CN102304102B - 一种1-甲基哌嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1-甲基哌嗪的制备方法，具体地说，涉及一种将1,4-二甲基哌嗪转化成1-甲基哌嗪的方法，其特征在于，以1,4-二甲基哌嗪为原料，在催化剂存在下，1,4-二甲基哌嗪与有机胺或氨发生甲基转移反应，生成1-甲基哌嗪。该方法操作简单、试剂易得、反应条件温和，收率较好，适合于工业化应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-甲基哌嗪（式I）的制备方法，具体地说，涉及一种将1,4-二甲基哌嗪（式Ⅱ）转化成1-甲基哌嗪（式I）的方法。
背景技术
1-甲基哌嗪（I）是一种重要的有机合成中间体，在医药工业上具有广泛的用途，主要用于合成氧氟沙星、氯氮平、西地那非、佐匹克隆等药物，亦可用于农药、染料、塑料等行业，并且在新药研发方面亦具有广阔的应用前景。
1-甲基哌嗪（I）的常用合成方法，是以哌嗪为原料，经选择性甲基化得到1-甲基哌嗪（I），如 J. Org. Chem., 48(5), 661-665；或以哌嗪为原料，经选择性还原胺化合成1-甲基哌嗪（I），如 CN101239957。在这些常用合成方法中，都不可避免地生成副产物1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）。
虽然1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）亦可作为一种有机中间体，在医药、聚酯等行业具有一定的应用价值，但其市场需求非常有限，因此，如何将生产中生成的副产物1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）重新回收利用，是本申请所要解决的技术问题。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种将1,4-二甲基哌嗪转化成1-甲基哌嗪的方法，根据本方法，制备1-甲基哌嗪，具有试剂简单易得、操作方便、反应条件温和、副反应少，产物易纯化、收率较好等优点。
本发明采取的技术方案如下，一种1-甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：以1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）为原料，在催化剂存在下，1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）与式（Ⅲ）所示的化合物进行甲基转移反应，得到1-甲基哌嗪（I）。
本发明的反应方程式如下：
式中：式Ⅲ所示的化合物选自氨、C1-C4的直链或支链伯胺、五元或六元脂环胺的任意一种或几种。更进一步地，式Ⅲ所示的化合物选自氨、一甲胺、一乙胺、一丙胺、一丁胺、一异丙胺、一异丁胺、一叔丁胺、哌嗪、吗啉、六氢吡啶、四氢吡咯的一种或几种。式Ⅲ所示的化合物与1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）的摩尔比为：0.5:1～20:1。
所述的催化剂选自：雷尼镍、三苯基膦钯、钯炭、氧化铜、氧化铝、氧化镁、氧化钙、氯化铜或氯化亚铜的一种或几种。催化剂与1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）的摩尔比为：0.01:1～1:1。
所述的甲基转移反应优选在溶剂环境下进行，溶剂为有机溶剂或水，有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇或异丙醇的一种或几种，溶剂的用量为反应的摩尔浓度为0.1-10摩尔/升。
所述的甲基转移反应，反应温度为50～250oC。
所述的甲基转移反应，反应压力为0.2～20 MPa。
更进一步地：在高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）、式（Ⅲ）所示的化合物、催化剂和溶剂，密闭高压釜，经氮气试压合格后，用氮气置换体系内气体三次，搅拌升温至50～250 oC，反应结束取出反应液，过滤回收催化剂，滤液经蒸馏、精馏后即得化合物1-甲基哌嗪（I）。
本发明的有益效果如下：
1、采用甲基转移的方法，实现了将1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）转化为1-甲基哌嗪（I），提高了产品价值；
2、所用试剂、溶剂均价廉易得，适合于工业化生产；
3、反应路线短、操作简单、反应条件温和，收率较好、后处理简单。
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明，具体实施例用于说明本发明的技术方案，但不构成对本发明的限制。
具体实施方式：
实施例一：
将500 毫升高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）25克，氨水溶液100克，新制的雷尼镍2.5克，密闭高压釜，用氮气试压30分钟，确认体系不漏气后，用氮气置换体系内气体3次，搅拌，升温至170 oC反应40小时。反应体系降至室温，打开高压釜，取出反应液，过滤，回收雷尼镍。滤液减压浓缩，蒸除溶剂并回收未反应的（Ⅱ），残留物经减压精馏，得目标化合物（I）14.2克，收率：65 %。
实施例二：
500 毫升高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）20克，甲苯100克，新制的雷尼镍2.0克，密闭高压釜，用氮气试压30分钟，确认体系不漏气后，用氮气置换体系内气体3次，搅拌，通入氨气至饱和，升温至170 oC反应35小时。反应体系降至室温，打开高压釜，取出反应液，过滤，回收雷尼镍。滤液用10 %盐酸调pH至酸性，分出水相，调pH至碱性，减压浓缩，蒸除溶剂并回收未反应的（Ⅱ），残留物经减压精馏，得目标化合物（I）8.4克，收率：48 %。
实施例三：
500 毫升高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）25克，氨水100克，氯化亚铜2.5克，密闭高压釜，用氮气试压30分钟，确认体系不漏气后，用氮气置换体系内气体3次，搅拌，升温至160 oC反应40小时。反应体系降至室温，打开高压釜，取出反应液，过滤除去不溶物。滤液减压浓缩，蒸除溶剂并回收未反应的（Ⅱ），残留物经减压精馏，得目标化合物（I）11.2克，收率：31 %。
实施例四：
500 毫升高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）23克，甲胺水溶液100克，新制的雷尼镍2.3克，密闭高压釜，用氮气试压30分钟，确认体系不漏气后，用氮气置换体系内气体3次，搅拌，升温至180 oC反应40小时。反应体系降至室温，打开高压釜，取出反应液，过滤，回收雷尼镍。滤液减压浓缩，蒸除溶剂并回收未反应的（Ⅱ），残留物经减压精馏，得目标化合物（I）13.3克，收率：66 %。
实施例五：
500 毫升高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）30克，甲胺水溶液100克，5 %钯炭3.0克，密闭高压釜，用氮气试压30分钟，确认体系不漏气后，用氮气置换体系内气体3次，搅拌，通入氨气至饱和，升温至160 oC反应35小时。反应体系降至室温，打开高压釜，取出反应液，过滤，回收钯炭。滤液减压浓缩，蒸除溶剂并回收未反应的（Ⅱ），残留物经减压精馏，得目标化合物（I）16.0克，收率：61 %。
实施例六：
500 毫升高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）28克，乙胺33克，乙醇100克，5 %钯炭2.8克，密闭高压釜，用氮气试压30分钟，确认体系不漏气后，用氮气置换体系内气体3次，搅拌，升温至180 oC反应35小时。反应体系降至室温，打开高压釜，取出反应液，过滤，回收钯炭。滤液减压浓缩，蒸除溶剂并回收未反应的（Ⅱ），残留物经减压精馏，得目标化合物（I）15.2克，收率：62 %。
实施例七：
500 毫升高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）30克，无水哌嗪22.6克，甲苯100克，氧化铜3.0克，密闭高压釜，用氮气试压30分钟，确认体系不漏气后，用氮气置换体系内气体3次，搅拌，通入氨气至饱和，升温至175 oC反应40小时。反应体系降至室温，打开高压釜，取出反应液，过滤除去不溶物。滤液用10 %盐酸调pH至酸性，分出水相，调pH至碱性，减压浓缩，蒸除溶剂并回收未反应的（Ⅱ），残留物经减压精馏，得目标化合物（I）9.5克，收率：36 %。
Claims (2)
1.一种1-甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：以1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）为原料，在催化剂、溶剂的存在下，1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）与式（Ⅲ）所示的化合物进行甲基转移反应，得到1-甲基哌嗪（I）：
式中：式（Ⅲ）所示的化合物选自氨、C1-C4的直链或支链伯胺、五元或六元脂环胺的任意一种或几种，式（Ⅲ）所示的化合物与1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）的摩尔比为：0.5:1～20:1；
所述的催化剂选自雷尼镍、钯炭、氧化铜、或氯化亚铜的一种或几种，催化剂与1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）的摩尔比为：0.01:1～1:1；
所述的溶剂为有机溶剂或水，溶剂的用量为反应的摩尔浓度为0.1-10摩尔/升；
所述的甲基转移反应，反应温度为50～250 oC；
所述的甲基转移反应，反应压力为0.2～20 MPa。
2.根据权利要求1所述的一种1-甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：式（Ⅲ）所示的化合物选自氨、一甲胺、一乙胺、一丙胺、一丁胺、一异丙胺、一异丁胺、一叔丁胺、哌嗪、吗啉、六氢吡啶、四氢吡咯的一种或几种。
3、根据权利要求1所述的一种1-甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇或异丙醇的一种或几种。
4、根据权利要求1所述的一种1-甲基哌嗪的制备方法，其特征在于：在高压釜中加入1,4-二甲基哌嗪（Ⅱ）、式（Ⅲ）所示的化合物、催化剂和溶剂，密闭高压釜，经氮气试压合格后，用氮气置换体系内气体三次，搅拌升温至50～250 oC，反应结束取出反应液，过滤回收催化剂，滤液经蒸馏、精馏后即得化合物1-甲基哌嗪（I）。
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