：0.015：0.02：1：0.5：3；b、15：40：20：20：1：0.07：0.015：0.02：1：0.5：3；或c、30：20：25：30：1：0.07：0.015：0.02：1：0.5：3。
2.根据权利要求1的舌下片，其特征在于所述水溶性有效成分含量为1mg～30mg。
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